ES2332984T3

ES2332984T3 - Derivados de quinazolinas.

Info

Publication number: ES2332984T3
Application number: ES01104696T
Authority: ES
Inventors: Rodney Caughren Schnur; Lee Daniel Arnold
Original assignee: Pfizer Products Inc; OSI Pharmaceuticals LLC
Current assignee: Pfizer Products Inc; OSI Pharmaceuticals LLC
Priority date: 1995-03-30
Filing date: 1995-06-06
Publication date: 2010-02-16
Anticipated expiration: 2015-06-06
Also published as: MX9707453A; IL189037A0; EP2295415A1; ATE446955T1; IL117598A; DE69536015D1; TR199600265A1; CZ93196A3; BR9601200B1; SG43262A1; AR002723A1; CZ294967B6; HRP960147A2; NL300214I1; KR960034184A; EP2163546A1; PE43897A1; EP3103799A1; IL129995A; EP0817775B1

Abstract

Un compuesto seleccionado entre los compuestos de fórmulas: ** ver fórmulas** en las cuales X es OH; m es 2 ó 3: cada R1 es R5O, en el que R5 es alquilo (C1-C4); en el que el resto alquilo en R5O está sustituido con R6O, en el que R6 es hidrógeno o R5 y el compuesto 4-cloro-6,7-bis-(2-metoxi-etoxi)-quinazolina.

Description

Derivados de quinazolinas.

Antecedentes de la invención

La presente invención se refiere a compuestos intermedios que pueden ser usados para producir derivados de 4-(fenilamino sustituido)quinazolinas que son útiles en el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas, como el cáncer en mamíferos.

Muchos de los actuales regímenes de tratamiento para el cáncer utilizan compuestos que inhiben la síntesis de DNA. Estos compuestos generalmente son tóxicos para las células, pero su efecto tóxico sobre las células tumorales que se dividen rápidamente puede ser ventajoso. Han sido exploradas concepciones alternativas para agentes anti-cancerígenos que actúan mediante mecanismos distintos de la inhibición de la síntesis de DNA, con el fin de mejorar la selectividad de la acción contra las células cancerígenas.

Es conocido que una célula se puede hacer cancerosa por medio de la transformación de una parte de su DNA en un oncogen (es decir, genes que, tras una activación, conducen a la formación de células tumorales malignas). Muchos oncogenes codifican proteínas que son tirosina quinasas aberrantes capaces de provocar la transformación celular. Alternativamente, la sobreexpresión foto-oncogénica de tirosina quinasas normal puede dar lugar también a trastornos proliferativos, que dan lugar a veces a un fenotipo maligno.

Las tirosina quinasas receptoras son enzimas grandes que expanden la membrana celular y poseen un dominio de unión extracelular para factores de crecimiento como el factor de crecimiento epidérmico, un dominio de transmembrana y una parte intracelular que funciona como una quinasa para fosforilar residuos específicos de tirosina en proteínas y, por tanto, ejercer una influencia sobre la proliferación celular. Es conocido que estas quinasas con frecuencia son aberrantemente expresadas en cánceres humanos comunes como el cáncer de mamas, cáncer gastrointestinal como cáncer de colon, rectal o de estómago, leucemia y cáncer de ovarios, bronquial o de páncreas. Se ha mostrado también que el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) que poseía actividad de tirosina quinasa, es mutado y/o sobreexpresado en muchos cánceres humanos como tumores de cerebro, pulmón, células escamosas, vejiga, gástrico, de mamas, de cráneo y cuello, esofágico, ginecológico y de tiroides.

Consecuentemente, se ha reconocido que los inhibidores de tirosina quinasas receptoras son útiles como inhibidores selectivos para el crecimiento de células cancerígenas de mamíferos. Por ejemplo, la erbstatina, un inhibidor de tirosina quinasa, atenúa selectivamente el crecimiento de ratones con nudos atímicos de carcinoma de mamas humano trasplantado que expresa tirosina quinasa receptora del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) pero sin ningún efecto sobre el crecimiento de otro carcinoma que no exprese el factor EGF.

Se ha mostrado también que otros diversos compuestos, como los derivados de estireno, poseen también propiedades inhibidoras tirosina quinasa. Más recientemente, cinco publicaciones de patentes Europeas, a saber, EP 0.566.226 A1, EP 0.602.851 A1, EP 0.635.507 A1, EP 0.635.498 A1 y EP 0.520.722 A1 han desvelado que ciertos derivados de quinazolinas poseen propiedades anti-cancerígenas que resultan de sus propiedades inhibidoras de tirosina quinasa. También, la publicación PCT WO 92/20642 desvela compuestos de arilo y heteroarilo bis-mono- y bi-cíclicos como inhibidores de tirosina quinasa.

Aunque los compuestos anti-cancerígenos anteriormente descritos contribuyen significativamente a la técnica, hay una búsqueda continuada en este campo de la técnica de productos farmacéuticos anti-cancerígenos mejorados.

El documento EP-A-0.790.986, que se corresponde con el documento WO 96/15118, está comprendido dentro del estado de la técnica de acuerdo con el artículo 54 (3) de la EPC (convenio de la patente Europea). Basándose en la descripción proporcionada en la solicitud con prioridad anterior GB 94228866.5, el documento EP-A-0.790.986 desvela un amplio género de compuestos intermedios (representados por la fórmula II en el mismo) para la preparación de derivados de anilina (representados por la fórmula I en el mismo).

Sumario de la invención

Esta invención se dirige a compuestos de fórmula:

1

en la cual

X es OH;

m es 2 ó 3:

cada R_{1} es R_{5}O, en el que R_{5} es alquilo (C_{1}-C_{4}); en el que el resto alquilo en R_{5}O está sustituido con R_{6}O, en el que R_{6} es hidrógeno o R_{5} y el compuesto 4-cloro-6,7-bis-(2-metoxi-etoxi)-quinazolina.

La presente invención proporciona también un procedimiento para preparar el compuesto 4-cloro-6,7-bis-(metoxi-etoxi)-quinazolina, que comprende tratar el compuesto que tiene la estructura:

2

en la que m es 2 y cada R_{1} es metoxi-etoxi, con cloruro de oxalilo en presencia de CHCl_{3} y DMF.

