ES2206544T3

ES2206544T3 - Tratamiento de discinesias.

Info

Publication number: ES2206544T3
Application number: ES96302711T
Authority: ES
Inventors: Charles Merrit Beasley, Jr.
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1995-04-21
Filing date: 1996-04-18
Publication date: 2004-05-16
Anticipated expiration: 2016-04-18
Also published as: DE69629618T2; ZA963098B; IL117971A0; IL117971A; WO1996032948A1; JPH11504014A; AU5555596A; CA2218062A1; DE69629618D1; US5776928A; EP0738514A1; ATE247966T1; EP0738514B1

Abstract

USO DE [[]1,5[]] BENZODIAZEPINA 2-METIL-4-(()4-METIL-1PIPERAZINILO())-10H-TIENO[[]2,3-B[]] O UNA SAL FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLE DEL MISMO, PARA LA FABRICACION DE UN MEDICAMENTO PARA EL TRATAMIENTO DE UNA DISQUINESIA.

Description

Tratamiento de discinesias.

Esta invención proporciona un procedimiento para usar 2-metil-4-(4-metil-1-piperazinil)-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepina para el tratamiento de discinesias.

El movimiento voluntario es el resultado de una compleja secuencia de eventos neurales y neuromusculares. Cuando uno o más componentes del aparato locomotor están dañados o enfermos aparecen pautas anormales de movimiento. Este tipo de trastornos del movimiento pueden causar o no debilidad o alteraciones en los reflejos; sin embargo, el sello característico es el movimiento involuntario o escasez de los mismos. Tales trastornos del movimiento pueden resultar en hipercinesia o hipocinesia del movimiento, y con movimientos de frecuencia, intensidad o amplitud variable. Entre las causas de estos trastornos del movimiento se encuentran herencia, trastornos metabólicos, y enfermedades neurodegenerativas. A menudo, estos trastornos del movimiento pueden estar causados por el uso de agentes antipsicóticos.

Desde que se han introducido los antipsicóticos se ha observado que los pacientes están sujetos a padecer síntomas extrapiramidales inducidos por fármacos, entre los que se incluyen parkinsonismo inducido por fármacos, reacciones distónicas agudas, acatisia, discinesia tardía y distonia tardía. La severidad de estos episodios adversos, en un considerable número de pacientes, frecuentemente origina un pobre cumplimiento o finalización del tratamiento.

Por ejemplo, la discinesia tardía a menudo aparece tras varios meses o años de terapia neuroléptica y persiste tras interrumpir la ingesta continuada del medicamento o medicamentos. Los síntomas pueden persistir indefinidamente, aunque en algunos casos se observa una ligera remisión al cabo de los meses o años. En general, la posibilidad de remisión disminuye con la mayor exposición a los neurolépticos, y con el aumento en la edad del paciente. McDowell y col., Clinical Biology, Chapter 38, 1988.

Se sabe que el compuesto 2-metil-4-(4-metil-1-piperazinil)-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepina puede proporcionar actividad antipsicótica y es menos probable que induzca síntomas extrapiramidales. Sin embargo, Applicant ha descubierto que, de forma sorprendente, 2-metil-4-(4-metil-1-piperazinil)-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepina puede ser útil para tratar tanto la discinesia natural como la inducida mediante fármacos. El compuesto 2-metil-4-(4-metil-1-piperazinil)-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepina es conocido y se describe en la Patente de los Estados Unidos Nº 5.229.382.

La invención actualmente reivindicada proporciona el uso de 2-metil-4-(4-metil-1-piperazinil)-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepina o una sal correspondiente farmacéuticamente aceptable para la fabricación de un medicamento para tratar una discinesia seleccionada entre atetosis, corea, coreoatetosis, discinesia tardía, discinesia inducida por fármacos, distonia tardía e hipercinesia.

El compuesto 2-metil-4-(4-metil-1-piperazinil)-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepina tiene como fórmula

1

o una sal de adición de ácido correspondiente. La base libre de fórmula (I) es 2-metil-4-(4-metil-1-piperazinil)-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepina.

La Forma II sustancialmente pura es un polimorfo de olazanpina que tiene un diagrama de difracción de rayos X en polvo que se representa por el siguiente espaciado interplanar:

\dotable{\tabskip\tabcolsep\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 d\cr  10,2689\cr  8,577\cr  7,4721\cr  7,125\cr  6,1459\cr 
6,071\cr  5,4849\cr  5,2181\cr  5,1251\cr  4,9874\cr  4,7665\cr 
4,7158\cr  4,4787\cr  4,3307\cr  4,2294\cr  4,141\cr  3,9873\cr 
3,7206\cr  3,5645\cr  3,5366\cr  3,3828\cr  3,2516\cr  3,314\cr 
3,0848\cr  3,0638\cr  3,0111\cr  2,8739\cr  2,8102\cr  2,7217\cr 
2,6432\cr 
2,6007\cr}

Un ejemplo típico de diagrama de difracción de rayos x de la Forma II es como sigue en el que d representa la distancia interplanar e I/I_{1} representa las intensidades relativas típicas.

	d	I/I_{1}
	10,2689	100,00
	8,577	7,96
	7,4721	1,41
	7,125	6,50
	6,1459	3,12
	6,071	5,12
	5,4849	0,52
	5,2181	6,86
	5,1251	2,47
	4,9874	7,41
	4,7665	4,03
	4,7158	6,80
	4,4787	14,72
	4,3307	1,48
	4,2294	23,19
	4,141	11,28
	3,9873	9,01
	3,7206	14,04
	3,5645	2,27
	3,5366	4,85
	3,3828	3,47
	3,2516	1,25
	3,314	0,81
	3,0848	0,45
	3,0638	1,34

	3,0111	3,51
	2,8739	0,79
	2,8102	1,47
	2,7217	0,20
	2,6432	1,26
	2,6007	0,77

Los diagramas de difracción de rayos X aquí reseñados se obtuvieron mediante un difractómetro de polvo de rayos X Siemens D5000 con una fuente de radiación K_{\alpha} de cobre de longitud de onda \lambda = 1,541 \ring{A}.

