PL186648B1 - Nowa pochodna N-benzenosulfonylo-L-proliny, sposób otrzymywania i kompozycje zawierające nową pochodną N-benzenosulfonylo-L-proliny - Google Patents
Nowa pochodna N-benzenosulfonylo-L-proliny, sposób otrzymywania i kompozycje zawierające nową pochodną N-benzenosulfonylo-L-prolinyInfo
- Publication number
- PL186648B1 PL186648B1 PL97334088A PL33408897A PL186648B1 PL 186648 B1 PL186648 B1 PL 186648B1 PL 97334088 A PL97334088 A PL 97334088A PL 33408897 A PL33408897 A PL 33408897A PL 186648 B1 PL186648 B1 PL 186648B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- group
- formula
- compound
- preparation
- methyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 81
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 149
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 125
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 52
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 21
- QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N bradykinin Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 101800004538 Bradykinin Proteins 0.000 claims abstract description 17
- QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH Natural products NC(N)=NCCCC(N)C(=O)N1CCCC1C(=O)N1C(C(=O)NCC(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CO)C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 6
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- 102100035792 Kininogen-1 Human genes 0.000 claims abstract 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 121
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 39
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 35
- -1 3-dimethylaminopropyl Chemical group 0.000 claims description 31
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 14
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 12
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 10
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 9
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 7
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 7
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 7
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 7
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 6
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 6
- 229960002429 proline Drugs 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 claims description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 4
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 claims description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 4
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 239000012190 activator Substances 0.000 claims description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 2
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 230000036571 hydration Effects 0.000 claims description 2
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 claims description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 2
- LFKDJXLFVYVEFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl carbamate Chemical group CC(C)(C)OC(N)=O LFKDJXLFVYVEFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-7-azabenzotriazole Chemical compound C1=CN=C2N(O)N=NC2=C1 FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UZFMOKQJFYMBGY-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-TEMPO Chemical compound CC1(C)CC(O)CC(C)(C)N1[O] UZFMOKQJFYMBGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 claims 1
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 claims 1
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 1
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 92
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 91
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 78
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 78
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 70
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 37
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 34
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 31
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 29
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 28
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 19
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 19
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 18
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 17
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 17
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 17
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 16
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 16
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 15
- 102400000967 Bradykinin Human genes 0.000 description 14
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 14
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 13
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 12
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 10
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 9
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 9
- OFQCQIGMURIECL-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(diethylamino)ethyl]-2',6'-dimethylspiro[isoquinoline-4,4'-oxane]-1,3-dione;phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O.O=C1N(CCN(CC)CC)C(=O)C2=CC=CC=C2C21CC(C)OC(C)C2 OFQCQIGMURIECL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 5
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- PAXQXJDYVORMOO-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-(trifluoromethyl)aniline Chemical group CC1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1N PAXQXJDYVORMOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004801 4-cyanophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(C#N)=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 3
- 108050001736 Bradykinin receptor Proteins 0.000 description 3
- 102000010183 Bradykinin receptor Human genes 0.000 description 3
- 108010093008 Kinins Proteins 0.000 description 3
- 102000002397 Kinins Human genes 0.000 description 3
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000320 amidine group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 3
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 3
- QURWXBZNHXJZBE-SKXRKSCCSA-N icatibant Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2SC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@H](CC3=CC=CC=C3C2)C(=O)N2[C@@H](C[C@@H]3CCCC[C@@H]32)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)C[C@@H](O)C1 QURWXBZNHXJZBE-SKXRKSCCSA-N 0.000 description 3
- 108700023918 icatibant Proteins 0.000 description 3
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000000813 peptide hormone Substances 0.000 description 3
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- JUSWZYFYLXTMLJ-JTQLQIEISA-N (2s)-1-(benzenesulfonyl)pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 JUSWZYFYLXTMLJ-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 101710085045 B2 bradykinin receptor Proteins 0.000 description 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical compound NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSKZKQBTVLYEQ-FSLKYBNLSA-N Kallidin Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 FYSKZKQBTVLYEQ-FSLKYBNLSA-N 0.000 description 2
- 108010003195 Kallidin Proteins 0.000 description 2
- JOCBASBOOFNAJA-UHFFFAOYSA-N N-tris(hydroxymethyl)methyl-2-aminoethanesulfonic acid Chemical compound OCC(CO)(CO)NCCS(O)(=O)=O JOCBASBOOFNAJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007994 TES buffer Substances 0.000 description 2
- 206010044541 Traumatic shock Diseases 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 2
- 229960001062 icatibant Drugs 0.000 description 2
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 2
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- UHFXRUGZMLUGKQ-SANMLTNESA-N (2s)-1-[2,4-dichloro-3-[(2-methylquinolin-8-yl)oxymethyl]phenyl]sulfonyl-n-[3-[[4-[(e)-n'-hydroxycarbamimidoyl]benzoyl]amino]propyl]pyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound O=C([C@@H]1CCCN1S(=O)(=O)C=1C=CC(Cl)=C(C=1Cl)COC1=CC=CC2=CC=C(N=C21)C)NCCCNC(=O)C1=CC=C(C(N)=NO)C=C1 UHFXRUGZMLUGKQ-SANMLTNESA-N 0.000 description 1
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVSKIKFHRZPJSS-UHFFFAOYSA-N 2,4-D Chemical compound OC(=O)COC1=CC=C(Cl)C=C1Cl OVSKIKFHRZPJSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004201 2,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(Cl)C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- TTZWORQGJCRWCJ-UHFFFAOYSA-N 2-[[1-[1-[2-[[2-[[2-[[1-[1-[2-[[2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]-4-hydroxypyrrolidine-2-carbonyl]amino]acetyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]-4-phenylsulfa Chemical compound NC(N)=NCCCC(N)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)N1CCCC1C(=O)N1C(C(=O)NCC(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CO)C(=O)N2C(CC(C2)SC=2C=CC=CC=2)C(=O)N2C(CC3CCCCC32)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(O)=O)CC(O)C1 TTZWORQGJCRWCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004485 2-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPRYIDIFOXDALX-UHFFFAOYSA-N 4-aminobutanoic acid;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NCCCC(O)=O BPRYIDIFOXDALX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QISOBCMNUJQOJU-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1h-pyrazole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1NN=CC=1Br QISOBCMNUJQOJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQTBOPVOTVKCKP-UHFFFAOYSA-N 4-methanehydrazonoylbenzoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.NN=CC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 QQTBOPVOTVKCKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJJUAPIKYHLSQE-UHFFFAOYSA-N 4-methanehydrazonoylbenzoyl chloride Chemical compound NN=CC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 OJJUAPIKYHLSQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 5-aminoisoindole-1,3-dione Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001553178 Arachis glabrata Species 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 108010001478 Bacitracin Proteins 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-OUBTZVSYSA-N Carbon-13 Chemical compound [13C] OKTJSMMVPCPJKN-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 1
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 1
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 1
- 208000032456 Hemorrhagic Shock Diseases 0.000 description 1
- 101000797623 Homo sapiens Protein AMBP Proteins 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010065390 Inflammatory pain Diseases 0.000 description 1
- 102400001240 Inter-alpha-trypsin inhibitor light chain Human genes 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 229930182821 L-proline Natural products 0.000 description 1
- 125000000174 L-prolyl group Chemical class [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[C@@]1([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 1
- 241000699673 Mesocricetus auratus Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- LRUUNMYPIBZBQH-UHFFFAOYSA-N Methazole Chemical compound O=C1N(C)C(=O)ON1C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 LRUUNMYPIBZBQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJUFJBKOKNCXHH-UHFFFAOYSA-N Methyl propionate Chemical compound CCC(=O)OC RJUFJBKOKNCXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 108700002353 NPC 17761 Proteins 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010036600 Premature labour Diseases 0.000 description 1
- 102100027378 Prothrombin Human genes 0.000 description 1
- 108010094028 Prothrombin Proteins 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- 206010049771 Shock haemorrhagic Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035868 Vascular inflammations Diseases 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 206010003230 arteritis Diseases 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 229960003071 bacitracin Drugs 0.000 description 1
- 229930184125 bacitracin Natural products 0.000 description 1
- CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N bacitracin A Chemical compound C1SC([C@@H](N)[C@@H](C)CC)=N[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@H](CCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2N=CNC=2)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCCCC1 CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N 0.000 description 1
- 150000008331 benzenesulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229920001222 biopolymer Polymers 0.000 description 1
- UYRCOTSOPWOSJK-JXTBTVDRSA-N bradykinin antagonist Chemical compound C1C2=CC=CC=C2CC1[C@@H](NC(=O)C(CO)NC(=O)C(NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(C[C@H](O)C1)C(=O)C1N(CCC1)C(=O)C(CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](CCCNC(N)=N)NC(=N)CCCCCCC(=N)N[C@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)N1C(CCC1)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H](O)C1)C(=O)NCC(=O)NC(C1CC2=CC=CC=C2C1)C(=O)NC(CO)C(=O)N[C@H](C1CC2=CC=CC=C2C1)C(=O)N1C2CCCCC2CC1C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(O)=O)C1CC2=CC=CC=C2C1)C(=O)N1C2CCCCC2CC1C(=O)NC(CCCNC(=N)N)C(O)=O UYRCOTSOPWOSJK-JXTBTVDRSA-N 0.000 description 1
- 239000003152 bradykinin antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Substances OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 230000009137 competitive binding Effects 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 201000003146 cystitis Diseases 0.000 description 1
- YKGMKSIHIVVYKY-UHFFFAOYSA-N dabrafenib mesylate Chemical class CS(O)(=O)=O.S1C(C(C)(C)C)=NC(C=2C(=C(NS(=O)(=O)C=3C(=CC=CC=3F)F)C=CC=2)F)=C1C1=CC=NC(N)=N1 YKGMKSIHIVVYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- GJYVZUKSNFSLCL-UHFFFAOYSA-N dichloromethanol Chemical compound OC(Cl)Cl GJYVZUKSNFSLCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 1
- 201000002491 encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000003688 hormone derivative Substances 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLWYXBNNBYXPPL-YFKPBYRVSA-N methyl (2s)-pyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)[C@@H]1CCCN1 BLWYXBNNBYXPPL-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-[2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-(2-methoxy-2-oxoethyl)amino]ethyl]amino]acetate Chemical compound C=1C=CC=C(OC(C)=O)C=1CN(CC(=O)OC)CCN(CC(=O)OC)CC1=CC=CC=C1OC(C)=O OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004458 methylaminocarbonyl group Chemical group [H]N(C(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 230000010807 negative regulation of binding Effects 0.000 description 1
- VMPITZXILSNTON-UHFFFAOYSA-N o-anisidine Chemical compound COC1=CC=CC=C1N VMPITZXILSNTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012053 oil suspension Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 235000020232 peanut Nutrition 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 229940039716 prothrombin Drugs 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- PNQYAMWGTGWJDW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(3-aminopropyl)-n-methylcarbamate Chemical compound NCCCN(C)C(=O)OC(C)(C)C PNQYAMWGTGWJDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJIATNLXWPMWMH-VWLOTQADSA-N tert-butyl n-[3-[[(2s)-1-[2,4-dichloro-3-[(2,4-dimethylquinolin-8-yl)oxymethyl]phenyl]sulfonylpyrrolidine-2-carbonyl]amino]propyl]-n-methylcarbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N(C)CCCNC(=O)[C@@H]1CCCN1S(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C(COC=2C3=NC(C)=CC(C)=C3C=CC=2)=C1Cl WJIATNLXWPMWMH-VWLOTQADSA-N 0.000 description 1
- 208000004371 toothache Diseases 0.000 description 1
- GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N triton Chemical compound [3H+] GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
1. Zwiazek bedacy now a pochodna N-(benzenosulfonylo)-L-proliny, znamienny tym, ze jest wybrany z grupy zwiazków o wzorze I, w którym: X oznacza chlor, A oznacza grupe -NH -CO-, lub -N(Me)-CO-, lub -N(Et)-CO-; B oznacza wiazanie pojedyncze, lub grupe -CH2- lub -CH2-O-, R 1 oznacza grupe metylowa, R2 oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, W oznacza grupe CH lub atom azotu, oraz n oznacza 2, 3, 4 lub 5, (ii) sole addycyjne tych zwiazków. PL PL PL
Description
Wynalazek niniejszy dotyczy nowych związków otrzymanych z N-(benzenosulfonylo)-(L)-proliny, sposobu ich produkcji oraz ich zastosowania w leczeniu.