Se describe en la presente memoria descriptiva un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula

3

en la cual

m es 1, 2 ó 3;

cada R^{1} se selecciona independientemente entre hidrógeno, halo, hidroxi, amino, hidroxiamino, carboxi, alcoxi (C_{1}-C_{4})-carbonilo, nitro, guanidino, ureido, carbamoilo, ciano, trifluorometilo, (A^{6})_{2}-N-carbonilo y fenil-W-alquilo en el que W se selecciona entre un enlace sencillo, O, S y NH;

o cada R^{1} se selecciona independientemente entre ciano-alquilo (C_{1}-C_{4}) y R^{9} en el que R^{9} se selecciona entre el grupo que consiste en R^{5}, R^{5}O, (R^{6})_{2}N, R^{7}C(=O), R^{5}ONH, A y R^{5}Y; en que R^{5} es alquilo (C_{1}-C_{4}); R^{6} hidrógeno o R^{5} en que los R^{5} son iguales o diferentes; R^{7} es R^{5}, R^{5}O o(R^{6})_{2}N; A se selecciona entre piperidino, morfolino, pirrolidino y 4-R^{6}-piperazin-1-ilo, imidazol-1-ilo, 4-pirido-1-ilo, carboxi-alquilo (C_{1}-C_{4}), fenoxi, fenilo, fenilsulfanilo, alquenilo (C_{2}-C_{4}), (R^{6})_{2}-N-carbonil-alquilo (C_{1}-C_{4}); e Y se selecciona entre S, SO SO_{2}; los restos alquilos en (R^{6})_{2}N están opcionalmente sustituidos con halo o R^{9} en el que R^{9} es como se definió anteriormente y los restos alquilos en R^{5} y R^{5}O están opcionalmente sustituidos con halo, R^{6}O o R^{9} en los que R^{9} y R^{6} son como se definieron anteriormente y en los que los grupos resultantes están opcionalmente sustituidos con halo o R^{9} con la condición de que un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre y otro heteroátomos no pueden estar unidos al mismo átomo de carbono y con la condición adicional de que no más de tres unidades "A^{9}" pueden comprender R^{1};

o cada R^{1} se selecciona independientemente entre R^{6}-sulfonilamino, ftalimido-alquil (C_{1}-C_{4})-sulfonilamino, benzamido, bencenosulfonilamino, 3-fenilureido, 2-oxopirrolidin-1-ilo, 2,5-dioxopirrolidin-1-ilo y R^{10}-alcanoil (C_{2}-C_{4})-amino en el que R^{10} se selecciona entre halo, R^{6}O, alcanoiloxi (C_{2}-C_{4}), R^{7}C (=O) y (R^{6})_{2}N; y en que dicho sustituyente benzamido o bencenosulfonilamino o fenilo o fenoxi o anilino o fenilsulfanilo o cualesquiera dos R tomados conjuntamente con los átomos de carbono a los que están unidos comprenden un anillo de 5-8 miembros que comprende al menos uno o dos heteroátomos seleccionados entre oxígeno, azufre o nitrógeno; y en el que los grupos alquilos y partes de alquilo de los grupos alcoxi o alquilamino pueden ser de cadena lineal o, si están comprendidos por al menos tres átomos de carbono, pueden ser ramificados o cíclicos;

R^{2} se selecciona entre hidrógeno y alquilo (C_{1}-C_{5}) opcionalmente sustituido;

n es 1 ó 2 y cada R^{2} se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido, amino opcionalmente sustituido, halo, hidroxi o hidroxi opcionalmente sustituido;

R^{4} es azido o R^{11}-etimilo en el que R^{11} se selecciona entre hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido en el que los sustituyentes se seleccionan entre hidrógeno, amino, hidroxi, R^{5}O, R^{5} NH y (R^{5})_{2}N;

que comprende

a) tratar un compuesto de fórmula

4

en la que R^{1} y m son como se definieron anteriormente,

con CCl_{4} y una triarilfosfina opcionalmente sustituida, opcionalmente soportado en un polímero inerte de fórmula Ar_{3}P en la que Ar es un grupo arilo (C_{5}-C_{10}) opcionalmente sustituido y cada uno de los sustituyentes se selecciona independientemente entre alquilo (C_{1}-C_{6}); y

b) tratar el producto de la etapa a) con un compuesto de fórmula

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5

en la que R^{2}, R^{3} y n son como se definieron anteriormente y J es Y o R^{4}, en que R^{4} es como se definió anteriormente, con la condición de que cuando J es Y entonces el producto de la etapa b) debe ser adicionalmente tratado con un alquino.

Se describe también en la presente memoria descriptiva un método para tratar una enfermedad hiperproliferativa en un mamífero administrando a un mamífero que padece una enfermedad hiperproliferativa, una cantidad para tratar una enfermedad hiperproliferativa de un compuesto de fórmula I.

Se describen también en la presente memoria descriptiva composiciones farmacéuticas para el tratamiento de una enfermedad hiperproliferativa en mamíferos, que comprenden una cantidad para tratar una enfermedad hiperproliferativa de un compuesto de fórmula I y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Mediante halo se quiere indicar cloro, bromo, yodo o flúor.

Mediante alquilo se quiere indicar un resto hidrocarbilo de cadena lineal, cíclico o ramificado, saturado o insaturado, con la condición de que dicho alquilo debe comprender tres o más átomos de carbono si es ramificado o cíclico.

Como se usa la presente memoria descriptiva, la expresión "disolvente inerte para la reacción" se refiere a un disolvente que no interacciona con los materiales de partida, reactivos, intermedios o productos de una manera que afecte adversamente al rendimiento del producto deseado.

Otras características y ventajas resultarán evidentes a partir de la memoria descriptiva y las reivindicaciones que describen la invención.

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Esquema

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Esquema (continuación)

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Descripción detallada de la invención

Los compuestos de fórmula I, sus sales y farmacéuticamente aceptables y profármacos (en lo sucesivo los compuestos activos) pueden ser preparados mediante cualquier procedimiento que se conoce que puede ser aplicado para la preparación de compuestos químicamente relacionados.

En general, los compuestos activos pueden ser preparados a partir de la quinazolina apropiadamente sustituida usando la amina apropiadamente sustituida.

Como se muestra en el esquema, la quinazolina 4-sustituida apropiada 2 en la que X es un grupo lábil desplazable adecuado como halo, ariloxi, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo como trifluorometanosulfoniloxi, arilsulfinilo, arilsulfonilo, siloxi, ciano, pirazolo, triazolo o tetrazolo, preferentemente una 4-cloroquinazolina, se hace reaccionar con la amina o hidrocloruro de amina apropiado 4 o 5, en los que R^{4} es como se describió anteriormente e Y es Br, Y o trifluorometano-sulfoniloxi en un disolvente como un alcohol (C_{1}-C_{6}), dimetilformamida (DMF), N-metilpirrolidin-2-ona, cloroformo, acetonitrilo, tetrahidrofurano (THF), 1,4-dioxano, piridina u otro disolvente aprotico. La reacción se puede efectuar en presencia de una base, preferentemente un carbonato o hidróxido de metal alcalino o alcalino térreo o una base de amina terciara como piridina, 2,6-lutidina, colidina, N-metil-morfolina, trietilamina, 4-dimetilamino-pridina o N,N-dimetilanilina. Estas bases se denominan en lo sucesivo bases adecuadas. La mezcla de reacción se mantiene a una temperatura desde aproximadamente ambiente hasta la temperatura de reflujo del disolvente, preferentemente de aproximadamente 35ºC a aproximadamente reflujo, hasta que no se detecte de forma sustantiva 4-haloquinazolina restante, normalmente de aproximadamente 2 a aproximadamente 24 horas. Preferentemente, la reacción se realiza bajo una atmósfera inerte como de nitrógeno seco.