Como se usa en la presente invención, "sustancialmente pura" se refiere a la Forma II asociada con menos de 5%, aproximadamente, de Forma I, preferiblemente menos de 2%, aproximadamente, de Forma I, y más preferiblemente menos de 1%, aproximadamente, de Forma I. Más aún, Forma II "sustancialmente pura" contendrá menos de aproximadamente 0,5% de sustancias relacionadas, en el que "sustancias relacionadas" se refiera a impurezas químicas indeseables, o solvente residual, o agua. En particular, Forma II "sustancialmente pura" contendrá menos del 0,05%, aproximadamente, de acetonitrilo, más preferiblemente menos de 0,005% de acetonitrilo. De forma adicional, el polimorfo de la invención debería contener menos de 0,5%, aproximadamente, de agua asociada.

El término "Forma I" debería referirse al polimorfo que se puede obtener usando las enseñanzas de la patente 5.229.382, cuyo diagrama de difracción de rayos X en polvo se representa por el siguiente espaciado interplanar:

\dotable{\tabskip\tabcolsep\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 d\cr  10,2689\cr  8,577\cr  7,4721\cr  7,125\cr  6,1459\cr 
6,071\cr  5,4849\cr  5,2181\cr  5,1251\cr  4,9874\cr  4,7665\cr 
4,7158\cr  4,4787\cr  4,3307\cr  4,2294\cr  4,141\cr  3,9873\cr 
3,7206\cr  3,5645\cr  3,5366\cr  3,3828\cr  3,2516\cr  3,314\cr 
3,0848\cr  3,0638\cr  3,0111\cr  2,8739\cr  2,8102\cr  2,7217\cr 
2,6432\cr 
2,6007\cr}

Un ejemplo típico de un diagrama de difracción de rayos X de la Forma II es como sigue en el que d representa la distancia interplanar e I/I_{1} representa las intensidades relativas típicas.

\newpage

	d	I/I_{1}
	10,2689	100,00
	8,577	7,96
	7,4721	1,41
	7,125	6,50
	6,1459	3,12
	6,071	5,12
	5,4849	0,52
	5,2181	6,86
	5,1251	2,47
	4,9874	7,41
	4,7665	4,03
	4,7158	6,80
	4,4787	14,72
	4,3307	1,48
	4,2294	23,19
	4,141	11,28
	3,9873	9,01
	3,7206	14,04
	3,5645	2,27
	3,5366	4,85
	3,3828	3,47
	3,2516	1,25
	3,314	0,81
	3,0848	0,45
	3,0638	1,34
	3,0111	3,51
	2,8739	0,79
	2,8102	1,47
	2,7217	0,20
	2,6432	1,26
	2,6007	0,77

Los diagramas de difracción de rayos X aquí reseñados en la presente invención se obtuvieron mediante un difractómetro de polvo de rayos X Siemens D5000 con una fuente de radiación K_{\alpha} de cobre de longitud de onda \lambda = 1,541 \ring{A}.

Como se usa en la presente invención, el término "mamífero" incluiría la Clase Mammalia de los vertebrados superiores. El término "mamífero", incluye los seres humanos, aunque no se limita a ellos. El término "tratar" como se usa en la presente invención, incluiría la profilaxis de las mencionadas dolencias o mejora o eliminación de la dolencia una vez estabilizada.

Como se usa en la presente invención, el término "discinesia" o "discinesias" incluiría corea, atetosis, coreoatetosis, discinesia tardía, distonia tardía, e hipercinesias. Se prefiere especialmente que el término se refiera a discinesia tardía. Se prefiere todavía más que tal término se refiera especialmente a la discinesia tardía o distonia tardía. Se prefiere que discinesia incluya discinesia tardía.

Los resultados de los estudios farmacológicos demuestran que 2-metil-4-(4-metil-1-piperazinil)-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepina tiene actividad respecto del receptor colinérgico muscarínico. El compuesto es activo frente a los receptores Dopamina D-1 y D-2, como indica una IC50 de menos de 1 \mum en el 3H-SCH233390 (Billard, y col. Life Sciences 35:1885 (1984) y la 3H espiperona (Seeman y col., Nature 216:717 (1976)) en los correspondientes ensayos de enlace. Además, olanzapina es activa frente a los receptores 5HT-2 y 5-HT1C. El complejo perfil farmacológico del compuesto proporciona un medicamento que puede ser útil para el tratamiento de una discinesia.

Observaciones con animales in vivo y clínicas sostienen que 2-metil-4-(4-metil-1-piperazinil)-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepina tiene un perfil de subtipo de receptor muscarínico complejo. Por ejemplo, las ratas expuestas a una sobredosis del compuesto exhibieron sorprendentemente una salivación significativa. Además, los sujetos clínicos experimentaron constricción pupilar, en vez de la esperada dilatación pupilar.

Se cree que la discinesia tardía esta causada por hiperactividad del receptor de dopamina postsináptico en el nigrostriatum. Esta hipersensibilidad puede inducirse mediante tratamiento crónico con fármacos neurolépticos. Como en otros trastornos de movimiento del nigrostriatum, el balance entre los sistemas neurales acetil colinérgico y dopaminérgico parece estar perturbado en la discinesia tardía.

