ES2205455T3 - Sistema terapeutico transdermico. - Google Patents
Sistema terapeutico transdermico.Info
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Abstract
Sistema terapéutico transdérmico para aplicación en la piel y/o mucosas, compuesto de por lo menos un principio activo en forma de dispersión sólida combinada con por lo menos un agente desestructurador, que utilizado aisladamente conferiría al sistema terapéutico transdérmico un tiempo de relajación superior a 120 ms, y/o por lo menos un agente estructurador, que utilizado aisladamente conferiría al sistema terapéutico transdérmico un tiempo de relajación inferior a 119 ms, en una matriz compartida.
Description
Sistema terapeútico transdérmico.
La invención se refiere a un sistema terapéutico
transdérmico para aplicar en la piel y/o en mucosas, compuesto de
por lo menos un principio activo en forma de una dispersión sólida,
combinado con por lo menos un agente desestructurador y/o como
mínimo un agente estructurador en una matriz común.
La invención está relacionada por tanto con un
procedimiento para mejorar la absorción cutánea de principios
activos, que puede utilizarse en particular para la fabricación de
un sistema terapeútico transdérmico (STT) concebido para la
aplicación en la piel o mucosas.
El término "STT" describe un dispositivo de
aplicación que se adhiere al órgano diana, piel o mucosas, y que
permite al medicamento contenido en el mismo actuar sistémicamente
en el organismo a través del órgano diana.
Los conceptos "agente desestructurador" y
"agente estructurador" proceden de la teoría "Eis" de los
hidrogeles, descrita por ejemplo por Huttenrauch et al. (Pharmazie
40, S. 427, 1985).
Se conocen numerosas formas de composiciones
adecuadas para la administración transdérmica de principios
activos:
En el documento US-A 4.777.047 se
describen formulaciones de aplicación transdérmica que contienen un
antagonista del calcio y coadyuvantes tensioactivos, como por
ejemplo miristato de isopropilo u oleato de etilo, en un
disolvente. Como disolvente se señalan generalmente propilenglicol,
ácido linolénico, alcohol oleílico, solketal o sulfóxido de
dimetilo.
En el documento US-A 5,422,361 se
describe una crema o loción que contiene un principio activo
farmacéutico lipófilo. Como material base se utiliza una emulsión
físicamente y químicamente estable de aceite en agua que contiene
Nmetil-2-pirrolidona, sulfóxido de
dimetilo, solketal u alcohol oleílico. Para solketal y sulfóxido de
dimetilo se describen materiales base con un contenido máximo de
10% en peso de estas sustancias.
El documento DE-C 43 09 830
describe un esparadrapo de principio activo para la liberación de
estradiol a la piel. El esparadrapo lleva una reservorio de
principio activo consistente en un material autoadhesivo. Para
mejorar la biodisponibilidad del estradiol, la matriz polimérica
del autoadhesivo contiene un acelerador de penetración, a saber
monoisopropilidénglicerina (MIPG, solketal) o
monoisopropilidéndiglicerina (MIPD).
Akhter, S. A. et al. (J. Pharm. Pharmakol. 36,
Suppl., S. 7 (1984)) describen disoluciones de un principio activo
en el disolvente solketal a las que se ha añadido ácido oleico al
7% como potenciador de penetración.
El documento US-A 4,879,119
describe un esparadrapo que comprende un recipiente de cloruro de
polivinilo para la aplicación de antagonistas del calcio y
beta-bloqueantes. En este esparadrapo, los
principios activos se dispersan en grasas o aceites,
preferentemente en manteca de cacao, manteca de isocacao o
triglicéridos, cuyos ácidos grasos tienen 12 a 18 átomos de carbono
de longitud. La masa de principio activo, de consistencia líquida a
pastosa, se introduce en el recipiente y se cubre en su caso con un
papel de filtro impregnado de polietilenglicol para evitar el
derrame involuntario de la masa con el principio. En la aplicación
de un esparadrapo según el documento US 4.879.119, los aceites y
grasas se funden por efecto del calor corporal del portador y deben
conferir una buena permeación percutánea al principio activo.
El documento EP 0 152 281 A describe una
formulación transdérmica para la administración de clorhidrato de
nicardipina, que se disuelve o suspende en un líquido que contiene
urea y por lo menos otro compuesto. El otro compuesto puede ser un
polialcohol, de forma que la utilización conjunta de urea y un
polialcohol tiene por objeto mejorar la permeabilidad de la
nicardipina.
El documento WO 95/22 321 propone un agente de
aplicación transdérmica con desogestrel que contiene además un
estrógeno o dos estrógenos combinados. El agente contiene además
uno o dos potenciadores de penetración miscibles.
En el documento WO 95/22 322, una solicitud
paralela a la WO 95/22 321 señalada más arriba, se describen
sistemas terapéuticos transdérmicos que contienen esteroides
sexuales y, como componente obligatorio, dimetilsórbido,
excluyendose las fases de gel no fluidas.
El WO 95/19 162 describe ácidos carboxílicos como
potenciadores de penetración para estradiol.
El documento WO 94/22 481 describe el uso de
monoisopropilidenglicerol (MIPG) o monoisopropilidendiglicerol como
potenciadores de penetración para estradiol. Para aumentar más la
permeabilidad cutánea de estradiol, se propone la adición de
compuestos de otras clases químicas sin que se mencionen compuestos
lipófilos sobre este particular.
Este tipo de formas de administración de
aplicación transdérmica pueden ser suficientes para determinados
fines, especialmente para principios activos con permeación
percutánea relativamente buena. Generalmente, sin embargo, la
epidermis humana por ejemplo es relativamente poco permeable a los
principios activos. Por consiguiente, cuando se utilizan las
formulaciones conocidas, la cantidad de principio activo
transportado al torrente sanguíneo a través de la piel es
generalmente insuficiente. Además se registran a menudo casos de
intolerancia cutánea como por ejemplo irritación o efectos
alérgicos, máxime cuando han de utilizarse hormonas esteroideas
como principios activos.
El campo de aplicación preferente de las formas
farmacéuticas transdérmicas engloba molestias, patologías, estados
carenciales y necesidades similares como náuseas, fallos
cardiovasculares, déficits hormonales o el deseo de medidas
anticonceptivas. Estas necesidades requieren una liberación del
principio activo duradera, uniforme o adecuada al ritmo biológico
de la concentración sanguínea.
