ES2205254T3 - Producto farmaceutico cristalino. - Google Patents
Producto farmaceutico cristalino.Info
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Abstract
LA INVENCION SUMINISTRA UN CLORHIDRATO DEL ACIDO (S)-7[(4,4''-BIPIPERIDINA-1-IL)CARBONIL]-2,3,4,5-TETRAHIDRO-4-METIL3-OXO-1H-1,4-BENZODIACEPINA-2-ACETICO, ASI COMO PROCESOS PARA SU PREPARACION Y PROCEDIMIENTO PARA SU USO.
Description
Producto farmacéutico cristalino.
Esta invención se refiere a una forma de sal
cristalina del ácido
(S)-7[(4,4'-bipiperidin-1-il)carbonil]-2,3,4,5-tetrahidro-4-metil-3-oxo-1H-1,
4-benzodiazepina-2-acético,
a su preparación y a su uso como sustancia terapéutica.
El compuesto ácido
(S)-7[(4,4'-bipiperidin-1-il)
carbonil]-2,3,4,5-tetrahidro-4-metil-3-oxo-1H-1,4-benzodiazepina-2-acético,
dado por la fórmula (I),
y procedimientos para preparar tal compuesto, su
ácido trifluoroacético y las sales sódicas se describen en el
documento WO 95/18619 (PCT/US95/00248, SmithKline Beecham Corp.). Ya
que este compuesto tiene tanto un centro básico como un centro
ácido, puede existir o como una sal de adición ácida o como una sal
de adición básica. Si no se forma ni una sal de adición ácida ni
una sal de adición básica, puede existir como una sal interna o
híbrida. Este compuesto es un inhibidor del receptor GPIIbIIIIa
(fibrinógeno) sobre las plaquetas y actúa para inhibir la agregación
plaquetaria. Así, el compuesto es útil para tratar dolencias tales
como el trastorno cerebro vascular, el infarto de miocardio, la
trombosis, el embolismo, y la restenosis que sigue a la
angioplastia. El ion híbrido y la sal trifluoroacetato preparados
según el documento WO 95/18619 poseen características indeseables
para preparar formulaciones farmacéuticas de este compuesto para la
venta comercial. El ion híbrido es higroscópico y tiende a tener un
contenido de agua variable, que equilibra hacia unas especies que
absorben aproximadamente seis equivalentes molares de agua. Esto
puede causar dificultad en la molienda y mezcladura para crear
composiciones farmacéuticas. La sal trifluoroacetato no es
térmicamente estable durante un período extendido lo que perjudica
su duración en
almacenamiento.
En consecuencia, se necesita una forma estable
del compuesto que posea características físicas deseables.
Esta invención comprende una sal hidrocloruro
estable del ácido
(S)-7[(4,4'-bipiperidin-1-il)carbonil]-2,3,4,5-tetrahidro-4-metil-3-oxo-1H-1,
4-benzodiazepina-2-acético.
En otro aspecto, esta invención comprende una
composición farmacéutica estable de hidrocloruro del ácido
(S)-7[(4,4'-bipiperidin-1-il)
carbonil]-2,3,4,5-tetrahidro-4-metil-3-oxo-1H-1,4-benzodiazepina-2-acético.
Todavía en otro aspecto, esta invención comprende
un método de antagonizar el receptor fibrinógeno para prevenir o
tratar enfermedades en las que la agregación plaquetaria o el
enlace del ligando al receptor fibrinógeno es un factor.
Ahora, se ha encontrado que el ácido
(S)-7[(4,4'-bipiperidin-1-il)
carbonil]-2,3,4,5-tetrahidro-4-metil-3-oxo-1H-1,4-benzodiazepina-2-acético
puede prepararse como una sal hidrocloruro que es cristalina,
estable y posee un contenido de agua consistente. Su preparación y
propiedades físicas parecen ser consistentes y reproducibles, lo
que le hacen particularmente útil para su uso en un producto
comercial.