La utilidad del compuesto para tratar diferentes discinesias puede sustentarse en los estudios que se describen a continuación.

I. Efecto sobre la discinesia tardía usando ratas

Se estudia la capacidad del compuesto para reducir la discinesia oral en ratas tratadas con flufenazina. Flufenazina es un modelo ampliamente usado para la discinesia tardía en humanos inducida por neurolépticos (Waddington y col., Science 220: 530-532 (1983). Seis ratas macho adultas se mantuvieron durante quince semanas bajo alimentación a voluntad y agua con adición de flufenazina. La concentración de flufenazina en el agua fue 30 mg/l durante ocho semanas y 15 mg/l durante las otras siete semana. Se mantuvo un grupo de ratas control en las mismas condiciones; sin embargo, no se añadió flufenazina al agua.

Se buscó en cada animal movimientos orales superfluos colocándolo en una jaula trasparente pequeña y contando el número de movimientos orales no dirigidos durante periodos de cinco minutos en intervalos de quince minutos. Tras tres periodos de mediciones de la línea base, se inyectó a cada animal 2-metil-4-(4-metil-1-piperazinil)-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepina en un vehículo, o placebo.

Los animales se monitorizaron para discinesia oral comenzando diez minutos después de la inyección.

II. Inhibición del rigor inducido por Thalamonal en ratas

Se indujo rigor en ratas macho y hembra (raza Sprague Dawley) mediante la administración de Thalamonal (2,5 mg/ml de droperidol y 0,5 mg/ml fentanil). Tras 15 minutos, cada animal de ensayo se inmovilizó en una hamaca y se insertó un electrodo bipolar en el músculo tibial de una extremidad. Se registró el electromiograma. Treinta minutos después de la administración del Talamonal, se administró el compuesto 2-metil-4-(4-metil-1-piperazinil)-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepina mediante inyección intravenosa en la vena de la cola en dosis cada vez mayores a intervalos de 10 minutos. Se usaron seis ratas por compuesto y se determinó por comparación de los electromiogramas integrados obtenidos antes y después de la administración de la 2-metil-4-(4-metil-1-piperazinil)-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepina la dosis necesaria requerida para eliminar completamente el rigor. Se incluyó en el estudio un grupo control en el que se inyectó placebo a las ratas en intervalos de 10 minutos.

III. Observaciones clínicas

Se diseñó un ensayo clínico multicentro tipo doble ciego para evaluar la seguridad y eficacia de 2-metil-4-(4-metil-1-piperazinil)-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepina en pacientes en el que un aspecto del estudio fue el efecto de 2-metil-4-(4-metil-1-piperazinil)-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepina en pacientes con y sin discinesia al inicio del estudio. Se asigno de forma aleatoria a los pacientes 2-metil-4-(4-metil-1-piperazinil)-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepina o placebo. Los resultados del estudio sugieren que 2-metil-4-(4-metil-1-piperazinil)-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepina puede ser útil para el tratamiento de discinesias.

IV. Estudio clínico con pacientes esquizofrénicos

Un grupo de pacientes esquizofrénicos, con un diagnóstico de discinesia tardía de grado severo o moderado, se distribuyó aleatoriamente para un estudio clínico de doble ciego. Los sujetos fueron completamente evaluados, médica y psiquiátricamente, antes de la distribución aleatoria. Cada participante fue tratado con una dosis clínica óptima de haloperidol durante un periodo inicial de estabilización de seis meses. Cada paciente dejó el tratamiento neuroléptico durante cuatro semanas para conseguir una evaluación libre de neurolépticos de sus síntomas de discinesia. A la finalización de las primeras cuatro semanas sin neurolépticos (o con una dosis fija baja), se realizaron las evaluaciones de los movimientos discinéticos usando la Escala de Movimiento Involuntario del Maryland Psychiatric Research Center (MPRC) y una cinta de vídeo de un examen del movimiento semiestructurado (para poder clasificar independientemente de la información clínica mediante una única escala). Los sujetos se asignaron aleatoriamente de forma ciega a dos grupos diferentes de fármacos, 2-metil-4-(4-metil-1-piperazinil)-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepina más placebo o haloperidol mas benzotropina, y clasificados según edad y severidad de la discinesia.

La dosis de fármaco neuroléptico se ordenó mediante un estudio médico ciego basado en la respuesta de los síntomas psicopatológicos clínicos. Los pacientes se trataron para una óptima respuesta clínica, según el criterio del estudio médico ciego. Personal, pacientes y clasificadores eran todos ciegos para el grupo de fármaco; un médico no clasificador y una enfermera no fueron ciegos a fin de dispensar la medicación y controlar la seguridad. Todos los sujetos se examinaron semanalmente para evaluación y revisión de la medicación.

Mensualmente se realizó una evaluación general, que incluía clasificaciones con la Escala de Movimiento Involuntario MPRC y una sesión de evaluación grabada en una cinta de vídeo. Tras 12 meses de tratamiento con la medicación ciega, cada voluntario comenzó un periodo final de evaluación de cuatro semanas libres de fármacos. Tras la porción ciega del protocolo, se trató a cada paciente con 2-metil-4-(4-metil-1-piperazinil)-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepina a una dosis clínica óptima durante doce meses más, periodo en el que continuaron las mismas evaluaciones con el mismo calendario.