Nowe związki będące przedmiotem wynalazku wykazują aktywność antagonistyczną względem bradykininy i mogą być korzystnie stosowane w przygotowywaniu leków, przeznaczonych zwłaszcza do leczenia bólu oraz stanów zapalnych, zwłaszcza leczenia astmy, traumatycznego wstrząsu mózgowego i alergicznego zapalenia śluzówki nosa.
Wiadomo, że jednym z możliwych sposobów leczenia pewnych stanów chorobowych natury bólowej i/lub zapalnej (takich jak astma, zapalenie śluzówki nosa, wstrząs septyczny, bóle głowy itp.) jest hamowanie aktywności pewnych hormonów, takich jak bradykinina lub kallidyna. Wspomniane hormony peptydowe są w rzeczywistości zaangażowane w znaczną liczbę procesów fizjologicznych, niektóre z nich są blisko związane z wymienionymi powyżej stanami chorobowymi.
Mimo, że żaden produkt wykazujący taki sposób działania nie został jeszcze wprowadzony na rynek, podjęto wiele badań, w celu zrozumienia sposobu działania kinin, zwłaszcza bradykinin i jej homologów, a następnie w celu stworzenia związków, które będą antagonistami receptorów bradykininowych. Spośród wielu publikacji przedstawiających wyniki tych badań można zacytować prace w Farmacological Review tom 44, nr 1, strony 1-80 (1992) i Biopolymers (Peptide Science) tom 37, strony 143-155 (1995).
Bradykinina jest hormonem peptydowym zawierającym 9 aminokwasów (Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg), a kallidyna jest hormonem peptydowym, który w porównaniu z bradykininą dodatkowo zawiera lizynową resztę aminokwasową (Lys-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg). Wiadomo, że dzięki wcześniejszym badaniom możliwe jest otrzymywanie peptydów, które oddziałują z receptorami bradykininy: niektóre z nich jak np. bradykor (CP.0127 z CORTECH), ikatibant (HOE 140 z HOECHST) [„bradykor” i „ikatibant’' są nazwami międzynarodowymi bez prawa własności (INN)] lub NPC 17761 (z SCIOS-NOVA), wykazują działanie hamujące wiązania bradykininy z receptorem bradykininowym B2. Obecnie zaproponowano związki nie będące peptydami, które mogą działać jako antagoniści wiązania bradykininy z jego receptorem B2, zwłaszcza w opisach EP-A-0596406 i EP-A0622361. Wiadomo również, że pewne związki, które strukturalnie są związane ze związkami przedstawionymi w zacytowanych powyżej zgłoszeniach patentowych, zostały już opisane ze względu na ich ewentualne właściwości protrombinowe, zwłaszcza w publikacjach DE-A-3617183 i EP-A-0261539.
Istnieje potrzeba zmniejszenia lub wyeliminowania bólu i zapaleń u zwierząt, a zwłaszcza u człowieka.
186 648
Aby sprostać temu wyzwaniu, poszukuje się nowych rozwiązań technicznych, które mogłyby być skuteczne w leczeniu bólu, bez względu na jego pochodzenie, a zwłaszcza w leczeniu (i) bólu związanego z stanami zapalnymi i (ii) zapaleń.
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest dostarczenie nowego rozwiązania technicznego, które obejmuje wiązanie kompetycyjne zachodzące w receptorze bradykininowym B2, pomiędzy (i) bradykininą i hormonami pochodnymi lub analogami hormonu, a (ii) antagonistą. Wynalazek niniejszy wykorzystuje związki typu benzenosulfonamidów, które różnią się pod względem strukturalnym od znanych produktów wspomnianych powyżej oraz które mogą ograniczać lub zasadniczo hamować wiązanie bradykininy i hormonów analogicznych z receptorem bradykininowym B2.
Według tego rozwiązania technicznego, nowe związki wiążą się z receptorem bradykininowym B2, w sposób kompetycyjny, i nie powodują żadnej dalszej aktywności tego receptora, która jest wynikiem związania bradykininy z tym receptorem (substancja taka jest nazywana agonistą). W wyniku takiego działania otrzymuje się stan analogiczny do obserwowanego gdy bradykinina jest nieobecna, czyli zmniejszenia bólu i reakcji zapalnych.
Również według tego nowego rozwiązania technicznego, proponuje się (według jednej odmiany niniejszego wynalazku) dostarczenie związków, które są pochodnymi N-(benzenosulfonylo)-(L)-proliny jako nowych produktów przemysłowych oraz sposobu produkcji tych związków. Wynalazek dotyczy sposobu zastosowania tych związków, zwłaszcza w terapii, to znaczy w lekach przeciwbólowych i przeciwzapalnych.
Związek będący nową pochodną N-(benzenosulfOnylo)-L-piOliny, który jest wybrany z grupy związków o wzorze 1,
w którym:
X oznacza chlor,
A oznacza grupę -NH-CO-, lub -N(Me)-CO-, lub -N(Et)-CO-;
B oznacza wiązanie pojedyncze, lub grupę -CH2- lub -CH2-O-,
Ri oznacza grupę metylową,
R2 oznacza atom wodoru lub grupę metylową,
W oznacza grupę CH lub atom azotu, oraz n oznacza 2, 3, 4 lub 5, (ii) sole addycyjne tych związków.
Korzystny jest związek i sole addycyjne tego związku według wynalazku, w którym A oznacza grupę -NH-CO-,
B oznacza wiązanie pojedyncze.
186 648
R.2 oznacza atom wodom,
W oznacza grupę CH, n oznacza 3,
Inną odmianą wynalazku jest sposób otrzymywania nowych związków będących pochodnymi N-(benzenosulfonylo)-L-proliny o wzorze I, w którym obejmuje następujące etapy:
(1) poddaje się reakcji kwas o wzorze II,
w którym
Ri oznacza grupę metylową i X oznacza atom chloru;
z aminą o wzorze III, γ
HN-(CH2)n—/ (III) w którym
R.2 oznacza H lub grupę metylową,
R.3 oznacza H lub grupę metylową lub etylową, n oznacza 2, 3, 4 lub 5,
Y oznacza gaupę zabezpieczająeągrupę gminową, Boc(l w dichlorometanie lub dimetyloformamidzie jako rozpuszczalniku, w obecności przynajmniej jednego aktywatora będącego połączeniem chlorku 1-(3-dimztyloamigoeroeylo)-3-ztylokęrbodiimidb (EdCI) i 1-hydroksy-7-azębegzotriazolu (HOAT), w temperaturze bliskiej temperatury pokojowej: od około 0°C do około 40°C, korzystnie w temperaturze pomiędzy 10°C a 35°C. przez 2 do 50 godzin i otrzymuje się związek o wzorze IV,
X
186 648 w którym Ri, R2, R3, X, Y i n zdefiniowano powyżej;
(2) usuwa się z oiczymanego o wzorze W, przy porno cy Owcis u eriflzoroazetowego grupę zabezpieczającą poprzez wymianę grupy zabezpieczającej Y na atom wodoru, w dichlorometanie lub etyl-ctanie jako rozpuszczalniku, w temperaturze pokojowej, 15 - 25°C, przez 5 do 30 godzin, otrzymując związek o wzorze V,
którym Ri, R2, R3, X i z zdefiniowano powyżej;
oraz (3) poddaje się reakcji otrzymany związek o wzorze V, z kwasem o wzorze VI
NH
(VI) w którym:
B oznacza wiązanie pojedyncze lub grupę -CH2- lub -CH2-O-,
W oznacza grupę CH lub atom azotu;
w warunkach analogicznych do zalecanych w etapie (1), ewentualnie w obecności zasady, jeśli amina o wzorze V reaguje w postaci soli i otrzymuje się związek o wzorze I
186 648 w którym:
X oznacza chlor,
A oznacza grupę -NH-CO-, lub -N(Me)-CO-, lub -N(Et)-CO-;
B oznacza wiązanie pojedyncze, lub grupę -CH2- lub -CH2-O-,
Ri oznacza grupę metylową.
R2 oznacza atom wodoru lub grupę metylową,
W oznacza grupę CH lub atom azotu, oraz n oznacza 2, 3, 4 lub 5, (4) ewentualnie, poddaje się reakcji otrzymany w postaci wolnej zasady, związek o wzorze I, z organicznym lub nieorganicznym kwasem, i otrzymuje się związek o wzorze I w postaci jego soli addycyjnej.