Generalmente los reactantes se combinan estequiométricamente. Cuando se usa una base de amina para los compuestos en los que se usa una sal (normalmente la sal de HCl) de una amina 4 ó 5, es preferible usar la base de amina en exceso, generalmente un equivalente extra de base de amina. (alternativamente, si no se usa una base de amina, se puede usar un exceso de la amina 4 o 5).

Para los compuestos en los que se usa una amina 4 con impedimento estérico (como 2-alquil-3-etimilanilina) o una 4-haloquinazolina muy reactiva, es preferible usar alcohol t-butílico o un disolvente aprótico polar como DMF o N-metilpirrolidin-2-ona como el disolvente.

Alternativamente, una quinazolina 4-sustituida 2 en la que X es hidroxilo u oxi (y el nitrógeno en 2 está hidrogenado) se hace reaccionar con tetracloruro de carbono y una triarilfosfina opcionalmente sustituida que está opcionalmente soportada en un polímero inerte (por ejemplo, trifenilfosfina soportada en polímero. Catalogo de Aldrich Nº 36,645-5, que es un poliestireno reticulado en divinilbenceno al 2% que contiene 3 mmol de fósforo por gramo de resina) en un disolvente como tetracloruro de carbono, cloroformo, dicloroetano, tetrahidrofurano, acetonitrilo u otro disolvente aprótico o sus mezclas. La mezcla de reacción se mantiene a una temperatura desde aproximadamente ambiente hasta la de reflujo, preferentemente de aproximadamente 35ºC a la de reflujo, durante 2 a 24 horas. Esta mezcla se hace reaccionar con la amina o hidrocloruro de amina apropiado 4 ó 5 directamente o bien después de la separación del disolvente, por ejemplo mediante evaporación a vacío, y la adición de un disolvente alternativo adecuado como un alcohol (C_{1}-C_{6}), DMF, N-metipirrolidin-2-ona, piridina o 1,4-dioxano. Seguidamente, la mezcla de reacción se mantiene a una temperatura desde aproximadamente ambiente hasta la temperatura de reflujo del disolvente, preferentemente de aproximadamente 35ºC a aproximadamente la de reflujo, hasta completar que se consigue sustancialmente la formación completa de producto, normalmente de aproximadamente 2 a aproximadamente 24 horas. Preferentemente, la reacción se realiza bajo una atmósfera inerte como nitrógeno seco.

Cuando el compuesto 4 en el que Y es Br, Y o trifluorometanosulfoniloxi se usa como material de partida en la reacción con la quinazolina 2, se forma un compuesto de fórmula 3 en la que R^{1}, R^{2}, R^{3} e Y son como se describieron anteriormente. El compuesto 3 es convertido en compuestos de fórmula 1 en la que R^{4} es R^{11}-etinilo y R^{11} es como se definió anteriormente, mediante reacción con un reactivo de paladio adecuado como dicloruro de tetrakis(trifenilfosfina)paladio o bis(trifenilfosfina)paladio en presencia de un ácido de Lewis adecuado como cloruro cuproso y un alquino adecuado como trimetilsiliacetileno, alcohol propargílico o 3-(N,N-dimetilamino)-propino en un disolvente como dietilamina o trietilamina. Los compuestos 3, en los que Y es NH_{2}, pueden ser convertidos en compuestos 1 en los que R^{4} es azida mediante tratamiento de compuesto 3 con un agente diazotante, como un ácido y un nitrilo (por ejemplo ácido acético y NaNO_{2}) seguido de tratamiento del producto resultante con una azida, como NaN_{3}.

Para la producción de los compuestos de fórmula I en la que R^{1} es un grupo amino o hidroxiamino, se emplea la reducción del correspondiente compuesto de fórmula I en el que R^{1} es nitro.

La reducción se puede llevar a cabo convenientemente mediante cualquiera de los muchos procedimientos conocidos para estas transformaciones. La reducción se puede llevar a cabo, por ejemplo, mediante la hidrogenación del compuesto nitro en un disolvente inerte para la reacción en presencia de una catalizador metálico adecuado como paladio, platino o níquel. Un agente reductor adecuado adicional es, por ejemplo, un metal activado como hierro activado (producido lavando polvo de hierro con una solución diluida de un ácido como ácido clorhídrico). Por tanto, por ejemplo, la reducción se puede llevar a cabo calentando una mezcla del compuesto nitro y el metal activado con ácido clorhídrico concentrado en un disolvente como una mezcla de agua y un alcohol, por ejemplo metanol o etanol a una temperatura en el intervalo, por ejemplo, de 50 a 150ºC, convenientemente en las proximidades de 70ºC. Otra clase adecuada de agentes reductores son los ditionitos de metales alcalinos como ditionito de sodio, que pueden ser usados en ácidos alcanoicos (C_{1}-C_{4}), alcanoles (C_{1}-C_{6}), agua o sus mezclas.

Para la producción de los compuestos de fórmula I en la que R^{2} o R^{3} incorporan un resto amino primario o secundario (distinto del grupo amino destinado a reaccionar con la quinazolina), este grupo amino libre es protegido preferentemente antes de la reacción anteriormente descrita, seguido de una desprotección, posterior a la reacción anteriormente descrita con quinazolina 4-sustituida 2.

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Se pueden usar diversos grupos protectores de nitrógeno bien conocidos. Estos grupos incluyen alcoxi (C_{1}-C_{6})-carbonilo, benciloxicarbonilo opcionalmente sustituido, ariloxicarbonilo, tritilo, viniloxicarbonilo, O-nitrofenilsulfonilo, difenilfosfinilo, p-toluenosulfonilo y bencilo. La adición del grupo protector de nitrógeno se puede llevar a cabo en un disolvente de hidrocarburo clorado como cloruro de metileno o 1,2-dicloroetano, o un disolvente etéreo como glima, diglima o THF, en presencia o ausencia de una base de amina terciaria como trietilamina, diisopropiletilamina, o piridina, preferentemente trietilamina a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 50ºC, preferentemente a aproximadamente temperatura ambiente. Alternativamente, los grupos protectores son convenientemente unidos usando condiciones de Schotten-Baumann.