El compuesto 2-metil-4-(4-metil-1-piperazinil)-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepina puede usarse para los procedimientos de esta invención, tanto como base libre como en forma de sales de adición de ácido. Las sales de adición de ácido son preferentemente las farmacéuticamente aceptables, sales de adición no tóxicas con ácidos adecuados, como las de ácidos inorgánicos, como por ejemplo los ácidos clorhídrico, bromhídrico, nítrico, sulfúrico o fosfórico, o los ácidos orgánicos, como los ácidos orgánicos carboxílicos, por ejemplo los ácidos glicólico, maleico, hidroximaleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico o láctico, o ácidos orgánicos sulfónicos como por ejemplo los ácidos metano sulfónico, etano sulfónico, 2-hidroxietano sulfónico, toluen-p-sulfónico o naftalen-p-sulfónico.

El compuesto 2-metil-4-(4-metil-1-piperazinil)-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepina puede prepararse usando un proceso que comprende

(a) hacer reaccionar N-metilpiperazina con un compuesto de fórmula

2

en el que Q es un radical capaz de separarse, o

b) cerrar en forma de anillo un compuesto de la fórmula

3

Las condiciones apropiadas de reacción y los valores adecuados de Q pueden elegirse fácilmente para este proceso.

En la reacción (a), el radical Q puede, por ejemplo, ser un grupo amino o un grupo amino mono- o dialquil sustituido (cada sustituyente alquilo adecuado conteniendo de 1 a 4 átomos de carbono), hidroxilo, tiol, o un grupo alcoxi, alquiltio o alquilsulfonilo adecuado conteniendo de 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo, un grupo metoxi o metiltio, o un átomo de halógeno, especialmente un átomo de cloro. Preferiblemente, Q es amino (-NH_{2}), hidroxilo o tiol, y amino es el más preferido. La reacción se lleva a cabo preferiblemente a temperatura entre 50ºC y 200ºC.

Cuando Q es amino, el intermedio de fórmula (II) puede también existir en la forma imino

4

y cuando Q es hidroxilo o tiol, los intermedios de fórmula (II) pueden existir en sus formas de amida y tioamida

5

\newpage

La amidina de la fórmula (II) (Q es -NH_{2}), puede estar en forma de sal, por ejemplo, una sal de un ácido mineral como clorhidrato, y puede reaccionar con N-metilpiperazina en un solvente orgánico como anisol, tolueno, dimetilformamida o dimetilsulfóxido, preferiblemente en un intervalo de temperatura entre 100 y 150ºC.

La amidina se prepara por condensación de un compuesto de tiofeno de fórmula

6

con un orto-halonitrobenceno, en presencia de una base, por ejemplo hidruro de sodio, en un solvente como tetrahidrofurano o n-butil litio en tetrahidrofurano, o carbonato de potasio o hidróxido de litio en dimetilsulfóxido o hidróxido de sodio acuoso en dimetilsulfóxido, o con una sal de tetralquilamonio en un sistema de dos fases, para formar un nitronitrilo de fórmula:

7

que puede simultáneamente reducirse y cerrarse en forma de anillo a la amidina de fórmula (II) empleando, por ejemplo, cloruro estannoso y cloruro de hidrógeno en etanol acuoso o, de forma alternativa, mediante reducción con hidrógeno y carbono/paladio o polisulfuro de amonio seguido de cierre del anillo catalizado por ácido. El intermedio de fórmula (IIa) puede aislarse mediante cloruro de amonio (NH_{4}Cl) o acetato de amonio (NH_{4}OAc).

Cuando Q es hidroxilo, la reacción (a) se lleva a cabo preferiblemente en presencia de tetracloruro de titano que tiene la capacidad de reaccionar con la N- metilpiperazina para formar un complejo metaloamínico. Pueden emplearse otros cloruros metálicos, como los de zirconio, hafnio o vanadio. La reacción puede llevarse a cabo en la presencia de una secuestrante de ácidos, como una amina terciaria, por ejemplo, trimetilamina.

De forma alternativa, la reacción puede llevarse a cabo usando un exceso de N-metilpiperazina para que actúe como secuestrante de ácido. Puede usarse un solvente orgánico adecuado, como tolueno o clorobenceno, como medio de reacción, aunque el uso de anisol es particularmente deseable, al menos como solvente secundario, en vista de su capacidad de formar un complejo soluble con TiCl_{4}.

Si se desea pueden usarse temperaturas elevadas, por ejemplo de hasta 200ºC, para acelerar la reacción, y un rango de temperatura preferido para llevar a cabo la reacción es de 80ºC a 120ºC.

La amida intermedia de fórmula (II) (Q es -OH) puede prepararse a partir de la correspondiente amidina ( Q es -NH_{2}) mediante hidrólisis alcalina, o puede derivarse a partir de compuestos de fórmula

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en la que R es un grupo éster, preferiblemente alquilo C_{1-4}, por cerramiento del anillo empleando, por ejemplo, metilsulfinil metanuro de sodio en un solvente adecuado como dimetilsulfóxido. De forma alternativa, la amida puede prepararse por cierre del anillo de un aminoácido, empleando, por ejemplo, diciclo-hexilcarbodiimida (DCC) en un solvente adecuado como tetrahidrofurano. El aminoácido puede obtenerse por ejemplo, a partir de los ésteres anteriores mediante hidrólisis básica usando por ejemplo, hidróxido sódico en etanol.

Tioamidas de fórmula (II) (Q es -SH), iminotioéteres, iminoéteres o iminohaluros, u otros derivados conteniendo radicales Q activos como se especificó anteriormente, tienden a ser más reactivos frente a N-metilpiperazina y pueden reaccionar normalmente sin la necesidad de que este presente TiCl_{4}, aunque en cualquier caso empleando las mismas condiciones de temperatura y solvente.

La tioamida de fórmula (II) (Q es -SH) puede prepararse tratando una solución de la correspondiente amida en un solvente básico anhidro, como piridina, con pentanosulfuro de fósforo. De forma similar, la amida puede convertirse en el iminotioéter, iminoéter o iminohaluro u otro derivado conteniendo radicales Q activos mediante tratamiento con reactivos convencionales, como por ejemplo, en el caso del iminocloruro, pentanocloruro de fósforo.