Los STT típicos liberan el medicamento que
contienen de manera uniforme durante un periodo prolongado. Por
otra parte se han descrito también sistemas complejos y formas
mixtas. Como ejemplos de STT, en la publicación de D'Mello
"Transdermal Patch Drug Delivery, Scrip report BS750, PJB
Publications Ltd., 1995" o en la "Rote Liste" ("Lista
roja") (Ed.: Bundesverband der pharmazeutischen Industrie
(BPI), 1996) (Asociación Federal de la Industria Farmacéutica) se
señalan los siguientes:
\bullet parches de nicotina,
\bullet parche de hioscina,
\bullet parches de trinitrato de glicerilo,
\bullet parches de AINE,
\bullet parche de fentanilo,
\bullet parche de clonidina,
\bullet parche de estradiol,
\bullet parche de estradiol/noretisterona,
\bullet anillos vaginales de estradiol,
\bullet pomadas de dinitrato de isosórbido,
\bullet aerosoles transdérmicos de dinitrato de
isosórbido y
\bullet pomadas de trinitrato de glicerol.
Se están elaborando STT para insulina y otros
principios activos peptídicos, incluidas determinadas hormonas
liberadoras.
En la fabricación de los STT conocidos hasta la
fecha se tiene presente generalmente que no todos los principios
activos atraviesan la piel en cantidades suficientes. Sin embargo,
el que los sistemas actúen debidamente depende sobremanera de que
esté asegurada la permeabilidad.
Según un trabajo recopilatorio actual (Ghosh, T.
K., Banga, A. K., Pharm. Technol.., 17 (Marzo)
72-96 (1993) y 17 (Abril)
62-87 (1993)), existen posibilidades físicas,
químicas y biológicas de aumentar la permeabilidad cutánea. La
posibilidad química se refiere al uso de mediadores de penetración.
Estas sustancias penetran en la piel e interactúan con los
componentes de la capa córnea, el principal obstáculo para el
principio activo entrante. Los mediadores de penetración reducen la
resistencia de la piel, aumentando de este modo el paso a través de
la piel (flujo) del principio activo. Al mismo tiempo suelen
influir positivamente en el comportamiento de distribución del
principio activo entre la piel y el vehículo (Franz, T.J.,Tojo, K.,
Shah, K.R., Kydonieus, A., Transdermal Delivery, in Kydonieus, A.
(Ed.) Treatise on Controlled Drug Delivery, Marcel Dekker, Inc.,
341-422 (1992); Loth, H., Meth. and Find. Exp.
Clin. Pharmacol., 11 (3), 155-164, (1989);
Robson, D.L., Thesis, University of Bradford, Postgraduate School
of Studies in Pharmacy, 1988, p. 1-25).
El flujo transdérmico tiene lugar básicamente a
nivel intercelular. La sustancia que penetra atraviesa las
estructuras celulares lipófilas (ruta lipófila), de forma que,
dependiendo de la región de la estructura celular (véase Fartasch,
M. "The nature of the epidermal barrier: Structural aspects."
Advan. Drug Delivety Rev. 18(3), 273-282
(1996)), los mediadores de penetración que han de influir en esta
ruta tienen tres puntos de ataque (Barty, B.W., J. Controlled
Release, 15, 237-248, (1991)), a saber:
\bullet en la inmediata proximidad de las
cabezas polares (región A)
\bullet en la región acuosa entre las cabezas
(región B), y
\bullet dentro de los componentes apolares de
las bicapas lipídicas (región C).
Se conoce el punto de ataque de la mayoría de los
mediadores de penetración, aunque faltan todavía datos exactos para
algunas sustancias (tabla 1).
influye además: * fibrillas de
queratina
- ** Región A (solvatación)
La visión general de la tabla 1 pone de
manifiesto con toda claridad que los puntos de ataque para los
promotores de permeabilidad conocidos son casi exclusivamente las
regiones A y C. Estos promotores tienen por objeto influir en las
cabezas o en las cadenas lipófilas. Solo para etanol se observa el
ataque en la región acuosa en la zona de las cabezas. Por tanto
puede afirmarse que los permeatos conocidos, con la excepción del
etanol, influyen especialmente en las regiones lipófilas,
impulsando el flujo lipófilo.
Por otra parte se sabe que todo cambio de las
regiones lipófilas está acompañado de una grave afectación del
estado de la piel, que pueden ir desde sequedad y fragilidad hasta
agrietamiento, irritaciones visibles, rubefacción, eczemas y
lesiones similares de la piel. Lo anterior es aplicable también al
etanol, razón por la que se limita su concentración para
aplicaciones dérmicas. Por otra parte, el etanol tiene el
inconveniente de ser ligeramente volátil, lo que favorece estados
de sobresaturación cuyas desventajas se detallarán más adelante.
Sin embargo, se sabe que el flujo puede ir a
través de dos rutas: la ruta no polar arriba referida y como
difusión a través de los poros o ruta polar (Yamashita, F., Bando,
H., Koyama, Y., Kitagawa, S., Takakura, Y., Hashida, M., In
Vivo and in Vitro Analysis of Skin Penetration
Enhancement Based on a Two-Layer Diffusion Model
with Polar and Nonpolar Routes in the Stratum Corneum, Pharm. Res.
11, 185-191 (1994)).
Ambos flujos se suman de acuerdo con la ecuación
1:
(Ec.l)J = J_{L} +
J_{p}
donde: J = flujo total, JL = flujo lipófilo, Jp =
flujo a través de los
poros.
En general predomina el flujo lipófilo. Por esta
razón, la piel es muy poco permeable sobre todo a los medicamentos
hidrófilos, toda vez que el porcentaje de superficie de los poros
disponibles para el flujo, así como el tamaño de los mismos (0,38 -
1,58 nm), es comparativamente pequeño.
Para mejorar el flujo a través de los poros se ha
propuesto en otra parte (Hatanaka, T., Manabe, E., Sugibayashi, K.,
Morimoto, Y., An Application of the Hydrodynamic Pore Theory to
Percutaneous Absorption of Drugs, Pharm. Res. 11,
654-658 (1994)) utilizar un disolvente con una
permeación percutánea elevada. Los autores postulan que los
principios activos disueltos de esta forma en el disolvente pueden
superar la barrera de la piel. Utilizando por ejemplo ANP y
dinitrato de isosórbido (ISDN) como principio activo pudo
comprobarse que el procedimiento fallaba para este medicamento, que
difunde básicamente por la vía lipófila.
