ES2207752T3 - Nuevos compuestos de n-bencensulfonil-l-prolina, procedimiento de preparacion y uso en terapeutica. - Google Patents
Nuevos compuestos de n-bencensulfonil-l-prolina, procedimiento de preparacion y uso en terapeutica.Info
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Abstract
LA PRESENTE INVENCION SE REFIERE A COMPUESTOS ELEGIDOS ENTRE EL CONJUNTO CONSTITUIDO POR: (I) LOS COMPUESTOS DE FORMULA (I), EN LA QUE X REPRESENTA UN ATOMO DE HALOGENO O UN GRUPO METILO, A REPRESENTA UN GRUPO - N(R 3 ) - CO - O - CO N(R SU B,3 ) -, B REPRESENTA UN ENLACE SIMPLE, - CH 2 - O - CH SUB,2 - O -, R 1 REPRESENTA H, UN GRUPO ALQUILO EN C 1 - C 3 , O UN GRUPO CF 3 , R 2 Y R 3 REPRESENTAN CADA UNO, INDEPENDIENTEMENTE, H O UN GRUPO ALQUILO EN C1 - C 3 , W REPRESENTA CH O N, N REPRESENTA 2, 3, 4 O 5; Y (II) SUS SALES DE ADICION. SE REFIERE IGUALMENTE A SU PROCEDIMIENTO DE PREPARACION Y A SU USO EN TERAPIA, PARTICULARMENTE PARA PATOLOGIAS EN QUE INTERVIENE LA BRADIQUININA.
Description
Nuevos compuestos de
N-bencenosulfonil-L-prolina,
procedimiento de preparación y uso en terapéutica.
La presente invención trata de nuevos compuestos
derivados de la N-(bencenosulfonil)-(L)-prolina, el
procedimiento de preparación y uso en terapéutica de los mismos.
Estos nuevos compuestos presentan una acción
antagonista de la bradicinina y son útiles en terapéutica, sobre
todo en el tratamiento del dolor y la inflamación, y especialmente
en el tratamiento del asma, el traumatismo craneoencefálico y las
rinitis alérgicas.
Se sabe que una de las posibilidades para el
tratamiento de ciertas patologías de carácter doloroso y/o
inflamatorio (como el asma, la rinitis, el shock séptico, el dolor
dental, etc.) es la inhibición de la acción de ciertas hormonas como
la bradicinina o la calidina. En efecto, estas hormonas peptídicas
están implicadas en un gran número de procesos fisiológicos, algunos
de ellos íntimamente relacionados con estas patologías.
Aunque actualmente no se encuentra comercializado
ningún producto con este mecanismo de acción, se han emprendido
numerosos estudios para entender el mecanismo de acción de las
cininas y, en particular, de la bradicinina y sus homólogos, así
como para crear compuestos susceptibles de ser antagonistas de los
receptores de la bradicinina. Entre las numerosas publicaciones que
relatan estos trabajos, se pueden citar Pharmacological Reviews Vol.
44 nº 1, páginas 1-80 (1992) y Biopolymers (Peptide
Science) vol. 37, páginas 143-155 (1995).
La bradicinina es un hormona peptídica que consta
de 9 aminoácidos
(Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg)
y la calidina es una hormona peptídica
(Lys-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg)
que comporta un aminoácido más (Lys) que la bradicinina. Se sabe que
estudios anteriores han permitido obtener péptidos capaces de
interaccionar con los receptores de la bradicinina: algunos como el
Bradicor (CP.0127 de la compañía CORTECH), el Icatibant (HOE 140 de
la compañía HOECHST) ["Bradicor" e "Icatibant" son
denominaciones comunes internacionales (DCI)] o también el NPC 17761
(de la compañía SCIOS-NOVA) presentan una acción
inhibitoria de la unión de la bradicinina a su receptor B_{2}. Más
recientemente, se han propuesto compuestos no peptídicos como
antagonistas de la unión de la bradicinina a su receptor B_{2},
especialmente en los documentos
EP-A-0596406 y
EP-A-0622361. Se sabe, además, que
algunos compuestos de estructura emparentada con la de los
compuestos de los que tratan las dos solicitudes de patentes
anteriormente citadas ya han sido descritos, especialmente en las
publicaciones DE-A-3617183 y
EP-A-0261539, en consideración de
sus eventuales propiedades antitrombóticas.
Existe una necesidad de aliviar o eliminar en los
mamíferos y, sobre todo, en el hombre, los dolores y las
inflamaciones.
Para satisfacer esta necesidad, hemos buscado una
nueva solución técnica que sea eficaz en el tratamiento de las
algias, cualquiera que sea su origen, especialmente en el
tratamiento (i) de las algias relacionadas con fenómenos
inflamatorios, y (ii) de las inflamaciones.
De acuerdo con la invención, nos proponemos
aportar una nueva solución técnica, que establece una unión
competitiva a nivel del receptor B_{2} de la bradicinina entre (i)
la bradicinina y las hormonas emparentadas o análogas de la misma, y
(ii) una sustancia antagonista, y que recurre a compuestos de tipo
bencenosulfonamida, estructuralmente diferentes de los productos
conocidos anteriormente citados, y que son capaces de limitar o
inhibir sustancialmente la unión de la bradicinina y de las hormonas
análogas a la misma a dicho receptor B_{2} de la bradicinina.
Siguiendo esta solución técnica, los nuevos
compuestos se unen de forma competitiva al receptor B_{2} de la
bradicinina sin provocar los efectos de la bradicinina sobre este
receptor (la sustancia se llama antagonista). Esto conlleva la
aparición de un estado análogo al que se observa en ausencia de
bradicinina, es decir una disminución del dolor y de las reacciones
inflamatorias.
De acuerdo con esta nueva solución técnica nos
proponemos aportar, según un primer aspecto de la invención,
compuestos derivados de la
N-(bencenosulfonil)-(L)-prolina como productos
industriales nuevos; según un segundo aspecto de la invención, un
procedimiento para la preparación de estos compuestos; y según un
tercer aspecto de la invención, el uso de esto compuestos
especialmente en terapéutica como agentes antiálgicos y/o
antiinflamatorios.
De acuerdo con la nueva solución técnica de la
invención, preconizamos como nuevo producto industrial, un compuesto
de N-(bencenosulfonil)-L-prolina
caracterizado porque se selecciona dentro del conjunto constituido
por:
- (i)
- los compuestos de fórmula I :
en la
que:
X representa un átomo de halógeno o un grupo
metilo,
A representa un grupo
-N(R_{3})-CO- o -CO-
N(R_{3})-,
B representa un enlace simple, -CH_{2}- o
-CH_{2}-O-,
R_{1} representa un átomo de hidrógeno, un
grupo alquilo C_{1}-C_{3} con una cadena
hidrocarbonada lineal o ramificada o un grupo trifluorometilo,
R_{2} y R_{3} representan cada uno, de forma
independiente, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1}-C_{3} con una cadena hidrocarbonada lineal
o ramificada,
W representa CH (el anillo aromático es entonces
un anillo fenilo) o N (el anillo aromático es entonces un anillo
piridina),
n representa 2,3,4 ó 5, y
- (ii)
- sus sales.
De acuerdo con la invención, preconizamos también
un procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula I y de
sus sales.
Preconizamos también el uso de una sustancia
antagonista de un receptor de la bradicinina y de las hormonas
análogas a la bradicinina, dicho uso estando caracterizado porque se
recurre a una sustancia antagonista del receptor B_{2} de la
bradicinina y que es seleccionada entre los compuestos de fórmula I
y sus sales no tóxicas, para obtener un medicamento destinado a su
uso en terapéutica en relación con las patologías en las que están
implicados la bradicinina o sus análogos, en particular en relación
con las algias, y especialmente en el tratamiento o la prevención de
las patologías ligadas a estados inflamatorios o dolorosos.
En la fórmula general I de los compuestos de la
invención, por átomo de halógeno se entiende un átomo de flúor,
cloro, bromo o yodo, siendo el átomo de cloro el halógeno
preferido.
Por grupo alquilo C_{1}-C_{3}
con una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada, se entiende aquí
un grupo metilo, etilo, propilo o 1-metiletilo.
En el compuesto de fórmula I, el heterociclo
nitrogenado tipo pirrolidina comprende 1 átomo de carbono
asimétrico. De acuerdo con la invención, este carbono tiene una
configuración S, lo que se corresponde con la configuración de la
L-prolina.
Tal como se indica en la fórmula general de los
compuestos de acuerdo con la invención, la estructura comprende un
grupo amidino -C(=NH)NH_{2} en el anillo aromático; este
grupo amidino puede ocupar cualquier posición sustituible en su
anillo aromático, se puede situar, especialmente, en posición 2, 3 ó
4 cuando dicho anillo es un anillo fenilo o en posición 3, 4, 5 ó 6
cuando dicho anillo es un anillo piridina.
Por "sales" se entienden las sales ácidas
obtenidas a partir de la reacción de un compuesto de fórmula I con
un ácido mineral o un ácido orgánico. Los ácidos minerales
preferidos para convertir en sal un compuesto básico de fórmula I
son los ácidos clorhídrico, bromhídrico, fosfórico y sulfúrico. Los
ácidos orgánicos preferidos para convertir en sal un compuesto
básico de fórmula I son los ácidos metanosulfónico,
bencenosulfónico, maleico, fumárico, oxálico, cítrico, láctico y
trifluoroacético.