Los compuestos intermedios de fórmula (II) en los cuales Q es un radical capaz de separarse, particularmente aquellos en que Q es -NH_{2}, -OH, o -SH, y cuando Q es la sal correspondiente de -NH_{2}, son nuevos compuestos, y forman un aspecto adicional de la presente invención.

Con relación a la reacción (b) anterior, el compuesto de fórmula (III) puede cerrar el anillo, empleando por ejemplo, tetracloruro de titanio como catalizador y anisol como solvente, y la reacción preferiblemente se lleva a cabo a una temperatura entre 100ºC a 250ºC, por ejemplo de 150ºC a 200ºC.

El compuesto intermedio de fórmula (III) se prepara preferiblemente in situ sin aislarlo haciendo reaccionar un compuesto de fórmula

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en la que R es un grupo éster, preferiblemente alquilo C_{1-4}, con N- metilpiperazina, calentando hasta una temperatura de entre 30º y 120ºC, por ejemplo aproximadamente 100ºC, en un solvente adecuado como por ejemplo anisol, y empleando TiCl_{4} como catalizador.

El compuesto de fórmula (IV) puede prepararse a partir del correspondiente nitrocompuesto de fórmula

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Este tipo de compuestos de fórmula (V) en los que R es un grupo éster, como por ejemplo alquilo C_{1-4}, son nuevos y forman un aspecto más de la invención.

Si resulta conveniente, este nitrocompuesto puede convertirse en la amina de fórmula (IV) sin aislamiento, antes de la reacción con la N-metilpiperazina. Los compuestos intermedios de fórmula (V) pueden hacerse por condensación de un tiofeno de fórmula

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con un orto-halonitrobenceno, preferiblemente orto fluoro- o cloro-nitrobenceno, en presencia de una base, por ejemplo (a) hidruro de sodio en un solvente como por ejemplo tetrahidrofurano y a una temperatura desde -20ºC hasta 30ºC, o (b) carbonato de potasio anhidro o hidróxido de litio en un solvente, como dimetilsulfóxido, a una temperatura de aproximadamente 90º hasta 120ºC. El compuesto de fórmula (V) se convierte en el de la fórmula (IV) por reducción, por ejemplo de forma catalítica, empleando hidrógeno y paladio/carbón, o químicamente, empleando cloruro estannoso y cloruro de hidrógeno en etanol acuoso, o polisulfuro de amonio, o zinc en cloruro de amonio acuoso.

Será apreciado que el compuesto de fórmula (I) pueda aislarse per se o pueda convertirse en una sal de adición de ácido usando procedimientos convencionales.

El compuesto tiene una IC_{50} inferior a 1 mM en el ensayo de ligadura ^{3}H-QNB descrito por Yamamura, HI y Snyder SH en Proc. Nat. Acad. Sci. USA 71 1725 (1974) indicando que tiene actividad muscarínico - colinérgica.

El compuesto 2-metil-4-(4-metil-1-piperazinil)-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepina es efectivo en un amplio rango de dosificación, la dosis real administrada dependerá de la dolencia a tratar. Por ejemplo, en el tratamiento de humanos adultos, pueden usarse dosificaciones desde aproximadamente 0,25 a 50 mg, preferiblemente de 1 a 30 mg, y más preferiblemente de 1 a 20 mg por día. Una dosis al día es normalmente suficiente, aunque pueden administrarse dosis divididas. Para el tratamiento de una discinesia, es adecuado un intervalo de dosificación de 1 a 30 mg, preferiblemente de 1 a 20 mg por día. Una 2-metil-4-(4-metil-1-piperazinil)-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepina marcada, radiactiva, puede detectarse en la saliva, y así el compuesto podría monitorizarse potencialmente en los pacientes para evaluar la observancia del tratamiento.

Una formulación preferida de la invención es una formulación oral sólida comprendiendo de 1 a 20 mg, o 1 a 10 mg de 2-metil-4-(4-metil-1-piperazinil)-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepina como cantidad efectiva de ingrediente activo.

Más preferiblemente, la formulación oral sólida se contiene en materiales de embalaje que protejan la composición de la humedad y de la luz. Por ejemplo, entre los materiales de embalaje adecuados se incluyen botellas de polietileno de alta densidad color ámbar, y otros contenedores fabricados con un material que inhiba el paso de la luz. Más preferiblemente, el embalaje incluirá un desecante. El contenedor debe estar sellado con una chapa de aluminio para proporcionar la deseada protección y mantener la estabilidad del producto.

El compuesto 2-metil-4-(4-metil-1-piperazinil)-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepina se administrará normalmente por vía oral o mediante inyección y, con este objetivo se emplea normalmente en la forma de una composición farmacéutica.

