ES2208220T3 - Procedimiento y formas cristalinas de 2-metil-tieno-benzodiazepina. - Google Patents

Procedimiento y formas cristalinas de 2-metil-tieno-benzodiazepina.

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ES2208220T3
ES2208220T3 ES00203573T ES00203573T ES2208220T3 ES 2208220 T3 ES2208220 T3 ES 2208220T3 ES 00203573 T ES00203573 T ES 00203573T ES 00203573 T ES00203573 T ES 00203573T ES 2208220 T3 ES2208220 T3 ES 2208220T3
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Barry Arnold Hendriksen
Samuel Dean Larsen
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Abstract

Uso de un polimorfo de olazanpina Forma II sustancialmente pura teniendo un diagrama de difracción de rayos X en polvo que se representa por el siguiente espaciado interplanar: d (Å) 10, 2689 8, 577 7, 4721 7, 125 6, 1459 6, 071 5, 4849 5, 2181 5, 1251 4, 9874 4, 7665 4, 7158 4, 4787 4, 3307 4, 2294 4, 141 3, 9873 3, 7206 3, 5645 3, 5366 3, 3828 3, 2516 3, 314 3, 0848 3, 0638 3, 0111 2, 8739 2, 8102 2, 7217 2, 6432 2, 6007 para proporcionar una formulación farmacéutica estable para administración oral.

Description

Procedimiento y formas cristalinas de 2-metil-tieno-benzodiazepina.
Esta invención se refiere a 2-metil-4-(4-metil-1-piperazinil)-10H-tieno [2,3-b][1,5]benzodiazepina (denominada en la presente memoria por su nombre genérico de "olanzapina"), mas específicamente al uso de un polimorfo de la misma no descrito anteriormente adecuado para lo mismo como un ingrediente activo en formulaciones farmacéuticas estables para administración oral.
Olanzapina se describe en la Patente de los Estados Unidos Nº 5.229.382 (denominada en la presente memoria como "patente '382"). Existe en, al menos, dos formas polimórficas, una forma (denominada en la presente memoria como "Forma I") que se ha descubierto que es metaestable y que no resulta muy adecuada para uso comercial en composiciones farmacéuticas. Sin embargo, un segundo polimorfo de olanzapina recientemente descubierto, que será designado como "Forma II" en la presente memoria se ha encontrado que puede obtenerse en una forma altamente pura, esto es, libre de Forma I y contaminación por solvatos como agua o acetonitrilo, es estable, farmacéuticamente refinada, y por tanto, que está bien adaptada para uso comercial en formulaciones farmacéuticas tales como comprimidos.
Olanzapina ha mostrado ser una gran promesa en el tratamiento de pacientes psicóticos, y está actualmente siendo evaluada a tal objetivo. Desgraciadamente, olanzapina preparada usando los procedimientos que se describen en la patente '382 muestra típicamente un color que es indeseable para uso farmacéutico comercial, especialmente desde que se descubrió que el color cambiaba con el tiempo a causa de la exposición al aire. Ni siquiera el tratamiento con carbono consigue eliminar todo el color indeseable en olanzapina preparada según el procedimiento de la patente '382. Tal composición farmacéutica con cambios en el color a lo largo del tiempo sería particularmente perturbadora para pacientes psicóticos si una forma de dosificación, como un comprimido, fuera a elegirse con los cambios de color aparentes. Por tanto, son deseables mayor pureza y ausencia de cambio de color. La Forma II proporciona exactamente las propiedades farmacéuticamente refinadas y necesarias para administrar un fármaco a pacientes psicóticos, y tiene una estabilidad de color satisfactoria y está sustancialmente libre de agentes solvatantes indeseados como agua y acetonitrilo.