Korzystnie sposób otrzymywania związków o wzorze I obejmuje następujące etapy:
(a) prowadzi się reakcję związku o wzorze V, otrzymanego w etapie (2) ze związkiem o wzorze VIII
CN
HO-C — B
II
O (VIII) w którym
B oznacza wiązanie pojedyncze, grupę -CH2- lub -CH2-O-,
W oznacza grupę CH lub atom azotu, w warunkach reakcji analogicznych do warunków wymienionych w etapie (3) i otrzymuje się związek o wzorze IX
3 w którym:
X oznacza chlor,
B oznacza wiązanie pojedyncze, lub grupę -CH2- lub -CH2-O-, Ri oznacza grupę metylową,
R2 oznacza H lub grupę metylową,
R3 oznacza H lub grupę metylową lub etylową,
W oznacza grupę CH lub atom azotu,
186 648 oraz n oznacza 2, 3, 4 lub 5;
(b) prowadzi się reakcję otrzymanego związku o wzorze IX z hydroksyloaminą, w dimetylosulfotlenku jako rozpuszczalniku, w temperaturze pokojowej, przez 2 do 12 godzin, otrzymując związek o wzorze X
(X)
w którym R,, R2, R3, X, W, n i B zdefiniowano powyżej;
(c) prowadzi się reakcję otrzymanego związku o wzorze X z nadmiarem bezwodnika octowego, w dichlorometanie jako rozpuszczalniku, w temperaturze pokojowej, przez 1 do 15 godzin, otrzymując związek o wzorze XI
SO-CO-CHN * //
NH2 w którym Rt, R2, R3, X, W, n i B zdefiniowano powyżej;
(d) prowadzi się katalityczne uwodornienie otrzymanego związku o wzorze XI, w metanolu jako rozpuszczalniku, w obecności katalizatora Lindlara jako katalizatora uwadamiającego, w temperaturze pokojowej, pod ciśnieniem wodoru pomiędzy 105 a 5xlO5Pa i otrzymując związek o wzorze I, w którym R,, R2, R3, X, W, n i B zdefiniowano powyżej, A oznacza
186 648 grupę -NH-CO-, lub -N(Me)-CO-, lub -N(Et)-CO-, przy czym grupa amidynowa zachowuje pozycję początkową grupy cyjanowej kwasu będącego substratąm,
e) jeśli jest to konieczne, reakcję otrzymanego w postaci wolnej zasady, związku o wzorze I, z organicznym lub nieorganicznym kwasem, i otrzymując związek o wzorze I w postaci jego soli addycyjnej.
Korzystnie w etapie (3), (i) kwas o wzorze VI zastępuje się odpowiednim kwasowym chlorkiem oraz (ii) prowadzi się reakcję w dichlorometanie jako rozpuszczalniku, w obecności N-mątylomorfoliny.
W innej odmianie kompozycja terapeutyczna w połączeniu z dopuszczalną farmakologicznie zaróbką znamienna tym, że zawiera związek wybrany ze związków o wzorze I
w którym:
X oznacza chlor,
A oznacza grupę -NH-CO-, lub -N(Me)-CO-, lub -N(Et)-CO-;
B oznacza wiązanie pojedyncze, lub grupę -CH 2- lub -CH 2-O-,
Ri oznacza grupę metylową
R2 oznacza atom wodoru lub grupę mątylową,
W oznacza grupę CH lub atom azotu, oraz n oznacza 2, 3, 4 lub 5, oraz nietoksycznych, kwasowych soli addycyjnych tych związków.
Kolejną odmianą wynalazku jest zastosowanie związku o wzorze I jak zdefiniowano w zastrzeżeniu 1 lub jego soli addycyjnych do otrzymywania środków medycznych do leczenia stanów patologicznych, w których bierze udział bradykina lub jej homologi, korzystnie leczenia stanów bólowych lub zapalnych.
W związku o wzorze I zawierający atom azotu, podstawnik heterocykliczny typu pirolidyny zawiera jeden asymetryczny atom węgla. Według wynalazku, węgiel ma konfigurację S, która odpowiada konfiguracji L-proliny.
Jak wskazano na wzorze ogólnym związku będącego przedmiotem wynalazku, struktura zw^zku obejmuje grupę amidynową -C(=NH)NH2, w pierścieniu aromatycznym. Wspomniana grupa amidynowa może zajmować każdą odpowiedni pozycję na pierścieniu aromatycznym, korzystnie może być ona zlokalizowana w pozycji 2-, 3-, 4- jeśli pierścień jest pierścieniem fenylowym lub w pozycji 3-, 4-, 5- lub 6-, jeśli pierścień jest pierścieniem pirydynowym.
„Sole addycyjne” oznaczają sole addycyjne z kwasami otrzymywane w wyniku reakcji związku o wzorze I z kwasem nieorganicznym lub organicznym. Korzystnymi kwasami nieorganicznymi so: kwas chlorowodorowy, Zromowodorowy, fosforowy i siarkowy. Korzystnymi
186 648 kwasami organicznymi do przeprowadzania w sól związku o wzorze I, są: kwas metagosulfonowy, benpenosulfogowy, maleinowy, fumarowy, szczawiowy, cytrynowy, mlekowy i trifluorooctowy
Zrozumienie wynalazku ułatwią przedstawione poniżej przykłady otrzymywania i wyniki badań farmakologicznych przeprowadzonych z użyciem związków według wynalazku.
Oczywiste jest, że przedstawione szczegóły nie powodują żadnego ograniczenia zakresu wynalazku, a jedynie zamieszczone są w celu ilustracji wynalazku.
W przypadku związków, które w swojej strukturze zawierają asymetryczny węgiel, brak poszczególnych określeń lub oznaczeń (R, S), oznacza, że związki stanowią mieszaniny racemiczne; w przypadku związków, które wykazują chiralność, cecha ta jest oznaczona w nazwie natychmiast po numerze podstawnika, który jest zlokalizowany przy tym asymetrycznym atomie węgla; oznaczenie (R) lub (S) jest następnie stosowane zgodnie z zasadami Cabn-Ingold-Prelog. Nomenklatura stosowana w przykładach jest oparta na zalecanej przez Chemical Abstracts; zatem po zajściu reakcji grupy kwasowej z aminą, pewne pochodne L-proliny mogą stać się pochodnymi 2(S)-eirolidygokarboksyamidowymi.
W części doświadczalnej, określenie „Preparat” odnosi się do przykładów otrzymywania produktów pośrednich, a określenie „Przykład” do otrzymywania produktów będących przedmiotem niniejszego wynalazku.
Temperatura topnienia każdego związku wymienionego poniżej była ogólnie mierzona przy użyciu zestawu Kofflera i poprawek nie naniesiono, tak więc odnosi się ona do chwilowej temperatury topnienia.
Charakterystykę spektralną sygnałów otrzymanych techniką jądrowego rezonansu maggetyuzgego (NMR) otrzymano dla protonów (Ή) lub dla izotopu węgla 13 (i3C); przesunięcie chemiczne jest określone względem sygnału tztrametylokrpzmianu i jest podawany w nawiasach po literze określającej kształt sygnału (s - singlet, d - dublet, t - triplet, q - kwadruplet, m - multiplet i Cs w przypadku sygnałów szerokich) oraz liczbie protonów odpowiadającej danemu sygnałowi. Spektra 'H nMr wykonywano przy 300 MHz.
Przykład 1
1-[[3-[(2,4-Dimetylochigolin-8-ylo)oksymetylo]-2,4-dichlorc>fenylo]sulfogylo]-N-[2-[[4-αminoimigomztylo)fznylo]karConyloęmino]etylo]-21S)-eirolidygokarboksyęmid
Przygotowano roztwór 0,15 g (7,25 x 10-4 mola) chlorowodorku kwasu 4-(aminoiminometylo) benzoesowego w 10 ml dimetyloformamidu (DMF) i dodano 0,15 g (7,98 x 10-4 mola) chlorowodorku 1-13-dimetyloamigoeropylo)-3-etylokarCodiimidu (EDCI) oraz 0,11 g (7,25 x x 104 mola) 1-hydroksy-7-ępabegpotriaPolu (HOAT). Otrzymaną mieszaninę mieszano przez 30 minut w temperaturze pokojowej (około 20°C) a następnie dodawano po kropli roztwór 0,4 g (7,25 x 10- mola) 1-[[3-[(2,4-dimztylochinolin-8-ylo)ołΰ5;ynetylo]-2,4-dichlorofenylo]sulfogylo]-N-[2-amigoetylo]-2(S)-pirolidygokαrCoksyamidu w 10 ml DMF. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 5 godzin w temperaturze pokojowej a następnie przelano do wody schłodzonej lodem. Następnie dodano powoli 1 N roztwór wodorotlenku sodu do osiągnięcia pH o wartości 8, po czym mieszaninę ekstrahowano dichlorometanem. Fazę organiczną przemyto wodą, wysuszono w obecności siarczanu sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany surowy produkt oczyszczono chromatograficznie na żelu krzemionkowym szczepionym NH2 (LICHROPREP® NH2) stosując jako roztworu wymywającego mieszaninę dichlorometan/metanol (95/5; obj./obj.) otrzymując 0,2 g żądanego produktu (wydajność = 40%). Otrzymany produkt stosowano bezpośrednio do otrzymania soli.
Przykład 2
Dichlorowodorek 1-[[3-[12,4-dimztylouhigolin-8-ylo)oksymztyla]-2,4-dichlorafenylo]sulfogylo]-N-[2-[[4-(aminoiminomztylo)fegylo]karbogyloamino]etylo]-2(S)pirolidygokarCoksyamidu 0,2 g (0,287 x 10'3 mola) związku otrzymanego według przykładu 1 rozpuszczono w 2 ml 1 N roztworu kwasu chlorowodorowego. Otrzymany roztwór liofilizowano. Osad po liofilizacji ponownie rozpuszczono w 2 ml destylowanej wody i liofilipowano ponownie otrzymując 220 mg żądanego produktu w formie bezpostaciowego ciała stałego (wydajność ilościowa).