De acuerdo con ello, se pueden preparar composiciones farmacéuticas comprendiendo 2-metil-4-(4-metil-1-piperazinil)-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepina como ingrediente activo, asociada con un vehículo farmacéuticamente aceptable. En la fabricación de las composiciones de la invención pueden usarse técnicas convencionales de preparación de composiciones farmacéuticas. Por ejemplo, el ingrediente activo normalmente estará mezclado con un vehículo, o diluido con un vehículo, o encerrado en el interior de un vehículo, que puede tomar la forma de una cápsula, sobrecito, papelillo u otro contenedor. Cuando el vehículo actúa como diluyente, puede ser un material sólido, semisólido o líquido que actúe como vehículo, excipiente o medio para el ingrediente activo. El ingrediente activo puede adsorberse en un contenedor sólido granulado, por ejemplo en un papelillo. Algunos ejemplos de vehículos adecuados son lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones, goma de acacia, fosfato de calcio, alginatos, tragacanto, gelatina, sirope, metil celulosa, metil- y propil-hidroxi-benzoato, talco, estearato de magnesio o aceite mineral. Las composiciones de la invención pueden, si se desea, formularse de forma que se produzca una liberación rápida, continuada o retardada del ingrediente activo tras su administración al paciente. Por ejemplo, una de estas formulaciones preferidas de liberación rápida se describe en las Patentes de Estados Unidos de números 5.079.018, 5.039.540, 4.305.502, 4.758.598, y 4.371.516, incluidos en el presente documento como referencia. Tal formulación más preferiblemente comprende 2-metil-4-(4-metil-1-piperazinil)-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepina, agua, gelatina hidrolizada y manitol.

Dependiendo del procedimiento de administración, las composiciones para el tratamiento de las dolencias del sistema nervioso central pueden formularse como comprimidos, cápsulas, soluciones inyectables de uso parenteral, geles o suspensiones para liberación transdermal, suspensiones o elixires para uso oral, o supositorios. Preferiblemente, las composiciones se formulan en forma de dosis única, cada dosis conteniendo de 0,25 a 100 mg, más usualmente 1 a 30 mg, del ingrediente activo. Cuando se desea una formulación de liberación continua, la forma de dosis única puede contener de 0,25 a 200 mg del ingrediente activo. Una formulación preferida de la invención es una cápsula o comprimido comprendiendo 0,25 a 75 mg o 1 a 30 mg de ingrediente activo junto con un vehículo correspondiente farmacéuticamente aceptable. Una formulación todavía más preferida es una inyección con una forma de dosis unitaria que comprende 0,25 a 30 mg o 1 a 30 mg de ingrediente activo con un diluyente correspondiente farmacéuticamente aceptable.

Los materiales de la presente invención pueden adquirirse o prepararse por una variedad de procedimientos bien conocidos por aquellas personas versadas en el arte. El compuesto 2-metil-4-(4-metil-1-piperazinil)-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepina puede prepararse como describe Chakrabarti en la Patente de los Estados Unidos 5.229.382 ('382), que se incorpora en su totalidad a este documento como referencia. Es más deseable preparar una formulación de rápida disolución comprendiendo 2-metil-4-(4-metil-1-piperazinil)-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepina. Tal 2-metil-4-(4-metil-1-piperazinil)-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepina puede prepararse usando las técnicas descritas en la presente invención, en el apartado de Preparación de la presente invención, infra.

Tal como se usan en la presente invención, las etapas pueden llevarse a cabo usando procedimientos de agitación habituales, como remover, sacudir y similares. Tal como se usa en la presente invención, la frase "producir un producto cristalino a partir de la mezcla" se refiere a la cristalización a partir de la mencionada mezcla de compuesto y solvente. Más aún, el técnico reconoce que los procesos de cristalización pueden incluir siembra, escarchado, rascado del la pared de vidrio del recipiente de reacción, y otras técnicas habituales.

Entre los métodos de caracterización de los compuestos se incluyen, por ejemplo, los análisis de modelos de dispersión de rayos X en polvo, análisis termogravimétrico (TGA), calorimetría diferencial de barrido (DSC), análisis volumétrico del agua, y análisis mediante ^{1}H-RMN para el contenido en solvente.

Los siguientes ejemplos se proporcionan con el objetivo de ilustrar, y no deben entenderse que limiten de forma alguna el alcance de la invención reivindicada.

Preparación 1

Olanzapina de calidad técnica

12

Intermedio 1

En un matraz de tres bocas adecuado se añade lo siguiente:

Dimetilsulfóxido (análisis):	6 volúmenes
Intermedio 1:	75 g
N-metilpiperazina (reactivo):	6 equivalentes

El Intermedio 1 puede prepararse usando procedimientos conocidos para los técnicos experimentados. Por ejemplo, la preparación del Intermedio 1 se enseña en la patente '382.

Se añadió una línea para burbujear nitrógeno por debajo de la superficie con el objetivo de eliminar el amoniaco formado durante la reacción. La reacción se calentó a 120ºC y se mantuvo a esa temperatura durante todo el periodo de reacción. Las reacciones fueron seguidas de HPLC hasta que se dejó sin reaccionar \leq 5% del intermedio 1. Tras finalizar la reacción, la mezcla se dejó enfriar lentamente hasta 20ºC (aproximadamente 2 horas). La mezcla de reacción se transfirió a continuación a un matraz de fondo redondo con tres bocas, en un baño de agua. Se añadió a esta disolución agitada 10 volúmenes de metanol grado síntesis y la reacción se agitó a 20ºC durante 30 minutos. Se añadieron lentamente a lo largo de 30 minutos tres volúmenes de agua. La lechada de reacción se enfrió hasta cero a 5ºC y se agitó durante 30 minutos. El producto se filtró y la torta húmeda se lavó a continuación con metanol muy frío. La torta húmeda se secó a vacío a 45ºC durante toda la noche. El producto se identificó como olanzapina técnica.

Rendimiento: 76,7%; potencia: 98,1%

Forma II

Una muestra de 270 g de 2-metil-4-(4-metil-1-piperazinil)-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepina grado técnico se suspendió en acetato de etilo anhidro (2,7 l). La mezcla se calentó hasta 76ºC y se mantuvo a esa temperatura durante 30 minutos. Se dejó enfriar la mezcla hasta 25ºC. El producto resultante se aisló mediante filtración a vacío. El producto se identificó como Forma II usando análisis de rayos X en polvo.