Posteriormente a la reacción de acoplamiento anteriormente descrita de los compuestos 2 y 5, el grupo protector puede ser separado mediante métodos de desprotección conocidos por los expertos en la técnica, como tratamiento con ácido trifluoroacético en cloruro de metileno para los productos protegidos con terc-butoxicarbonilo.

Para una descripción de grupos protectores y su uso, véase la publicación de T.W. Greene and P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis" Second Ed., John Wiley & Sons, New York, 1991.

Para la producción de compuestos de fórmula I en la que R^{1} o R^{2} son hidroxi, se prefiere la escisión de un compuesto de fórmula I en la que R^{1} o R^{2} son alcoxi (C_{1}-C_{4}).

La reacción de escisión se puede llevar a cabo convenientemente mediante cualquiera de los muchos procedimientos conocidos para esta transformación. Se puede emplear el tratamiento del derivado de fórmula I protegido con hidrocloruro de piridina fundido (20-30 eq.) de 150 a 175ºC para O-desalquilaciones. Alternativamente, la reacción de escisión se puede llevar a cabo, por ejemplo, mediante tratamiento del derivado de quinazolina protegida con un alquil (C_{1}-C_{4})-sulfuro de metal alcalino, como etanotiolato de sodio o mediante tratamiento con un diarilfosfuro de metal alcalino como difenilfosfuro de litio. La reacción de escisión se puede llevar a cabo también, convenientemente, mediante tratamiento del derivado de quinazolina protegido con un trihaluro de boro o aluminio como tribromuro de boro. Estas reacciones se llevan a cabo preferentemente en presencia de un disolvente inerte para la reacción a una temperatura adecuada.

Los compuestos de fórmula I, en la que R^{1} o R^{2} son un grupo alquil (C_{1}-C_{4})-sulfinilo o alquil (C_{1}-C_{4})-sulfonilo se preparan preferentemente mediante la oxidación de un compuesto de fórmula I en la que R^{1} o R^{2} son un grupo alquil (C_{1}-C_{4})-sulfanilo. Los agentes oxidantes adecuados son conocidos en la técnica para la oxidación de sulfanilo a sulfinilo y/o sulfonilo, por ejemplo, peróxido de hidrógeno, un perácido (como ácido 3-cloroperoxibenzoico o peroxiacético), un peroxisulfato de metal alcalino (como peroximonosulfato de sodio), trióxido de cromo u oxígeno gaseoso en presencia de platino. La oxidación se lleva a cabo generalmente bajo condiciones tan suaves como sea posible, usando la cantidad estiquiométrica del agente oxidante, con el fin de reducir el riesgo de sobre-oxidación y el deterioro de los otros grupos funcionales. En general, la reacción se lleva a cabo en un disolvente adecuado como cloruro de metileno, cloroformo, acetona, tetrahidrofurano o terc-butil-metil-éter y a una temperatura de aproximadamente -25 a 50ºC, preferentemente cercana a la temperatura ambiente, es decir, en el intervalo de 15 a 35ºC. Cuando se desea un compuesto que porta un grupo sulfinilo, se deben usar agentes oxidantes más suaves como metaperyodato de sodio o potasio, convenientemente en un disolvente polar como ácido acético o etanol. Los compuestos de fórmula I que contienen un grupo alquil (C_{1}-C_{4})-sulfonilo pueden ser obtenidos mediante la oxidación del correspondiente compuesto de alquil (C_{1}-C_{4})-sulfinilo así como del correspondiente compuesto de alquil (C_{1}-C_{4})-sulfanilo.

Los compuestos de fórmula I en la que R^{1} es alcanoilamino (C_{2}-C_{4}) opcionalmente sustituido, ureido, 3-fenilureido, benzamido o sulfonamido pueden ser preparados mediante la acilación o sulfonilación de un correspondiente compuesto en el que R^{1} es amido. Los agentes de acilación adecuados son cualesquiera agentes conocidos en la técnica para la acilación de amino en acilamino, por ejemplo, haluros de acilo, por ejemplo, cloruro o bromuro de alcanoilo (C_{2}-C_{4}) o cloruro o bromuro de benzoilo, anhídridos de ácidos alcanoicos o anhídridos mixtos (por ejemplo, anhídrido acético o los anhídridos mixtos formados mediante la reacción de un ácido alcanoico y un haluro de alcoxi (C_{1}-C_{4})-carbonilo, por ejemplo cloruro de alcoxi (C_{1}-C_{4})-carbonilo, en presencia de una base adecuada. Para la producción de los compuestos de fórmula I en la que R^{1} es ureido o 3-fenilureido, un agente de acilación adecuado es, por ejemplo, un cianato, por ejemplo, un cianato de metal alcalino como cianato de sodio o un isocianato como isocianato de fenilo. Las N-sulfonilaciones se pueden llevar a cabo en haluros de sulfonilo o anhídridos de sulfonilo adecuados en presencia de una base de amina terciaria. En general, la acilación o sulfonilación se lleva a cabo en un disolvente inerte para la reacción y a una temperatura en el intervalo de aproximadamente -30 a 120ºC, convenientemente en las proximidades de la temperatura ambiente.

Los compuestos de fórmula I en la que R^{1} es alcoxi (C_{1}-C_{4}) o alcoxi (C_{1}-C_{4}) sustituido o R^{1} es alquilamino (C_{1}-C_{4}) o mono-N- o di-N,N-alquilamino (C_{1}-C_{4}) sustituido se preparan mediante la alquilación, preferentemente en presencia de una base adecuada, de un correspondiente compuesto en el que R^{1} es hidroxi o amino, respectivamente. Los agentes de alquilación adecuados incluyen haluros de alquilo o alquilo sustituido, por ejemplo, un cloruro, bromuro o yoduro de alquilo (C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido, en presencia de una base adecuada en un disolvente inerte para la reacción y a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 10 a 140ºC, convenientemente en las proximidades de la temperatura ambiente.

Para la producción de los compuestos de fórmula I en la que R^{1} es un sustituyente alquilo (C_{1}-C_{4}) sustituido con amino, oxi o ciano, un correspondiente compuesto en el que R^{1} es un sustituyente alquilo (C_{1}-C_{4}) que porta un grupo que es desplazable mediante un grupo amino, alcoxi o ciano se hace reaccionar con una amina, alcohol o cianuro apropiado, preferentemente en presencia de una base adecuada. La reacción se lleva a cabo preferentemente en un disolvente o diluyente inerte para la reacción y a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 10 a 100ºC, preferentemente en las proximidades de la temperatura ambiente.