El procedimiento general de preparación de
compuestos de fórmula I, que preconizamos de acuerdo con la
invención las etapas que consisten en:
(1) hacer reaccionar un ácido de fórmula II:
en la
que:
R_{1} representa un átomo de hidrógeno, un
grupo alquilo C_{1}-C_{3} con una cadena
hidrocarbonada lineal o ramificada o un grupo trifluorometilo,
X representa un halógeno o un grupo metilo, con
una amina de fórmula III:
en la
que
R_{2} y R_{3} representan cada uno, de forma
independiente, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1}-C_{3},
n representa 2, 3, 4 ó 5, e
Y representa un grupo amino protector, por
ejemplo el grupo Boc
(1,1-dimetiletoxicarbonilo),
en un solvente, como por ejemplo el diclorometano
o la dimetilformamida, en presencia del al menos un activador,
comúnmente empleado, para crear enlaces de tipo peptídico tal como
por ejemplo el clorhidrato de
1-(1-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida
(EDCI) y el
1-hidroxi-7-azabenzotriazol
(HOAT), a una temperatura cercana a la temperatura ambiente (es
decir, una temperatura comprendida entre aproximadamente 0 y 40ºC, y
mejor aún una temperatura comprendida entre 10 y 35ºC), durante 2 a
50 horas, para obtener un compuesto de fórmula IV:
en la que R_{1}, R_{2}, R_{3}, X, Y y n
conservan la misma significación que
anteriormente;
(2) desproteger el compuesto de fórmula IV, así
obtenido, de forma que se reemplaza el grupo protector Y por un
átomo de hidrógeno, por ejemplo, si Y es el grupo Boc, haciendo
reaccionar el compuesto de fórmula IV con ácido trifluoroacético, en
un solvente como el diclorometano o el acetato de etilo, a
temperatura ambiente (15-25ºC), durante 5 a 30
horas, para obtener el compuesto de fórmula V:
en la que R_{1}, R_{2}, R_{3}, X y n
conservan la misma significación que anteriormente; (como variante
de este procedimiento, el reemplazo del grupo Boc se puede obtener
por la acción de una solución de ácido clorhídrico en agua, dejando
reaccionar el compuesto de fórmula IV durante 1 a 10 horas, a una
temperatura comprendida entre 30 y 60ºC; en este caso se obtiene el
compuesto de fórmula V en forma de
clorhidrato);
(3) hacer reaccionar el compuesto de fórmula V,
así obtenido, con un ácido de fórmula VI:
en la
que
B representa un enlace simple, un grupo
-CH_{2}- o -CH_{2}-O-, y
W representa -CH- o N,
en unas condiciones análogas a las que se
preconizan para la anterior etapa (1), y, si es necesario, en
presencia de una base como la N-metilmorfolina si la
amina de fórmula V se hace reaccionar en forma de sal, para obtener
el compuesto de fórmula I:
en la
que
A representa un grupo
-N(R_{3})-CO-,
B representa un enlace simple, -CH_{2}- o
-CH_{2}-O-,
R_{1} representa un átomo de hidrógeno, un
grupo alquilo C_{1}-C_{3} o un grupo
trifluorometilo,
R_{2} y R_{3} representan cada uno, de forma
independiente, H o un grupo alquilo
C_{1}-C_{3},
X representa un halógeno o un grupo metilo,
W representa CH o N, y
n representa 2,3,4 ó 5.
Según una primera variante A, se puede obtener el
compuesto de fórmula I (en la que A representa
-N(R_{3})-CO-) por reacción de un compuesto
de fórmula V, obtenido de acuerdo con la anterior etapa (2), con un
cloruro de ácido de fórmula VII:
en la
que
B representa un enlace simple, -CH_{2}- o
-CH_{2}-O-,
W representa CH o N,
\newpage
en un solvente, como por ejemplo el
diclorometano, y en presencia de una base aprótica, como por ejemplo
la N-metilmorfolina, a una temperatura cercana a la
temperatura ambiente y durante 2 a 30 horas.
Según una segunda variante llamada B,
(a) se hace reaccionar el compuesto de fórmula V,
obtenido en la anterior etapa (2), con un compuesto de fórmula
VIII:
en la
que
B representa un enlace simple, -CH_{2}- o
-CH_{2}-O-, y
W representa CH o N,
actuando en unas condiciones análogas a las de la
etapa (3) anteriormente descrita, para obtener un compuesto de
fórmula IX:
en la que R_{1}, R_{2}, R_{3}, X, W, n y B
conservan la misma significación que en los productos de
base;
(b) se hace reaccionar el compuesto de fórmula
IX, así obtenido, con hidroxilamina (liberada en el medio de la
reacción a partir de su clorhidrato por acción de una base como la
trietilamina), en un solvente, como por ejemplo el dimetilsulfóxido
(DMSO), a temperatura ambiente y durante 2 a 12 horas, para obtener
el compuesto de fórmula X:
en la que R_{1}, R_{2}, R_{3}, X, W, n y B
conservan la misma significación que
anteriormente;
(c) se hace reaccionar el compuesto de fórmula X,
así obtenido, con un exceso de anhídrido acético, en un solvente,
como por ejemplo el diclorometano, a temperatura ambiente durante 1
a 15 horas, para obtener el compuesto de fórmula XI:
en la que R_{1}, R_{2}, R_{3}, X, W, n y B
conservan la misma significación que anteriormente;
y,
(d) se efectúa una hidrogenación catalítica del
compuesto de fórmula XI, así obtenido, en un solvente, como por
ejemplo el metanol, en presencia de un catalizador de hidrogenación
como el catalizador de Lindlar, a temperatura ambiente, bajo una
presión de hidrógeno comprendida entre 10^{5} y 5.10^{5} Pa,
para obtener el compuesto de fórmula I en la que R_{1}, R_{2},
R_{3}, X, W, n y B conservan la misma significación que
anteriormente, A representa el grupo
-N(R_{3})-CO-, y el grupo amidino conserva
la posición inicial del grupo ciano del ácido de base.
Según una tercera variante denominada C del
procedimiento de preparación de un compuesto de acuerdo con la
invención, preconizamos
(\alpha) hacer reaccionar un ácido de fórmula
II:
en la
que
R_{1} representa un átomo de hidrógeno, un
grupo alquilo C_{1}-C_{3} con una cadena
hidrocarbonada lineal o ramificada o el grupo trifluorometilo, y
X representa un halógeno o el grupo metilo, con
una amina de fórmula XII:
en la
que
A representa un grupo
-N(R_{3})-CO- o un grupo
-CO-N(R_{3})-
B representa un enlace simple, -CH_{2}- o
-CH_{2}-O-,
R_{2} y R_{3} representan cada uno, de forma
independiente, H o un grupo alquilo
C_{1}-C_{3},
n representa 2,3,4 ó 5, y
W representa CH o un átomo de nitrógeno,
en unas condiciones análogas a las descritas
anteriormente en la etapa (1) del procedimiento, para obtener un
compuesto de fórmula IXa:
en la que A, B, R_{1}, R_{2}, R_{3}, X, W y
n conservan la misma significación que en los productos de base;
y,
(\beta) efectuar las etapas análogas a las que
se han descrito anteriormente en la variante B para obtener el
compuesto de fórmula I a partir del compuesto de fórmula IXa para la
transformación del grupo ciano en grupo amidino.
Si es necesario, el compuesto de fórmula I,
normalmente obtenido en forma de base libre según las formas de
actuación anteriores, se puede transformar en una de sus sales con
un ácido por la acción de dicho ácido generalmente en exceso y en
solución en un solvente.
La invención se comprenderá mejor tras la lectura
de los ejemplos de preparación que siguen y de los resultados de los
ensayos farmacológicos obtenidos con compuestos de acuerdo con la
invención.
Se da por supuesto que el conjunto de estos
elementos no es limitativo, sino que se da a título ilustrativo.
En el caso de los compuestos que presentan en su
estructura un carbono asimétrico, la ausencia de una indicación
concreta o la mención (R, S) significa que se trata de compuestos
racémicos; en el caso de los compuestos que presentan quiralidad,
ésta se indica inmediatamente después del índice del sustituyente
que lleva dicho carbono asimétrico: se emplean entonces los signos
(R) o (S), de acuerdo con las reglas de Cahn, Ingold y Prelog. La
nomenclatura que se emplea en los ejemplos es la que preconizan los
Chemical Abstracts: así, algunos derivados de la
L-prolina se pueden convertir, tras la reacción de
la función ácida con una amina, en derivados de la
2(S)-pirrolidincarboxamida.
En la parte experimental, las
"preparaciones" están relacionadas con los compuestos
intermedios y los "ejemplos" están relacionados con los
productos de acuerdo con la invención.
Los puntos de fusión (F) indicados a continuación
se miden en general con la ayuda de la técnica de "banc
Koffler" y no se corrigen, se trata pues de puntos de fusión
instantánea.
Las características espectrales de las señales de
la resonancia magnética nuclear (RMN) se dan para el protón
(^{1}H) o para el isótopo 13 del carbono (^{13}C): se indica el
desplazamiento químico con respecto a la señal del tetrametilsilano
y, entre paréntesis, la forma de la señal (s para singlete, d para
doblete, t para triplete, q para cuadruplete, m para multiplete, sl
para señal ancha) y el número de protones implicados por la señal. A
título ilustrativo, los espectros RMN ^{1}H se han realizado a 300
MHz.
Se prepara una solución de 0,15 g (7,25.10^{-4}
moles) de clorhidrato del ácido 4-(aminoiminometil)benzoico
en 10 ml de dimetilformamida (DMF) y se añaden 0,15 g
(7,98.10^{-4} moles) de clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida
(EDCI) y 0,11 g (7,25.10^{-4} moles) de
1-hidroxi-7-azabenzotriazol
(HOAT). La mezcla resultante se agita durante 30 min a temperatura
ambiente (aproximadamente 20ºC) y se añade, gota a gota, una
solución de 0,4 g (7,25.10^{-4} moles) de
1-[[3-[(2,4-dimetilquinolin-8-il)oximetil]-2,4-diclorofenil]-sulfonil]-N-[2-amino-etil-2(S)-pirrolidin-carboxamida,
en 10 ml de DMF. El medio de la reacción se agita durante 5 horas a
temperatura ambiente y se vierte sobre agua helada. A continuación,
se añade con cuidado una solución de sosa 1N hasta pH 8 y se extrae
la mezcla con diclorometano. La fase orgánica se lava con agua, se
seca sobre sulfato de sodio y se concentra a presión reducida. El
producto bruto se purifica por cromatografía sobre gel de sílice
impregnado con NH_{2} (LICHROPREP® NH_{2}) con una mezcla de
diclorometano/metanol (95/5; v/v) como eluyente. Se obtienen así 0,2
g del producto esperado (rendimiento = 40%). El producto se utiliza
directamente para obtener la sal.