Rendimiento: 197 g

El proceso anteriormente descrito para preparar Forma II proporciona un producto farmacéuticamente elegante de potencia \geq 97%, con < 0,5% sustancias relativas totales y un rendimiento tras aislamiento > 73%.

Ejemplo 1

Una porción de hidroxipropil celulosa se disolvió en agua purificada para formar una solución para granulado. La hidroxipropil celulosa remanente (con un total de 4,0% p/p, peso final de comprimido) que tenía un grado extra fino, se combinó con 2-metil-4-(4-metil-1-piperazinil)-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepina (1,18%, p/p), lactosa (79,32% p/p) y una porción de crospovidona (5% p/p) en un granulador supercortante. El granulado se dimensionó por vía húmeda por métodos convencionales. El granulado húmedo se secó a continuación en un secador de lecho fluidizado y fue dimensionado. El material se añadió entonces a un mezclador de tolva giratoria.

\newpage

Los polvos que podían fluir, consistentes en celulosa microcristalina (granular) (10%, p/p), estearato de magnesio (0,5%, p/p) y el resto de la crospividona se añadió al granulado dimensionado. La mezcla se combinó y se comprimió con la herramienta apropiada de la empastilladora a presión.

Subrecubrimiento

Se mezcló hidroxipropil metil celulosa (10% p/p) con agua purificada para formar una disolución. El núcleo de los comprimidos se dividió en secciones aproximadamente iguales y se recubrieron mediante rociado con la solución de hidroxipropil metil celulosa. La operación se llevó a cabo en una cesta perforada para recubrimiento.

Recubrimiento del núcleo de los comprimidos

Se mezclo la Mezcla de Color Blanco (hidroxipropil metil celulosa, polietilen glicol, polisorbato 80 y dióxido de titanio) con agua purificada para formar la suspensión de recubrimiento. Los comprimidos subrecubiertos se dividieron en secciones aproximadamente iguales y se recubrieron mediante rociado con la solución de recubrimiento anteriormente descrita. La operación se llevó a cabo en una cesta perforada para recubrimiento.

Los comprimidos recubiertos fueron ligeramente empolvados con cera de carnauba y se imprimieron con la identificación apropiada.

Ejemplo 2

Se repitió sustancialmente el proceso anteriormente descrito en el Ejemplo 1 usando los siguientes ingredientes para proporcionar formulaciones de comprimidos farmacéuticamente refinados conteniendo 1; 2,5: 5; 7,5; y 10 mg de 2-metil-4-(4-metil-1-piperazinil)-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepina por comprimido, respectivamente.

1 mg de 2-metil-4-(4-metil-1-piperazinil)-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepina por comprimido

Nombre de los ingredientes	Cantidad
	(mg/comprimido)
Ingrediente activo
2-metil-4-(4-metil-1-piperazinil)-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepina	1,0
Otros ingredientes
Lactosa	67,43
Hidroxipropil metil celulosa	3,40
Crospividona	4,25
Celulosa microcristalina	8,50
Estearato de magnesio	0,42

Subrecubrimiento
Hidroxipropil metil celulosa	1,70

Recubrimiento
Mezcla de color blanco	3,47

Pulido
Cera de carnauba	trazas

Impresión
Tinta azul comestible	trazas

Comprimidos de 2,5 mg de 2-metil-4-(4-metil-1-piperazinil)-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepina

Nombre de los ingredientes	Cantidad
	(mg/comprimido)
Ingrediente activo
2-metil-4-(4-metil-1-piperazinil)-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepina	2,5
Otros ingredientes
Lactosa	102,15
Hidroxipropil metil celulosa	5,20
Crospividona	6,50
Celulosa microcristalina	13,00
Estearato de magnesio	0,65

Subrecubrimiento
Hidroxipropil metil celulosa	2,60

Recubrimiento
Mezcla de color blanco	5,30

Pulido
Cera de carnauba	trazas

Impresión
Tinta azul comestible	trazas

Comprimidos de 5 mg de 2-metil-4-(4-metil-1-piperazinil)-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepina

Nombre de los ingredientes	Cantidad
	(mg/comprimidos)
Ingrediente activo
2-metil-4-(4-metil-1-piperazinil)-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepina	5,00
Otros ingredientes
Lactosa	156,00
Hidroxipropil metil celulosa	8,00
Crospividona	10,00
Celulosa microcristalina	20,00
Estearato de magnesio	1,00

Subrecubrimiento
Hidroxipropil metil celulosa	4,00

Recubrimiento
Mezcla de color blanco	8,16

Pulido
Cera de carnauba	trazas

Impresión
Tinta azul comestible	trazas

Comprimidos de 7,5 mg de 2-metil-4-(4-metil-1-piperazinil)-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepina

Nombre de los ingredientes	Cantidad
	(mg/comprimido)
Ingrediente activo
2-metil-4-(4-metil-1-piperazinil)-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepina	7,50
Otros ingredientes
Lactosa	234,00
Hidroxipropil metil celulosa	12,00
Crospividona	15,00
Celulosa microcristalina	30,00
Estearato de magnesio	1,50

Subrecubrimiento
Hidroxipropil metil celulosa	6,00

Recubrimiento
Mezcla de color blanco	12,24

Pulido
Cera de carnauba	trazas

Impresión
Tinta azul comestible	trazas

Comprimidos de 10,0 mg de 2-metil-4-(4-metil-1-piperazinil)-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepina

Nombre de los ingredientes	Cantidad
	(mg/comprimido)
Ingrediente activo
2-metil-4-(4-metil-1-piperazinil)-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepina	10,00
Otros ingredientes
Lactosa	312,00
Hidroxipropil metil celulosa	16,00
Crospividona	20,00
Celulosa microcristalina	40,00
Estearato de magnesio	2,00

Subrecubrimiento
Hidroxipropil metil celulosa	8,00

Recubrimiento
Mezcla de color blanco	16,32
Pulido
Cera de carnauba	trazas

Impresión
Tinta azul comestible	trazas

Ejemplo 4 Formulación en polvo

Se prepara una formulación en polvo mezclando el ingrediente activo con almidón de silicona, y rellenando cápsulas de gelatina dura.

