ES2206607T3 - Derivados de epotilones, preparacion y utilizacion. - Google Patents

Derivados de epotilones, preparacion y utilizacion.

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ES2206607T3 ES96939097T ES96939097T ES2206607T3 ES 2206607 T3 ES2206607 T3 ES 2206607T3 ES 96939097 T ES96939097 T ES 96939097T ES 96939097 T ES96939097 T ES 96939097T ES 2206607 T3 ES2206607 T3 ES 2206607T3
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sch
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benzyl
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Gerhard Hofle
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Helmholtz Zentrum fuer Infektionsforschung HZI GmbH
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Abstract

LA PRESENTE INVENCION TRATA DE UNOS DERIVADOS DE EPOTILONA Y SU EMPLEO.

Description

Derivados de epotilones, preparación y utilización.
El presente invento se refiere a derivados de epotilones de las Fórmulas generales 3 y 6 que se representan seguidamente así como a agentes terapéuticos y agentes destinados a la protección de plantas con estos derivados de epotilones.
1
2
En las Fórmulas 3 y 6 precedentes significan:
R = H, alquilo C_{1-4},
R^{1}, R^{2} = H, alquilo C_{1-6},
acilo C_{1-6},
benzoílo,
tri-alquil C_{1-4}-sililo,
bencilo,
fenilo,
bencilo o fenilo sustituido con
alcoxi C_{1-6}, alquilo C_{6}, hidroxi y halógeno,
pudiendo también dos de los radicales R^{1} hasta R^{5} reunirse para formar la agrupación (CH_{2})_{m} con n = 1 a 6 y en el caso de los grupos alquilo o acilo contenidos en los radicales se trata de radicales lineales o ramificados;
Y y Z son o bien iguales o diferentes y representan en cada caso hidrógeno, un halógeno, tal como F, Cl, Br ó I, un pseudohalógeno, tal como -NCO, -NCS ó -N_{3}, OH, O-acilo (C_{1-6}), O-alquilo (C_{1-6}), O-benzoílo. Y y Z pueden ser también el átomo de O de un epóxido, no reivindicándose los epotilones A y B, o forman uno de los enlaces C-C de un doble enlace C=C.
En la Fórmula 3, X representa en general -C(O)-, -C(S)-, -S(O)-, -CR^{1}R^{2}- y
-SiR_{2}-, teniendo R^{1} y R^{2} los significados que antes se indican y teniendo
R el significado que antes se indica.
Para los epotilones A y B se ha de remitir al documento de solicitud de patente alemana DE-A-41.38.042.
Las reacciones de los epotilones A y B con reactivos electrófilos bifuncionales, tales como (tio)fosgeno, (tio)carbonil-diimidazol, cloruro de tionilo, dicloruros o bien bis-triflatos de dialquil-sililo, proporcionan compuestos de la Fórmula general 3. Como bases auxiliares sirven en tal caso piridina, trialquil-aminas, eventualmente junto a DMAP o bien 2,6-lutidina, en el seno de un disolvente no prótico. Los 3,7-acetales de la Fórmula general 3 se forman por transacetilación p.ej. de dimetil-acetales en presencia de un catalizador de carácter ácido.
Los compuestos de la Fórmula general 6 se obtienen a partir de derivados de los epotilones A y B, en los que el grupo 7-OH está protegido mediante grupos acilo o de éter, mediante el recurso de que el grupo 3-OH p.ej. se formila, mesila o tosila, y a continuación se elimina por tratamiento con una base, p.ej. DBU. La liberación de los grupos 7-OH se efectúa, en el caso de O-formilo, mediante una mezcla de NH_{3} y MeOH, y en el caso de O-p-metoxi-bencilo mediante DDQ.
Para la preparación de los compuestos conformes al invento, se puede partir también del epotilón C ó D, pudiéndose remitir acerca de la derivatización a los métodos de derivatización precedentemente descritos. En tal caso, el doble enlace en 12,13 se puede hidrogenar selectivamente, por ejemplo de manera catalítica o con una diimina; o se puede epoxidar, por ejemplo con dimetil-dioxirano o con un perácido; o se puede transformar en los di-halogenuros, di-pseudohalogenuros o di-aziduros.