Temperatura topnienia = 198°C
186 648
[α ]D 27 = -38° (c = 0,31; CH3OH)
Przykład 3
1-[[©-[Λ2,4-dlmetylochlr]ollia-8-yło)o^<syrnelyicO]2,4-dichlotcOenyiϋ]sLll fonylol-N-[2-[[2-[4-(αminoimiaometylo)fsaoksy]-1-oksoetylo]z.miao]etylo]-2(S)-pirolidynokαrboksyzmid
Żądany produkt otrzymywany jest w postaci białego ciała stałego (wydajność wynosi 31%) przy zastosowaniu procedury analogicznej jak w przykładzie 1, gdzie związkiem wyjściowym jest chlorowodorek kwasu 4-(αmiaoimiaemsrylo)fsaoksyocrowsgo.
Temperatura topnienia = 156-160°C
[α ]d53 = -30° (c = 0,25; CH3OH)
Przykład 4
DichlorowoSorsk 1-[[3-[(2,4-dimerylorhiaohn-8-ylo)oksymstyle]-2,4-dirhlorofsnylo]sulfoaylo]-N-[2-[[2-[4-ammoiminometyło)fenoksy]-1-oksoetylo]amiao]erylo]-2(S)-pπΌliSyaoOarboksyzmidu
Żądany produkt otrzymywany jest (praktycznie wydajność ilościowa) przy zastosowaniu procedury analogiceasa jak w przykładzie 2, gdzie związkiem wyjściowym jest związek otrzymany zgodnie z przykładem 3.
Temperatura topnienia = 184-188°C
[α V4 = -27° (c = 0,3; CH3OH)
Przykład 5
1-([3-[((2,,^^(Sιmstr^l(^e^l·hi^olin-έ8-^^ize)c^t^:s;yImst^;yl<eJ-2,4-SlrhloroΓsnylo]sulί'oaιy^lo]-N-[3-['[4-zminoiminometylo)fenylo]kαrbonylozmino]propylo]-2(S)-pirolidynokarboksyαmid
Żądany produkt otrzymywany jest (wydajność wynosi 48%) przy zastosowaniu procedury analogicznej jak w przykładzie 1, gdzie związkiem wyjściowym jest chlorowodorek 1-[[3-[(2,4-dimetylochinolin-8-ylo)oksymetylo]-2,4-dichlorofenylo]-sulfeayle]-N-[3-zminoCropylo]-2(S)-pirolidynokzrboksyamiSu w obecności N-metylomorfoliny.
Temperatura topnienia = 178-180°C
[α ]d25 = -39° (c = 0,32; CH3OH)
Przykład 6
Dichlorowodorek 1-[[3-[(2,4-dimetylochinolm-8-ylo)oksymetyle]-2,4-dichlorofeaylo]sulfonylo]-N-[3-[[4-(aminoiminometylo)fenylo]kzrbonyloammo]procylo]-2(S)-pirolidyaokzrboksyzmidu
Przygotowano roztwór 1,3 g (1,82 x 10'3mola) związku otrzymanego według przykładu 5 w 20 ml octanu etylowego i 6 ml etanolu. Następnie dodawano 1,4 ml nasyconego roztworu chlorowodoru w eterze etylowym. Powstałe kryształy odsączono i przemyto eterem etylowym z następnie ponownie rozpuszczono w 25 ml destylowanej wody. Otrzymany roztwór liofilizowano, otrzymując 1,25 g żądanego produktu w formie bezpostaciowego białego ciała stałego (wydajność = 87,4%),
Temperatura topnienia = 200-202°C
[α ]d =-36° (c = 0,3; CH3OH)
Przykład 7
1-[[3-[(2,4-dimerylorhinolin-8-ylo)oks>τnelyiot]2,4-dichłorofenylo]sulfonylo]-N-[3-[[2-[4-αminoiminomstylo)fsnylo]-1-oksoerylo]ammo]crocylo]-2(S)-pirolidynokαrboksyαmiS żądany produkt otrzymywany jest (wydajność wynosi 39%) przy zastosowaniu procedury analogicznej jak w przykładzie 5, gdzie związkiem wyjściowym jest chlorowodorek kwasu 4-(αminoimiaomsrylo)fsayloortowego.
Temperatura topnienia = 184 - 188°C
[α]d 4 = -30°(c = 0,3; CH3OH)
Przykład 8
Dirhlorowodorek 1-[[3-[(2,4-dimstylochiaolia-8-ylo)oksymeryle]-2,4-dichlorofsaylo]sulfoaylo]-N-[3-[[2-[4-(αmmoimiaometylo)fenoksy]-1-oksoerylo]zmino]procylo]-2(S)-cirolidyaokαrboksyαmidu
Przygotowano roztwór 120 mg (0,165 x 104 mola) związku otrzymanego według przykładu 7 w 5 ml etanolu i dodano 1 ml nasyconego roztworu chlorowodoru w srerzs etylowym. Po 30 minutach mieszania w temperaturze pokojowej mieszaniny reakcyjnej mieszaninę eαtężoao
186 648 pod zmniejszonym ciśnieniem. Osad rozpuszczono ponownie 10 ml wody. Po przesączeniu, roztwór liofilizowano otrzymując 130 mg żądanego produktu w postaci białego ciała stałego (wydajność = 98 %)
Temperatura topnienia 186 - 190°C
[α V4 = -25° (c = 0,30; CH3OH)
Przykład 9
1-[[3-[(2,4-ęimetylrckinoliz-8-ylo)oksymetylo]-2,4-dichlorofenylorsulfonylo]-N-[3-[[2-[4-(amizoimizometylo)fenokss]-1-oksoetylo]omizo]propylo]-2(S)-pirolięynokarboksyamię
Żądany produkt otrzymywany jest (wydajność wynosi 35%) przy zastosowaniu procedury analogicznej jak w przykładzie 7, gdzie związkiem wyjściowym jest chlorowodorek kwasu 4-(amizoimizvmeaylv)fezyloocaowego.
Temperatura topnienia = 124-128 °C
[α ]d = -21° (c = 0,32; CHCh)
Przykład 10
Dichlorowodorek 1-[[3-[(2,4-dimetylockinoliz-8-ylo)oksymetylo]-2,4-dichlorΌfezylo]sulfozylo]-N-[3-[[2-[4-(aminoiminometylo)fenoksy]-1-oksoetylo]amizo]procylo]-2(S)-cirolięynokarbokssomięz
Żądany produkt otrzymywany jest (wydajność wynosi 96%) przy zastosowaniu procedury analogicznej jak w przykładzie 6, gdzie związkiem wyjściowym jest związek otrzymywozs według przykładu 9.
Temperatura topnienia = 168-172°C
[α]D = 20° (c = 0,3; CH3OH)
Preparat I
1-[[3-[(2,4-dimetylochizoliz-8-ylo)oksymetylo]-2,4-ęicklorofenylo]sulfbnslo]-N-[3-[(3-cyjonofezylo)karbonyloamizr]propylo]-2(S)-cirolidyzokorboksyamię żądany produkt otrzymywany jest w postaci białego ciała stałego według procedury analogicznej do opisanej w przykładzie 5, wychodząc z kwasu 3-cyjazobezzesouego, po chromatograficznym oczyszczaniu na żelu krzemionkowym, gdzie jako eluent stosuje się mieszozizc ęichlorometanol/metazol (98/2; obj./obj.) (wydajność = 75%).
Temperatura topnienia = 102-106°C
[α ]d24 = -40° (c = 0,33; CH3OH)
Preparat II
1-[[3-[(2,4-ęimetylockizoliz-8-ylo)oksymetylo]-2,4-ęichlorofenylo]sulfozslo]-N-[3-[[3-(amino)(kyęroksyimino)metylo]fenylo]korbozyloamizo]procylo]-2(S)-pirolięyzokorboksyamid
Przygotowano roztwór 1,1 g (1,58 x 10'3 mola) związku otrzymanego według opisu w preparacie I, w 30 ml sulfotlenku dimetylu i dodawano 0,55 g (7,9 x 10'3 mola) chlorowodorku hydroksyloaminy, a następnie 0,8 g (7,9 x 10'3 mola) trietyloaminy. Po dwóch godzinach mieszania w temperaturze pokojowej mieszaniny reakcyjnej te same ilości tych dwóch reagentów dodano ponownie i mieszano nadal przez 4 godziny. Następnie dodano 200 ml wody. Wytrącony osad przesączono i ponownie rozpuszczono w dichlorometanie. Roztwór organiczny przemyto wodą, wysuszono w obecności siarczanu sodu, a następnie zaaężozr pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 1,13 g żądanego produktu w postaci białych kryształów (wydajność = 98%).
Temperatura topnienia = 108-110°C
[αν4 = -30° (c = 0,38; CH3OH)
Preparat III
1-[[3-[(2,4-dimetylockinolin-8-ylo)oksymetylo]-2,4-dicklorofenslo]szlfozylo]-N-[3-||3-(amizo)(αce^.ooksyimino)mc'tylr]fenylo]karbonyloamlno'|procsdo]-2(S)-plro)lldszιokarboksyamid
0,03 g (0,28 x 10'1 mola) bezwodnika octowego dodano do roztworu 0,2 g (0,27 x 10*3 mola) związku otrzymanego według opisu Preparat II w 10 ml bezwodnika dichlorometanu i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 15 godzin. Około 50 ml dichlorometanu dodano do mieszanin} i fazę organiczną przemyto wodą a następnie osuszono w obecności siarczanu
186 648 sodu. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymano 0,20 g żądanego produktu w postaci białego ciała stałego (wydajność = 95%).
Temperatura topnienia = 1o0-l04°C
[α]d = -20° (c = 0,29; CH3OH)
Przykład 11
1'[[3-[(2,4-dimetylochinolin-8-elo)oksemeeylo]-2,4-eichloIofenylo]aulfonelo]-N-[3-[[3-(aminoiminometylo)fenylo]karbonyloaminqlaroaelo]-2(S)-airolieynokarboksyamid
Przygotowano roztwór 0,2 g (0,26 x 10'3 mola) związku otrzymanego według opisu preparat III w 5 ml metanolu i dodano 10 mg katalizatora Lindlara (zawierającego 5% palladu). Mieszaninę reakcyjną mieszano pod ciśnieniem atmosferycznym wodoru, w temperaturze pokojowej, przez 3 godziny. Po usunięciu katalizatora poprzez odsączenie, roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany surowy produkt oczyszczono chromatograficznie na żelu krzemionkowym szczepionym NH2 (LICHROPREP® NH2) stosując jako eluent mieszaninę dichlorometan/metanol (95/5; oOj./oOj. otrzymując 0,11 g żądanego produktu w postaci białego ciała stałego (wydajność = 55 %).