Los compuestos de fórmula I en la que R^{1} es un sustituyente carboxi o un sustituyente que incluye un grupo carboxi se preparan mediante hidrólisis de un correspondiente compuesto en el que R^{1} es un sustituyente alcoxi (C_{1}-C_{4})-carbonilo o un sustituyente que incluye un grupo alcoxi (C_{1}-C_{4})-carbonilo. La hidrólisis se puede realizar convenientemente, por ejemplo, bajo condiciones básicas, por ejemplo, en presencia de un hidróxido de metal alcalino como se ilustra en los ejemplos que se acompañan.

Los compuestos de fórmula I en la que R^{1} es amino, alquilamino (C_{1}-C_{4}), di-[alquil (C_{1}-C_{4})]amino, pirrolidin-1-ilo, piperidino, morfolino, piperazin-1-ilo, 4-alquil (C_{1}-C_{4})-piperazin-1-ilo o alquil (C_{1}-C_{4})-sulfanilo se pueden preparar mediante la reacción, en presencia de una base adecuada de un correspondiente compuesto en el que R^{1} es un grupo desplazable por amina o tiol con una amina o tiol apropiado. La reacción se lleva a cabo preferentemente en un disolvente o diluyente inerte para la reacción y a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 10 a 180ºC, convenientemente en el intervalo de 100 a 150ºC.

Los compuestos de fórmula I en la que R^{1} es 2-oxopirrolidin-1-ilo o 2-oxopiperidin-1-ilo se preparan mediante la ciclación, en presencia de una base adecuada de un correspondiente compuesto en el que R^{1} es un grupo halo-alcanodilamino (C_{2}-C_{4}). La reacción se lleva a cabo preferentemente en un disolvente o diluyente inerte para la reacción y a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 10 a 100ºC, convenientemente en las proximidades de la temperatura ambiente.

Para la producción de compuestos de fórmula I en la que R^{1} es carbamoilo, carbamoilo sustituido, alcanoiloxi o alcanoiloxi sustituido, es conveniente la carbamoilación o acilación de un correspondiente compuesto en el que R^{1} es hidroxi.

Los agentes de acilación adecuados conocidos en la técnica para la acilación de restos hidroxiarilo a grupos alcanoiloxiarilo incluyen, por ejemplo, haluros de alcanoilo (C_{2}-C_{4}), anhídridos de alcanoilo (C_{2}-C_{4}) y anhídridos mixtos, como se describió anteriormente, y pueden ser empleados sus derivados sustituidos adecuados, normalmente en presencia de una base adecuada. Alternativamente, los ácidos alcanoicos (C_{2}-C_{4}) o sus derivados adecuadamente sustituidos pueden ser acoplados con un compuesto de fórmula I en el que R^{1} es hidroxi, por medio de un agente de condensación como una carbodiimida. Para la producción de los compuestos de fórmula I en la que R^{1} es carbamoilo o carbamoilo sustituido, los agentes de carbamoilación adecuados son, por ejemplo, cianatos o alquil- o aril-isocianatos, normalmente en presencia de una base adecuada. Alternativamente, puede ser generado un intermedio adecuado como el cloroformiato o derivado de carbonilimidazolilo de un compuesto de fórmula I en la que R^{1} es hidroxi, por ejemplo, mediante tratamiento de dicho derivado con fosgeno (o un equivalente de fosgeno) o carbonildiimidazol. El intermedio resultante se puede hacer reaccionar seguidamente con una amina o amina sustituida apropiada para producir los derivados de carbamoilo deseados.

Los compuestos de fórmula I en la que R^{1} es aminocarbonilo o aminocarbonilo sustituido se pueden preparar mediante la aminolisis de un intermedio adecuado en el que R^{1} es carboxi.

La activación y acoplamiento de los compuestos de fórmula I en la que R^{1} es carboxi se puede realizar mediante una diversidad de métodos conocidos por los expertos en la técnica. Los métodos adecuados incluyen la activación del carboxilo como con un haluro de ácido, azida, anhídrido simétrico o mixto o éster activo de reactividad apropiada para un acoplamiento con la amina deseada. Ejemplos de estos tipos de intermedios y su producción y usos en acoplamientos con aminas se pueden encontrar ampliamente en la bibliografía, por ejemplo, en la publicación de M. Bodansky and A. Bodansky, "The Practice of Peptide Synthesis", Springer,-Verlag, New York, 1984. Los compuestos resultantes de fórmula I pueden ser aislados y purificados mediante métodos estándar, como separación de disolventes y recristalización o cromatografía.

Los materiales de partida para los esquemas de reacción anteriormente descritos (por ejemplo, aminas, quinazolinas y grupos protectores de aminas) están fácilmente disponibles o pueden ser fácilmente sintetizados por los expertos en la técnica usando métodos convencionales de síntesis orgánica. Por ejemplo, la preparación de derivados de 2,3-dihidro-1,4-benzoxazina son descritos en la publicación de R. C. Elderfield, W.H. Todd, S. Gerber, Ch. 12 en "Heterocyclic Compounds", Vol. 6, R.C. Elderfield ed., John Wiley and Sons, Inc., N.Y., 1957. Los compuestos de 2,3-dihidrobenzotiazinilo sustituidos son descritos por R.C. Elderfield and E.E. Harris en el capítulo 13 del volumen 6 del libro de Elderfield "Heterocyclic Compounds".

Ciertas quinazolinas de fórmula I pueden existir en formas solvatadas, así como sin solvatar, como las forma hidratadas.

Una sal farmacéuticamente adecuada de un compuesto de fórmula I es, por ejemplo, una sal por adición de ácidos de un correspondiente compuesto que es suficientemente básico, por ejemplo, una sal por adición de ácidos, por ejemplo, un ácido inorgánico u orgánico como ácido clorhídrico, bromihídrico, sulfúrico, fosfórico, metanosulfónico, bencenosulfónico, trifluoroacético, cítrico, láctico o maleico. Una sal por adición de bases farmacéuticamente aceptable adecuada de un compuesto de fórmula I que es ácida es una sal de metal alcalino, por ejemplo, una sal de litio, sodio o potasio; una sal de metal alcalinotérreo, por ejemplo una sal de calcio o magnesio; una sal de amonio; o una sal con una base orgánica que proporcione un catión fisiológicamente aceptable, por ejemplo, una sal con metilamina, dimetilamina, trimetilamina, piperidina, morfolina o tris-(2-hidroxietil)-amina. Todas estas sales pueden ser preparadas mediante métodos convencionales, por ejemplo, pueden ser preparadas simplemente poniendo en contacto las entidades ácidas y básicas, habitualmente en una relación estequiométrica, en un medio acuoso, no acuoso o parcialmente acuoso, en la medida apropiada. Las sales son recuperadas por filtración, por precipitación con un no disolvente, preferentemente un disolvente etéreo o hidrocarbonado seguido de filtración y mediante evaporación de un disolvente o, en el caso de soluciones acuosas, mediante liofilización.