Se disuelven 0,2 g (0,287.10^{-3} moles) del
compuesto obtenido de acuerdo con el ejemplo 1 en 2 ml de una
solución de ácido clorhídrico 1N. La solución obtenida se liofiliza.
El residuo de la liofilización se recoge en solución en 2 ml de agua
destilada y se liofiliza de nuevo. Se obtienen así 220 mg del
compuesto esperado en forma de sólido blanco amorfo (Rendimiento
cuantitativo).
F = 198ºC
[\alpha]^{27}_{D}= -38º (c = 0,31;
CH_{3}OH).
Actuando de forma análoga al ejemplo 1, partiendo
de clorhidrato del ácido 4-(aminoiminometil)fenoxiacético, se
obtiene el producto esperado en forma de sólido blanco (rendimiento
= 31%).
F = 156-160ºC
[\alpha]^{23}_{D}= -30º (c = 0,25;
CH_{3}OH).
Actuando de forma análoga al ejemplo 2, partiendo
del compuesto obtenido de acuerdo con el ejemplo 3, se obtiene el
producto esperado (rendimiento prácticamente cuantitativo).
F = 184-188ºC
[\alpha]^{24}_{D}= -27º (c = 0,3;
CH_{3}OH).
Actuando de forma análoga al ejemplo 1, partiendo
de clorhidrato de
1-[[3-[(2,4-dimetilquinolin-8-il)oximetil]-2,4-diclorofenil]-sulfonil]-N-[3-aminopropil]-2(S)-pirrolidincarboxamida,
y en presencia de N-metilmorfolina, se obtiene el
producto esperado (rendimiento = 48%).
F = 178-180ºC
[\alpha]^{25}_{D}= -39º (c = 0,32;
CH_{3}OH).
Se prepara una solución de 1,3 g (1,82.10^{-3}
moles) del compuesto obtenido de acuerdo con el ejemplo 5 en 20 ml
de acetato de etilo y 6 ml de etanol. Se añaden 1,4 ml de una
solución saturada de cloruro de hidrógeno en éter etílico. Los
cristales formados se filtran y lavan con éter etílico, y se recogen
en solución en 25 ml de agua destilada. La solución obtenida se
liofiliza y se obtienen así 1,25 g del producto esperado en forma de
sólido blanco amorfo (rendimiento = 87,4%).
F = 200-202ºC
[\alpha]^{25}_{D}= -36º (c = 0,3;
CH_{3}OH).
Actuando de forma análoga al ejemplo 5, partiendo
de clorhidrato del ácido 4-(aminoiminometil)fenilacético, se
obtiene el producto esperado (rendimiento = 39%).
F = 184-188ºC
[\alpha]^{24}_{D}= -30º (c = 0,3;
CH_{3}OH).
Se prepara una solución de 120 mg
(0,165.10^{-3} moles) del compuesto obtenido de acuerdo con el
ejemplo 7 en 5 ml de etanol y se añade 1 ml de una solución saturada
de cloruro de hidrógeno en éter etílico. Tras 30 minutos de
agitación de la mezcla a temperatura ambiente, se concentra el medio
de la reacción a presión reducida. El residuo se recoge en forma de
solución en 10 ml de agua. Tras filtrarla, la solución se liofiliza.
Se obtienen así 130 mg del producto esperado en forma de sólido
blanco (rendimiento = 98%).
F = 186-190ºC
[\alpha]^{24}_{D}= -25º (c = 0,30;
CH_{3}OH).
Actuando de forma análoga al ejemplo 7, partiendo
de clorhidrato del ácido 4-(aminoiminometil)fenoxiacético, se
obtiene el producto esperado (rendimiento = 35%).
F = 124-128ºC
[\alpha]^{24}_{D}= -21º (c = 0,32;
CHCl_{3}).
Actuando de forma análoga al ejemplo 6, partiendo
del compuesto obtenido de acuerdo con el ejemplo 9, se obtiene el
producto esperado (rendimiento = 96%).
F = 168-172ºC
[\alpha]^{25}_{D}= -20º (c = 0,3;
CH_{3}OH).
Preparación
I
Actuando de forma análoga al ejemplo 5, partiendo
de ácido 3-cianobenzoico, se obtiene el producto
esperado en forma de sólido blanco, tras purificación por
cromatografía sobre gel de sílice con la mezcla de
diclorometano/metanol (98/2; v/v) como eluyente (rendimiento =
75%).
F = 102-106ºC
[\alpha]^{24}_{D}= -40º (c = 0,33;
CH_{3}OH).
Preparación
II
Se prepara una solución de 1,1 g (1,58.10^{-3}
moles) del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación I en 30
ml de dimetilsulfóxido y se añaden 0,55 g (7,9.10^{-3} moles) de
clorhidrato de hidroxilamina, y 0,8 g (7,9.10^{-3} moles) de
trietilamina. Tras dos horas en agitación a temperatura ambiente, se
añaden de nuevo las mismas cantidades de estos dos reactivos y se
sigue agitando durante 4 horas. A continuación, se añaden 200 ml de
agua. El precipitado obtenido se separa por filtración, y se
recupera en forma de solución en diclorometano. La fase orgánica se
lava con agua, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra a
presión reducida. Se obtienen así 1,13 g del producto esperado en
forma de cristales blancos (rendimiento = 98%).
F = 108-110ºC
[\alpha]^{24}_{D}= -30º (c = 0,38;
CH_{3}OH).
Preparación
III
Se añaden 0,03 g (0,28.10^{-3} moles) de
anhídrido acético a una solución de 0,2 g (0,27.10^{-3} moles) del
compuesto obtenido de acuerdo con la preparación II en 10 ml de
diclorometano anhidro y se agita la mezcla de la reacción durante 15
horas. Se añaden aproximadamente 50 ml de diclorometano a la mezcla,
esta fase orgánica se lava con agua, y se seca sobre sulfato de
sodio. Tras concentrar a presión reducida, se obtienen 0,20 g del
producto esperado en forma de sólido blanco (rendimiento = 95%).
F = 100-104ºC
[\alpha]^{24}_{D}= -20º (c = 0,29;
CH_{3}OH).
Se prepara una solución de 0,2 g (0,26.10^{-3}
moles) del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación III en 5
ml de metanol y se añaden 10 mg de catalizador de Lindlar (al 5% de
paladio). La mezcla se agita bajo una atmósfera de hidrógeno a
presión atmosférica, a temperatura ambiente, durante 3 horas. Tras
la eliminación del catalizador por filtración, la solución se
concentra a presión reducida. El producto bruto se purifica por
cromatografía sobre gel de sílice impregnado con NH_{2}
("LICHROPREP® NH_{2}") con una mezcla de
diclorometano/metanol (95/5; v/v) como eluyente. Se obtienen así
0,11 g del producto esperado en forma de sólido blanco (Rendimiento
= 55%).
F = 116-120ºC
[\alpha]^{24}_{D}= -36º (c = 0,35;
CH_{3}OH).
Actuando de forma análoga al ejemplo 8, partiendo
del compuesto obtenido de acuerdo con el ejemplo 11, se obtiene el
producto esperado (rendimiento = 98%)
F = 192-194ºC
[\alpha]^{22}_{D}= -31º (c = 0,3;
CH_{3}OH).
Preparación
IV
Se prepara una solución de 3,42 g (0,017 moles)
del 1,1-dimetiletil éster del ácido
N-etil-N(2-cianoetil)carbámico
en 70 ml de etanol y se añaden 0,5 g de níquel de Raney. La mezcla
se agita bajo una atmósfera de hidrógeno a presión atmosférica, a
temperatura ambiente, durante 6 horas. Se separa el catalizador por
filtración y se concentra el filtrado a presión reducida. El aceite
residual se purifica a continuación por cromatografía sobre gel de
sílice impregnado en NH_{2} con una mezcla de tolueno/isopropanol
(95/5, v/v) como eluyente. Se obtienen así 1,72 g del producto
esperado en forma de aceite incoloro (rendimiento = 50%).
RMN ^{1}H (300 MHz; CDCl_{3})
1,09 (t, 3H); 1,283 (d, 2H); 1,46 (s, 9H); 1,64
(m, 2H); 2,67 (t, 2H); 3,25 (m, 4H).
Preparación
V
Se prepara una solución de 3,85 g (7,55.10^{-3}
moles) de
1-[[3-[(2,4-dimetilquinolin-8-il]oximetil]-2,4-diclorofenil]-sulfonil]-L-prolina
en 20 ml de diclorometano y se añaden 1,59 g (8,3.10^{-3} moles)
de EDCI, 1,13 g (8,3.10^{-3} moles) de HOAT, y 1,68 g
(8,3.10^{-3} moles) de 1,1-dimetiletil éster del
ácido
N-etil-N-(3-aminopropil)carbámico.
La mezcla de la reacción se agita durante 24 horas a temperatura
ambiente y se concentra a presión reducida. El residuo se purifica
por cromatografía sobre gel de sílice con una mezcla de
diclorometano/metanol (98/2; v/v) como eluyente. Se obtienen así 5 g
del producto esperado en forma de sólido amorfo amarillo claro
(rendimiento = 95%).
F = 80ºC
[\alpha]^{25}_{D}= -34º (c = 0,47;
CH_{3}OH).
Preparación
VI
Se añaden 3 ml de ácido trifluoroacético y 0,408
g (3,78.10^{-3} moles) de anisol a una solución, previamente
enfriada a 0ºC, de 2,62 g (3,78.10^{-3} moles) del compuesto
obtenido de acuerdo con la preparación V en 8 ml de diclorometano.