Temperatura topnienia = 116-120°C
[α jo54 = -36° (c = 0,35; CH3OH)
Przykład 12
DirhlorokoeoIek 1-[[3-[(2,4-eimetylochinolm-8-ylo)oksymdtelo]-2,4-dichlorofenelo]-aulfonylo]-N-[3-[[3--arzinoiminzimetylo)fenelo]kar0zneloamino]aroaylz]-2(S)-airolidynokarbzkseamidu
Żądany produkt otrzymywany jest (wydajność wynosi 98%) przy zastosowaniu procedury analogicznej jak w przykładzie 8, gdzie związkiem wyjściowym jest związek otrzymywany według przykładu 11.
Temperatura topnienia = 192-194°C
[α]ι?2 = -31° (c = 0,3; CH3OH)
Preparat IV
Ester 1,1-dimetelodeyloky kwasu N-eeelo-N-(3-aminoaIopelo)kaI0aminowego
Przygotowano roztwór 3,42 g (0,017 mol) estru 1,1-dimdteloeeyloke kwasu N-etylo-N-(2-cyjaroetelo)kaIbaminowego 1 w 70 ml etanolu i dodano 0,5 g nikiel Raney’a. Mieszaninę reakcyjną mieszano pod ciśnieniem atmosferycznym wodoru, w temperaturze pokojowej przez 6 godzin. Katalizator odfiltrowano a następnie przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostały olej następnie oczyszczono chromatograficznie na żelu krzemionkowym zaszczepionym NH2 stosując jako eluent mieszaninę toludn/izoaroaanol (95/5; obj./obj.) otrzymując 1,72 g żądanego produktu w postaci bezbarwnego oleju (wydajność = 50%).
JH NMR (300 MHz; CDCh)
1,09 (t, 3H); 1,28 (d, 2H); 1,46 (s, 9H); 1,64 (m, 2H); 2,67 (t, 2H); 3,25 (m, 4H)
Preparat V
1-[[3-[(2,4-eimeeelochinolin-8-elo)okaymetylo]-2,4-eichlorofenylo]sulfonylo]-N-[3-[(dtylo)( 1,1 -eimetylodeoksekarbonelo)amino]aropylz]-2(S)-pirolidenokarbokseamid
Przygotowano roztwór 3,85 g (7,55 x 10’3 mola) 1-[[3-[(2,4-eimetylouhinolin-8-elo)okaymetelo]-2,4-eichlorofenylo]aulfonelo]-L-proliny w 20 ml dichlorometanu i dodano 1,59 g (8,3 x 103 mola) EDC1, 1,13 g (8,3 x 10'3 mola) HOAT a następnie 1,68 g (8,3 x 10‘3mola) estru 1 J^dlmeteloetelokdgo kwasu N-eeelo-N-(3-aminoaroaelo)kar0aminokego. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 24 godziny w temperaturze pokojowej a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono chromatograficznie na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent mieszaninę dichlorometan/metanol (98/2; obj-tobj.) otrzymując 5 g żądanego produktu w formie bezpostaciowej, jasno żółtego ciała stałego (wydajność = 95%).
Temperatura topnienia = 80°C
[α]ρ = -34° (u = 0.47; CH3OH)
Preparat VI
1-[[3-[(2,4-dimdtylochinolin-8-elo)okaemdtylo]-2,4-dirhlorofdnelo]aulfonelo]-N-[3-dteloaminz]proaylo]-2(S)-pirolieynokarbokseamie
Do schłodzonego uprzednio do temperatury 0°C, roztworu 2,62 g (3.78 x 10‘‘ mola)
186 648 związku otrzymanego według opisu preparatu V, w 8 ml dichlorometanu, dodano 3 ml kwasu trifluorooctowego i 0,408 g (3,78 x 10'3 mol) metoksybenzenu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę w temperaturze 0°C a następnie przez 20 godzin w temperaturze pokojowej. Po usunięciu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem, do osadu dodano wody, pH fazy wodnej doprowadzono do wartości zasadowych przy pomocy 1 N roztworu NaOH. Po ekstrakcji-octanem etylu, fazę organiczną przemyto wodą i osuszono w obecności siarczanu sodu, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 2,14 g żądanego produktu w postaci ciała stałego o barwie beżowej (wydajność = 95%).
Temperatura topnienia = 70°C
[α]ο = -44° (c = 0,38; CH3OH)
Przykład 13
1-[[3-[(2,4-dimetylochinolin-8-ylo)oksymetylo]-2,4-dichlorofenylo]sulfonylo]-N-[3-[[etylo]-[[4-aminoiminometylo)fenylo]karbonylo]amino]propylo]-2(S)-pirolidynokarboksyamid
Przygotowano roztwór 0,2 g (0,337 x 10'3 mola) związku otrzymanego według opisu preparatu VI w 10 ml dichlorometanu i do roztworu dodano 0,07 g (0,337 x 10-mola) chlorowodorku chlorku 4-(aminoiminometylo)benzoilu oraz 0,027 g (0,27 x 10’3mola) N-metylomorfoliny. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 20 godzin a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Osad ponownie rozpuszczono w wodzie, pH roztworu doprowadzono do wartości lekko zasadowych za pomocą 1 N roztworu NaOH. Po ekstrakcji dichlorometanem, fazę organiczną przemyto wodą, wysuszono w obecności siarczanu sodu i zatężono pod zmieszonym ciśnieniem. Osad oczyszczono chromatograficznie na żelu krzemionkowym zaszczepionym NH2, stosując jako eluent mieszaninę dichlorometan/metanol (95/5; obj./obj.) otrzymując 0,12 g żądanego produktu w postaci kremowo białego ciała stałego (wydajność = 48%).
Temperatura topnienia = 160°C
Przykład 14
Dichlorowodorek 1-[[3-[(2,4-dimetylochinolin-8-ylo)oksymetylo]-2,4-dichlorofeny-lo]sulfonylo]-N-[3-[[etylo]-[[4-aminoiminometylo)fenylo]karbonylo]amino]propylo]-2(S)-pirolidynokarboksyamid
Żądany produkt otrzymywany jest (wydajność wynosi 80%) przy zastosowaniu procedury analogicznej jak w przykładzie 8, gdzie związkiem wyjściowym jest związek otrzymywany według przykładu 13.
Temperatura topnienia = 193°C
[α]ο = -27° (c = 0,37; CH3OH).
Preparat VII
1-[[3-[(2,4-dimetylochinolin-8-ylo)oksymetylo]-2,4-dichlorofenylo]sulfonylo]-N-[3-[(metylo)( 1, 1 -dimetyloetoksykarbonylo)amino]propylo]-2(S)-pirolidynokarboksyamid
Żądany produkt otrzymywany jest (wydajność wynosi 73%) przy zastosowaniu procedury analogicznej jak opisano w preparacie V, gdzie związkiem wyjściowym jest ester 1,1-dimetyloetylowy kwasu N-metylo-N-(3-aminopropylo)karbaminowego.
Temperatura topnienia = 80°C
[α ]d = -40° (c = 0,42; CH3OH)
Preparat VIII
1-[[3-[(2,4-dimetylochinolin-8-ylo)oksymetylo]-2,4-dichlorofenylo]sulfonylo]-N-[3-metyloamino)propylo]-2(S)-pirolidynokarboksyamid
Żądany produkt otrzymywany jest (wydajność wynosi 92%) przy zastosowaniu procedury analogicznej jak opisano w preparacie VI, gdzie związkiem wyjściowym jest związek otrzymany według opisu w preparacie VIII.
Temperatura topnienia = 85 °C
[α V5 = -37° (c = 0,39; CH3OH)
Przykład 15
1-[[3-[(2,4-dimetylochinolin-8-ylo)oksymetylo]-2,4-dichlorrkfnnΊo]sulfonylo]-N-[3-[[metylo]-[[4-(aminolminometylo)fenylo]karbonyło]amino]propylo]-2(S)-pirklidynokarboksyamid
186 648
Żądany produkt otrzymywany jest (wydajność wynosi 51%) przy zastosowaniu procedury analogicznej jak opisano w przykładzie 13, gdzie związkiem wyjściowym jest związek otrzymany według sposobu opisanego w preparacie VIII.
Temperatura topnienia = 158°C
[α ]d25 = -29° (c = 0,55; CH3OH)
Przykład 16
Dichlorowodorek 1-[[3-[(2,4-dimetylochinolin-8-ylo)oksymetylo]-2,4-dichloro-fenylo]sulfonylo]-N-[3-[[metylo]-[[4-(aminoiminometylo)fenylo]karbonylo]amino]propylo]-2(S)-pirolidynokarboksyamidu
Żądany produkt otrzymywany jest (wydajność wynosi 76%) przy zastosowaniu procedury analogicznej jak opisano w przykładzie 8, gdzie związkiem wyjściowym jest związek otrzymany według sposobu opisanego w przykładzie 15.
Temperatura topnienia = 196°C
[αΚ5 = -29° (c = 0,36; CH3OH)
Preparat IX
1-[[3-[(2-metylochinolm-8-ylo)oksymetylo]-2,4-dichlorofenylo]sulfonylo]-N-[3[(4-jyjanofenylo)karbonyloamino]propylo]-2(S)-pirolidynokarboksyamid
Żądany produkt otrzymywany jest analogicznie jak opisano w przykładzie 5, gdzie związkiem wyjściowym jest kwas 4-cyjanobenzoilowy i chlorowodorek 1-[(3-[(2-metylochmolm-S-ylojoksymetyloj^d-dichlorofenylojsulfonyloi-N-^-aminopropylo^^^STpirolidynokarboksyamidu, żądany produkt jest otrzymywany (wydajność wynosi 75%) po oczyszczeniu chromatograficznym na żelu krzemionkowym stosując mieszaninę dichlorometan/metanol (98/2; obj./obj.).
Temperatura topnienia = 78-80°C
[a]D --39° (c = 0,3; CH3OH)
Preparat X
1-[[3-[(2-metylochinolin-8-ylo)oksymetylo]-2,4-dichlorofenylo]sulfonylo]-N-[3-[[4-[(amino)(hydroksyimino)metylo]fenylo]karbonyloamino]propylo]-2(S)-pirolidynokarboksyamid
Żądany produkt otrzymywany jest (wydajność wynosi 70%) przy zastosowaniu procedury analogicznej jak opisano w preparacie II, gdzie związkiem wyjściowym jest związek otrzymany według sposobu opisanego w preparacie IX.