Por consiguiente, la mayoría de los
procedimientos conocidos para la elaboración de una forma
farmacéutica transdérmica tienen el inconveniente de que no
consiguen transportar a través de la piel cantidades suficientes de
determinados principios activos en cierto grado hidrofilos, como
por ejemplo determinadas hormonas. Una consecuencia de este hecho
es, por ejemplo, que un esparadrapo de testosterona deberá
aplicarse en el escroto si se quiere conseguir una absorción
transdérmica suficiente de la hormona. El procedimiento propuesto
para mejorar el flujo a través de los poros mediante disolventes
adecuados en la variante publicada por Hatanaka, T., Manabe, E.,
Sugibayashi, K., Morimoto, Y. parece prometedor, aunque los flujos
conseguidos son relativamente pequeños y falta demostrar todavía si
los principios activos siguen efectivamente el flujo del
disolvente. En el caso del ISND, el procedimiento falló porque el
factor de permeación percutánea de la sustancia aislada es 10 veces
mayor que el ANP utilizado como acelerador.
El documento
US-A-4,379,454 describe una
dependencia del flujo de principio activo (estradiol) del flujo del
potenciador (etanol). Se observó que todo aumento en la velocidad
de permeación del etanol aumentaba asimismo la permeación del
estradiol. No obstante, el etanol tiene el inconveniente de ser
potencialmente irritante para las capas de la piel en aplicaciones
prolongadas.
La tarea de la presente invención es, por
consiguiente, proporcionar un STT que supere los inconvenientes del
estado de la técnica arriba señalados.
Por tanto, el objetivo de la invención es
porporcionar composiciones de administración transdérmica mejoradas
respecto a las composiciones conocidas, en particular en lo
referente a la capacidad de penetración de determinados principios
activos como por ejemplo agentes esteroides y hormonas sexuales.
Asimismo han de evitarse dentro de lo posible los inconvenientes
derivados del uso de los preparados conocidos, sea en forma de
sistema terapéutico transdérmico (STT), pomada o loción, en
particular las irritaciones de la piel.
La solución a la tarea según la invención se
consigue elaborando un sistema terapéutico transdérmico para
aplicación en la piel y/o mucosas, compuesto de por lo menos un
principio activo en forma de dispersión sólida combinada con por
lo menos un agente desestructurador, que utilizado aisladamente
conferiría al sistema terapéutico transdérmico un tiempo de
relajación superior a 120 ms, y/o por lo menos un agente
estructurador, que utilizado aisladamente conferiría al sistema
terapéutico transdérmico un tiempo de relajación inferior a 119 ms,
en una matriz compartida.
El sistema terapéutico transdérmico se
caracteriza preferentemente por ser la dispersión sólida una
distribución molecular dispersa del principio activo en una
sustancia portadora inerte.
Según la invención, la sustancia portadora inerte
se selecciona del grupo de sustancias portadoras inertes conocidas
para dispersiones sólidas, como por ejemplo sacarosa, lactosa, ácido
succínico, polietilenglicoles, polivinilpirrolidona, urea, manitol,
manitosa y mezclas de las mismas.
Conforme a la invención, el desestructurador se
ha seleccionado del grupo de las carboxiamidas, como por ejemplo
urea, amida de ácido nicotínico, metilacetamida, etilacetamida o
mezclas de las mismas.
En el sistema terapéutico transdérmico según la
invención, el tiempo de relajación es preferentemente superior a
120 ms, preferidamente más de 150 ms.
Conforme a la invención, el estructurador se ha
seleccionado del grupo de los polioles, como por ejemplo glicerina,
etilenglicol, propilenglicol, del grupo de los alcoholes de
azúcares, como por ejemplo sorbitol, y/o del grupo de los azúcares,
como por ejemplo sacarosa o glucosa, y mezclas de los mismos.
El tiempo de relajación es preferentemente
inferior a 119 ms, preferidamente menos de 80 ms.
Una relación equilibrada de los componentes
(desestructurador/estructurador) ha demostrado ser especialmente
favorable para una liberación transdérmica más efectiva.
De acuerdo con la invención, la relación entre
desestructurador y estructurador es de 10:1 a 1:10, favoreciéndose
una relación 2:1 a 1:2.
Como desestructurador se utiliza una sustancia
que destruye la estructura del agua, resultando un tiempo de
relajación > 120 ms, preferentemente > 150 ms. El tiempo de
relajación más largo es un reflejo de la mayor movilidad del agua
libre, que queda disponible por tanto para los procesos de
disolución y difusión.
Como estructurador se utiliza una sustancia que
estabiliza la estructura del agua, resultando un tiempo de
relajación < 120 ms, preferentemente < 80 ms. El tiempo de
relajación más corto es un reflejo de la menor movilidad del agua
libre, que por tanto no está disponible para procesos de disolución
y difusión.
Los hechos expuestos los ilustra un análisis de
los tiempos de relajación T_{2} para desestructuradores y
estructuradores seleccionados (tabla 2).
La relación adecuada entre ambas sustancias se
determinó en una serie completa de ensayos con testosterona y otras
hormonas esteroideas. Sorprendentemente, se comprobó que puede
conseguirse un incremento aditivo del flujo transdérmico si, además
de desestabilizar la estructura del agua, se proporciona más
principio activo para la disolución y difusión mediante la
utilización simultánea de una dispersión sólida del principio
activo en la preparación.
De forma sorprendente, el sistema terapéutico
transdérmico según la invención permite conseguir una mejora
sensible del flujo transdérmico. En los casos analizados, el valor
es por lo menos 1,4 veces más alto que el de los STT
convencionales.
Si por razón de requerimientos terapéuticos fuera
deseable un ajuste exacto del flujo, puede realizarse según la
invención mediante el uso simultáneo de desestructuradores y
estructuradores en una relación determinada.
Asimismo se proporciona una composición conforme
a la invención para la administración transdérmica que contiene,
en una cantidad de por lo menos más del 10% en peso y menos del 90%
en peso, un agente potenciador de penetración de fórmula 1:
en la que R1 y R2 son idénticos o distintos y se
han seleccionado del grupo de restos alquilo C1 a C6, en particular
de los restos alquilo saturados, opcionalmente ramificados, C1 a
C4, y en la que R3 se ha seleccionado del grupo compuesto de restos
alquilo hidroxilados (C1 a C6), en particular restos alquilo
hidroxilados (C1 a C4) y por lo menos un principio activo o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo y otro agente potenciador
de penetración
lipófilo.