El invento se refiere además a agentes destinados a la protección de plantas en agricultura, silvicultura y/o jardinería, que consta de uno o varios de los derivados de epotilones precedentemente expuestos o bien que consta de uno o varios de los derivados de epotilones precedentemente expuestos, junto a uno o varios vehículos y/o agentes diluyentes.
Finalmente, el invento se refiere a agentes terapéuticos, que constan de uno o varios de los compuestos precedentemente expuestos, o de uno o varios de los compuestos precedentemente expuestos junto a uno o varios vehículo(s) y/o agente(s) diluyente(s) usuales. Estos agentes pueden mostrar en particular actividades citotóxicas o producir una supresión inmunitaria y/o emplearse para la represión de tumores malignos, pudiendo utilizarse ellos, de modo especialmente preferido, como agentes citostáticos.
El invento se ilustra y describe con mayor detalle a continuación por medio de la descripción de algunos selectos Ejemplos de realización.
Ejemplos Ejemplo 1
Compuesto 3a-d (los a-d son estereoisómeros)
100 mg (0,203 mol) de epotilón se disuelven en 3 ml de piridina, se mezclan con 50 \mul (0,686 mmol) de cloruro de tionilo y se agitan durante 15 minutos a la temperatura ambiente. A continuación, se mezclan con un tampón de fosfato 1 M de pH 7 y la fase acuosa se extrae cuatro veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se lavan con una solución saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de sodio y se liberan con respecto del disolvente. La purificación del producto bruto y la separación de los cuatro estereoisómeros 3a-d se efectúa con ayuda de una cromatografía preparativa de capas (agente eluyente: mezcla de tolueno y metanol, 90:10).
Compuesto 3a
Rendimiento: 4 mg (12%)
R_{f} (mezcla de tolueno y metanol, 90:10): 0,50
IR (Película): ny = 2961 (m, b, Sch), 1742 (vs), 1701 (vs),
1465 (m, Sch), 1389 (m, Sch), 1238 (s, Sch),
1210 (vs, Sch), 1011 (s, Sch), 957 (s, b, Sch),
808 (m, Sch), 768 (s, Sch) cm^{-1}
UV (en metanol): lambda _{max} (lg épsilon) = 210 (4,50), 248 (4,35) nm.
MS (20/70 eV): m/e (%) = 539 (40 [M^{+}]), 457 (22), 362 (16), 316 (27),
222 (30), 178 (30), 164 (100), 151 (43), 96 (38),
69 (29), 55 (28), 43 (20).
Alta resolución: C_{26}H_{37}O_{7}NS_{2} calculado: 539,2011 para [M^{+}]
Compuesto 3b
Rendimiento: 14 mg (13%)
R_{f} (mezcla de tolueno y metanol, 90:10): 0,50
IR (Película): ny = 2963 (s, br, Sch), 1740 (vs), 1703 (vs),
1510 (w), 1464 (m, br, Sch), 1389 (m, Sch),
1240 (s, br, Sch), 1142 (m), 1076 (w), 1037 (w),
1003 (m), 945 (s, br, Sch), 806 (m, Sch), 775 (s),
737 (m) cm^{-1}
UV (en metanol): lambda _{max} (lg épsilon) = 211 (4,16), 250 (4,08) nm.
MS (20/70 eV): m/e (%) = 539 (27 [M^{+}]), 475 (17), 322 (41), 306 (67),
222 (16), 206 (17), 194 (19), 178 (32), 164 (100),
151 (33), 125 (18), 113 (15), 96 (39), 81 (23),
64 (58), 57 (42), 41 (19).
Alta resolución: C_{26}H_{37}O_{7}NS_{2} calculado: 539,2011 para [M^{+}]
encontrado: 539,1998
Compuesto 3c
Rendimiento: 4 mg (4%)
Rf (mezcla de tolueno y metanol, 90:10): 0,38
MS (20/70 eV): m/e (%) = 539 (51 [M^{+}]), 322 (22), 306 (53), 222 (36),
178 (31), 164 (100), 151 (41), 96 (25), 81 (20),
69 (26), 55 (25), 41 (25).