La mezcla de la reacción se agita durante 1 hora a 0ºC y durante 20
horas más a temperatura ambiente. Tras la eliminación del solvente a
presión reducida, se añade agua al residuo y la fase acuosa se lleva
a pH básico con la ayuda de una solución de NaOH 1N. Tras la
extracción con acetato de etilo, la fase orgánica se lava con agua,
se seca sobre sulfato de sodio y se concentra a presión reducida. Se
obtienen así 2,14 g del producto esperado en forma de sólido beige
(Rendimiento = 95%).
F = 70ºC
[\alpha]^{25}_{D}= -44º (c = 0,38;
CH_{3}OH).
Se prepara una solución de 0,2 g (0,337.10^{-3}
moles) del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación VI en 10
ml de diclorometano, y se añaden a la solución 0,07 g
(0,337.10^{-3} moles) de clorhidrato del cloruro del ácido
4-(aminoiminometil)benzoico y 0,027 g (0,27.10^{-3} moles)
de N-metilmorfolina. La mezcla de la reacción se
agita durante 20 horas y se concentra a presión reducida. El residuo
se recupera en forma de solución en agua y la solución se lleva a un
pH ligeramente alcalino con la ayuda de NaOH 1N. Se extrae con
diclorometano. La fase orgánica se lava con agua, se seca sobre
sulfato de sodio y se concentra a presión reducida. El residuo se
purifica por cromatografía sobre gel de sílice impregnado con
NH_{2} con una mezcla de diclorometano/metanol (95/5; v/v) como
eluyente. Se obtienen así 0,12 g del producto esperado en forma de
sólido de color blanco-crema (rendimiento =
48%).
F = 160ºC.
Actuando de forma análoga al ejemplo 8, partiendo
del compuesto obtenido de acuerdo con el ejemplo 13, se obtiene el
producto esperado (rendimiento = 80%).
F = 193ºC
[\alpha]^{25}_{D}= -27º (c = 0,37;
CH_{3}OH).
Preparación
VII
Actuando de una forma análoga a la preparación V,
partiendo del 1,1-dimetiletil éster del ácido
N-metil-N-(3-(amino-propil)carbámico,
se obtiene el producto (rendimiento = 73%).
F = 80ºC
[\alpha]^{25}_{D}= -40º (c = 0,42;
CH_{3}OH).
\newpage
Preparación
VIII
Actuando de una forma análoga a la preparación
VI, partiendo del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación
VII, se obtiene el producto esperado (rendimiento = 92%).
F = 85ºC
[\alpha]^{25}_{D}= -37º (c = 0,39;
CH_{3}OH).
Actuando de una forma análoga al ejemplo 13,
partiendo del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación VIII,
se obtiene el producto esperado (rendimiento = 51%).
F = 158ºC
[\alpha]^{25}_{D}= -29º (c = 0,55;
CH_{3}OH).
Actuando de una forma análoga al ejemplo 8,
partiendo del compuesto obtenido de acuerdo con el ejemplo 15, se
obtiene el producto esperado (rendimiento = 76%).
F = 196ºC
[\alpha]^{25}_{D}= -29º (c = 0,36;
CH_{3}OH).
Preparación
IX
Actuando de una forma análoga al ejemplo 5,
partiendo de ácido 4-cianobenzoico, y clorhidrato de
1-[[3-[(2,4-dimetilquinolin-8-il]oximetil]-2,4-diclorofenil]-sulfonil]-N-[3-amino-propil]-2(S)-pirrolidincarboxamida,
y tras purificar por cromatografía sobre gel de sílice con una
mezcla de diclorometano/metanol (98/2; v/v) como eluyente, se
obtiene el producto esperado (rendimiento = 75%).
F = 78-80ºC
[\alpha]^{24}_{D}= -39º (c = 0,3;
CH_{3}OH).
Preparación
X
Actuando de una forma análoga a la preparación
II, partiendo del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación
IX, se obtiene el producto esperado (rendimiento = 70%).
F = 120-124ºC
[\alpha]^{24}_{D}= -35º (c = 0,3;
CH_{3}OH).
\newpage
Preparación
XI
Actuando de una forma análoga a la preparación
III, partiendo del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación
X, se obtiene el producto esperado (rendimiento = 72%).
F = 122-126ºC
[\alpha]^{24}_{D}= -36º (c = 0,27;
CH_{3}OH).
Actuando de una forma análoga al ejemplo 11,
partiendo del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación XI,
se obtiene el producto esperado (rendimiento = 76%).
F = 118-120ºC
[\alpha]^{24}_{D}= -38º (c = 0,35;
CH_{3}OH).
Actuando de una forma análoga al ejemplo 8,
partiendo del compuesto obtenido de acuerdo con el ejemplo 17, se
obtiene el producto esperado (rendimiento = 97%).
F = 186-188ºC
[\alpha]^{23}_{D}= -37º (c = 0,3;
CH_{3}OH).
Se prepara una solución de 0,34 g (1,69.10^{-3}
moles) de clorhidrato del ácido 4-(aminoiminometil)benzoico
en 5 ml de dimetilformamida (DMF) y se añaden 0,46 g (1,69.10^{-3}
moles) de EDCI y 0,32 g (1,69.10^{-3} moles) de HOAT. La mezcla
se agita durante 30 min a temperatura ambiente. A continuación, la
solución obtenida se añade, gota a gota, a una solución de 1 g
(1,53.10^{-3} moles) de
1-[[3-[(2,4-dimetilquinolin-8-il]oximetil]-2,4-diclorofenil]-sulfonil]-N-[4-aminobutil]-2(S)-pirrolidincarboxamida
(en forma de diclorhidrato) en 5 ml de DMF y 0,46 g (4,6.10^{-3}
moles) de trietilamina. La mezcla de la reacción se agita durante 4
horas a temperatura ambiente y se vierte sobre agua helada. Se añade
lentamente una solución de NaOH 1N de forma que se lleva el pH a 8 y
se extrae varias veces con diclorometano. Las fases orgánicas se
juntan y se lavan con agua, se secan sobre sulfato de sodio y se
concentran a presión reducida. El producto bruto obtenido se
purifica por cromatografía una primera vez sobre gel de sílice
impregnado con NH_{2} eluyendo con una mezcla de
diclorometano/metanol (98/2; v/v), una segunda vez sobre gel de
sílice impregnado con C18 (tipo RP18) eluyendo con una mezcla de
diclorometano/gas HCl 0,2N en metanol (98/2; v/v). Tras la
eliminación de los solventes a presión reducida, el producto se
recupera en forma de solución en 5 ml de agua destilada y la
solución se liofiliza. Se obtienen así 150 mg del producto esperado
en forma de sólido amarillo pálido (rendimiento = 13%).
F = 196-200ºC
[\alpha]^{26}_{D}= -20º (c = 0,285;
CH_{3}OH).
Preparación
XII
Actuando de forma análoga a la preparación V,
partiendo del 1,1-dimetiletil éster del ácido
(5-aminopentil)-carbámico, se
obtiene el producto esperado (rendimiento = 43%).
F = 78-82ºC
Preparación
XIII
Se añaden 2,9 g (4,2.10^{-3} moles) del
compuesto obtenido de acuerdo con la preparación XII a 25 ml de una
solución de ácido clorhídrico 1N y la mezcla se agita a 50ºC durante
3 horas. A continuación, el medio de la reacción se enfría hasta
15ºC, y se lava con acetato de etilo. La fase acuosa se concentra a
presión reducida y se recoge en 50 ml de agua destilada. La solución
se filtra y se liofiliza. Se obtiene así el producto esperado en
forma de sólido blanco (rendimiento = 90%).
F = 162-166ºC
[\alpha]^{24}_{D}= -29º (c = 0,31;
CH_{3}OH).
Actuando de forma análoga al ejemplo 1, partiendo
del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación XIII, se
obtiene el producto esperado (rendimiento = 30%).
F = 150-152ºC
[\alpha]^{24}_{D}= -14º (c = 0,32;
CH_{3}OH).
Actuando de forma análoga al ejemplo 8, partiendo
del compuesto obtenido de acuerdo con el ejemplo 20, se obtiene el
producto esperado (rendimiento = 97%).
F = 182-185ºC
[\alpha]^{25}_{D}= -15º (c = 0,31;
CH_{3}OH).
Preparación
XIV
Se prepara una solución de 1,23 g (6,53.10^{-3}
moles) de 1,1-dimetiletil éster del ácido
N-metil-N-[3-aminopropil]carbámico
en 10 ml de diclorometano y 5 ml de piridina y se añaden 1,08 g
(6,53.10^{-3} moles) de cloruro del ácido
4-cianobenzoico. Tras 20 horas en agitación a
temperatura ambiente, se añade diclorometano y se lava esta fase
orgánica con agua, y a continuación con una solución de ácido
clorhídrico 1N, y de nuevo con agua. Tras secarla sobre sulfato de
magnesio, la fase orgánica se concentra a presión reducida, el
residuo obtenido se purifica por cromatografía sobre gel de sílice
con una mezcla de tolueno/acetato de etilo 8/2 (v/v) como eluyente.
Se obtiene así 1 g del producto esperado en forma de sólido blanco
crema (rendimiento = 48%).
F < 50ºC
Preparación
XV
Actuando de una forma análoga a la preparación
VI, partiendo del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación
XIV, se obtiene el producto esperado en forma de aceite amarillo
claro (Rendimiento = 89%).
RMN^{1}H (DMSO)
1,70 (q, 2H); 2,34 (s, 3H); 2,61 (t, 3H); 3,3 (m,
3H); 7,97 (s, 4H); 8,83 (s1, 1H).
\newpage
Preparación
XVI
Actuando de forma análoga a la preparación V,
partiendo del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación XV,
se obtiene el producto esperado (rendimiento = 40%).