La presente invención proporciona hidrocloruro
del ácido
(S)-7[(4,4'-bipiperidin-1-il)
carbonil]-2,3,4,5-tetrahidro-4-metil-3-oxo-1H-1,4-benzodiazepina-2-acético,
fórmula (I), como un nuevo material, y, en particular, como una
forma farmacéuticamente aceptable. El material cristaliza
preferiblemente con un mol de HCl y parece existir en una forma
generalmente anhidra. Aunque pueden detectarse pequeñas cantidades
de agua por análisis de Karl Fischer, ésta, generalmente, es menor
que 1-2% de la sustancia fármaco, y parece ser
consistente independientemente de las condiciones de
almacenamiento. El hidrocloruro no parece existir en formas
polimorfas, pero sí en una forma de agregado microcristalino simple
que oscila entre 10 y 250 micras. En consecuencia, la forma de sal
hidrocloruro ofrece ventajas significativas para la consistencia del
material en masa, manipulación y formulación. Además, la sal
hidrocloruro exhibe disolución y solubilidad en agua realzadas.
En un aspecto preferido, esta invención
proporciona hidrocloruro de ácido
(S)-7[(4,4'-bipiperidin-1-il)
carbonil]-2,3,4,5-tetrahidro-4-metil-3-oxo-1H-1,4-benzodiazepina-2-acético
en una forma sustancialmente pura.
La presente invención proporciona también un
procedimiento para preparar hidrocloruro del ácido
(S)-7[(4,4'-bipiperidin-1-il)carbonil]-2,3,4,5-
tetrahidro-4-metil-3-oxo-1H-1,4-benzodiazepina-2-acético
que comprende formar una solución de hidrocloruro del ácido
(S)-7[(4,4'-bipiperidin-1-il)
carbonil]-2,3,4,5-tetrahidro-4-metil-3-oxo-1H-1,4-benzodiazepina-2-acético
y cristalizar la sal hidrocloruro en el seno de la solución por
precipitación o recristalización. La solución puede ser preparada de
una manera convencional, tal como disolviendo el ácido
(S)-7[(4,4'-bipiperidin-1-il)
carbonil]-2,3,4,5-tetrahidro-4-metil-3-oxo-1H-1,4-benzodiazepina-2-acético,
o una sal del mismo adecuada, en un adecuado disolvente, y
añadiendo cloruro de hidrógeno en forma de gas, o disuelto en un
segundo disolvente a la solución. El segundo disolvente puede ser
igual o diferente del usado en la solución original.
Preferiblemente, el segundo disolvente será miscible con el
disolvente para la benzodiazepina. El agua es un útil disolvente.
Los alcoholes, especialmente metanol, etanol, e isopropanol, son
disolventes orgánicos particularmente preferidos para disolver el
ácido hidroclórico y producir la sal hidrocloruro.
La sal hidrocloruro puede ser precipitada en el
seno de la solución añadiendo un disolvente en el que la sal sea
menos soluble que el disolvente en el que la sal se prepara o
induciendo cristalización, por ejemplo enfriando la solución,
añadiendo un co-disolvente, añadiendo un cristal
iniciador, o simplemente, dejando reposar la solución.
Alternativamente, la sal hidrocloruro puede ser precipitada por
concentración de la solución de la sal hidrocloruro, por ejemplo,
separando el o los disolventes, tal como por evaporación. En otra
alternativa, el disolvente puede ser separado, y el residuo puede
ser tratado con otro disolvente, o mezcla de disolventes, para
inducir la cristalización.
Aunque el proceso se lleva a cabo,
preferiblemente, partiendo con una solución de la forma híbrida del
ácido
(S)-7[(4,4'-bipiperidin-1-il)
carbonil]-2,3,4,5-tetrahidro-4-metil-3-oxo-1H-1,4-benzodiazepina-2-acético,
el hidrocloruro puede prepararse usando otras sales, por ejemplo
una sal de adición ácida, tal como la sal acetato o
trifluoroacetato, o una sal de adición básica, tal como una sal de
metal alcalino (por ejemplo, litio, sodio o potasio) o una amina
orgánica.