	Por cápsula de 300 mg
Compuesto de la invención	30,0 mg
Silicona	2,9 mg
Almidón fluidificable	267,1 mg

Ejemplo 5 Formulación en comprimido

Se prepara una formulación en comprimido granulando el ingrediente activo con el diluyente apropiado, lubricante, desintegrante y aglomerante, y comprimiendo.

Compuesto de la invención	10,0 mg
Estearato de magnesio	0,9 mg
Celulosa microcristalina	75,0 mg
Povidona	15,0 mg
Almidón, directamente compresible	204,01 mg

Ejemplo 6 Formulación inyectable acuosa

Se prepara una inyección acuosa del ingrediente activo en forma de tapón secopor congelación, para reconstitución en un disolvente estéril adecuado antes del uso (hasta un volumen total de 10 ml).

El compuesto de la invención se pone en contacto con manitol N ácido clorhídrico y/o N hidróxido de sodio para ajustar el pH a 5-5,5.

Compuesto de la invención	20,0 mg
Manitol	20,0 mg
Ácido Clorhídrico N, o Hidróxido de
sodio N para ajustar el pH a 5-5,5

Ejemplo 7 Formulación para liberación controlada IM

Se forma una inyección para liberación controlada para inyección intramuscular a partir de una suspensión estéril del ingrediente activo micronizado en un vehículo oleaginoso.

Compuesto de la invención	50,0 mg
Estearato de aluminio	0,04 mg
Aceite de sésamo	2 ml

Ejemplo 8 Formulación en cápsula

Se prepara una formulación combinando el ingrediente activo con almidón de silicona y almidón , y rellenando con ello cápsulas de gelatina dura.

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	Por cápsula de 300 mg
Compuesto de la invención	2,5 mg
Almidón que pueda fluir con silicona	225,5 mg
220 al 0,96%
Almidón que pueda fluir	75,0 mg

Ejemplo 9 Gránulos de 2-metil-4-(4-metil-1-piperazinil)-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepina

Los gránulos se fabricaron combinando el manitol e hidroxi propil celulosa en un mezclador supercortante; granulando con la suspensión acuosa de 2-metil-4-(4-metil-1-piperazinil)-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepina y polisorbato 20; se dimensionaron en húmedo y se secaron a continuación en un secador de lecho fuidizado. Estos se dimensionaron en seco y se volvieron a mezclar antes del embalado.

1.a. Sobre de 250 mg

Ingrediente	mg/sobre
Ingrediente activo
2-metil-4-(4-metil-1-piperazinil)-10H-tieno[2,3-b][1,5] benzodiazepina	2,50
Otros ingredientes
Manitol	234,97
Hidroxipropil metil celulosa 3 cps	12,50
Polisorbato 20	0,028

1.b. Sobre de 750 mg

Ingrediente	mg/sobre
Ingrediente activo
2-metil-4-(4-metil-1-piperazinil)-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepina	7,50
Otros ingredientes
Manitol	704,93
Hidroxipropil metil celulosa 3 cps	37,49
Polisorbato 20	0,08

1.c. Sobres de 1.000 mg

Ingrediente	mg/sobre
Ingrediente activo
2-metil-4-(4-metil-1-piperazinil)-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepina	10,0
Otros ingredientes
Manitol	939,90
Hidroxipropil metil celulosa 3 cps	49,99
Polisorbato 20	0,11

Estos gránulos se ponen en contacto más preferiblemente con un medio acidificado su se desea una suspensión o solución.

Claims

1. Uso de olanzapina, o una sal correspondiente farmacéuticamente aceptable de la misma, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de discinesia, en el que la discinesia se selecciona entre atetosis, corea, coreoatetosis, discinesia tardía, discinesia inducida por fármacos, y distonia tardía.

2. Un uso como se reivindica en la Reivindicación 1 en el que la olanzapina es sustancialmente olanzapina pura de Forma II.

3. Un uso como se reivindica en la Reivindicación 1 o en la Reivindicación 2 en el que la discinesia se selecciona entre el grupo constituido por en distonia tardía y discinesia tardía.

4. Un uso como se reivindica en la Reivindicación 3 en el que la discinesia es discinesia tardía

5. Un uso como se reivindica en la Reivindicación 1 o en la Reivindicación 2 en el que la discinesia es una hipercinesia.

6. Un uso como se reivindica en la Reivindicación 1 o en la Reivindicación 2 en el que la discinesia es una corea.

7. Un uso como se reivindica en la Reivindicación 1 o en la Reivindicación 2 en el que la discinesia es una atetosis.

8. Un uso como se reivindica en la Reivindicación 1 o en la Reivindicación 2 en el que la discinesia es coreoatetosis.

9. Un uso como se reivindica en la Reivindicación 1 o en la Reivindicación 2 en el que la discinesia está inducida por fármacos.

10. Un uso como se reivindica en la Reivindicación 1 o en la Reivindicación 2 en el que la discinesia se produce de manera natural.

11. Un uso como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que la olanzapina, o sal correspondiente farmacéuticamente aceptable de la misma, es para administrar en una cantidad entre 1 mg hasta aproximadamente 20 mg por día.