F = 100ºC
[\alpha]^{19}_{D}= -30º (c = 0,32;
CH_{3}OH).
Preparación
XVII
Actuando de forma análoga a la preparación II,
partiendo del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación XVI,
se obtiene el producto esperado (rendimiento = 95%).
F = 65-70ºC
[\alpha]^{18}_{D}= + 18º (c = 0,25;
CH_{3}OH).
Preparación
XVIII
Actuando de forma análoga a la preparación III,
partiendo del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación XVII,
se obtiene el producto esperado (rendimiento = 87%).
F = 70ºC
[\alpha]^{19}_{D}= -4,3º (c = 0,32;
CH_{3}OH).
Actuando de forma análoga al ejemplo 11,
partiendo del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación
XVIII, se obtiene el producto esperado (rendimiento = 73%).
F = 133ºC
[\alpha]^{19}_{D}= -40º (c = 0,33;
CH_{3}OH).
Se prepara una solución de 0,15 g (0,20.10^{-3}
moles) del compuesto obtenido de acuerdo con el ejemplo 22 en 5 ml
de metanol anhidro y se añade 1 ml de éter etílico saturado con
cloruro de hidrógeno. Se agita durante 10 minutos y se añaden 20 ml
de éter etílico. El precipitado obtenido se filtra, se enjuaga con
éter y se resuspende en 5 ml de agua destilada. Tras liofilizar la
solución, se obtienen 0,15 g del producto esperado en forma de
sólido blanco amarillento (rendimiento = 91%).
F = 211ºC
[\alpha]^{19}_{D}= -8º (c = 0,32;
CH_{3}OH).
\newpage
Preparación
XIX
Actuando de una forma análoga a la preparación
VII, partiendo de 1,1-dimetiletil éster del ácido
N-metil-N-[3-(metilamino)propil]carbámico,
se obtiene el producto esperado (rendimiento = 78%).
F = 50ºC
[\alpha]^{21}_{D}= -17º (c = 0,38;
CH_{3}OH).
Preparación
XX
Actuando de una forma análoga a la preparación
VIII, partiendo del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación
XIX, se obtiene el producto esperado (rendimiento = 99%).
F = 150ºC
[\alpha]^{21}_{D}= -26º (c = 0,33;
CH_{3}OH).
Preparación
XXI
Actuando de una forma análoga a la preparación I,
partiendo del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación XX y
de ácido 4-cianobenzoico, se obtiene el producto
esperado (rendimiento = 90%).
F = 60ºC
[\alpha]^{21}_{D}= + 6º (c = 0,72;
CH_{3}OH).
Preparación
XXII
Actuando de una forma análoga a la preparación
II, partiendo del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación
XXI, se obtiene el producto esperado en forma de producto oleoso
(rendimiento = 77%).
n^{23}_{D} = 1,571
[\alpha]^{21}_{D}= -18º (c = 0,55;
CH_{3}OH).
Preparación
XXIII
Actuando de una forma análoga a la preparación
III, partiendo del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación
XXII, se obtiene el producto esperado (rendimiento = 60%).
F = 70ºC
[\alpha]^{21}_{D}= -12º (c = 0,45;
CH_{3}OH).
Actuando de una forma análoga el ejemplo 11,
partiendo del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación
XXIII, se obtiene el producto esperado (rendimiento = 72%).
F = 170ºC
[\alpha]^{21}_{D}= -16,2º (c = 0,69;
CH_{3}OH).
Actuando de una forma análoga el ejemplo 8,
partiendo del compuesto obtenido de acuerdo con el ejemplo 22, se
obtiene el producto esperado (rendimiento = 86%).
F = 175ºC
[\alpha]^{21}_{D}= -2,4º (c = 0,38;
CH_{3}OH).
Preparación
XXIV
Se prepara una suspensión de 1,90 g
(10,3.10^{-3} moles) de clorhidrato del ácido
5-cianopicolínico en 50 ml de diclorometano y se
añaden 1,10 ml (34.10^{-3} moles) de
N-metilmorfolina. Tras 30 minutos en agitación, se
añaden 1,68 g (12,3.10^{-3} moles) de HOAT, y 2,37 (12,3.10^{-3}
moles) de EDCI. Se agita durante 1 hora a temperatura ambiente y se
añaden, gota a gota, 6,65 g (10,3.10^{-3} moles) del clorhidrato
de
1-[[3-[(2,4-dimetilquinolin-8-il]oximetil]-2,4-diclorofenil]-sulfonil]-N-[3-aminopropil]-2(S)-pirrolidincarboxamida,
y 2,55 ml (72.10^{-3} moles) de N-metilmorfolina
en solución en 30 ml de diclorometano. Tras pasar la noche en
agitación a temperatura ambiente, la mezcla de la reacción se vierte
sobre 100 ml de agua y se extrae dos veces con diclorometano. Las
fases orgánicas se reúnen y se lavan con agua, se secan sobre
sulfato de magnesio y se concentran a presión reducida. El producto
bruto obtenido (3,16 g) se purifica por cromatografía sobre gel de
sílice con acetato de etilo como eluyente. Se obtienen así 2,18 g
del producto esperado en forma de cristales amarillo claro
(rendimiento = 30,4%).
F = 91-93ºC
[\alpha]^{20}_{D}= -39º (c = 0,99;
CH_{3}OH).
Preparación
XXV
Actuando de una forma análoga a la preparación
II, partiendo del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación
XXIV, se obtiene el producto esperado en forma de cristales amarillo
pálido (Rendimiento = 72%).
F = 134-136ºC
[\alpha]^{21}_{D}= -32º (c = 1,00;
CH_{3}OH).
Preparación
XXVI
Actuando de una forma análoga a la preparación
III, partiendo del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación
XXV, se obtiene el producto esperado en forma de cristales de color
blanco crema (Rendimiento = 92%).
F = 116-118ºC
[\alpha]^{22}_{D}= -13º (c = 1,05;
CH_{3}OH).
Actuando de una forma análoga al ejemplo 11,
partiendo del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación XXVI,
se obtiene el producto esperado en forma de cristales blancos
(rendimiento = 65%).
F = 145-147ºC
[\alpha]^{22}_{D}= -36º (c = 1,03;
CH_{3}OH).
Se prepara una solución de 0,64 g (0,9.10^{-3}
moles) del compuesto obtenido de acuerdo con el ejemplo 26 en 12,5
ml de metanol y se añaden 86,3 mg de ácido metanosulfónico. La
mezcla se agita durante una hora a temperatura ambiente y se vierte
sobre 700 ml de éter etílico en agitación. El precipitado se filtra,
se lava con éter, y se recupera en forma de solución en 60 ml de
agua. La solución obtenida se filtra y liofiliza. Se obtienen así
0,675 g del producto esperado en forma de copos blancos (Rendimiento
= 92%).
F = 160ºC (descomposición)
[\alpha]^{21}_{D}= -21º (c = 1,03;
CH_{3}OH).
Preparación
XXVII
Se prepara una mezcla de 6,85 g (13,4.10^{-3}
moles) de
N-[[3-[(2,4-dimetilquinolin-8-il]oximetil]-2,4-diclorofenil]-sulfonil]-L-prolina,
2,01 g (14,7.10^{-3} moles) de HOAT y 2,83 g (14,7.10^{-3}
moles) de EDCI en 50 ml de dimetilformamida. Tras 15 minutos en
agitación a temperatura ambiente, esta mezcla se añade gota a gota a
una solución de 2,06 g de 4-aminobutirato de metilo
(en forma de clorhidrato) en 35 ml de dimetilformamida y 1,48 ml
(13,4.10^{-3} moles) de N-metilmorfolina. La
mezcla de la reacción se agita durante 20 horas a temperatura
ambiente y se añaden 500 ml de diclorometano y 300 ml de agua. Tras
decantar, la fase orgánica se lava dos veces con agua, se seca sobre
sulfato de sodio y se concentra bajo presión reducida. El producto
bruto obtenido se purifica por cromatografía sobre gel de sílice con
una mezcla de ciclohexano/acetato etilo (3/7; v/v) como eluyente. Se
obtienen así 5,3 g del producto esperado en forma de cristales
amarillos (Rendimiento = 64,5%).
F = 64-67ºC
[\alpha]^{24}_{D}= -40,4º (c = 1,10;
CH_{2}Cl_{2}).
Preparación
XXVIII
Una mezcla de 5,07 g del compuesto obtenido de
acuerdo con la preparación XXVII con 9,1 ml de una solución de
hidróxido de sodio 1N en agua se calienta a 90-100ºC
durante 1 hora. Tras enfriarse, se añaden 30 ml de agua y la fase
acuosa se extrae 2 veces con 50 ml de acetato de etilo, y se
acidifica hasta pH 1 con una solución de ácido clorhídrico 1N. El
producto insoluble se recupera en forma de solución en diclorometano
y la fase orgánica se lava con un poco de agua, se seca sobre
sulfato de sodio, y se concentra a presión reducida. Se obtienen así
2,8 g del producto esperado en forma de cristales blancos
(rendimiento = 53%).
F = 146-148ºC
[\alpha]^{24}_{D}= -21,2º (c = 1,00;
CH_{3}OH).
Se prepara una solución de 2 g (1,58.10^{-3}
moles) del ácido obtenido de acuerdo con la preparación XXVIII en 20
ml de dimetilformamida, y se añaden 0,364 g (1,89.10^{-3} moles)
de EDCI y 0,723 g (1,89.10^{-3} moles) de HATU
[O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametil
uronio hexafluoro fosfato]. Tras 30 minutos en agitación, se añaden
0,52 ml (4,7.10^{-3} moles) de N-metilmorfolina, y
0,352 g (1,58.10^{-3} moles) de diclorhidrato de
4-(aminoiminometil)fenilmetanamina. La mezcla de la reacción
se mantiene en agitación durante 16 horas a temperatura ambiente y
se añaden 150 ml de éter etílico. El precipitado formado se filtra,
se lava con agua, con 10 ml de una solución de hidróxido de sodio
1N, y de nuevo con agua y se seca en un desecador. El producto bruto
así obtenido se purifica por cromatografía sobre gel de sílice
impregnado con NH_{2} con una mezcla de diclorometano/etanol
(95/5; v/v) como eluyente. Se obtienen así 0,21 g del producto
esperado en forma de cristales blancos (rendimiento = 18%).