En una realización, el ácido
(S)-7[(4,4'-bipiperidin-1-il)
carbonil]-2,3,4,5-tetrahidro-4-metil-3-oxo-1H-1,4-benzodiazepina-2-acético
se suspende en agua, y se titula con una solución acuosa de ácido
hidroclórico a un pH de aproximadamente 2-3. Durante
la adición de ácido, el sólido se disuelve para dar una solución
transparente. Es importante evitar un exceso de ácido, se desea
aproximadamente un equivalente, para producir una sal estable y
fácilmente cristalizable. La evaporación del agua produce una sal
hidrocloruro en bruto que puede ser recristalizada en el seno de un
disolvente apropiado, tal como etanol, para producir una sal
hidrocloruro purificada.
El ácido
(S)-7[(4,4'-bipiperidin-1-il)
carbonil]-2,3,4,5-tetrahidro-4-metil-3-oxo-1H-1,4-benzodiazepina-2-acético
como un ion híbrido puede ser preparado según los procedimientos
expuestos en los documentos WO 95/18619 y WO 97/24336
(PCT/IB96/01502. SmithKline Beecham) que se incorporan aquí como
referencia como si se expusieran completamente.
Esta invención proporciona, además, una
composición farmacéutica que comprende el hidrocloruro del ácido
(S)-7[(4,4'-bipiperidin-1-il)
carbonil]-2,3,4,5-tetrahidro-4-metil-3-oxo-1H-1,4-benzodiazepina-2-acético
y un excipiente farmacéuticamente aceptable. En consecuencia, puede
usarse hidrocloruro del ácido
(S)-7[(4,4'-bipiperidin-1-il)
carbonil]-2,3,4,5-tetrahidro-4-metil-3-oxo-1H-1,4-benzodiazepina-2-acético
en la fabricación de un medicamento. Las composiciones farmacéuticas
pueden ser formuladas como una solución o polvo para su
administración parenteral. Los polvos pueden reconstituirse antes
de usar mediante la adición de un diluyente adecuado u otro
excipiente farmacéuticamente aceptable. La formulación líquida puede
ser una solución acuosa, isotónica, tamponada. Ejemplos de
diluyentes adecuados son el agua corriente sin pirógenos, solución
salina isotónica, estándar de dextrosa al 5% en agua o solución
tamponada de acetato sódico o de amonio. Tal formulación es
especialmente adecuada para administración parenteral, pero también
puede usarse para administración oral o contenida en un inhalador
de dosis regulada o nebulizador para insuflación. Puede ser
deseable añadir excipientes tal como polivinilpirrolidona, gelatina,
hidroxi-celulosa, acacia,
polietilen-glicol, manitol, cloruro de sodio o
citrato de sodio.
Preferiblemente, el hidrocloruro del ácido
(S)-7
[(4,4'-bipiperidin-1-il)
carbonil]-2,3,4,5-tetrahidro-4-metil-3-oxo-1H-1,4-benzodiazepina-2-acético
puede estar encapsulado, en pastillas o preparado en una emulsión o
jarabe para su administración oral. Pueden añadirse excipientes
sólidos o líquidos farmacéuticamente aceptables para realzar o
estabilizar la composición o para facilitar la preparación de la
composición. Excipientes sólidos incluyen almidón, lactosa, sulfato
cálcico dihidrato, alabastro, estearato de magnesio o ácido
esteárico, talco, pectina, robinia, agar o gelatina. Excipientes
líquidos incluyen jarabe, aceite de cacahuete, aceite de oliva,
solución salina y agua. El excipiente puede incluir también un
material de liberación sostenida tal como monoestearato de
glicerilo o diestearato de glicerilo, sólo o con una cera. La
cantidad de excipiente sólido varía, pero, preferiblemente, estará
entre aproximadamente 20 mg y aproximadamente 1 g por unidad de
dosificación. Las preparaciones farmacéuticas se fabrican siguiendo
las técnicas convencionales de farmacia que implican moler,
mezclar, granular y comprimir, si es necesario, para formas en
pastilla; o moler, mezclar y rellenar para formas en cápsulas de
gelatina dura. Cuando se usa un excipiente líquido, la preparación
será en forma de un jarabe, elixir, emulsión o una suspensión acuosa
o no acuosa. Una formulación líquida de este tipo puede ser
administrada directamente por vía oral o rellenada un una cápsula
de gelatina blanda. Las cápsulas y pastillas son formas de
dosificación preferidas.