La presente invención utiliza un polimorfo de olazanpina Forma II que tiene un diagrama de difracción de rayos X en polvo que se representa por el siguiente espaciado interplanar:
\dotable{\tabskip\tabcolsep\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 d\cr  10,2689\cr  8,577\cr  7,4721\cr  7,125\cr  6,1459\cr 
6,071\cr  5,4849\cr  5,2181\cr  5,1251\cr  4,9874\cr  4,7665\cr 
4,7158\cr  4,4787\cr  4,3307\cr  4,2294\cr  4,141\cr  3,9873\cr 
3,7206\cr  3,5645\cr  3,5366\cr  3,3828\cr  3,2516\cr  3,314\cr 
3,0848\cr  3,0638\cr  3,0111\cr  2,8739\cr  2,8102\cr  2,7217\cr 
2,6432\cr 
2,6007\cr}
Un ejemplo típico de diagrama de difracción de rayos x de la Forma II es como sigue en el que d representa la distancia interplanar e I/I_{1} representa las intensidades relativas típicas.
d I/I_{1}
10,2689 100,00
8,577 7,96
7,4721 1,41
7,125 6,50
6,1459 3,12
6,071 5,12
5,4849 0,52
5,2181 6,86
5,1251 2,47
4,9874 7,41
4,7665 4,03
4,7158 6,80
4,4787 14,72
4,3307 1,48
4,2294 23,19
4,141 11,28
3,9873 9,01
3,7206 14,04
3,5645 2,27
3,5366 4,85
3,3828 3,47
3,2516 1,25
3,314 0,81
3,0848 0,45
3,0638 1,34
3,0111 3,51
2,8739 0,79
2,8102 1,47
2,7217 0,20
2,6432 1,26
2,6007 0,77
Los diagramas de difracción de rayos X aquí reseñados se obtuvieron mediante un difractómetro de polvo de rayos X Siemens D5000 con una fuente de radiación K_{\alpha} de cobre de longitud de onda \lambda = 1,541 \ring{A}.
La presente invención proporciona el uso de la Forma II sustancialmente pura del polimorfo olazanpina teniendo las características de difracción de rayos X en polvo anteriormente descritas para una formulación farmacéutica estable para administración oral.
La Forma I tiene un diagrama de difracción de rayos X sustancialmente como sigue, obtenido mediante un difractómetro de polvo de rayos X Siemens D5000 en el que d representa el espacio interplanar:
\dotable{\tabskip\tabcolsep\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 d\cr  9.9463\cr  8,5579\cr  8,2445\cr  6,8862\cr  6,3787\cr 
6,2439\cr  5,5895\cr  5,3055\cr  4,9815\cr  4,8333\cr  4,7255\cr 
4,6286\cr  4,533\cr  4,4624\cr  4,2915\cr  4,2346\cr  4,0855\cr 
3,8254\cr  3,7489\cr  3,6983\cr  3,5817\cr  3,5064\cr  3,3392\cr 
3,2806\cr  3,2138\cr  3,1118\cr  3,0507\cr  2,948\cr  2,8172\cr 
2,7589\cr  2,6597\cr  2,6336\cr 
2,5956\cr}
Un ejemplo típico de diagrama de difracción de rayos x de la Forma I es como sigue en el que d representa la distancia interplanar e I/I_{1} representa las intensidades relativas típicas.
d I/I_{1}
9,9463 100,00
8,5579 15,18
8,2445 1,96
6,8862 14,73
6,3787 4,25
6,2439 5,21
5,5895 1,10
5,3055 0,95
4,9815 6,14
4,8333 68,37
4,7255 21,88
4,6286 3,82
4,533 17,83
4,4624 5,08
4,2915 9,19
4,2346 18,88
4,0854 17,29
3,8254 6,49
3,7489 10,64
3,6983 14,65
3,5817 3,04
3,5064 9,23
3,3392 4,67
3,2806 1,96
3,2138 2,52
3,1118 4,81
3,0507 1,96
2,948 2,40
2,8172 2,89
2,7589 2,27
2,6597 1,86
2,6336 1,10
2,5956 1,73
Los diagramas de difracción de rayos X de la presente invención se obtuvieron mediante un difractómetro de polvo de rayos X Siemens D5000 con una fuente de radiación K_{\alpha} de cobre de longitud de onda \lambda = 1,541 \ring{A}. La distancia interplanar en la columna "d" está en amstrongs. Las intensidades relativas típicas están en la columna marcada con "I/I_{1}".
Forma II es bastante difícil de preparar en forma sustancialemente pura. Sin embargo, de acuerdo con la invención, se ha descubierto que cuando la olanzapina es de una pureza razonablemente alta, como es el caso de la calidad técnica (esto es, olanzapina conteniendo menos del 5% de sustancia indeseadas relacionadas y preferentemente menos del 1% de sustancias indeseadas relacionadas y ver Ejemplo1) se disuelve en acetato de etilo en condiciones anhidras, la Forma II puede cristalizarse a partir de la disolución en forma sustancialmente pura, esto es, libre del polimorfo indeseado o solvatos como agua o acetonitrilo. Las condiciones anhidras hacen referencia a menos del uno por ciento de agua presente en el acetato de etilo.