Según la invención se proporciona además otra
composición para la administración transdérmica. Esta engloba un
agente potenciador de penetración con la fórmula 1 arriba señalada,
en la que R1, R2 y R3 se definen como arriba, por lo menos un
principio activo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y
otro agente potenciador de penetración lipófilo, excepto el ácido
oléico, cuya lipofilia, medida mediante determinación del poder de
absorción de agua, se sitúa en el intervalo de 0 - 1,4% en peso,
preferentemente de 0,001 - 0,330% en peso, o en el intervalo de
0,340 - 1,400% en peso.
Por tanto, la presente invención tiene por objeto
una composición para la administración transdérmica que contiene,
en una cantidad de por lo menos más del 10% en peso y menos del 90%
en peso, un agente potenciador de penetración de fórmula 1:
en la que R1 y R2 son idénticos o distintos y se
han seleccionado del grupo de restos alquilo C1 a C6, en particular
de los restos alquilo saturados, opcionalmente ramificados, C1 a
C4, y en la que R3 se ha seleccionado del grupo compuesto de restos
alquilo hidroxilados (C1 a C6), en particular restos alquilo
hidroxilados (C1 a
C4),
- así como por lo menos un principio activo
farmacéutico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y
- otro agente potenciador de penetración
lipófilo.
La presente invención tiene por objeto asimismo
una composición para la administración transdérmica, compuesta de
un agente potenciador de penetración de fórmula 1:
en la que R1 y R2 son idénticos o distintos y se
han seleccionado del grupo de restos alquilo C1 a C6, en particular
de los restos alquilo saturados, opcionalmente ramificados, C1 a
C4, y en la que R3 se ha seleccionado del grupo compuesto de restos
alquilo hidroxilados (C1 a C6), en particular restos alquilo
hidroxilados (C1 a
C4),
- así como por lo menos un principio activo
farmacéutico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y
- y otro agente potenciador de penetración
lipófilo, excepto el ácido oléico, cuya lipofilia, medida mediante
determinación del poder de absorción de agua, se sitúa en el
intervalo de 0 - 1,4% en peso, preferentemente en el intervalo de
0,001 - 0,330% en peso, o en el intervalo de 0,340 - 1,400% en
peso.
Se prefiere una composición en la que el agente
potenciador de penetración de la fórmula 1 represente un 10 a 50%
en peso, preferentemente de más de un 10 al 25%, con especial
preferencia un 15 a 25% en peso.
Se prefiere asimismo una composición en la que el
agente potenciador de fórmula 1 es solketal
(2,2-dimetil-4-hidroximetil-1,3-dioxolan).
Otra composición preferida es la que incluye
además un adhesivo, preferiblemente un adhesivo a base de mezclas
compuestas de (co)polímeros a base de componentes
seleccionados del grupo de alquil-(met)acrilatos C1 a C6,
hidroxialquil-(met)acrilatos C1 a C5, compuesta en
particular de un adhesivo a base de mezclas que contienen
copolímeros a base de componentes elegidos del grupo formado por
acetato de vinilo, 2-etilhexilacrilato,
2-hidroxietilacrilato, glicidilmetacrilato,
butilacrilato, ácido acrílico y acrilato de metilo.
Se prefiere asimismo una composición en la que el
agente potenciador de penetración lipófilo adicional se ha
seleccionado del grupo de los hidrocarburos saturados de 10 a 30
átomos de carbono, de los alcoholes grasos opcionalmente
insaturados de 10 a 30 átomos de carbono, de los ácidos grasos
monovalentes o polivalentes, saturados o insaturados, de 8 a 30
átomos de carbono y de ésteres de los mismos con alcoholes grasos
opcionalmente insaturados de 10 a 30 átomos de carbono, así como
triglicéridos con restos de ácidos grasos de 8 a 22 átomos de
carbono, preferentemente 5 a 12 átomos de carbono.
Especial preferencia recibe una composición en la
que el agente potenciador de penetración lipófilo adicional se
selecciona del grupo compuesto de dioctilciclohexano, dodecanol,
2-octildodecanol, 2-hexildodecanol,
alcohol oleílico, ácido láurico, ácido oléico, ácido palmítico,
dioctiléter, miristato de isopropilo, hexillaurato,
cetearilisononanoato, ácido cáprico, alquiléster (C1 a C20) de
ácido cáprico, alquiléster (C1 a C20) de ácido oléico, en
particular deciloleato, oleiloleato, alquiléster (C1 a C20) de
ácido docosénico.
Máxima preferencia recibe una composición en la
que el agente potenciador de penetración lipófilo es el
etiloleato.
Asimismo se prefiere una composición en la que el
agente potenciador de penetración lipófilo adicional está presente
en una cantidad relativa de por lo menos el 2% en peso,
preferiblemente entre 5 y 15% en peso.
Se prefiere también una composición que contenga
un agente potenciador de penetración hidrófilo adicional que tenga
preferiblemente una solubilidad en agua de por lo menos el 5% en
peso.
En este sentido, se prefiere especialmente una
composición cuyo agente potenciador de penetración hidrófilo
adicional se haya seleccionado del grupo compuesto de amidas
ácidas, polietilenglicoles, glicoles, pirrolidonas, polímeros de
derivados de pirrolidona, en particular amida de ácido nicotínico o
urea.
Máxima preferencia recibe una composición en la
que el agente potenciador de penetración hidrófilo adicional está
presente en una cantidad relativa de por lo menos 1 a 10% en peso,
preferiblemente entre 2 y 5% en peso.
Asimismo se da preferencia a una composición en
la que el principio activo es de tipo lipófilo, en particular un
agente esteroideo.
Especial preferencia recibe en este sentido una
composición en la que el agente esteroideo es una hormona
esteroidea elegida específicamente del grupo compuesto de
corticoesteroides, hormonas sexuales, preferentemente estrógenos,
gestágenos y andrógenos, especialmente del grupo compuesto de
testosterona, estradiol y sus derivados, prefiriéndose en especial
testosterona, estradiol, etinilestradiol y noretisteronacetato.
Asimismo se prefiere una composición que contenga
el principio activo en solución por lo menos saturada,
preferiblemente en solución sobresaturada.
Los principios activos contenidos en el sistema
terapéutico transdérmico según la invención puede elegirse casi a
discreción. Los principios activos preferidos según la invención se
seleccionan de entre hormonas, inmunomoduladores,
inmunosupresores, antibióticos, citostáticos, diuréticos, tónicos
gastrointestinales, tónicos cardiovasculares y neurofármacos o
mezclas de los mismos.
Se da especial preferencia a hormonas, en
particular hormonas sexuales como por ejemplo testosterona,
estradiol, estriol, noretisterona, dienogest o mezclas de las
mismas.