Para administración rectal, el compuesto puede
combinarse también con excipientes como manteca de cacao, glicerina,
gelatina o polietilenglicoles y moldearse en un supositorio.
Esta invención proporciona, también, un método de
inhibir la agregación plaquetaria y formación de coágulos en un
mamífero, especialmente en un ser humano, que comprende la
administración interna de hidrocloruro de ácido
(S)-7[(4,4'-bipiperidin-1-il)
carbonil]-2,3,4,5-tetrahidro-4-metil-3-oxo-1H-1,4-benzodiazepina-2-acético
y un excipiente farmacéuticamente aceptable. Las indicaciones para
tal terapia incluyen infarto agudo de miocardio (AMI, en inglés),
trombosis profunda en vena, embolismo pulmonar, aneurisma disector,
ataque de isquemia transitoria (TIA, en inglés), trastorno cerebro
vascular y otros trastornos relacionados con el infarto, y anginas
inestables. Los compuestos de esta invención son, también, útiles
para prevenir la restenosis que sigue a la angioplastia de una
arteria o vena en un mamífero. Estados crónicos o agudos de
hiperagregabilidad, como coagulación intravascular diseminada (DIC,
en inglés), septicemia, shock quirúrgico o infeccioso, trauma
posoperatorio y posparto, cirugía de bypass cardiopulmonar,
transfusión de sangre incompatible, desprendimiento de placenta,
púrpura trombocitopénica trombótica TTP, en inglés), veneno de
serpiente y enfermedades inmunes, tienen que ser probablemente
sensibles a tal tratamiento. Estos compuestos se cree que son,
también, útiles para la terapia auxiliar que sigue a la
angioplastia.
El compuesto de esta invención puede, también,
administrarse favorablemente con otros agentes que inhiban la
agregación plaquetaria. Por ejemplo, el hidrocloruro del ácido
(S)-7[(4,4'-bipiperidin-1-il)
carbonil]-2,3,4,5-tetrahidro-4-metil-3-oxo-1H-1,4-benzodiazepina-2-acético
puede ser administrado con compuestos de la clase de inhibidores
ciclooxigenasa, antagonistas tromboxanos, inhibidores
tromboxano-sintetasas, heparinas, inhibidores
trombina, inhibidores/antagonistas de receptor ADP y ticiclopidina.
Ejemplos de tales agentes son aspirina, warfarina y clopidogrel.
La composición farmacéutica se administra al
paciente de forma oral o de forma parenteral, de una manera tal que
la concentración de hidrocloruro del ácido
(S)-7[(4,4'-bipiperidin-1-il)
carbonil]-2,3,4,5-tetrahidro-4-metil-3-oxo-1H-1,4-benzodiazepina-2-acético
en el plasma es suficiente para inhibir la agregación plaquetaria, u
otra indicación de este tipo. La composición farmacéutica que
contiene el fármaco se administra en una dosis entre
aproximadamente 0,2 y aproximadamente 50 mg/kg de compuesto activo
de una manera consistente con la condición del paciente. Para
terapia aguda, se prefiere la administración parenteral. Para
estados persistentes de hiperagregabilidad, lo más eficaz es una
infusión intravenosa del compuesto en dextrosa al 5% en agua o
solución salina normal, aunque puede ser suficiente una inyección
de bolo intramuscular.