F = 112-114ºC
[\alpha]^{23}_{D}= -24º (c = 0,64;
CHCl_{3}).
Se prepara una solución de 0,169 g
(0,23.10^{-3} moles) del compuesto obtenido de acuerdo con el
ejemplo 28, en 8 ml de diclorometano y se añaden 0,23 ml de una
solución a 1 mol/L de cloruro de hidrógeno en éter etílico. Tras una
hora en agitación a temperatura ambiente, la mezcla se concentra a
presión reducida. El residuo se resuspende en éter etílico y se
filtra. El sólido obtenido se lava con éter y se vuelve a disolver
en 20 ml de agua. La solución obtenida se filtra y liofiliza. Se
obtienen así 0,16 g del producto esperado en forma de cristales
blancos (rendimiento = 90%).
F = 178-180ºC
[\alpha]^{27}_{D}= -3,5º (c = 0,96;
C_{2}H_{5}OH).
Actuando de una forma análoga al ejemplo 28,
partiendo del ácido obtenido de acuerdo con la preparación XXVIII y
de 4-(aminoiminometil)anilina, se obtiene el producto
esperado en forma de cristales blancos (Rendimiento = 10%).
F = 140-141ºC
Actuando de una forma análoga al ejemplo 29,
partiendo del compuesto obtenido de acuerdo con el ejemplo 30, se
obtiene el producto esperado en forma de cristales blancos
(Rendimiento = 90%).
F = 192-193ºC
Preparación
XXIX
Se prepara una mezcla de 28,4 g (0,28 moles) de
1,1,1-trifluoro-2,4-pentanodiona,
que se lleva a 100-105ºC durante 1 hora en
agitación. Tras enfriarse, la mezcla de la reacción se recupera en
forma de solución en éter etílico, la solución obtenida se seca
sobre sulfato de sodio y se concentra a presión reducida. Se
obtienen así 59,1 g del producto esperado en forma de sólido beige
(rendimiento = 99%).
F = 40ºC
Preparación
XXX
Se mezclan 10 g (38.10^{-3} moles) del
compuesto obtenido de acuerdo con la preparación XXIX con 50 g de
ácido polifosfórico y la mezcla se calienta a 165ºC en agitación
durante 3 horas. Tras enfriarse, el medio de la reacción se vierte
sobre agua helada. La mezcla obtenida se extrae con éter etílico y
la fase orgánica se lava con una solución de bicarbonato de sodio,
con una solución de ácido clorhídrico diluido y con agua. Tras el
secado de la fase orgánica y su concentración a presión reducida, se
obtienen 5,2 g del producto esperado en forma de sólido de color
crema (rendimiento = 56%).
F = 112-113ºC
\newpage
Preparación
XXXI
Se enfría a -60ºC una solución de 6,15 g
(25,5.10^{-3} moles) del compuesto obtenido de acuerdo con la
preparación XXX en 200 ml de diclorometano y se añaden, gota a gota,
en agitación, 130 ml de una solución de tribromuro de boro 1M al
diclorometano. Se deja que el medio de la reacción vuelva a
temperatura ambiente y se agita así durante 12 horas. La mezcla se
enfría a -60ºC y se añaden con cuidado 140 ml de metanol. A
continuación, se deja que la mezcla vuelva a temperatura ambiente y
se agita así durante 2 horas. La mezcla se concentra entonces a
presión reducida y el residuo se resuspende en diclorometano. La
fase orgánica se lava con una solución de bicarbonato de sodio y con
agua, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra a presión
reducida. Se obtienen así 5,60 g del producto esperado en forma de
sólido amarillo (rendimiento = 96%).
F = 60-61ºC
Preparación
XXXII
Se prepara una solución de 1,08 g (4,8.10^{-3}
moles) del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación XXXI en
20 ml de dimetilformamida y se añaden 0,156 g (5,2.10^{-3} moles)
de hidruro de sodio en suspensión al 80% en aceite. Tras una hora en
agitación a temperatura ambiente, se añaden 2,05 g (4,8.10^{-3}
moles) del éster de metilo de la
N-[(3-bromometil-2,4-diclorofenil)-sulfonil]-L-prolina,
en solución en 25 ml de dimetilformamida. La mezcla de la reacción
se agita durante 24 horas a temperatura ambiente y se añaden con
cuidado 250 ml de agua. La mezcla se extrae varias veces con éter
etílico y las fases orgánicas reunidas se lavan con agua, se secan y
se concentran a presión reducida. El producto bruto obtenido se
purifica por cromatografía sobre gel de sílice con una mezcla de
ciclohexano/acetato de etilo (70/30; v/v) como eluyente. Se obtienen
así 1,23 g del producto esperado en forma de sólido blanco
(rendimiento = 45%).
F = 164-165ºC
[\alpha]^{21}_{D}= -16º (c = 1,00;
CH_{2}Cl_{2}).
Preparación
XXXIII
Se prepara una solución de 1,08 g (1,9.10^{-3}
moles) del éster obtenido de acuerdo con la preparación XXXII en 10
ml de metanol y 10 ml de una solución acuosa de hidróxido de sodio
1N y se lleva la mezcla, en agitación, a 90-100ºC
durante 2 horas, y la mezcla de la reacción se concentra a presión
reducida. El residuo se resuspende en agua, se añade éter etílico y
el medio se acidifica con una solución diluida de ácido clorhídrico
hasta pH 2,5. Tras decantar y extraer la fase acuosa con éter
etílico, las fases orgánicas reunidas se lavan, con agua, se secan y
se concentran a presión reducida. Tras la purificación por
cromatografía sobre gel de sílice con una mezcla de acetato de
etilo/metanol (90/10; v/v) como eluyente, se obtienen 0,95 g del
producto esperado en forma de polvos de color crema (Rendimiento =
90%).
F = 215ºC
[\alpha]^{25}_{D}= -2,3º (c = 0,78;
DMSO).
Preparación
XXXIV
Se prepara una solución de 10 g (57.10^{-3}
moles) de 1,1-dimetiletil éster del ácido
(3-aminopropil)carbámico (o
N-Boc-1,3-propanodiamina)
en 75 ml de diclorometano y se añaden 15,9 ml (114.10^{-3} moles)
de trietilamina. La mezcla se enfría en un baño de hielo y se añaden
progresivamente 10,38 g (60.10^{-3} moles) de cloruro del ácido
4-cianobenzoico. Se deja que el medio de la reacción
vuelva a la temperatura ambiente, se mantiene en agitación durante
10 horas, y se vierte sobre 150 ml de agua. Se extrae con
diclorometano y la fase orgánica obtenida se lava con una solución
de ácido clorhídrico 1N, y después con agua, se seca por fin sobre
sulfato de sodio y se concentra a presión reducida. Se obtienen así
16,4 g del producto esperado en forma de cristales de color ocre
(rendimiento = 94%).
RMN^{1}H (DMSO). 1,37 (s, 9H); 1,63 (m, 2H);
2,97 (m, 2H); 3,26 (m, 2H); 6,84 (t, 1H); 7,97 (s, 4H); 8,70 (t,
1H).
\newpage
Preparación
XXXV
Se disuelven 16,4 g (54.10^{-3} moles) del
compuesto obtenido de acuerdo con la preparación III, en 150 ml de
acetato de etilo, y se añaden 104 ml de una solución de cloruro de
hidrógeno a 2,6 moles/L en acetato de etilo. La mezcla se agita a
temperatura ambiente durante 24 horas, y se concentra a presión
reducida. El producto bruto, así obtenido, se lava con éter etílico
y se seca por vacío a 40ºC. Se obtienen así 12,5 g del producto
esperado en forma de un sólido de color crudo (rendimiento =
94%).
F = 176-180ºC
Preparación
XXXVI
Actuando de forma análoga a la preparación V,
partiendo de los compuestos obtenidos de acuerdo con las
preparaciones XXXIII y XXXV y en presencia de
N-metilmorfolina, se obtiene el producto esperado en
forma de cristales blancos (Rendimiento = 53%).
F = 92-94ºC
[\alpha]^{24}_{D}= -30º (c = 1,01;
CHCl_{3}).
Preparación
XXXVII
Actuando de forma análoga a la preparación II,
partiendo del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación
XXXVI, se obtiene el producto esperado en forma de cristales
amarillos (Rendimiento = 16%).
F = 192-194ºC
[\alpha]^{22}_{D}= -11º (c = 1,00;
DMSO).
Preparación
XXXVIII
Actuando de forma análoga a la preparación III,
partiendo de los compuestos obtenidos de acuerdo con la preparación
XXXVII, se obtiene el producto esperado en forma de cristales
blancos (Rendimiento = 96%).
F = 170-172ºC
[\alpha]^{24}_{D}= -13º (c = 0,49;
DMSO).
Actuando de forma análoga al ejemplo 11,
partiendo de los compuestos obtenidos de acuerdo con la preparación
XXXVIII, se obtiene el producto esperado en forma de sólido amarillo
pálido (Rendimiento = 70%).
F = 142-144ºC
[\alpha]^{24}_{D}= -35º (c = 0,95;
CH_{3}OH).
Actuando de forma análoga al ejemplo 27,
partiendo del compuesto obtenido de acuerdo con el ejemplo 32, se
obtiene, tras liofilización, el producto esperado en forma de copos
amarillo pálido (Rendimiento = 97%).
F = 150-154ºC
[\alpha]^{21}_{D}= -33,5º (c = 0,98;
CH_{3}OH).