Algunos de los compuestos de fórmula I tienen átomos de carbono asimétricos. Estas mezclas diastereómeras pueden ser separadas en forma de sus distereómeros individuales basándose en su diferencia física o química mediante métodos conocidos por sí mismos, por ejemplo, mediante cromatografía y/o cristalización fraccionada. Los enantiómeros pueden ser separados convirtiendo las mezclas enantiómeras en una mezcla diastereómera mediante reacción con un compuesto ópticamente activo apropiado (por ejemplo, un alcohol) separando los diastereómeros y convirtiendo (por ejemplo, hidrolizando) los diastereómeros individuales en los correspondientes enantiómeros puros.

Los compuestos activos son potentes inhibidores de la familia de erbB de proteína tirosina quinasa oncogénica y protooncogénica como receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), erbB2, HER3, o HER4 y, por tanto, están todos adaptados para un uso terapéutico como agentes antiproliferativos (por ejemplo, anticancerígenos) en mamíferos, particularmente seres humanos. En particular, los compuestos son terapéuticos o profilácticos para el tratamiento de una diversidad de tumores humanos (renal, de hígado, riñón, vejiga, mamas, gástrico, de ovarios, colorrectal, de próstata, pancreático, de pulmón, vulval, de tiroides, carcinomas hepáticos, sarcomas, glioblastomas, diversos tumores de cráneo y cuello) y otros estados hiperplásticos como hiperplasia benigna de la piel (por ejemplo, soriasis) o próstata (por ejemplo, BPH). Además, se espera que una quinazolina como la anteriormente descrita pueda poseer actividad frente a una gama de leucemias y enfermedades malignas linfoides.

Los compuestos activos se espera también que sean útiles en el tratamiento de trastornos adicionales en los que estén involucrados interacciones aberrantes de ligandos/receptores de expresión, activación de acontecimientos señalizadores relacionados con diversas proteínas tirosina quinasas, cuya actividad está inhibida por los agentes de
formula I.

Estos trastornos pueden incluir los de naturaleza neuronal, glial, astrocital, hipotalámica, y otras glandular, macrofagal, epitelial, estromal y blastocoélica en la que puede estar involucrada la función aberrante, expresión, activación o señalización de tirosina quinasas erbB. Además, los compuestos de fórmula I pueden tener utilidad terapéutica en trastornos inflamatorios, angiogénicos e inmunológicos que incluyen tirosina quinasas identificadas y todavía sin identificar que son inhibidas por los compuestos de fórmula I.

La actividad in vitro de los compuestos activos para inhibir la tirosina quinasa receptora (y, por tanto, la posterior respuesta proliferativa, por ejemplo, cáncer) puede ser determinada mediante el procedimiento detallado con posterioridad.

La actividad de los compuestos activos, in vitro, puede ser determinada mediante la cantidad de inhibición de la fosforilación de un copolímero al azar de sustrato exógeno (por ejemplo, Lys3 - Gastrina o polyGluTyr (4:1) (I. Posner et. al., J. Biol. Chem. 267 (29). 20638-47 (1992)) sobre tirosina mediante quinasa receptora del factor de crecimiento epidérmico por medio de un compuesto de ensayo con relación a un testigo. Se obtiene receptor EGF humano soluble purificado por afinidad (96 mg) según el procedimiento de G. N. Gill, W. Weber, Methods in Enzymology 146, 82-88 (1987) a partir de células A431 (American Type Culture Collection, Rockville, MD) y se preincuban en un tubo de microcentrifugadora con EGF (2 \mug/ml) en tampón de fosforilación + vanadato (PBV: HEPES 50 mM, pH 7,4; NaCl 125 mM; MgCl_{2} 24 mM; ortovanadato de sodio 100 \muM) en un volumen total de 10 \mul, durante 20-30 minutos a temperatura ambiente. El compuesto del ensayo, disuelto en dimetilsulfóxido (DMSO) se diluye en PBV y se mezclan 10 \mul con la mezcla de receptor EGF/EGF y se incuba durante 10-30 minutos a 30ºC. La reacción de fosforilación se inicia mediante la adición de mezcla de 20 \mul de ^{33}P-ATP/sustrato (Lys_{3}-gastrina 120 \muM (secuencia en código de letra única para aminoácidos, KKKGPWLEEEEEAYGWLDF), Hepes 50 mM pH 7,4, ATP 40 \muM, 2 \muCi \gamma-[^{33}P]-ATP) a la mezcla de EGFR/EGF y se incuba durante 20 minutos a temperatura ambiente. La reacción se detiene mediante la adición de 10 \mul de solución de detención (EDTA 0,5 M, pH 8; ATP 2 mM) y 6 \mul de HCl 2N. Los tubos se centrifugan a 14.000 RPM, 4ºC, durante 10 minutos. Se pipetean 35 \mul de materia sobrenadante de cada tubo en un círculo de 2,5 cm de papel Whatman P81, se lava el conjunto cuatro veces con ácido acético al 5%, 1 litro por lavado y seguidamente se seca con aire. Esto da lugar a la unión del sustrato al papel con pérdida de ATP libre tras el lavado. El [^{33}P] incorporado se mide mediante recuento por centelleo líquido. La incorporación en ausencia de sustrato (por ejemplo, Lys_{3}-gastrina) se sustrae de todos los valores como un valor de fondo y la inhibición porcentual se calcula con relación a testigos sin compuesto del ensayo presente.

Estos ensayos, llevados a cabo con una gama de dosis del compuesto del ensayo, permiten la determinación de un valor aproximado de IC_{50} para la inhibición in vitro de la actividad de quinasa EGFR. Aunque las propiedades inhibidoras de los compuestos de fórmula I varía con el cambio estructural en la medida esperada, la actividad generalmente exhibida por estos compuestos, determinada de la manera anteriormente descrita, está en el intervalo de IC_{50}= 0,0001-30 \muM.