Los sistemas terapéuticos transdérmicos según la
invención pueden elaborarse con procedimientos sencillos. Estos
procedimientos se basan esencialmente en técnicas farmacéuticas
conocidas. El procedimiento no requiere en principio una
fabricación de precisión laboriosa ni técnicas de recubrimiento
especiales. El procedimiento proporciona formas farmacéuticas que
permiten a los medicamentos hidrófilos atravesar más eficazmente la
piel.
Conforme a la invención, los principios activos
se utilizan en forma de dispersiones sólidas. Las dispersiones
pertinentes pueden elaborarse por ejemplo según se describe en
DE-OS 44 02 462.
Asimismo, la presente invención tiene por objeto
medios para la administración transdérmica que abarcan la
composición según la invención arriba descrita.
Especial preferencia recibe una medio que puede
ser una emulsión, pomada, crema, loción o un sistema terapéutico
transdérmico (STT).
Se prefiere en especial un STT con una capa
protectora en su caso separable (1), por lo menos una capa
matricial adhesiva, en especial una capa de imprimación con
adhesivo (2) y una capa cutánea con adhesivo (3), una capa
intermedia (4) y una capa superior opcionalmente impermeable a
principios activos y/o vapor de agua (5).
Recibe especial preferencia un STT en el que la
capa de imprimación (2) y la capa cutánea (3) sobresalen por todos
los lados de la capa intermedia (4).
Se da preferencia asimismo a un STT en el que la
composición se presenta en su caso dividida en tres
compartimientos, a saber, la capa de imprimación con adhesivo (2),
la capa cutánea con adhesivo (3) y la capa intermedia (4).
Según la invención, la matriz del sistema
terapéutico transdérmico tiene conformación plana, un esparadrapo,
un parche, un gel, una pomada, una crema, una emulsión, una
unción, una pincelación o un tejido impregnado.
Por tanto, la presente invención tiene por objeto
no solamente las estructuras adhesivas planas conocidas
(esparadrapos, parches), sino también geles, pomadas, cremas,
emulsiones, unciones, pincelaciones, tejidos impregnados y
cualesquiera dispositivos de aplicación similares de sistemas
terapéuticos transdérmicos que se adhieran a la piel o las mucosas
como órgano diana.
La invención tiene por objeto asimismo un
procedimiento para la confección del STT arriba descrito, compuesto
de los pasos siguientes:
- elaboración de un laminado inicial mediante la
confección de una mezcla inicial, que contiene por lo menos un
principio activo y un adhesivo opcionalmente reticulable, y
aplicación de la misma sobre un material base de capa protectora
(1),
- elaboración de un segundo laminado mediante
aplicación de la mezcla inicial sobre un material base de capa
superior (5),
- troquelado de un disco moldeado a partir de un
nuevo material base, preferentemente una tela no tejida, y
colocación del mismo encima del laminado inicial,
- colocación de una segunda mezcla, que contiene
el agente potenciador de penetración según la fórmula 1 y el agente
potenciador de penetración lipófilo, encima del nuevo material base
y
- sobrelaminado del segundo laminado y
elaboración de STT individuales.
La fabricación del STT se basa por lo demás en la
tecnología farmacéutica básicamente conocida para estos sistemas y
puede realizarse, por tanto, en las instalaciones de producción
farmacéuticas usuales sin necesidad de medidas especiales.
Finalmente, la invención tiene por objeto un
producto, elaborado según el procedimiento referido, para
aplicación en terapias de sustitución, en particular la terapia de
sustitución hormonal.
Se da preferencia a un producto para la
aplicación en casos de hipogonadismo, anemia, angiodema congénita,
impotencia, esterilidad y anticoncepción.
La invención se describe más detalladamente
mediante los ejemplos siguientes.
Se analizó la permeación transdérmica de los
medicamentos correspondientes a través de piel de ubre de vacuno
(grosor de capa 1,2 mm) en una celda de FRANZ modificada
(HansenResearch). Al inicio de la prueba se introdujeron los
vehículos utilizados en el compartimiento donante de la celda y, a
lo largo de un periodo de 56 horas, la masa de principio activo
absorbido "m" se cuantificó mediante absorción y renovación
completa del compartimiento receptor después de t = 8, 24, 32, 48 y
56 horas utilizando detección mediante UV y espectroscopia de
fluorescencia, así como separación HPLC. Los perfiles m/t en el
periodo de 24 h \leq t \leq 156 h se linearizaron,
calculándose el flujo in vitro J a partir de la ecuación de
la recta de regresión.
Se utilizó el hidrogel siguiente:
| Testosterona | 0,500 g |
| Carbopol ® 934 | 0,500 g |
| Trietanolamina | 0,500 g |
| Etanol al 96% | 46,875 g |
| Agua purificada | hasta 100,000 g |
Al hidrogel se añadieron en las concentraciones
pertinentes los estructuradores/desestructuradores señalados en la
tabla 3, reduciéndose la proporción de agua en la masa
correspondiente.
En la tabla 3 se representan los valores de flujo
in vitro J de los hidrogeles, la desviación típica S y las
factores de potenciación correspondientes en presencia de un
desestructurador/estructurador.
El flujo observado J está entre 3,1 \pm1,1
\mug/cm^{2}*h y 11,8 \pm 2,4 \mug/cm^{2}*h. Los factores
potenciadores en presencia de desestructuradores/estructuradores
tienen unos valores de entre 1,75 y 3,8. Por consiguiente pudo
demostrarse que la adición de desestructuradores y/o
estructuradores en dispersiones sólidas con el principio activo
permite aumentar el flujo in vitro de principios activos. La
combinación de ambos "potenciadores" aumenta más si cabe el
flujo.
Se utilizó la crema siguiente:
| Estriol | 4,000 g |
| Conservante | 0,025 g |
| Propilenglicol | 2,000 g |
| Aceite de silicona | 2,000 g |
| Monoestearato de glicerol, autoemulgente | 5,000 g |
| Triglicéridos, cadenas de longitud media | 5,000 g |
| Fase grasa | 35,200 g |
| Agua purificada | 46,775 g |
Al hidrogel se añadieron en las concentraciones
pertinentes los estructuradores/desestructuradores señalados en la
tabla 4, reduciéndose la proporción de agua en la masa
correspondiente.
En la tabla 4 se representan los valores de flujo
in vitro J de las cremas, la desviación típica S y las
factores de potenciación FE correspondientes en ausencia de un
desestructurador/estructurador.