Temperatura topnienia = 120-124°C
[αΚ4 = -35° (c = 0,3; CH3OH)
Preparat XI
1-[[3-[(2-metylochinolm-8-ylo)oksymetylo]-2,4-dichlorofenylo]sulfonylo]-N-[3-[[4-[(amino)(acetoksyimino)metylo]fenylo]karbonyloamino]propylo]-2(S)-pirolidynokarboksyamid
Żądany produkt otrzymywany jest (wydajność wynosi 72%) przy zastosowaniu procedury analogicznej jak opisano w preparacie III, gdzie związkiem wyjściowym jest związek otrzymany według sposobu opisanego w preparacie X.
Temperatura topnienia = 122- 126°C
[αΚ4 = -36° (c = 0,27; CH,OH)
Przykład 17
1-[[3-[(2-metylojhinolin-8-ylo)oksymetylo]-2,4-dichlorofenylo]sulfonylo]-N-[3-[[4-(ammoiminometyło)fenylo]karbonyloamino]propylo]-2(S)-pirolidynokarboksyamid
Żądany produkt otrzymywany jest (wydajność wynosi 76%) przy zastosowaniu procedury analogicznej jak opisano w przykładzie 11, gdzie związkiem wyjściowym jest związek otrzymany według sposobu opisanego w preparacie XI.
Temperatura topnienia = 118-120°C
[«]d24 = -38° (c = 0,35; CH3OH)
Przykład 18
Dichlorowodorek 1-[[3-[(2,4-metylochinolin-8-ylo)oksymetylo]-2,4-dichlorofenylo]sulfonylo]-N-[3-[[4-[[4-(aminoiminometylo]fenylo]karbonyloamino]propylo]-2(S)-pirolidynokarboksyamidu
186 648
Żądany produkt otrzymywany jest (wydajność wynosi 97%) przy zastosowaniu procedury analogicznej jak opisano w przykładzie 8, gdzie związkiem wyjściowym jest związek otrzymany według sposobu opisanego w przykładzie 17.
Temperatura tozriąnia = 186-188°C
[α ]i?3 = -37° (c = 0,3; CH3OH)
Przykład 19
Dichlorowodorąk 1-[[3-[(2,4-dimetylochmolm-8-ylo)oksymątylo]-2,4-dięhlorofenylo]-oalfonylo]-N-[3-[[4-[[4-(aminoimmometylo]fąnylo]karZonyloammo]Zatylo]-2(S)-pirolidynoWarZoksyamida
Przygotowano roztwór 0,34 g (1,69 x 10’3 mola) chlorowodorku kwasu 4-(amiraiminometylo)Ząrzoesowego w 5 ml dimetyloformamidzie (DMF) i dodano 0,46 g (1,69 x 10‘3 mola) EDCI oraz 0,32 g (1,69 x 10- mola) HOAT. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut w temperaturze pokojowej. Następnie otrzymany roztwór jest dodawany po kropli do roztworu 1 g (1,53 x 10‘3 mola) 1-[[3-[(2,4-dimątylochinolir-8-ylo)oksymątylo]-2,4-dięhlorofąrylo]salforylo]-N-[4-aminobatylo]-2(S)-zirolidynokarboWsyamidu (w postaci dichlorowodorku) w 5 ml DMF i 0,46 g (4,6 x 10'3mola) triątylouminy. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 4 godziny w temperaturze pokojowej, a następnie przelano do wody schłodzonej lodem. Powoli dodawano 1 N roztwór NaOH, do otrzymania pH 8 i mieszaninę ekstrahowano kilka razy dichlorometanem. Pouczone fazy organiczne przemyto wodą, wysuszono w obecności siarczanu sodu, a następnie zatężono w warunkach obniżonego ciśnienia. Otrzymany surowy produkt oczyszczono chromatograficznie za pierwszym razem na żelu krzemionkowym zaszczepionym NH2, stosując jako eluent mieszaninę Oichlorometan/mątardl (98/2; obj/obj.), za drugim razem na żelu krzemionkowym szczepionym C18 (typ RP 18), stosując jako eluent mieszaninę dichlorometanu i 0,2 N gazowego HC1 w metanolu (98,2, oZj./obj.). Po usunięciu rozpuszczalników pod zmniejszonym ciśnieniem, produkt rozpuszczono ponownie w 5 ml destylowanej wody i roztwór ten liofilizowano otrzymując 150 mg żądanego produktu w postaci bladozółtągo ciała stałego (wydajność =13 %).
Temperatura topnienia = 196-200°C
[α][?6 = -20° (c = 0,285; CH3OH)
Preparat XII
1-[[3-[(2,4-0imetylochinalm-8-ylo)oWsymątyla]-2,4-0ichlorofenylo]salfonylo]-N-[5-[(1,1-dimetyloątoksykarborylo)amino]zertylo]-2(S)-zirolidynokarboWsyamida
Żądany produkt otrzymywany jest (wydajność wynosi 43%) przy zastosowaniu procedury analogicznej jak opisano w preparacie V, gdzie związkiem wyjściowym jest ester 1,1-dimetyloetylowy kwasu (5-ammozentylo)karZammowągo.
Temperatura topnienia = 78-82°C
Preparat XIII
Dichlorowodorek 1-[[3-[(2,4-dimetylochmolir-8-ylo)oWsymątylo]-2,4-diphlorofąrslo]salforylo]-\-(5-amirozentslo^-2(S)-pilΌlidsτlokurZoksyamidu
2,9 g (4,2 x W3 mola) mnią/^ otIwamtu^ege wedOw opiuu dzeparatu ΧΠ u odano da 25 ro 1 1 N roztworu kwasu solnego i mieszaninę reakcyjną mieszano 50°C przez 3 godzmy.
Następnie mieszaninę reakcyjną schłodzono do temperatury 15°C i przemyto octanem etylu. Fazę wodną zatężono w warunkach obniżonego ciśnienia a następnie połączono z 50 ml destylowanej wody. Roztwór przesączono, a następnie liofilizowano, otrzymując żądany produkt w postaci białego ciała stałego (wydajność = 90%).
Temperatura topnienia = 162-166°C
[α]d 4 = -29° (c = 0,31; CH3OH)
Przykład 20
DięhlorowodoreW 1-[[3-[(2,4-metylochinalin-8-slo)oksymątylo]-2,4-dięhloroferyla]salfonyloj-'N-|5-[[4-(aminoieinometylo]ίą'nylo]karbonyloamino]pą‘ntylo]-2(S)^{'ilroiuSrlokarZoksyamida
Żądany produkt otrzymywany jest (wydajność wynosi 30%) przy zastosowaniu procedury analogicznej jak opisano w przykładzie 1, gdzie związkiem wyjściowym jest związek otrzymany według sposobu opisanego w preparacie XIII.
186 648
Temperatura topnienia = 150-152°C
[α V4 = -14°(c = 0,32; CH3OH)
Przykład 21
Diuhlorowadorek 1-[[3-[(2,4-mztylouhigolig-8-ylo)oksymetylo]-2,4-dichlorofenylo]sulfbnylo]-N-[5-[[4-(ęmigoiminomety]o]fenylo]karbonyloamigo]pzntylo]-2(S)-eirolidygakęrCoksyęmidu
Żądany produkt otrzymywany jest (wydajność wynosi 97%) przy zastosowaniu procedury analogicznej jak opisano w przykładzie 8, gdzie związkiem wyjściowym jest związek otrzymany według sposobu opisanego w przykładzie 20.
Temperatura topnienia = 182-185°C
[a]D 55 = -15° (c = 0,31; CH3OH)
Preparat XIV
Ester 1,1 dimetyloetylowy kwasu N-(mztylo)-N-[3-[(4-uyjęgofegylo)karConyloaminoferopylo]kęrbaminowzgo
Przygotowano roztwór 1,23 g (6,53 x 10‘3 mola) estru 1,1 dimetyloztyloweao kwasu N-(mztylo)-N-[3-aminoeroeylo]kęrCaminowego w 10 ml dichlorometanu i dodano 5 ml pirydyny oraz 1,08 g (6,53 x Ϊ0*3 mola) chlorku 4-cyjęgobegzoesowego. Po 20 godzinach mieszania w temperaturze pokojowej, dodano dichlorometan i fazę organiczną mieszaniny przemyto wodą, następnie roztworem 1 N kwasu chlorowodorowego, a następnie ponownie wodą. Po wysuszeniu w obecności siarczanu magnezu, fazę organiczną patężogo pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany osad oczyszczono chromatograficznie na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent mieszaninę toluen/octan etylu (8/2; obj./obj.) otrzymując 1 g żądanego produktu w postaci kremowo-białego ciała stałego (wydajność = 48%).
Temperatura topnienia < 50°C
Preparat XV
4-uyjano-N-[3-(metyloamigo)eropylo]Cegpαmid
Żądany produkt otrzymywany jest w postaci jasno żółtego oleju (wydajność wynosi 89%) przy zastosowaniu procedury analogicznej jak opisano w preparacie VI, gdzie związkiem wyjściowym jest związek otrzymany według sposobu opisanego w preparacie XIV.
'H NMR (DMSO)
1,70 (q, 2H; 2,34 (s, 3H); 2,61 (t, 3H); 3,3 (m, 3H); 7,97 (s, 4H); 8,83 (Cs, 1H)
Preparat XVI
1-![3-[(2A-^dimetyk)chlnollg-8-ylo)oksymztylo]-2,4-dichlorofenγ'lo]sulfonylof-N-[metyla]-N-[3-[(4-cyjanofenylo)karbonyloaminoipropylo]-2(S)-pirolidygokarboksyamid
Żądany produkt otrzymywany jest (wydajność wynosi 40%) przy zastosowaniu procedury analogicznej jak opisano w preparacie V, gdzie związkiem wyjściowym jest związek otrzymany według sposobu opisanego w preparacie XV.