La actividad de los compuestos activos, in vivo, se puede determinar por medio de la cantidad de inhibición del crecimiento tumoral mediante el compuesto del ensayo con relación a un testigo. Los efectos inhibidores del crecimiento tumoral de diversos compuestos se miden según los métodos de Corbett T. H., et al. "Tumor Induction Relationships in Development of Transplantable Cancers of the Colon in Mice for Chemotherapy Assays, with a Note on Carcinogen Structure", Cancer Res., 35, 2434-2439 (1975) y Corbett, T. H., et al., "A Mouse Colon-tumor Model for Experimental Therapy", Cancer Chemother. Rep. (Part 2)", 5, 169-186 (1975), con ligeras modificaciones. Los tumores son inducidos en el flanco izquierdo mediante inyección de 1 x 10^{8} log células tumorales cultivadas en fase (células de carcinoma de mamas MDA-MB-468 humanas o de cráneo HN5 humanas y de carcinoma de cuello) puestas en suspensión en 0,10 ml de RPMI 1640. Después de que haya transcurrido un tiempo suficiente para que los tumores resulten palpables (2-3 mm de diámetro) los animales del ensayo (ratones atímicos) son tratados con compuesto activo (formulado mediante disolución en DMSO normalmente a una concentración de 50 a 100 mg/ml seguida de dilución 1:9 en solución salina o, alternativamente dilución 1:9 en Pluronic® P105 al 0,1% en solución salina al 0,9%) mediante las vías intraperitoneal (ip) u oral (po) de administración dos veces al día (es decir, cada 12 horas) durante 5 días consecutivos. Con el fin de determinar un efecto anti-tumoral, el tumor es medido en milímetros con calibradores Vernier a través de dos diámetros y el tamaño del tumor (mg) se calcula usando la fórmula: peso del tumor = (longitud x [anchura]^{2})/2, según los métodos de Geran, R.I., et al. "Protocols for Screening Chemical Agents and Natural Products Against Animal Tumors and Other Biological Systems. Third Edition, Cancer Chemother. Rep., 3, 1-104 (1972). Los resultados se expresan como porcentaje de inhibición según la fórmula: inhibición (%) = (TuW_{testigo} - TuW_{ensayo})/TuW_{ensayo} x 100%. El sitio del flanco para la implantación del tumor proporciona efectos reproducibles de dosis/respuesta para una diversidad de agentes quimioterapéuticos y el método de medición (diámetro del tumor) es un método fiable para valorar velocidades de crecimiento tumoral.

La administración de los compuestos activos puede ser efectuada mediante cualquier método que haga posible el suministro de los compuestos al sitio de acción (por ejemplo, células cancerígenas). Estos métodos incluyen las vías oral, vías intraduodenales, inyección parenteral (que incluye intravenosa, subcutánea, intramuscular, intravascular o infusión), administración tópica, etc.

La cantidad de compuesto administrado dependerá, naturalmente, del sujeto que esté siendo tratado, de la gravedad de la afección, de la manera de administración y del criterio del facultativo encargado. Sin embargo, una dosificación eficaz está en el intervalo de aproximadamente 0,001-100 mg/kg, preferentemente 1 a 35 mg/kg en dosis únicas o divididas. Para un ser humano medio de 70 kg, esto supondría 0,005 a 7 g/día, preferentemente 0,2 a 2,6 g/día.

La composición puede estar, por ejemplo, en una forma adecuada para una administración oral como un comprimido, cápsula, píldora, polvo, formulaciones de liberación sostenida, solución, suspensión inyección en forma de solución, suspensión o emulsión esterilizada para administración parenteral, administración tópica en forma de un ungüento o crema o para una administración rectal en forma de un supositorio. La composición farmacéutica puede estar en formas de dosificación unitaria adecuadas para una administración única de dosificaciones precisas. La composición farmacéutica incluirá un vehículo o excipiente farmacéutico convencional y un compuesto según la invención como ingrediente activo. Además, puede incluir otros agentes medicinales o farmacéuticos, vehículos, adyuvantes,
etc.

Las composiciones farmacéuticas pueden contener 0,1%-95% del compuesto, preferentemente 1%-70%. En cualquier caso, la composición o formulación que va a ser administrada contendrá una cantidad de compuesto activo en una cantidad eficaz para aliviar o reducir los síntomas en el sujeto que esté siendo tratado, es decir, enfermedades hiperpoliferativas, durante el transcurso del tratamiento.

Ejemplos de formas de administración parenteral incluyen soluciones o suspensiones de compuestos activos en soluciones acuosas esterilizadas, por ejemplo, soluciones acuosas de propilenglicol o dextrosa. Estas formas de dosificación si se desea pueden ser adecuadamente tamponadas.

Los vehículos farmacéuticos adecuados incluyen diluyentes o materiales de cargas inertes, agua y diversos disolventes orgánicos. Si se desea, las composiciones farmacéuticas pueden contener ingredientes adicionales como sabores, aglutinantes, excipientes y similares. Por tanto, para una administración oral, las pastillas que contienen diversos excipientes, como ácido cítrico, pueden ser empleadas conjuntamente con diversos disgregantes como almidón, ácido algínico y ciertos silicatos complejos y con agentes aglutinantes como sacarosa, gelatina y goma arábiga. Adicionalmente, se usan a menudo agentes lubricantes como estereato de magnesio, lauril-sulfato de sodio y talco para fines de formación de comprimidos. Pueden ser empleadas también composiciones sólidas de un tipo similar en cápsulas duras y blandas de gelatina rellenas. Los materiales preferidos para ello incluyen lactosa o azúcar de leche y polietilenglicoles de peso molecular elevado. Cuando se desean suspensiones acuosas o elixires para una administración oral, el compuesto activo en las mismas puede ser combinado con diversos agentes edulcorantes o para dar sabor, materias coloreadas o colorantes y, si se desea, agentes emulsionantes o agentes suspensores, junto con diluyentes como agua, etanol, propilenglicol, glicerina o sus combinaciones.

Los métodos para preparar diversas composiciones farmacéuticas con una cantidad específica de compuesto activo son conocidos, o resultarán evidentes para los expertos en la técnica. Por ejemplo, véase la publicación Remington's Pharmaceutical Sciences., Mack Publishing Company, Easter, Pa., 15th Edition (1975).

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El tratamiento de una enfermedad hiperproliferativa descrito con anterioridad puede ser aplicado como una única terapia o puede incluir además del compuesto activo, una o más sustancias antitumorales. Este tratamiento conjunto puede ser conseguido por medio de la dosificación simultánea, secuencial, cíclica o separada de los componentes individuales del tratamiento.

Se efectuó una cromatografía líquida presión elevada (HPLC) en los siguientes ejemplos y preparaciones según el siguiente método, salvo que se modifique en ejemplos específicos. Columna de cartucho 3X3C Perkin-Elmer Pecosphere (3 mm x 3 cm, C18; disponible en la empresa Perkin Elmer Corp., Norwalk, CT 06859) con una precolumna Brownlee (marca registrada) RP-8 Newguard (7 micrómetros, 3,2 mm X 15 mm, disponible en la empresa Applied Biosystems Inc. San Jose, CA 95134) que fue previamente equilibrada a pH 4,50 con tampón de acetato de amonio 200 mM. Las muestras fueron eluidas usando un gradiente lineal de 0-100% de acetonitrilo/pH 4,50, acetato de NH_{4} 200 mM durante 10 minutos con un caudal de 3,0 ml/minuto. Se generaron cromatogramas sobre el intervalo de 240-400 nm usando un detector de columna de diodos.