El flujo observado está entre 0,184 \pm0,023
\mug/cm^{2}*h y 0,508 \pm0,060 \mug/cm^{2}*h. El factor de
potenciación con adición de nicotinamida tiene un valor de 2,76.
Por consiguiente pudo demostrarse que la adición de
desestructuradores permite aumentar el flujo in vitro de
principios activos.
Se utilizó el hidrogel siguiente:
| Dienogest | 0,500 g |
| Carbopol® 934 | 0,500 g |
| Trietanolamina | 0,500 g |
| Etanol al 96% | 46,875 g |
| Agua purificada | hasta 100,000 g |
Al hidrogel se añadieron en las concentraciones
pertinentes los estructuradores/desestructuradores señalados en la
tabla 5, reduciéndose la proporción de agua en la masa
correspondiente.
En la tabla 5 se representan los valores de flujo
in vitro J de los hidrogeles, la desviación típica S y las
factores de potenciación correspondientes en presencia de un
desestructurador/estructurador.
El flujo observado está entre 1,38 \pm0,27
\mug/cm^{2}*h y 1,97 \pm 0,26 \mug/cm^{2}*h. Los factores
de potenciación con adición de desestructuradores/estructuradores
tienen un valor de 1,43. Por consiguiente pudo demostrarse que la
adición de desestructuradores y/o estructuradores en dispersiones
sólidas con el principio activo permite aumentar el flujo in
vitro de principios activos.
Se realizó un estudio cruzado aleatorizado,
abierto, de tres brazos, representando uno de ellos el STT de
testosterona. Este STT ha de liberar 2,5 mg de testosterona de
forma controlada en un periodo de 24 horas. Como sujetos para la
prueba se seleccionaron 9 mujeres menopáusicas/postmenopáusicas de
edades comprendidas entre 20 y 65 años.
El STT de testosterona se aplicó en el antebrazo
en el tiempo t0 y se quitó después de 24 horas. El suero se
extrajo en intervalos determinados y se analizó mediante RIA para
determinar las concentraciones de testosterona. La última
extracción se realizó 24 horas después de retirar el STT.
La composición del STT de testosterona analizado
se representa en la tabla 6.
La tabla 7 muestra las concentraciones medias
séricas de testosterona del STT de testosterona del estudio
piloto.
La figura 1 muestra las concentraciones medias de
testosterona en suero de las piobandos analizadas (n=8) durante un
periodo de 48 horas. Las concentraciones en suero son del orden de
0,01 ng/ml después de 1 hora y de 1,25 ng/ml después de 16
horas.
Transcurridas aproximadamente 2 horas, se observa
un claro aumento de las concen:raciones que permanecen constantes
por encima de 1 ng/ml durante más de 12 horas. La curva de
concentración en suero cae de forma relativamente abrupta 24 horas
después de colocar el STT. Esto significa que después de
aproximadamente 24 horas, la mayor parte de la testosterona ha
difundido fuera del STT y ha atravesado la piel.
\newpage
Se realizó un estudio cruzado aleatorizado,
abierto, de tres brazos, de dosis única. Los tres brazos
representaban tres cremas de estriol con la misma base pero
diferentes dosis de principio activo. Se pretendía comprobar la
biodisponibilidad del estriol después de una aplicación
transdérmica. Como probando: se seleccionaron 9 mujeres
postmenopáusicas. Las diferentes cremas de estriol se aplicaron en
el antebrazo en el tiempo t_{0}. El suero se extrajo en intervalos
determinados durante un periodo de 24 horas y después se analizó
mediante RIA para determinar las concentraciones de estriol. La
última extracción se realizó 24 horas después de aplicar las
cremas.
La composición de las cremas analizadas se
reproduce en la tabla 8.
La figura 2 muestra las concentraciones medias de
estriol en suero de las probandos analizadas (n=8) durante un
periodo de 24 horas. Las concentraciones en suero son del orden de
1,09 ng/ml después de 0 horas y de 222,04 ng/ml después de 24 horas
(referidas a la crema de estriol 10).
Después de aproximadamente 10-12
horas, se observa un aumento claro de las concentraciones en suero.
Los valores más altos corresponden a la crema de estriol 10, los
más bajos a la crema 1. Se observa que las concentraciones en
suero dependen de la concentración y de la dosis. Puesto que las
concentraciones en suero continúan aumentando hasta 24 horas
después de la aplicación de las tres cremas, cabe esperar que las
concentraciones continuarán aumentando.
Para verificar el principio de acción de los
desestructuradores se realizaron experimentos de RMN en un Biospec
47/40 de la firma Brucker (Fraunhofer-Institut fur
Biomedizinische Technik, Dr. Ingbert). La intensidad de campo fue
de 4,7 T. A razón de un experimento por probando (tiempo de
repetición 1,5 s) se tomaron simultáneamente, por seguirdad, 3
secciones coronales colindantes de la falange anterior del dedo
corazón. Para la sección se registraron 8 imágenes de eco en
intervalos de 8 ms (impulsos Hermite, duración 1 ms), obteniéndose
24 imágenes. Las secciones seleccionadas tenían un grosor de 2 mm.
Para cada imagen se registraron 256*256 pixel, cubriéndose un campo
visual de 3 cm. De esta forma se garantizó una resolución de 120
\mu en el plano de la imagen. Para la evaluación se utilizó el
software TOMIKON.
Se aplicó a las probandos un gel con el principio
según la invención (véase ejemplo 1) comparándolo con un gel sin
aditivos (por razones derivadas de la ley de medicamentos se
trabajó con geles libres de principios activos).
El análisis demostró lo siguiente:
- 1.
- a tenor de la densidad de espines de protones, una influencia del agua (probablemente en la región B) como consecuencia del principio según la invención;
- 2.
- a tenor de los tiempos de relajación T_{2}, una clara influencia en las capas de piel externas como consecuencia del principio según la invención.
En un estudio in vitro para un hidrogel
etanólico, sin adición de nicotinamida, se registró un valor
T_{2} de 46,4 ms. La adición de 1 M de nicotinamida arrojó un
valor T_{2} de 61,2 ms, mientras que una representación del gel
con el aditivo nicotinamida mediante la "Técnica HSPH"
(dispersión sólida de principio activo y lactosa) dio una reducción
del tiempo de relajación T_{2} de 34,0 ms.
El resultado de los análisis puede resumirse de
la forma siguiente:
- -
- Un desestructuradores libera agua para la disolución y difusión. La magnitud del proceso puede adecuarse con suma precisión a las oportunos requerimientos ajustando el tipo y/o la concentración del desestructurador y/o mezclando un estructurador.