Para estados crónicos, pero no críticos, de
agregabilidad plaquetaria, es adecuada la administración oral de
una cápsula o pastilla, o una inyección de bolo intramuscular. El
compuesto se administra una a cuatro veces al día a un nivel de
aproximadamente 0,4 a aproximadamente 50 mg/kg para lograr una dosis
diaria total de aproximadamente 0,4 a aproximadamente 200
mg/kg/día. Preferiblemente, se administra aproximadamente dos veces
al día a un nivel de aproximadamente 50 a 600 mg/dosis.
Esta invención proporciona, además, un método
para inhibir la reoclusión o restenosis de una arteria o vena
después de terapia fibrinolítica, que comprende la administración
interna de hidrocloruro de ácido
(S)-7[(4,4'-bipiperidin-1-il)
carbonil]-2,3,4,5-tetrahidro-4-metil-3-oxo-1H-1,4-benzodiazepina-2-acético
y un agente fibrinolítico. La administración del compuesto en
terapia fibrinolítica o previene la reoclusión completamente o
prolonga el tiempo para la reoclusión.
Métodos para valorar la capacidad del compuesto
de esta invención para inhibir el receptor fibrinógeno e inhibir la
agregación plaquetaria son normales en la técnica y pueden
encontrarse, por ejemplo, en los documentos WO 95/18619
(PCT/US95/00248, SmithKline Beecham Corp.) y WO 94/14776
(PCT/US93/12436, SmithKline Beecham Corp.).
Se entiende que los ejemplos que siguen de
ninguna manera limitan el alcance de esta invención, pero se
proporcionan para ilustrar como producir y usar los compuestos de
esta invención. Otras muchas realizaciones serán fácilmente
evidentes y disponibles para los expertos en la técnica.
En los Ejemplos, todas las temperaturas están en
grados Centígrados. Los espectros de masas se realizaron usando
bombardeo por átomos rápidos (FAB, en inglés) o ionización por
electro-pulverización (ES, en inglés). Las
temperaturas de fusión se tomaron en un aparato
Thomas-Hoover de temperaturas de fusión en capilar y
están sin corregir. Las rotaciones ópticas se determinaron en un
polarímetro Perkin Elmer 241, usando una célula de longitud de
camino óptico de 10 cm. La temperatura de fusión y la rotación
óptica de las muestras puede variar después de repetidos
experimentos, pero son reproducibles dentro de aproximadamente el
5%.
La RMN (resonancia magnética nuclear) se registró
a 250 Hz usando un espectrómetro AM 250, a menos que se indique de
otra manera. Los cambios químicos se informan en ppm (\delta) más
abajo en tetrametilsilano. Las multiplicidades para los espectros
de RMN se indican como: s=singulete, d=doblete, t=triplete,
q=cuartete, m=multiplete, dd=doblete de dobletes, dt:doblete de
tripletes, etc. y br indica una señal ancha. J indica la constante
de acoplamiento de RMN en Hertzios.
El ácido
(S)-7[(4,4'-bipiperidin-1-il)
carbonil]-2,3,4,5-tetrahidro-4-metil-3-oxo-1H-1,4-benzodiazepina-2-acético,
1,5 hidratado (4,0 g, 9,3 mmol) se suspendió en agua (20 ml) y se
agitó. Se añadió ácido hidroclórico concentrado (12 N) gota a gota
mientras se controlaba el pH de la mezcla. El material sólido se
disolvió a medida que se añadía el ácido para producir una solución
amarillenta, y el pH se disminuyó a 2,4. El agua se evaporó a
presión reducida para producir un vidrio (5,0 g). Este material se
agitó y se trituró con etanol absoluto (10 ml) para producir un
sólido cristalino. El sólido se filtró y se secó al aire para
producir el compuesto del título. P.f.(etanol)
292,5-293,5ºC. [a]_{D}^{25} (c 0,5,
MeOH) -176,2. Análisis (C_{23}H_{32}N_{4}O_{4}HCl).