Debe entenderse que el alcance de la invención es como se define en las reivindicaciones.

Preparación 1

6,7-bis(2-metoxi-etoxi)-quinazolona

A 3,4-dihidroxibenzoato de etilo (36,4 g, 0,200 moles), K_{2}CO_{3} (60,8 g, 0,44 moles) y yoduro de tetrabutilamonio (750 mg) en acetona desgasificada (400 ml) se añadió 2-bromoetil-metil-éter (69,5 g, 47 ml). La mezcla se agitó bajo N_{2} (flujo durante 64 horas. Se añadió éter (600 ml) a la mezcla y después de agitar 30 minutos a 20ºC las sales precipitadas se separaron por filtración. El filtrado se concentró a vacío y el residuo se trituró con hexano (500 ml) durante 30 minutos y el 3,4-bis(2-metoxi-etoxi)benzoato de etilo sólido blanco se filtró y se secó a vacío (55,5 g, 93%, P.F 50-51ºC). Una parte de este producto (45,7 g, 0,158 moles) en ácido acético (150 ml) se trató gota a gota con HNO_{3} concentrado (40 ml) a 5ºC y la solución se agitó 24 horas antes de verterla en H_{2}O fría (1,6 l). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (1,1 l) y la fase orgánica se lavó tres veces con 200 ml de H_{2}O y salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró a vacío para proporcionar 4,5-bis-(2-metoxi-etoxi)-nitrobenzoato de etilo (54,3 g) en forma de un aceite marrón. Este producto nitro (52,0 g, 0,15 moles) se disolvió en etanol (1.000 ml) que contenía 1 equivalente de HCl (generado en etanol antes de la adición de 11 ml de cloruro de acetilo), se añadió PtO_{2}\cdotH_{2}O (1,0 g) y la mezcla se hidrogenó bajo 3,1 bares de H_{2} durante 6 horas. El catalizador se separó por filtración a través de Celite y el filtrado se concentró a vacío hasta dar una suspensión espesa que se diluyó con éter (400 ml). La sal de hidrocloruro blanca sólida de 2-amino-4,5-bis(2-metoxi-etoxi)benzoato de etilo se filtró y se secó a vacío (44,7 g, 88%). Una parte de este material (42 g, 0,12 moles) y formiato de amonio (7,6 g, 0,12 moles) se disolvieron en formamida (63 ml) y la mezcla agitada se calentó a 160-165ºC bajo una atmósfera de N_{2} durante 3 horas. Se añadió H_{2}O (200 ml) y después de enfriar el producto del título en bruto precipitado se recuperó por filtración, se lavó con H_{2}O fría y se secó a vacío. El filtrado se extrajo cinco veces con CHCl_{3 y} los extractos orgánicos reunidos se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron a vacío. El residuo y el precipitado de quinazolona en bruto se combinaron, se trituraron con acetonitrilo caliente (250 ml) durante 30 minutos, se enfriaron a 20ºC y se trataron con éter
(250 ml). Después de enfriar a 4ºC, el sólido blanco se filtró y se secó a vacío (30,4 g, 86%; GC-MS m/z 294 (M^{+}).

Preparación 2

4-cloro-6,7-bis-(2-metoxi-etoxi)quinazolina

A 6,7-bis(2-metoxi-etoxi)-quinazolona (500 mg, 1,7 mmol) de la Preparación 1 en CHCl_{3} (10 ml) que contenía una gota de DMF se añadió cloruro de oxalilo (490 \mul, 5,6 mmol) en varias partes durante 5 minutos. Una vez que cesó la formación de espuma, la solución se llevó a reflujo durante 1,5 horas. El disolvente se separó a vacío y el residuo se disolvió en 1,2-dicloroetano (20 ml) y se lavó dos veces con 80 ml de Na_{2}CO_{3} acuoso saturado. La fase orgánica se secó
sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a vacío para proporcionar el producto del título sólido (520 mg, 92%; P.F. 108-109ºC).

Preparación 3

4-cloro-6,7-bis(2-cloro-etoxi)-quinazolina*, 4-cloro-6-(2-cloro-etoxi)-7-(2-metoxi-etoxi)-quinazolina* y 4-cloro-6,7-bis(2-metoxi-etoxi-quinazolina y 4-cloro-7-(2-cloro-etoxi)-6-(2-metoxi-etoxi)-quinazolina*

Se calentaron 6,7-bis(2-metoxi-etoxi)-quinazolona (5,4 g, 18,3 mmol) de la Preparación 1 y piridina (3,0 ml, 37 mmol) en POCl_{3} a reflujo (22 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno seco durante 2,5 horas. A continuación de la concentración de la mezcla a vacío a 60ºC, el residuo se disolvió en CHCl_{3} (150 ml) y se añadió por partes con agitación a NaHCO_{3} acuoso saturado frío (100 ml). La mezcla se agitó 10 minutos después de que se completó la adición y la fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a vacío. El residuo se sometió a cromatografía rápida sobre sílice usando un gradiente de 20% a 60% de acetato de etilo/hexanos para proporcionar 3,41 g de 4-cloro-6,7-bis(2-metoxi-etoxi)-quinazolina, 234 mg de 4-cloro-6-(2-cloro-etoxi)-7-(2-metoxi-etoxi)-quinazolina, 532 mg de 4-cloro-7-(2-cloro-etoxi)-6-(2-metoxi-etoxi)-quinazolina y 330 mg de 4-cloro-6,7-bis-(2-cloro-etoxi)-quinazolina.

*No están comprendidas en el alcance de las reivindicaciones anejas.

Claims

1. Un compuesto seleccionado entre los compuestos de fórmulas:

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en las cuales

X es OH;

m es 2 ó 3:

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2. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la fórmula 4-cloro-6,7-bis-(2-metoxi-etoxi)-quinazolina.

3. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la estructura:

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en las que X es OH y R_{1} y m son como se definieron anteriormente.

\vskip1.000000\baselineskip

4. El compuesto de la reivindicación 3, en el que m es 2.

5. El compuesto de la reivindicación 4, en el que cada R_{1} es 2-metoxi-etoxi.

6. Un procedimiento para preparar el compuesto 4-cloro-6,7-bis-(2-metoxi-etoxi)-quinazolina, que comprende tratar el compuesto que tiene la estructura:

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en la que m es 2 y cada R_{1} es 2-metoxi-etoxi, con cloruro de oxalilo en presencia de CHCl_{3} y DMF.