- -
- El principio activo, si está presente en forma de dispersión sólida, puede disolverse y difundirse rápidamente en el agua libre.
Se realizó un estudio cruzado aleatorizado,
abierto, de cuatro brazos, representando uno de ellos un STT de
testosterona según el ejemplo 7. Este STT ha de liberar 3,5 mg de
testosterona de forma controlada durante 24 horas. Como sujetos
para la prueba se seleccionaron 8 mujeres post o menopáusicas de
edades comprendidas entre 20 y 65 años.
El STT de testosterona se aplicó en el antebrazo
en el tiempo t_{0} y se quitó después de 24 horas. De las mujeres
se extrajo sangre en intervalos determinados, que después se
analizó mediante RIA para determinar la concentración de
testosterona. La última extracción de sangre se realizó 10 horas
después de retirar el STT.
La composición del STT de testosterona analizado
se representa en la tabla 9.
(Tabla pasa a página
siguiente)
La tabla 10 muestra las concentraciones medias de
testosterona-suero del STT de testosterona.
La figura 3 muestra las concentraciones medias de
testosterona en suero (n=8) durante un periodo de 34 horas. Las
concentraciones en suero son del orden de 0,04 ng/ml después de 1,5
horas y de 2,20 ng/ml después de 16 horas. Con un breve retardo de
aproximadamente 2 horas se observa un claro aumento de las
concentraciones que permanece constante por encima de 1 ng/ml
durante más de 20 horas. La curva de concentración en suero cae de
forma paulatina 24 horas después de colocar el STT, coincidiendo
con la retirada del STT.
Claims (35)
1. Sistema terapéutico transdérmico para
aplicación en la piel y/o mucosas, compuesto de por lo menos un
principio activo en forma de dispersión sólida combinada con por
lo menos un agente desestructurador, que utilizado aisladamente
conferiría al sistema terapéutico transdérmico un tiempo de
relajación superior a 120 ms, y/o por lo menos un agente
estructurador, que utilizado aisladamente conferiría al sistema
terapéutico transdérmico un tiempo de relajación inferior a 119 ms,
en una matriz compartida.
2. Sistema terapéutico transdérmico según la
reivindicación 1, caracterizado por ser la dispersión sólida
una distribución molecular dispersa del principio activo en una
sustancia portadora inerte.
3. Sistema terapéutico transdérmico según la
reivindicación 2, caracterizado por seleccionarse la
sustancia portadora inerte del grupo de sustancias portadoras
inertes conocidas para dispersiones sólidas, como por ejemplo
sacarosa, lactosa, ácido succínico, polietilenglicoles,
polivinilpirrolidona, urea, manitol, manitosa y mezclas de las
mismas.
4. Sistema terapéutico transdérmico según una de
las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado por seleccionarse
el desestructuradores del grupo de las carboxiamidas, como por
ejemplo urea, amida de ácido nicotínico, metilacetamida,
etilacetamida o mezclas de las mismas.
5. Sistema terapéutico transdérmico según la
reivindicación 4, caracterizado por un tiempo de relajación
preferentemente superior a 120 ms, preferiblemente superior a 150
ms.
6. Sistema terapéutico transdérmico según una de
las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado por seleccionarse
el estructurador del grupo de los polioles, como por ejemplo
glicerina,, etilenglicol, propilenglicol, del grupo de los
alcoholes de azúcares, como por ejemplo sorbitol, y/o del grupo de
los azúcares, como por ejemplo sacarosa o glucosa, y mezclas de los
mismos.
7. Sistema terapéutico transdérmico según la
reivindicación 6, caracterizado por un tiempo de relajación
inferior a 119 ms, preferiblemente inferior a 80 ms.
8. Sistema terapéutico transdérmico según una de
las reivindicaciones anteriores, caracterizado por existir
entre el desestructurador y el estructurador una relación de 10:1 a
1:10.
9. Sistema terapéutico transdérmico según la
reivindicación 8, caracterizado por existir entre el
desestructurador y el estructurador una relación de 2:1 a 1:2.
10. Sistema terapéutico transdérmico según una de
las reivindicaciones anteriores, caracterizado por
seleccionarse el principie activo de entre hormonas,
inmunomoduladores, inmunosupresores, antibióticos, citostáticos,
diuréticos, tónicos gastrointestinales, tónicos cardiovasculares y
neurofármacos o mezclas de los mismos.
11. Sistema terapéutico transdérmico según la
reivindicación 10, caracterizado por seleccionarse el
principio activo a partir de hormonas como por ejemplo
testosterona, estradiol, estriol, noretisterona, dienogest o
mezclas de las mismas.
12. Sistema terapéutico transdérmico según una de
las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado por ser la matriz
una estructura plana adhesiva, un esparadrapo, un parche, un gel,
una pomada, una crema, una emulsión, una unción, una pincelación o
un tejido impregnado.
13. Composición para la administración
transdérmica que contiene, en una cantidad de por lo menos más del
10% en peso y menos del 90% en peso, un agente potenciador de
penetración con la fórmula 1 inferior
en la que R1 y R2 son idénticos o distintos y se
han seleccionado del grupo de restos alquilo C1 a C6, en
particular de los restos alquilo saturados, opcionalmente
ramificados, C1 a C4, y en la que R3 se ha seleccionado del grupo
compuesto de restos alquilo hidroxilados (C1 a C6), en particular
restos alquilo hidroxilados (C1 a
C4),
- -
- así como por lo menos un principio activo farmacéutico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y
- -
- otro agente potenciador de penetración lipófilo.
14. Composición para la administración
transdérmica que contiene un agente potenciador de penetración con
la fórmula 1 inferior,
donde R1 y R2 son idénticos o distintos y se han
seleccionado del grupo de restos alquilo C1 a C6, en particular de
los restos alquilo saturados, opcionalmente ramificados, C1 a C4, y
en la que R3 se ha seleccionado del grupo compuesto de restos
alquilo hidroxilados (C1 a C6), en particular restos alquilo
hidroxilados (C1 a
C4),
- -
- así como por lo menos un principio activo farmacéutico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y
- -
- y otro agente potenciador de penetración lipófilo, excepto el ácido oleico, cuya lipofilia, medida mediante determinación del poder de absorción de agua, se sitúa en el intervalo de 0 - 1,4% en peso, preferentemente de 0,001 - 0,330% en peso, o en el intervalo de 0,340 - 1,400% en peso.