Temperatura topnienia = 100°C
[a]D - 330° (c = 0,32 ; CH3OH)
Preparat XVII
1-[[3-[(2,4-dimetylouhigolin-8-ylo)oksymetylo]-2,4-diuhlarofegylo]sulfogylo]-N-[metylt>]--N-[3-[[4-[am ino(hydrok syimint))metylc> ]ffnylo jk arbonyloam i no] p ropyka]-2(S)-pi rolidygokęrCoksyęmid
Żądany produkt otrzymywany jest (wydajność wynosi 95%) przy zastosowaniu procedury analogicznej jak opisano w preparacie II, gdzie związkiem wyjściowym jest związek otrzymany według sposobu opisanego w preparacie XVI.
Temperatura topnienia = 65-70°C
[a]D8 = +18° (c = 0,25; CH3OH)
Preparat XVIII
1-[[3-[(2,4-dimztylochigolig-8-ylo)oksymetylo]-2,4-dichlarofegylo]sulfogylo]-N-[mztylo]-N-[3-[[4-[amino(acetoksylmino)metylo]fenylo]karbonyloęmigofproeylof-2(S)-eirolidygokęrCoksyęmid
186 648
Żądany produkt otrzymywany jest (wydajność wynosi 87%) przy zastosowaniu procedury analogicznej jak opisano w preparacie III, gdzie związkiem wyjściowym jest związek otrzymany według sposobu opisanego w preparacie XVII.
Temperatura topnienia = 70°C
[α V9 = -4,3° (c = 0,25; CH3OH)
Przykład 22
1-[[3-[(2,4-ęimeaylockioolin-8-ylr)oksymeaylo]-2,4-dicklorofenylo]suffozylo]-N-[metylr]-N-[3-[[4-(amizoiminometylo)fenylo]kαrbonyloamino]procylo]-2(S)-cirolidynokarboksyαmid
Żądany produkt otrzymywany jest (wydajność wynosi 73%) przy zastosowaniu procedury analogicznej jak opisano w przykładzie 11, gdzie związkiem wyjściowym jest związek otrzymany według sposobu opisanego w preparacie XVIII.
Temperatura topnienia = 133°C
[α ]D9 = -40° (c = 0,33; CH3OH)
Przykład 23
Dicklrrowodorek 1-[[3-[(2,4-ęimetylochizoliz-8-ylo)oksymetylo]-2,4-dichlorofezslo]szlfonylo]-N-[metylo]-N-[3-[[4-(aminoiminometylo)fenylo]karbonyloaminorpropylo]-2(S)-cirolidynokarboksyαmidz
Przygotowano roztwór 0,15 g (0,20 x 10'3 mola) otrzymanego według przykładu 22, w 5 ml bezwodnego metanolu i dodawano 1 ml eteru etylowego nasyconego chlorowodorem. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 10 minut a następnie dodano 20 ml eteru etylowego. Wytrącony osad przefilarrwαzo, a następnie przemyto eterem i ponownie rozpuszczono w 5 ml destylowanej wody. Po liofilizacji roztworu, otrzymano 0,15 g żądanego produktu w postaci żółtawobiałego ciała stałego (wydajność = 91%).
Temperatura topnienia = 211°C
[α ]D9 = -8° (c = 0,32; CH3OH)
Preparat XIX
1-[[3-[(2,4-dimeaylochizrlin-8-ylo)oksymetylo]-2,4-ęichlorofenylo]sulfonylo]-N-[metylo]-N-[3-[(metylo)( 1,1 -dimetyloetoksykarbozylo)amizv]propylo]-2(S)-cirolidynokαrboksyamid
Żądany produkt otrzymywany jest (wydajność wynosi 78%) przy zastosowaniu procedury analogicznej jak opisano w preparacie VII, gdzie związkiem wyjściowym jest ester 1,1-dimetyloetylouy kwasu N-metylo-N-[3-(meayloαmizo)crocylo]karbamizowego.
Temperatura topnienia = 50°C
[α ]D9 = -17° (c = 0,38; CH3OH)
Preparat XX
1-[[3-[(2,4-dimeSylochinolin-8syloroks;or>eSylo]-2,4-dichlorr)fenylo]suffonylo]-N-[metylo]-N-[3-(metyloamizo)pIΌpylo]-2(S)-cirolidynvkarboksyamię
Żądany produkt otrzymywany jest (wydajność wynosi 99%) przy zastosowaniu procedury analogicznej jak opisano w preparacie VIII, gdzie związkiem wyjściowym jest związek otrzymany według sposobu opisanego w preparacie XIX.
Temperatura topnienia = 150°C
[ αν' = -26° (c = 0,33; CH3OH)
Preparat XXI
1-[[3-[(2,4-dimetylochinolin-8-ylo)okssoletylo]-2,4-dichlorofezylv]sulfonylo]-N-[metylo]-N-[3-[(metylo)(4-cyjanofenylo)karbonylo]omizv]procylo]-2(S)-pirolidyzokarboksyamię
Żądany produkt otrzymywany jest (wydajność wynosi 90%) przy zastosowaniu procedury analogicznej jak opisano w preparacie I, gdzie związkiem wyjściowym jest związek otrzymywany jak opisano w preparacie XX i kwas 4-cyjazobezzoesowy.
Temperatura topnienia = 60°C
[α V1 = +6° (c = 0,72; CH3OH)
Preparat XXII
1-[[3-[(2,4-dimetylochizoliz-8-ylo)oksymetylo]-2,4-dichlorofenylo]szlfozylo]-N-[metylo]-N-[3-(metylo)[[4-[amizo(kydroksyimizo)metylo]fezslo]kαrbonslo]αmino]procylo]-2(S)-cirollęszokarboksyamię
186 648
Żądany produkt otrzymywany jest w postaci oleistej (wydajność wynosi 77%) przy zastosowaniu procedury analogicznej jak opisano w preparacie II, gdzie związkiem wyjściowym jest związek otrzymany według sposobu opisanego w preparacie XXI.
Nd 23 = 1,571
[α ]D 21 =-18° (c = 0,55; CH3OH)
Preparat XXIII
1-[[3-[(2,4-diIgetylochinolln-8-ylo)oks)egetylo]-2,4-eichlorofenylo]sulfonylo]-N-[mdeylo]-N-[3-(meΐylo)[[4-[amino(acetokseimino)metylo]fenelo]kar0onelo]amino]aroaylo]-2(S)-pirolidynokarOzkayamid
Żądany produkt otrzymywany jest (wydajność wynosi 60%) przy zastosowaniu procedury analogicznej jak opisano w preparacie III, gdzie związkiem wyjściowym jest związek otrzymany według sposobu opisanego w preparacie XXII.
Temperatura topnienia = 70°C
[α ]p1’ = -12° (c = 0,45; CH3OH)
Przykład 24
1-[[3-[2,4gein^etylzichgrolgg8-ylli)ziksyn^cdyloj-2.4-zec.hlzzrz)fenylo]sLllfiinylzi]-'N-[z^etylz]-N-[3-[(metylo)[[4-(ammoiminomdtelo)fenylo]karboneloamino]proaelo]-2(S)-airolidenokarbokaeamid
Żądany produkt otrzymywany jest (wydajność wynosi 72%) przy zastosowaniu procedury analogicznej jak opisano w przykładzie 11, gdzie związkiem wyjściowym jest związek otrzymany według sposobu opisanego w preparacie XXIII.
Temperatura topnienia = 170°C
[α]02’ = -16,2° (u = 0,69; CH3OH)
Przykład 25
Dirhlorokodorek 1-[[3-[(2,4-dimetylouhinolin-8-ylo)oksemetelo]-2,4-dichlorofenelo]aulfonelz]-N-[metelo]-N-[3-[(meeelz)[[4-(aminoiminometylo)fenylo]karbonyloamino]aropelo]-2(S)-airolidynokarbokayamidu
Żądany produkt otrzymywany jest (wydajność wynosi 86%) przy zastosowaniu procedury analogicznej jak opisano w przykładzie 8, gdzie związkiem wyjściowym jest związek otrzymany według sposobu opisanego w przykładzie 22.
Temperatura topnienia = 175°C
[α]ο = -2,4° (u = 0,38; CH3OH)
Preparat XXIV
1-[[3-[(2,4-eimetelochinolin-8-elo)oksemdtylo]-2,4-dichlorofenelo]sulfonylo]-N-[3-[(5-uejanoaere<eyn-2-elo)karbonyloamino]proaylo]-2(S)-pirolidenokar0okayamid
Przygotowano zawiesinę 1,90 g (10,3 x 103 mola) chlorowodorku kwasu 5-cyjanopikolinokego w 50 ml dichlorometanu i dodawano 1,10 ml (34 x 10‘3 mola) N-metylomorfoliny Po 30 minutach mieszania, dodano 1,68 g (12,3 x 10'3 mola) HOAT a następnie 2,37 g (12,3 x 10’3 mola) EDCI. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Następnie dodano po kropli 6,65 g (10,3 x 10'3 mola) chlorowodorku 1-[[3-[(2,4-dimetylochinolig-8-ylo)oks;egetylo]-2,4-eichlorofdnylo]aulfonelo]-N-[3-aminzarzaelo]-2(S)-airolidynokar0okseamieu oraz 2,55 ml (72 x 10'3 mola) N-mdtelomorfoliny rozpuszczonych w 30 ml dichlorometanu. Po mieszaniu przez noc w temperaturze pokojowej, mieszaninę reakcyjną przelano do 100 ml wody a następnie ekstrahowano dwukrotnie dichlorometanem. Połączone frakcje organiczne przemyto wodą, wysuszono w obecności siarczanu magnezu i zatęzono pod zmieszonym ciśnieniem. Otrzymany surowy produkt (3,16 g) oczyszczono chromatograficznie na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent octan etylu, otrzymując 2,18 g żądanego produktu w postaci jasno żółtych kryształów (wydajność = = 30,4%).
Temperatura topnienia = 91-93°C
[α]ο 0 = -39° (u = 0,99; CH3OH)
186 648
Preparat XXV
1-[(3-((2,4-dimetylochinolin-8-ylo)oksymetyIo]-2,4-dichlorofenylo]sulfonylo]-N-[3-[[5-[(amino)(hydroksyimino)metylo]piiydin-2-ylo]karbonyloamino]propylo]-2(S)-pirolidynokarboksyamid
Żądany produkt otrzymywany jest (wydajność wynosi 72%) przy zastosowaniu procedury analogicznej jak opisano w preparacie II, gdzie związkiem wyjściowym jest związek otrzymany według sposobu opisanego w preparacie XXIV'.