En la preparación de Forma II, la olanzapina calidad técnica puede disolverse en el acetato de etilo por agitación como removiendo y similares. La cristalización a partir de la disolución resultante puede realizarse mediante cualquier proceso convencional, incluyendo sembrado, enfriado, rascado del vidrio del recipiente de reacción, y otras técnicas similares igualmente habituales.
Como se usa en la presente memoria, "sustancialmente pura" se refiere a la Forma II asociada con menos de 5%, aproximadamente, de Forma I, preferiblemente menos del 2%, aproximadamente, de Forma I, y más preferiblemente menos de 1%, aproximadamente, de Forma I. Más aún, Forma II "sustancialmente pura" contendrá menos de aproximadamente 0,5% de sustancias relacionadas, en la que "sustancias relacionadas" se refiere a impurezas químicas indeseables, o solvente residual, o agua. En particular, Forma II "sustancialmente pura" contendrá menos del 0,05%, aproximadamente, de acetonitrilo, más preferiblemente menos de 0,005% de acetonitrilo. De forma adicional, el polimorfo de la invención debería contener menos de 0,5%, aproximadamente, de agua asociada.
Ventajosamente, la Forma II estará libre de solvatos, por ejemplo existente como el anhidrato.
Olanzapina tiene actividad útil en el sistema nervioso central. Esta actividad se ha demostrado mediante el uso de procedimientos bien establecidos, por ejemplo, como se describe en la patente '382. La Forma II proporcionada por la presente invención parece tener el mismo perfil de actividad en el receptor y tiene los mismos usos terapéuticos de la olanzapina descrita en la patente '382. Por tanto, Forma II es útil para el tratamiento de esquizofrenia, trastornos esquizofrénicos, psicosis, estados leves de ansiedad, y trastornos funcionales del intestino.
La Forma II es efectiva en un amplio rango de dosificación, la dosis real administrada dependerá de la dolencia a tratar. Por ejemplo, en el tratamiento de humanos adultos, pueden usarse dosificaciones desde aproximadamente 0,25 a 50 mg, preferiblemente de 1 a 30 mg, y más preferiblemente de 1 a 20 mg por día. Una dosis al día es normalmente suficiente, aunque pueden administrarse dosis divididas. Para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central es adecuado un intervalo de dosificación de 1 a 30 mg, preferiblemente de 2,5 a 20 mg por día.
La Forma II es para administrarse oralmente y, con este objetivo, se emplea en la forma de una formulación farmacéutica.
De acuerdo con ello, se van a preparar formulaciones farmacéuticas comprendiendo Forma II como ingrediente activo asociado con un vehículo farmacéuticamente aceptable. En la fabricación de las composiciones de la invención pueden usarse técnicas convencionales de preparación de composiciones farmacéuticas. Por ejemplo, el ingrediente activo normalmente estará mezclado con un vehículo, o diluido con un vehículo, o encerrado en el interior de un vehículo, que puede tomar la forma de una cápsula, sobrecito, papelillo u otro contenedor. Cuando el vehículo actúa como diluyente, puede ser un material sólido, semisólido o líquido que actúe como vehículo, excipiente o medio para el ingrediente activo. El ingrediente activo puede adsorberse en un contenedor sólido granulado, por ejemplo en un papelillo. Algunos ejemplos de vehículos adecuados son lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones, goma de acacia, fosfato de calcio, alginatos, tragacanto, gelatina, sirope, metil celulosa, metil- y propil-hidroxi-benzoato, talco, estearato de magnesio o aceite mineral. Las composiciones de la invención pueden, si se desea, formularse de forma que se produzca una liberación rápida, continuada o retardada del ingrediente activo tras su administración al paciente. Por ejemplo, una de estas formulaciones preferidas de liberación rápida se describe en las Patentes de Estados Unidos de números 5.079.018, 5.039.540, 4.305.502, 4.758.598, y 4.371.516, incluidos en el presente documento como referencia.