Alta resolución: C_{26}H_{37}O_{7}NS_{2} calculado: 539,2011 para [M^{+}]
encontrado: 539,2001
Compuesto 3d
Rendimiento: 1 mg (1%)
Rf (mezcla de tolueno y metanol, 90:10): 0,33
MS (20/70 eV): m/e (%) = 539 (69 [M^{+}]), 322 (35), 306 (51), 222 (41),
178 (31), 164 (100), 151 (46), 96 (31), 81 (26),
69 (34), 55 (33), 41 (35).
Alta resolución: C_{26}H_{37}O_{7}NS_{2} calculado: 539,2011 para [M^{+}]
encontrado: 539,1997
Ejemplo 2
Compuesto 6a
10 mg (0,018 mmol) de 3,7-di-O-formil-epotilón A se disuelven en 1 ml de diclorometano, se mezclan con 27 \mul (0,180 mmol) de 1,8-diaza-biciclo [5.4.0] undec-7-eno (DBU) y se agitan durante 60 minutos a la temperatura ambiente.
Para el tratamiento la mezcla de reacción se reúne con un tampón 1 M de dihidrógeno-fosfato de sodio de pH 4,5 y la fase acuosa se extrae cuatro veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se lavan con una solución saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de sodio y se liberan con respecto del disolvente. Después de haber eliminado el disolvente, el resultante producto bruto se disuelve en 1 ml de metanol, se mezcla con 200 \mul de una solución amoniacal de metanol (2 mmol de NH_{3} / ml de metanol) y se agita durante una noche a la temperatura ambiente. Para el tratamiento, el disolvente se elimina en vacío.
Rendimiento: 4 mg (22%)
R_{f} (mezcla de diclorometano y acetona 85:15): 0,46
IR (Película): ny = 3445 (w, br, Sch), 2950 (vs, br, Sch),
1717 (vs, Sch), 1644 (w), 1466 (m, Sch),
1370 (m, Sch), 1267 (s, br, Sch), 1179 (s, Sch),
984 (s, Sch), 860 (w), 733 (m) cm^{-1}
UV (en metanol): lambda _{max} (lg épsilon) = 210 (4,16) nm.
MS (20/70 eV): m/e (%) = 475 (28 [M^{+}]), 380 (21), 322 (37), 318 (40)
304 (66), 178 (66), 166 (100), 151 (29), 140 (19),
96 (38), 81 (20), 57 (26).
Alta resolución: C_{26}H_{37}O_{5}NS_{2} calculado: 475,2392 para [M^{+}]
encontrado: 475,2384
Ejemplo 3
Compuesto 6b
50 mg (0,091 mmol) de 3,7-di-O-formil-epotilón A (se disuelven en 1 ml de dicloroetano, se mezclan con 2 ml (0,13 mol) de 1,8-diaza-biciclo [5.4.0] undec- 7-eno (DBU) y se agitan a 90ºC durante 12 horas.
Para el tratamiento, la mezcla de reacción se reúne con un tampón 1 M de dihidrógeno-fosfato de sodio de pH 4,5 y la fase acuosa se extrae cuatro veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se lavan con una solución saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de sodio y se liberan del disolvente.
La purificación del producto bruto que consta de dos compuestos se efectúa mediante una cromatografía preparativa de capas (agente eluyente mezcla de diclorometano y acetona 90:10).
Rendimiento: 7 mg (15%)
Código de sustancia
R_{f} (mezcla de diclorometano y acetona 90:10): 0,62
IR (Película): ny = 2951 (m, br, Sch), 1723 (vs), 1644 (w, br, Sch),
1468 (w), 1377 (w), 1271 (m, br, Sch), 1179 (s),
987 (m, br, Sch), 735 (w, br, Sch) cm^{-1}
UV (en metanol): lambda _{max} (lg épsilon) = 210 (4,44) nm.
MS (20/70 eV): m/e (%) = 503 (68 [M^{+}]), 408 (58), 390 (32), 334 (25),
316 (34), 220 (21), 206 (27), 194 (20), 181 (33),
164 (100), 151 (34), 139 (28), 113 (20), 96 (82),
81 (33), 67 (24), 55 (26), 43 (22).