Preparación
XXXIX
Se añaden lentamente 4 ml de ácido clorosulfónico
a 1 g (0,067 moles) de ácido 2,6-dimetilbenzoico y
se agita la mezcla de la reacción durante 1 hora a 55ºC. Tras
enfriarse, la mezcla se vierte sobre 100 ml de agua helada. El
precipitado formado se filtra, se lava con agua fría y se seca en un
desecador por vacío. Se obtienen así 1,22 g del producto esperado en
forma de sólido blanco (rendimiento = 73%).
F = 146ºC
Preparación
XL
Actuando de forma análoga a la preparación XIV,
partiendo del cloruro de ácido obtenido de acuerdo con la
preparación XXXIX y de éster metílico de la
L-prolina, se obtiene el producto esperado en forma
de sólido de color crema (rendimiento = 32%).
F = 110ºC
[\alpha]^{29}_{D}= -30,5º (c = 0,60;
CH_{3}OH).
Preparación
XLI
Se prepara una suspensión de 0,77 g
(2,26.10^{-3} moles) de ácido obtenido de acuerdo con la
preparación XL en 25 ml de tolueno y se añaden 0,30 g (2,5.10^{-3}
moles) de cloruro de tionilo. La mezcla de la reacción se lleva a
reflujo en agitación durante 4 horas y se concentra a presión
reducida. El residuo aceitoso cristaliza al enfriarse. Se obtienen
así 0,80 g del producto esperado en forma de sólido beige
(rendimiento = 98%).
F = 92ºC
[\alpha]^{26}_{D}= -13º (c = 0,33;
CHCl_{3}).
Preparación
XLII
Se prepara una solución de 0,83 g (2,31.10^{-3}
moles) de cloruro del ácido obtenido de acuerdo con la preparación
XLI en 30 ml de diglima y se añaden, a 80ºC, 0,1 g de borohidruro de
sodio en fracciones. La mezcla de la reacción se agita durante 30
minutos a 80ºC y se enfría. Se añade agua y se extrae 3 veces con
acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se lavan con agua, se
secan sobre sulfato de magnesio y se concentran a presión reducida.
El producto bruto se purifica por cromatografía sobre gel de sílice
con una mezcla de diclorometano/acetato de etilo (9/1; v/v) como
eluyente. Se obtiene así 500 mg del producto esperado en forma de
aceite (rendimiento = 69%).
[\alpha]^{26}_{D}= -28,5º (c = 0,66;
CH_{3}OH).
Preparación
XLIII
Se enfría a 0ºC una solución de 0,46 g
(1,4.10^{-3} moles) del alcohol obtenido de acuerdo con la
preparación XLII en 7 ml de diclorometano y se añaden 0,356 g
(3,2.10^{-3} moles) de trietilamina y 0,37 g (3,2.10^{-3} moles)
de cloruro de metanosulfonilo. La mezcla se agita durante 3 horas a
temperatura ambiente y se lava con una solución de bicarbonato de
sodio, y con una solución de agua. La fase orgánica se seca y se
concentra a presión reducida. Se obtienen así 0,57 g de un aceite
que contiene mayoritariamente el producto esperado y el derivado
clorometilo correspondiente. Este aceite se utiliza directamente en
la siguiente etapa.
\newpage
Preparación
XLIV
Se añaden 45 mg (1,5.10^{-3} moles) de hidruro
de sodio (en suspensión al 80% en aceite) a una solución de 0,23 g
(1,3.10^{-3} moles) de
2,4-dimetil-8-hidroxiquinoleína.
Tras agitar durante 30 minutos a temperatura ambiente, se añaden 550
mg del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación XLIII en
solución en 3 ml de dimetilformamida. Tras 3 horas en agitación a
temperatura ambiente, la mezcla de la reacción se vierte sobre 100
ml de agua helada y se extrae 2 veces con acetato de etilo. Las
fases orgánicas reunidas se lavan con agua, se secan sobre sulfato
de magnesio y se concentran a presión reducida. El residuo se
purifica por cromatografía sobre gel de sílice con la mezcla
diclorometano/acetato de etilo (80/20; v/v) como eluyente. Se
obtienen así 367 mg del producto esperado en forma de sólido amorfo
(rendimiento = 56%).
F = 50ºC
[\alpha]^{26}_{D}= -15º (c = 0,39;
CH_{3}OH).
Preparación
XLV
Actuando de forma análoga a la preparación
XXXIII, partiendo del compuesto obtenido de acuerdo con la
preparación XLIV, se obtiene el producto esperado en forma de sólido
blanco (rendimiento = 88%).
F = 136ºC
[\alpha]^{26}_{D}= -67º (c = 0,57;
CH_{3}OH).
Preparación
XLVI
Actuando de forma análoga a la preparación V,
partiendo de los compuestos obtenidos de acuerdo con las
preparaciones XLV y XXXV, se obtiene el producto esperado en forma
de cristales blancos (rendimiento = 78%).
F = 68ºC
[\alpha]^{23}_{D}= -28º (c = 0,33;
CH_{3}OH).
Preparación
XLVII
Actuando de forma análoga a la preparación II,
partiendo del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación XLVI,
se obtiene el producto esperado en forma de sólido blanco
(rendimiento = 93%).
F = 130ºC
[\alpha]^{23}_{D}= -23º (c = 0,40;
CH_{3}OH).
Preparación
XLVIII
Actuando de forma análoga a la preparación III,
partiendo del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación
XLVII, se obtiene el producto esperado en forma de cristales blancos
(rendimiento = 93%).
F = 60ºC
[\alpha]^{23}_{D}= -24º (c = 0,39;
CH_{3}OH).
Actuando de forma análoga al ejemplo 11,
partiendo del compuesto obtenido de acuerdo con la preparación
XLVIII, se obtiene el producto esperado en forma de sólido blanco
(rendimiento = 79%).
F = 150ºC
[\alpha]^{23}_{D}= -35º (c = 0,39;
CH_{3}OH).
Se prepara una solución de 0,56 g (0,83.10^{-3}
moles) del compuesto obtenido de acuerdo con el ejemplo 34, en 4 ml
de metanol y se añade 1 ml de una solución saturada de cloruro de
hidrógeno en éter etílico. Tras agitar la mezcla durante 15 minutos,
se añaden 50 ml de éter etílico. El precipitado formado se filtra,
se lava con éter, se seca en un desecador y se disuelve en 10 ml de
agua. La solución obtenida se filtra y se liofiliza. Se obtienen así
0,58 g del producto esperado en forma de polvo blanco (rendimiento =
94%).
F = 195ºC
[\alpha]^{19}_{D}= -86º (c = 0,47;
CH_{3}OH).
Se prepara una solución de 1,59 g (16,5.10^{-3}
moles) de ácido metanosulfónico en 15 ml de metanol y se añade con
cuidado, en agitación, una solución de metanol de 5,87 g
(8,25.10^{-3} moles) del compuesto obtenido de acuerdo con el
ejemplo 5. La mezcla se mantiene en agitación durante 30 minutos a
temperatura ambiente y la solución obtenida se vierte sobre 600 ml
de éter etílico. El precipitado blanco formado se filtra, se lava
con éter sobre el filtro y se seca por vacío en un desecador y se
recupera en forma de solución en 50 ml de agua. La solución obtenida
se filtra y se liofiliza. Se obtienen así 6,6 g del producto
esperado en forma de polvo blanco (rendimiento = 88%).
F = 174-176ºC
[\alpha]^{24}_{D}= -29º (c = 0,30;
CH_{3}OH).
Se ha evaluado la actividad de los productos de
acuerdo con la invención en función de su capacidad de unión a los
receptores de la bradicinina. En efecto, las cininas, cuyo principal
representante es la bradicinina, forman un grupo de pequeños
péptidos que contribuyen de forma importante a la respuesta
inflamatoria y parecen por ello implicados en la fisiopatología de
las enfermedades inflamatorias. Además, la bradicinina es uno de los
agentes algésicos de entre los más potentes que se conocen. Las
cininas activan dos tipos de receptores llamados, respectivamente,
B_{1} y B_{2}. El receptor B_{2} pertenece a la superfamilia
de los receptores de siete dominios transmembrana acoplados a
proteínas G. En la presente invención, describimos compuestos que se
unen a los receptores B_{2}, bloqueando así la unión de la
bradicinina.
El test farmacológico empleado es el siguiente:
se aíslan segmentos de íleon de cobayas macho (de la cepa
Dunkin-Hartley (Iiffa Credo, L'Arbresie, France)) y
se machacan en el siguiente tampón TES : TES 25 mM,
1,10-fenantrolina 1 mM (pH 6,8), bacitracina 140
\mug/ml, BSA 1 g/l. A continuación, las membranas se aíslan por
centrifugación (18000 revoluciones por minuto; 20 min; 4ºC). Los
experimentos de unión se realizan en este tampón TES utilizando la
[^{3}H]-bradicinina (120 pM), 50 \mug de
proteína de membrana por ensayo (volumen final de 500 \mul) con un
tiempo de equilibrio de 90 min a 20ºC. Se determina a continuación
la tasa (en porcentaje) de inhibición de la unión de la
[^{3}H]-bradicinina en presencia de uno de los
compuestos a probar de acuerdo con la invención a una concentración
de 10^{-6}M.
Los resultados obtenidos (llamados
"actividad") en estos ensayos se muestran en la tabla I a
continuación en relación con los ejemplos que figuran en la
descripción. En esta tabla, Pos indica la posición del grupo amidino
en el anillo aromático (o heteroaromático) con respecto al grupo B,
y en la columna "Sal" Chl significa que el compuesto está en
forma de sal con el ácido clorhídrico y Ms en forma de sal con el
ácido metanosulfónico.