Dependiendo del procedimiento de administración, las composiciones para el tratamiento de las dolencias del sistema nervioso central pueden formularse como comprimidos, cápsulas, suspensiones o elixires para uso oral. Preferiblemente, las composiciones se formulan en forma de dosis única, cada dosis conteniendo de 0,25 a 100 mg, más usualmente 1 a 30 mg, del ingrediente activo. Cuando se desea una formulación de liberación continua, la forma de dosis única puede contener de 0,25 a 200 mg del ingrediente activo. Una formulación preferida de la invención es una cápsula o comprimido comprendiendo 0,25 a 75 mg o 1 a 30 mg de ingrediente activo junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable adecuado para ello.
Los materiales de partida para la presente invención pueden prepararse a partir de una variedad de procedimientos bien conocidos por aquellos normalmente versados en la técnica. El material a emplear como productos de partida en el proceso de esta invención pueden prepararse según el procedimiento general que describe Chakrabarti en la Patente de los Estados Unidos 5.229.382 ('382).
Los siguientes ejemplos se proporcionan con el objetivo de ilustrar, y no deben entenderse que limiten de forma alguna el alcance de la invención reivindicada.
Ejemplo 1 Olanzapina de calidad técnica
1
En un matraz de tres bocas adecuado se añade lo siguiente:
Dimetilsulfóxido (análisis): 6 volúmenes
Intermedio 1: 75 g
N-metilpiperazina (síntesis): 6 equivalentes
El Intermedio 1 puede prepararse usando procedimientos conocidos por los técnicos experimentados. Por ejemplo, la preparación del Intermedio 1 se enseña en la patente '382.
Se añadió una línea para burbujear nitrógeno por debajo de la superficie con el objetivo de eliminar el amoniaco formado durante la reacción. La reacción se calentó a 120ºC y se mantuvo a esa temperatura durante todo el periodo de reacción. Las reacciones fueron seguidas mediante HPLC hasta que se dejó sin reaccionar \leq 5% del intermedio 1. Tras finalizar la reacción, la mezcla se dejó enfriar lentamente hasta 20ºC (aproximadamente 2 horas). La mezcla de reacción se transfirió a continuación a un matraz de fondo redondo con tres bocas, en un baño de agua. Se añadió a esta disolución agitada 10 volúmenes de metanol grado síntesis y la reacción se agitó a 20ºC durante 30 minutos. Se añadieron lentamente a lo largo de 30 minutos tres volúmenes de agua. La lechada de reacción se enfrió hasta cero a 5ºC y se agitó durante 30 minutos. El producto se filtró y la torta húmeda se lavó a continuación con metanol muy frío. La torta húmeda se secó a vacío a 45ºC durante toda la noche. El producto se identificó como olanzapina técnica.
Rendimiento: 76,7%; dilución: 98,1%
Ejemplo 2 Forma II
Una muestra de 270 g de 2-metil-4-(4-metil-1-piperazinil)-10H-tieno [2,3-b][1,5] benzodiazepina calidad técnica se suspendió en acetato de etilo anhidro (2,7 l). La mezcla se calentó hasta 76ºC y se mantuvo a esa temperatura durante 30 minutos. Se dejó enfriar la mezcla hasta 25ºC. El producto resultante se aisló mediante filtración a vacío. El producto se identificó como Forma II usando análisis de rayos X en polvo.
Rendimiento: 197 g
El proceso anteriormente descrito para preparar Forma II proporciona un producto farmacéuticamente refinada con una dilución \geq 97%, con < 0,5% de sustancias relativas totales y un rendimiento tras aislamiento del > 73%.
Ejemplo 3 Formulación en comprimido
Se prepara una formulación en comprimido granulando el ingrediente activo con el diluyente apropiado, lubricante, desintegrante y ligante, y comprimiendo.
Olanzapina Forma II 10,0 mg
Estearato de magnesio 0,9 mg
Celulosa microcristalina 75,0 mg
Povidona 15,0 mg
Almidón, directamente compresible 204,01 mg
Ejemplo 4 Formulación en comprimido
Una porción de hidroxipropil celulosa se disolvió en agua purificada para formar una solución para granulado. La hidroxipropil celulosa remanente (con un total de 4,0% p/p, peso final de comprimido) que tenía un grado extra fino, se combinó con la Forma II (1,18%, p/p), lactosa (79,32% p/p) y una porción de crospovidona (5% p/p) en un granulador supercortante. Todos los ingredientes se tamizaron por motivos de seguridad antes de su adición y se mezclaron por vía seca en el granulador. A continuación se granuló esta mezcla con la solución de hidroxipropil celulosa en el granulador supercortante. El granulado se dimensionó por vía húmeda por métodos convencionales. El granulado húmedo se secó a continuación en un secador de lecho fluidizado y fue dimensionado. El material se añadió entonces a un mezclador de tolva giratoria.