Alta resolución: C_{27}H_{37}O_{6}NS calculado: 503,2342 para [M^{+}]
encontrado: 503,2303
Ejemplo 4
Compuesto 6c
5 mg (0,009 mmol) de 3,7-di-O-acetil-epotilón se disuelven en 1 ml de metanol, se mezclan con 150 \mul de una solución amoniacal de metanol (2 mmol de NH_{3}/ ml de metanol) y se agitan a 50ºC durante una noche.
\newpage
Para el tratamiento, el disolvente se elimina en vacío. La purificación del producto bruto se efectúa con ayuda de la cromatografía preparativa de capas (agente eluyente: mezcla de tolueno y metanol, 90:10).
Rendimiento: 3 mg (67%)
R_{f} (mezcla de diclorometano y acetona, 90:10): 0,55
IR (Película): ny = 2934 (s, b, Sch), 1719 (vs, b, Sch), 1641 (m),
1460 (m, Sch), 1372 (s, Sch), 1237 (vs, b, Sch),
1179 (s, Sch), 1020 (s), 963 (s, Sch),
737 (vs) cm^{-1}
UV (en metanol): lambda _{max} (lg épsilon) = 210 (4,33) nm.
MS (20/70 eV): m/e (%) = 517 (57 [M^{+}]), 422 (58), 318 (31), 194 (20),
181 (34), 166(100), 151 (31), 96 (96), 81 (32),
69 (27), 55 (29), 43 (69).
Alta resolución: C_{28}H_{39}O_{6}NS calculado: 517,2498 para [M^{+}]
encontrado: 517,2492
Ejemplo 15
Epotilones C y D como compuestos de partida
A. La cepa de producción y las condiciones de cultivo corresponden a la patente de base para los epotilones B. Producción con DSM 6773
75 l de un medio de cultivo se cultivan tal como se describe en la patente de base y se utilizan para la inoculación de un fermentador de producción con 700 l de un medio de producción a base de 0,8% de almidón, 0,2% de glucosa, 0,2% de harina de soja, 0,2% de extracto de levadura, 0,1% de Cacl_{2} x 2H_{2}O, 0,1% de MgSO_{4} x 7H_{2}O, 8 mg/l de Fe-EDTA, pH = 7,4, y opcionalmente 15 l de una resina absorbente Amberlite XAD-16. La fermentación dura 7 - 10 días a 30ºC, la aireación se efectúa con 2 m^{3} de aire / h. Por regulación del número de revoluciones el pO_{2} se mantiene en 30%.
C. Aislamiento
La resina adsorbente se separa del cultivo con un filtro para el proceso con un área de 0,7 m^{2} y de malla 100, y por lavado con 3 volúmenes de lecho de una mezcla de agua y metanol: 2:1 se libera con respecto de las sustancias acompañantes polares. Por elución con 4 volúmenes de lecho de metanol se obtiene un extracto bruto, que se concentra por evaporación en vacío hasta la aparición de la fase de agua. Ésta se extrae tres veces con el mismo volumen de acetato de etilo. La concentración por evaporación de la fase orgánica proporciona 240 g de un extracto bruto, que se reparte entre metanol y heptano, con el fin de separar las sustancias acompañantes lipófilas. A partir de la fase de metanol se obtienen mediante concentración por evaporación en vacío 180 g de un material refinado, que se fracciona en tres porciones a través de Sephadex LH-20 (columna 20 x 100 cm, 20 ml/min de metanol). Los epotilones están contenidos en la fracción eluida con un tiempo de retención de 240 -300 min, que en total es de 72 g. Para la separación de los epotilones, se cromatografía en tres porciones de Lichrosorb RP-18 (15 \mum, columna 10 x 40 cm, agente eluyente 180 ml/min de una mezcla de metanol y agua 65:35). Después de los epotilones A y B se eluyen con una R_{t} = 90-95 min el epotilón C y con 100-110 min el epotilón D, y después de haber concentrado por evaporación en vacío, se obtienen en un rendimiento en cada caso de 0,3 g en forma de aceites incoloros.