Calculado: C, 59,41; H, 7,15; N, 12,05. Encontrado: C, 59,11; H,
7,22; N, 11,67.
Comparación entre ácido
(S)-7[(4,4'-bipiperidin-1-il)
carbonil]-2,3,4,5-tetrahidro-4-metil-3-oxo-1H-1,4-benzodiazepina-2-acético
(ion híbrido) e hidrocloruro del ácido
(S)-7[(4,4'-bipiperidin-1-il)
carbonil]-2,3,4,5-tetrahidro-4-metil-3-oxo-1H-1,4-benzo-diazepin-2-acético
(sal HCl)
| Propiedad | Ion híbrido | Sal HCl | ||
| Estabilidad térmica | alguna degradación, aumento | Estable, ningún aumento | ||
| (muestras sólidas, | en impurezas orgánicas de | aumento en impurezas | ||
| 3 días a 100ºC) | 1,3% (hplc por área) | orgánicas | ||
| Microscopía de luz | cristales prismáticos de tipo | microcristalino | ||
| polarizada | aguja (100-500 micras) | (10-250 micras) | ||
| Higroscopicidad (análisis | t=0 | 5,6 | t=0 | 0,9 |
| por Karl-Fischer, | t=21 días | 20,1 | t=21 días | 0,8 |
| % peso/peso) |
También, se ha encontrado que la sal hidrocloruro
es aproximadamente diez veces más soluble en agua que el ion
híbrido.
Para preparar una cápsula estándar de 200 mg que
contenga 200 mg de producto fármaco activo, se usan los siguientes
componentes: hidrocloruro de ácido
(S)-7[(4,4'-bipiperidin-1-il)
carbonil]-2,3,4,5-tetrahidro-4-metil-3-oxo-1H-1,4-benzo-diazepin-2-acético
(21,7 mg), celulosa microcristalina N.F. (57,7 mg), estearato de
magnesio N.F. (2 mg), almidón pregelatinizado N.F. (añadir lo
necesario hasta un total de producto de 200 mg). Todos los
ingredientes se tamizaron con un tamiz de acero inoxidable de 40 de
luz de malla. Un mezclador/máquina mezcladora adecuada, tal como un
mezclador Paterson Kelly V, se carga con una porción igual del
almidón pregelatinizado, de la celulosa microcristalina y de la sal
hidrocloruro, y se mezclan bien. Las porciones de almidón
pregelatinizado y de celulosa microcristalina se añaden en
incrementos geométricos y se mezclan. Por último, se añade el
estearato de magnesio y se mezcla para producir la mezcla final de
la cápsula que se rellena luego en una cápsula de gelatina dura de
tamaño 2.
Claims (7)
1. Hidrocloruro del ácido
(S)-7[(4,4'-bipiperidin-1-il)
carbonil]-2,3,4,5-tetrahidro-4-metil-3-oxo-1H-1,4-benzodiazepina-2-acético.
2. El compuesto de la reivindicación 1 con una
temperatura de fusión de 291ºC\pm5%.
3. El compuesto de la reivindicación 1 con una
rotación específica negativa de 175\pm5%.
4. Una composición farmacéutica que comprende el
compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 y un
excipiente farmacéuticamente aceptable.
5. El uso del compuesto de una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3 en la fabricación de un medicamento para
inhibir la agregación plaquetaria.
6. El uso del compuesto de una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3 en la fabricación de un medicamento para
tratar el infarto de miocardio, la trombosis, el embolismo, el
trastorno cerebro vascular y trastornos relacionados con el
infarto, o la restenosis después de una angioplastia.
7. Un procedimiento para preparar el compuesto de
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que comprende formar
una solución de hidrocloruro del ácido
(S)-7[(4,4'-bipiperidin-1-il)
carbonil]-2,3,4,5-tetrahidro-4-metil-3-oxo-1H-1,4-benzodiazepina-2-acético
y cristalizar dicha sal hidrocloruro por precipitación o
recristalización.
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