El recubrimiento externo, consistente en celulosa microcristalina (granular) (10%, p/p), estearato de magnesio (0,5%, p/p) y el resto de la crospividona se añadió al granulado dimensionado. La mezcla se combinó y se comprimió con la herramienta apropiada de la empastilladora a presión.
Subrecubrimiento
Se mezcló hidroxipropil metil celulosa (1,5% p/p) con agua purificada para formar una disolución. El núcleo de los comprimidos se dividió en secciones aproximadamente iguales y se recubrieron mediante rociado con la solución de hidroxipropil metil celulosa. La operación se llevó a cabo en una cesta perforada para recubrimiento.
Recubrimiento del núcleo de los comprimidos
Se mezclo la Mezcla de Color Blanco (hidroxipropil metil celulosa, polietilen glicol, polisorbato 80 y dióxido de titanio) con agua purificada para formar la suspensión de recubrimiento. Los comprimidos subrecubiertas se dividieron en secciones aproximadamente iguales y se recubrieron mediante rociado con la solución de recubrimiento anteriormente descrita. La operación se llevó a cabo en una cesta perforada para recubrimiento.
Los comprimidos recubiertas fueron ligeramente empolvadas con cera de carnauba y se imprimieron con la identificación apropiada.

Claims (6)

1. Uso de un polimorfo de olazanpina Forma II sustancialmente pura teniendo un diagrama de difracción de rayos X en polvo que se representa por el siguiente espaciado interplanar:
\dotable{\tabskip\tabcolsep\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 d ( \ring{A} )\cr  10,2689\cr  8,577\cr  7,4721\cr  7,125\cr 
6,1459\cr  6,071\cr  5,4849\cr  5,2181\cr  5,1251\cr  4,9874\cr 
4,7665\cr  4,7158\cr  4,4787\cr  4,3307\cr  4,2294\cr  4,141\cr 
3,9873\cr  3,7206\cr  3,5645\cr  3,5366\cr  3,3828\cr  3,2516\cr 
3,314\cr  3,0848\cr  3,0638\cr  3,0111\cr  2,8739\cr  2,8102\cr 
2,7217\cr  2,6432\cr 
2,6007\cr}
para proporcionar una formulación farmacéutica estable para administración oral.
2. Uso de acuerdo con la Reivindicación 1, en el que la formulación farmacéutica puede ser un comprimido o cápsula.
3. Uso de acuerdo con las Reivindicación 1 ó 2, en el que el polimorfo de olazanpina Forma II contiene menos del 2% de Forma I que tiene un diagrama de difracción de rayos X sustancialmente como sigue, obtenido mediante un difractómetro de polvo de rayos X Siemens D5000, en el que d representa el espacio interplanar:
\dotable{\tabskip\tabcolsep\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 d\cr  9,9463\cr  8,5579\cr  8,2445\cr  6,8862\cr  6,3787\cr 
6,2439\cr  5,5895\cr  5,3055\cr  4,9815\cr  4,8333\cr  4,7255\cr 
4,6286\cr  4,533\cr  4,4624\cr  4,2915\cr  4,2346\cr  4,0854\cr 
3,8254\cr  3,7489\cr  3,6983\cr  3,5817\cr  3,5064\cr  3,3392\cr 
3,2806\cr  3,2138\cr  3,1118\cr  3,0507\cr  2,948\cr  2,8172\cr 
2,7589\cr  2,6597\cr  2,6336\cr 
2,5956\cr}
4. Uso de acuerdo con la Reivindicación 3, en el que el polimorfo de Forma II contiene menos de aproximadamente 1% de Forma I.
5. Uso de acuerdo con las Reivindicaciones 1 a 4, en el que la Forma II está contaminada con menos del 0,05% de acetonitrilo.
6. Uso de acuerdo con la Reivindicación 5, en el que la Forma II está contaminada con menos del 0,005% de acetonitrilo.
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