Los compuestos de la presente invención, que
inhiben la unión de la [^{3}H]-bradicinina a su
receptor B_{2} en cobayas (véase la tabla I), se unen igualmente
al receptor B_{2} humano clonado y transfectado de forma estable
en células CHO (en inglés: "Chinese Hamster Ovary Cells"). Así
en este test, ciertos compuestos inhiben a una concentración de 10
\muM al menos el 95% de la unión de la
[^{3}H]-bradicinina a su receptor B_{2}.
Los compuestos de la presente invención pueden
ser útiles en el tratamiento de algias y, sobre todo, en el
tratamiento de numerosas patologías en las que se encuentran
implicados la bradicinina o sus homólogos. Entre estas patologías,
se incluyen el shock séptico y hemorrágico, las reacciones
anafilácticas, la artrosis, la poliartritis reumatoide, las rinitis,
el asma, las enfermedades inflamatorias del tracto gastrointestinal
(por ejemplo, colitis, proctitis, enfermedad de Crohn), la
pancreatitis ciertos carcinomas, el angioedema hereditario, la
migraña, la encefalomielitis, la meningitis, los accidentes
cerebrovasculares (especialmente los provocados por un traumatismo
craneoencefálico), algunos trastornos neurológicos, los estados
inflamatorios vasculares (por ejemplo, aterosclerosis y artritis de
los miembros inferiores), los estados dolorosos (por ejemplo, las
cefalalgias, los dolores dentales, los dolores menstruales), las
contracciones uterinas prematuras, la cistitis y las quemaduras. Los
compuestos de acuerdo con la invención también pueden ser útiles
para potenciar los agentes antivirales.
Los compuestos de la presente invención, que se
pueden utilizar en forma de base libre o como sus sales no tóxicas,
en asociación con un excipiente fisiológicamente aceptable, se
prescriben en general en terapéutica humana a dosis de
aproximadamente 1 a 1000 mg/día, en una forma administrable por vía
oral, por inyección intravenosa, intramuscular o subcutánea, por vía
transdérmica, por medio de aerosoles o por medio de
supositorios.
Estos compuestos son igualmente administrables
por vía tópica, como por ejemplo en forma de gel o de pomada.
Los compuestos de la presente invención también
son útiles como reactivos farmacológicos, especialmente para el
estudio de las interacciones hormona-receptor. Para
su uso como reactivo farmacológico, se puede recurrir a un derivado
radiomarcado de uno de los compuestos de acuerdo con la invención
(por ejemplo con tritio [^{3}H] o azufre [^{35}S]), con objeto
de obtener un radio-ligando destinado a estudios
conformacionales del receptor B_{2} de la bradicinina, o tests de
unión a este tipo de receptor, como por ejemplo para la evaluación
de nuevos compuestos susceptibles de presentar una afinidad por el
receptor B_{2} de la bradicinina.
(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
Claims (10)
1. Compuesto de
N-(bencenosulfonil)-L-prolina,
caracterizado porque se selecciona dentro del conjunto
constituido por:
(i) los compuestos de fórmula I:
en la
que:
X representa un átomo de halógeno o un grupo
metilo,
A representa un grupo
-N(R_{3})-CO- o -CO-
N(R_{3})-,
B representa un enlace simple, -CH_{2}- o
-CH_{2}-O-,
R_{1} representa un átomo de hidrógeno, un
grupo alquilo C_{1}-C_{3} o un grupo
trifluorometilo,
R_{2} y R_{3} representan cada uno, de forma
independiente, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1}-C_{3},
W representa CH o N,
n representa 2,3,4 ó 5, y
(ii) sus sales.
2. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1,
caracterizado porque X es Cl.
3. Procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula I, caracterizado porque comprende las
etapas que consisten en:
- (1)
- hacer reaccionar un ácido de fórmula II:
en la
que:
R_{1} representa un átomo de hidrógeno, un
grupo alquilo C_{1}-C_{3} o un grupo
trifluorometilo,
X representa un halógeno o un grupo metilo, con
una amina de fórmula III:
en la
que
R_{2} y R_{3} representan cada uno, de forma
independiente, H o un grupo alquilo
C_{1}-C_{3},
n representa 2, 3, 4 ó 5, e
Y representa un grupo amino protector,
en un solvente, en presencia del al menos un
activador, comúnmente empleado, para crear enlaces de tipo
peptídico, a una temperatura cercana a la temperatura ambiente
(comprendida entre aproximadamente 0 y 40ºC, y, mejor aún,
comprendida entre 10 y 35ºC), durante 2 a 50 horas, para obtener un
compuesto de fórmula IV:
en la que R_{1}, R_{2}, R_{3}, X, Y y n
conservan la misma significación que
anteriormente;
(2) desproteger el compuesto de fórmula IV, así
obtenido, de forma que se reemplaza el grupo protector Y por un
átomo de hidrógeno, en un solvente, a temperatura ambiente
(15-25ºC), durante 5 a 30 horas, para obtener el
compuesto de fórmula V:
en la que R_{1}, R_{2}, R_{3}, X y n
conservan la misma significación que
anteriormente;
(3) hacer reaccionar el compuesto de fórmula V,
así obtenido, con un ácido de fórmula VI:
en la
que
B representa un enlace simple, un grupo
-CH_{2}- o -CH_{2}-O-, y
W representa -CH- o un átomo de nitrógeno,
en unas condiciones análogas a las que se
preconizan para la anterior etapa (1), y, si es necesario, en
presencia de una base si la amina de fórmula V se hace reaccionar en
forma de sal, para obtener el compuesto de fórmula I:
en la
que
A representa un grupo
-N(R_{3})-CO-,
B representa un enlace simple, -CH_{2}- o
-CH_{2}-O-,
R_{1} representa H, un grupo alquilo
C_{1}-C_{3} o un grupo trifluorometilo,
R_{2} y R_{3} representan cada uno, de forma
independiente, H o un grupo alquilo
C_{1}-C_{3},
X representa un átomo de halógeno o un grupo
metilo,
W representa CH o N, y
n representa 2,3,4 ó 5; y
(4) si es necesario, hacer reaccionar el
compuesto de fórmula I, así obtenido en forma de base, con un ácido
mineral u orgánico para obtener dicho compuesto de fórmula I en
forma de sal.
4. Procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 3,
caracterizado porque comprende las etapas que consisten
en:
(a) hacer reaccionar el compuesto de fórmula V,
obtenido en la anterior etapa (2), con un compuesto de fórmula
VIII:
en la
que
B representa un enlace simple, -CH_{2}- o
-CH_{2}-O-, y
W representa CH o N,
actuando en unas condiciones análogas a las de la
etapa (3) anteriormente descrita, para obtener un compuesto de
fórmula IX:
en la que R_{1}, R_{2}, R_{3}, X, W, n y B
conservan la misma significación que en los productos de
base;
(b) hacer reaccionar el compuesto de fórmula IX,
así obtenido, con hidroxilamina, en un solvente, a temperatura
ambiente y durante 2 a 12 horas, para obtener el compuesto de
fórmula X:
en la que R_{1}, R_{2}, R_{3}, X, W, n y B
conservan la misma significación que
anteriormente;
(c) hacer reaccionar el compuesto de fórmula X,
así obtenido, con un exceso de anhídrido acético, en un solvente, a
temperatura ambiente durante 1 a 15 horas, para obtener el compuesto
de fórmula XI:
en la que R_{1}, R_{2}, R_{3}, X, W, n y B
conservan la misma significación que
anteriormente;
(d) realizar una hidrogenación catalítica del
compuesto de fórmula XI, así obtenido, en un solvente, en presencia
de un catalizador de hidrogenación, a temperatura ambiente, bajo una
presión de hidrógeno comprendida entre 10^{5} y 5.10^{5} Pa,
para obtener el compuesto de fórmula I en la que R_{1}, R_{2},
R_{3}, X, W, n y B conservan la misma significación que
anteriormente, A representa el grupo
-N(R_{3})-CO-, y el grupo amidino conserva
la posición inicial del grupo ciano del ácido de base; y,
(e) si es necesario, hacer reaccionar el
compuesto de fórmula I, así obtenido en forma de base, con un ácido
mineral u orgánico para obtener dicho compuesto de fórmula I en
forma de sal.
5. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación
3, caracterizado porque, en la etapa (3),
(i) el ácido de fórmula VI es reemplazado por el
cloruro del ácido correspondiente, y
(ii) la reacción se lleva a cabo en un solvente
en presencia de una base aprótica.
6. Composición terapéutica caracterizada
porque contiene, en asociación con un excipiente fisiológicamente
aceptable, al menos un compuesto seleccionado dentro del conjunto
constituido por los compuestos de fórmula I y sus sales ácidas no
tóxicas de acuerdo con la reivindicación 1.
7. Uso de una sustancia antagonista de un
receptor de la bradicinina y de sus hormonas análogas, dicho uso
estando caracterizado porque se recurre a una sustancia
antagonista del receptor B_{2} de la bradicinina que es
seleccionada dentro del conjunto constituido por los compuestos de
fórmula I y sus sales ácidas no tóxicas de acuerdo con la
reivindicación 1, para la obtención de un medicamento destinado a su
uso en terapéutica en estados patológicos en los que se encuentran
involucrados la bradicinina o sus homólogos.
8. Uso de acuerdo con la reivindicación 7, de una
sustancia seleccionada dentro del conjunto constituido por los
compuestos de fórmula I y sus sales ácidas no tóxicas de acuerdo con
la reivindicación 1, para la obtención de un medicamento destinado a
su uso en terapéutica en el tratamiento de estados dolorosos.
9. Uso de acuerdo con la reivindicación 7, de
una sustancia seleccionada dentro del conjunto constituido por los
compuestos de fórmula I y sus sales ácidas no tóxicas de acuerdo con
la reivindicación 1, para la obtención de un medicamento destinado a
su uso en terapéutica en el tratamiento de estados
inflamatorios.
10. Uso de un compuesto de fórmula I o una de sus
sales ácidas de acuerdo con la reivindicación 1, como reactivo
farmacológico.
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