15. Composición conforme a la reivindicación 13 ó
14, en la que el agente potenciador de penetración de la fórmula 1
representa un 10 a 50% en peso, preferentemente un 10 al 25%, con
especial preferencia un 15 a 25% en peso.
16. Composición según una de las reivindicaciones
13 a 15, en la que el agente potenciador de fórmula 1 es solketal
(2,2-dimetil-4-hidroximetil-1,3-dioxolan).
17. Composición según una de las reivindicaciones
anteriores 13 a 16, que contiene además un adhesivo,
preferiblemente un adhesivo a base de mezclas compuestas de
(co)polímeros a base de componentes seleccionados del grupo
de alquil-(met)acrilatos C1 a C6,
hidroxialquil(met)acrilatos C1 a C5, compuesta en
particular de un adhesivo a base de mezclas que contienen
(co)polímeros a base de componentes elegidos del grupo
formado por acetato de vinilo, 2-etilhexilacrilato,
2-hidroxietilacrilato, glicidilmetacrilato,
butilacrilato, ácido acrílico y acrilato de metilo.
18. Composición según una de las reivindicaciones
anteriores 13 a 17, caracterizada por seleccionarse el
agente potenciador de penetración lipófilo adicional del grupo de
los hidrocarburos saturados de 10 a 30 átomos de carbono, de los
alcoholes grasos opcionalmente insaturados de 10 a 30 átomos de
carbono, de los ácidos grasos monovalentes o polivalentes, saturados
o insaturados, de 8 a 30 átomos de carbono y de ésteres de los
mismos con alcoholes grasos opcionalmente insaturados de 10 a 30
átomos de carbono, así como triglicéridos con restos de ácidos
grasos de 8 a 22 átomos de carbono, preferentemente 5 a 12 átomos
de carbono.
19. Composición según la reivindicación 18,
caracterizada por seleccionarse el agente potenciador de
penetración lipófilo adicional del grupo formado por
dioctilciclohexano, dodecanol, 2-octildodecanol,
2-hexildodecanol, alcohol oleílico, ácido láurico,
ácido oleico, ácido palmítico, dioctiléter, miristato de
isopropilo, hexillaurato, cetearilisononanoato, ácido cáprico,
alquiléster (C1 a C20) de ácido cáprico, alquiléster (C1 a C20) de
ácido oleico, en particular deciloleato, oleiloleato, alquiléster
(C1 a C20) de ácido docosénico.
20. Composición según la reivindicación 19,
caracterizada por utilizarse etiloleato como agente
potenciador de penetración lipófilo adicional.
21. Composición según una de las reivindicaciones
anteriores 13 a 20, caracterizada por estar presente el
agente potenciador de penetración lipófilo adicional en una
cantidad relativa de por lo menos el 2% en peso, preferiblemente
entre 5 y 15% en peso.
22. Composición según una de las reivindicaciones
anteriores 13 a 21, caracterizada por contener un agente
potenciador de penetración hidrófilo adicional que tenga
preferiblemente una solubilidad en agua de por lo menos el 5% en
peso.
23. Composición según la reivindicación 22,
caracterizada por seleccionarse el agente potenciador de
penetración hidrófilo adicional del grupo formado por amidas
ácidas, polietilenglicoles, glicoles, pirrolidonas, polímeros de
derivados de pirrolidona, en particular amida de ácido nicotínico
o urea.
24. Composición según una de las reivindicaciones
anteriores 22 a 23, caracterizada por estar presente el
agente potenciador de penetración hidrófilo adicional en una
cantidad relativa de 1 a 10% en peso, preferiblemente de 2 a 5% en
peso.
25. Composición según una de las reivindicaciones
anteriores 13 a 24, caracterizada por ser el principio
activo de tipo lipófilo, en particular un agente esteroide.
26. Composición según la reivindicación 25,
caracterizada por ser el agente esteroide una hormona
esteroidea elegida específicamente del grupo compuesto de
corticoesteroides, hormonas sexuales, preferentemente estrógenos,
gestágenos y andrógenos, especialmente del grupo compuesto de
testosterona, estradiol y sus derivados, prefiriéndose en especial
testosterona, estradiol, etinilestradiol y noretisteronacetato.
27. Composición según una de las reivindicaciones
anteriores 13 a 26, caracterizada por contener el principio
activo en solución por lo menos saturada, preferiblemente en
solución sobresaturada.
28. Agente para la administración transdérmica
que contiene la composición conforme a una de las reivindicaciones
anteriores 13 a 27.
29. Agente según la reivindicación 28,
caracterizado por ser una emulsión, pomada, crema, loción o
un sistema terapéutico transdérmico (STT).
30. STT según la reivindicación 29, con una capa
protectora en su caso desprendible, por lo menos una capa matricial
adhesiva, en especial una capa de imprimación con adhesivo y una
capa cutánea con adhesivo, una capa intermedia y una capa superior
opcionalmente impermeable a principios activos y/o vapor de
agua.
31. STT según la reivindicación 30,
caracterizado por sobresalir la capa de imprimación y la capa
cutánea por todos los lados de la capa intermedia.
32. STT según una de las reivindicaciones 30 ó
31, caracterizada por dividirse la composición según una de
las reivindicaciones 13 a 27 en tres compartimientos, a saber, la
capa de imprimación con adhesivo, la capa cutánea con adhesivo y la
capa intermedia.
33. Procedimiento para la fabricación del STT
según una de las reivindicaciones 30 a 32, que consta de los pasos
siguientes:
- - elaboración de un laminado inicial mediante la confección de una mezcla inicial, que contiene por lo menos un principio activo y un adhesivo opcionalmente reticulable, y aplicación de la misma sobre un material portador de capa protectora,
- - elaboración de un segundo laminado mediante aplicación de la mezcla inicial sobre un material base de capa superior,
- - troquelado de un disco moldeado a partir de un nuevo material base, preferentemente una tela no tejida, y colocación del mismo encima del laminado inicial,
- - colocación de una segunda mezcla, que contiene el agente potenciador de penetración según la fórmula 1 y el agente potenciador de penetración lipófilo, encima del nuevo material base y
- - sobrelaminado del segundo laminado y elaboración de STT individuales.
34. Producto según una de las reivindicaciones 13
a 32 para la aplicación en terapias de sustitución, en especial
terapias de sustitución hormonal.
35. Producto según la reivindicación 34 para la
aplicación en casos de hipogonadismo, anemia, angiodema congénito,
impotencia, esterilidad y anticoncepción.
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