D. Propiedades físicas
3
Epotilón C R = H
Epotilón D R = CH_{3}
Epotilón C
C_{26}H_{39}NO_{5}S [477]
ESI-MS: (iones positivos): 478,5 para [M+H]^{+}
Acerca de 1H y 13C véase la tabla de NMR
DC (cromatografía de capa fina) R_{f} = 0,82
Lámina de DC-Alufolie 60 F 254 Merck, agente eluyente: mezcla de diclorometano y metanol = 9:1.
Detección: Extinción de UV a 254 nm. Rociar con un reactivo de vainillina y ácido sulfúrico, tinción de color azul-gris al calentar a 120ºC
HPLC: R_{t} = 11,5 min
Columna: Nucleosil 100 C-18 7 \mum, 125 x 4 mm
Agente eluyente: mezcla de metanol y agua = 65:35
Caudal: 1 ml/min
Detección: Conjunto de diodos
Epotilón D
C_{27}H_{41}NO_{5}S [491]
ESI-MS: (iones positivos): 492,5 para [M+H]^{+}
Acerca de 1H y 13C véase la tabla de NMR
DC R_{f} = 0,82
Lámina de DC-Alufolie 60 F 254 Merck, agente eluyente: mezcla de diclorometano y metanol = 9:1.
Detección: Extinción de UV a 254 nm. Rociar con un reactivo de vainillina y ácido sulfúrico, tinción de color azul-gris al calentar a 120ºC
HPLC: R_{t} = 15,3 min
Columna: Nucleosil 100 C-18 7 \mum, 125 x 4 mm
Agente eluyente: mezcla de metanol y agua = 65:35
Caudal: 1 ml/min
Detección: Conjunto de diodos
TABLA Datos de ^{1}H y ^{13}C-NMR de epotilón C y epotilón D en [D_{6}]DMSO a 300 MHz
4

Claims (4)

1. Derivado de epotilón de la Fórmula 3
5
en el que R = H, alquilo C_{1-4}, R^{1}, R^{2} = H, alquilo C_{1-6}, acilo C_{1-6}, benzoílo,
trialquil C_{1-4}-sililo, bencilo, fenilo, bencilo o fenilo sustituido con alcoxi C_{1-6}, alquilo C_{6}, hidroxi y halógeno;
en el caso de los grupos alquilo o acilo contenidos en los radicales se trata de radicales lineales o ramificados, y
X representa en general -C(O)-, -C(S)-, -S(O)-, -CR^{1}R^{2} y -SiR_{2}-,
teniendo R, R^{1} y R^{2} los significados que antes se indican y pudiendo R^{1} y R^{2} también formar en común un grupo alquileno con 2 a 6 átomos de carbono;
e Y y Z o bien son iguales diferentes y representan en cada caso hidrógeno, halógeno, pseudohalógeno, OH, O-acilo (C_{1-6}), O-alquilo (C_{1-6}) ó O -benzoílo, o forman en común el átomo de O en un epóxido o uno de los enlaces C-C de un doble enlace C=C.
2. Derivado de epotilón de la Fórmula 6
6
en el que R = H, alquilo C_{1-4}, R^{1} = H, alquilo C_{1-6}, acilo C_{1-6}, benzoílo,
trialquil C_{1-4}-sililo, bencilo, fenilo, bencilo o fenilo sustituido con alcoxi C_{1-6}, alquilo C_{6}, hidroxi y halógeno;
en el caso de los grupos alquilo o acilo contenidos en los radicales se trata de radicales lineales o ramificados, y
e Y y Z o bien son iguales diferentes y representan en cada caso hidrógeno, halógeno, pseudohalógeno, OH,
O-acilo (C_{1-6}), O-alquilo (C_{1-6}) ó O -benzoílo, o forman en común el átomo de O en un epóxido o uno de los enlaces
C-C de un doble enlace C=C.
3. Agente para la protección de plantas en la agricultura y en la silvicultura y/o en la jardinería, que consta de uno o varios de los compuestos de acuerdo con una de las reivindicaciones precedentes, o de uno o varios de estos compuestos junto a uno o varios vehículos y/o agentes diluyentes usuales.
4. Agente terapéutico, en particular para su empleo como agente citostático, que consta de uno o varios de los compuestos de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 2, o de uno o varios de los compuestos de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 2, junto a uno o varios vehículo(s) y/o agente(s) diluyente(s) usuales.
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