Temperatura topnienia = 134-136°C
[α ]D - -32° (c = 1,00; CH3OH)
Preparat XXVI
1-[[3-((2,4-dimetylojhinolin-8-ylo)oksymetylo]-2,4-dichlorofenylo]sulfonylo]-N-[3-[[5-[(rmmo)(acetoasyimino)metylo]pibydm-2-ylo]krrbonyloamino]pbopylo]-2(S)-pibolidynoarrboksyrmid
Żądany produkt otrzymywany jest w postaci kremowo-białych kryształów (wydajność wynosi 92%) przy zastosowaniu procedury analogicznej jak opisano w preparacie III, gdzie związkiem wyjściowym jest związek otrzymany według sposobu opisanego w preparacie XXV
Temperatura topnienia = 116-118°C
[α]Ε?2 = -13° (c = 1,05; CH3OH);
Przykład 26
1-[[3-[(2,4-dimetyłochinolin-8-ylo)oks;ynetylo]]-24-diihlorofenylo]sulfonyIo]-N-[3-[[5-(aminoiminometylo)pirydyn-2-ylo]aabbonyloamino]pbopylo]-2(S)-pibolidynokabboasyamid
Żądany produkt otrzymywany jest w postaci białych kryształów (wydajność wynosi 65%) przy zastosowaniu procedury analogicznej jak opisano w przykładzie 11, gdzie związkiem wyjściowym jest związek otrzymany według sposobu opisanego w preparacie XXVI.
Temperatura topnienia = 145-147°C
[αν2 = -36° (c =1,03; CH3OH)
Przykład 27
Di(metanosulfonian)1-[[3-[(2,4-dimetylojhmolm-8-ylo)oasymetylo]-2,4-dichloro-fenylo]sulfonylo]-N-[3-[[5-(aminoiminometylo)pirydyn-2-ylo]karbonyloamino]propylo]-2(S)-pibolidynokarboksyamidu
Przygotowano roztwór 0,64 g (0,9 x 10'3 mola) związku otrzymanego według przykładu 26 w 12,5 ml metanolu i dodano 86,3 mg kwasu metanosulfonowego. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez jedną godzinę w temperaturze pokojowej, a następnie przelano do 700 ml eteru etylowego, ciągle mieszając. Otrzymany osad przesączono, przemyto eterem, a następnie ponownie zawieszono w 60 ml wody. Otrzymany roztwór przesączono i liofilizowano, otrzymując 0,675 g żądanego produktu w postaci białych płatków (wydajność = 92%).
Temperatura topnienia = 160°C (rozkład)
[ αν =-21°(c = 1,03; CH3OH);
Preparat XXVII
Ester metylowy kwasu 3-[[1-[[3-[(2,4-dimetylochmolin-8-ylo)oksymetylo]-2,4-dijhlorofenylo]sulfonylojypyrolidyn-2-ylo]aarbonyloamino]propionow'ego
Przygotowano mieszaninę 6,85 g (13,4 x 10- mola) N-[[3-[(2,4-dimetylochinolin-8-ylo)oasymetylo)-2,,4-dichlorofenylo]sulfonylo]-L-proliny, 2,01 g (14,7 x 10'3 mola) HOAT i 2,83 g (14,7 x 10-3 mola) EDCI w 50 ml dimetyloformamidu. Po 15 min mieszania w temperaturze pokojowej, mieszaninę tę dodawano po kropli do roztworu 2,06 g 4-aminomaślanu metylu (w postaci chlorowodorku) w 35 ml dimetyloformamidu i 1,48 ml (13,4 x 103 mola) N-metylomorfoliny. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 20 godzin, w temperaturze pokojowej, a następnie 500 ml dichlorometanu, po czym dodano 300 ml wody. Fazę wodną zdekantowano, a fazę organiczną ponownie przemyto dwukrotnie wodą i wysuszono siarczanem sodu, a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany surowy produkt oczyszczono chromatograficznie na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent mieszaninę cykloheksan/octan etylu (3/7 obj./obj.), otrzymując 5,3 g żądanego produktu w postaci żółtych kryształów (wydajność = 64,5%).
186 648
Temperatura topnienia = 64-67°C
[α h> = -40,4° (c = 1,10; CH2G2)
Preparat XXVIII
Chlorowodorek kwasu 3-[[1-[[3-[(2,4-dimetylochmolia-8-ylo)oksymetylo]-2,4-Sirhlorofsnyle)sulfonylo]-cirelidyno-2-ylo]karbonyloamiao]precioaowsgo
Mieszaninę 5,07 g związku otrzymanego według opisu preparatu XXVII z 9,1 ml 1 N wodnego roztworu wodorotlenku sodu podgrzewano do temperatury 90-100°C przez 1 godzinę. Po ostudzeniu dodano 30 ml wody i fazę wodną ekstrahowano dwukrotnie 50 ml octanu etylu, a następnie zakwaszono do pH =1, 1 N roztworem kwasu solnego. Nieroecuserealay w woSeis produkt ponownie rozpuszczono w dichlorometanie i fazę organiczną przemyto niewielką ilością wody, wysuszono w obecności siarczanu sodu i zatężono w warunkach obniżonego ciśnienia, otrzymując 2,8 g żądanego produktu w postaci białych kryształów (wydajność = 53%).
Temperatura topnienia = 146-148°C
[α]ι?4 = -21,2° (c = 1,00; CH3OH)
Przykład 28
1-[[3-[(2,4-dimetylochinolia-8-yle)oksymetylo]-2,4-dichlorofsnylo]sulfonylo]-N-[3-[[4-(αminoiminometylo)fenylo]metyloaminokarbonylo]crocylo]-2(S)-ciroliSyaokzrboksyamid
Przygotowano roztwór 2 g (1,58 x 10'3 mola) kwasu otrzymanego według opisu w preparacie XXVIII w 20 ml dimetyloformamidu i 0,364 g (1,89 x W^mola) EDCI i dodano 0,723 g (1,89 x 10‘3 mola) HATU [heksafluorofosforaa O-(7-αzαbsazotriazol-l-ylo)-1,1,3,3-tstrαmetylouroaium]. Po 30 minutach mieszania, dodano 0,52 ml (4,7 x 10‘3 mola) N-metylomorfoliny, a następnie 0,352 g (1,58 x 10'3 mola) dirhlorowodorku 4-(amiaoimiaometyle)fenylomstαaozmiay. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 16 godzin w temperaturze pokojowej i dodano 150 ml eteru etylowego. Utworzony osad odsączono, przemyto wodą, a następnie 10 ml 1 N roztworu wodorotlenku sodu, po czym ponownie przemyto wodą i wysuszono w eksykatorze. Otrzymany surowy produkt oczyszczono chromatograficeais na żelu krzemionkowym easereecionym NH2, stosując jako eluent mieszaninę dichlorometan/etanol (95/15; obj./obj.) otrzymując 0,21 g żądanego produktu w postaci białych kryształów (wydajność = 18%).
Temperatura topnienia = 112-114oC
[αΚ3 = -24° (c = 0,64; CHCI3)
Przykład 29
Chlorowodorek 1-[[3-[(2,4-dimstylochinolin-8-ylo)oksymetyle]-2,4-dichlorofenylo]sulfoaylo]-N-[3-[[4-(zmiaoimmometylo)feaylo]mstyloamiaokarboaylo]propylo]-2(S)-cirohSynokzrbeksyzmidu
Przygotowano roztwór 0,169 g (0,23 x 10‘3 mola) związku otrzymanego według przykładu 28 w 8 ml dichlorometanu i dodano 0,23 ml roztworu zawierającego 1 mol/l chlorowodoru w eterze etylowym. Po jednej godzinie mieszania w temperaturze pokojowej, missezainę reakcyjną zatężono pod zmieszonym ciśnieniem. Osad połączono z eterem etylowym i przesączono. Otrzymane ciało stałe przemyto eterem, a następnie ponownie roecuszceono w 20 ml wody. Otrzymany roztwór przesączono i liofilizowano, otrzymując 0,16 g żądanego produktu w postaci białych kryształów (wydajność = 90%).
Tsmperzturz topnienia = 178-180°C
[<’ = -3,5°(c = 0,96; C2H5OH)
Przykład 30
1-[[3-[(2,4-dimetylochinolm-8-ylo)oksymstylo]-2,4-dichlorofsnyle]sulfonyle]-N-[3-[[4-(zmiaeimiaomstylo)fenylo]zmiaokαrbenylo]procylo]-2(S)-pirolidynokzrboksyαmid
Żądany produkt otrzymano w postaci białych kryształów (wydajność = 10%) zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 28, gdzie związkiem wyjściowym był kwas otrzymany według preparatu XXVIII i 4-(αmiaoimmometylo)αmliaa.
Temperatura topnienia = 140-141°C
186 648
Przykład 31
Chlorowodorek 1-[[3-[(2,4-dlmetylochinklin-8-ylo)oksymetylo]-2,4-dlchlorofenylo]sulfknylo]-N-[3-[(4-(ammolmmomctylo)fenylo]aminokarbonylo]propyloί-2(S)-pirolidynokarboksyamidu
Żądany produkt otrzymano w postaci białych kryształów (wydajność = 90%) zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 29, gdzie związkiem wyjściowym był związek otrzymany według przykładu 30.
Temperatura topnienia = 192-193°C
Preparat XXIX
4-((2-metoksyfenylo)immo]-1,1,1 -trifluoro-2-pentankn
Przygotowano mieszaninę 28,4 g (0,23 mola) 2 metoksyaniliny i 43,2 g (0,28 mola) 1,1,1 -triHuoro^A-pentanodionu i mieszając, ogrzewano jądo temperatury 100-105°C przez 1 godzinę. Po schłodzeniu mieszaninę reakcyjną ponownie rozpuszczono w eterze etylowym.
Otrzymany roztwór wysuszono w obecności siarczanu sodu, a następnie zatężono pod zmieszonym ciśnieniem otrzymując 59,1 g żądanego produktu w postaci beżowego ciała stałego (wydajność = 99%).
Temperatura topnienia = 40°C
Preparat XXX
8-Metoksy-2-metylo-4-(tnnuotOmctylo)chinoliny g (38 x 103 mola) związku otrzymanego według preparatu XXIX zmieszano z 50 g kwasu polifosforowego i mieszając, ogrzewano zawartość do temperatury 165°C przez 3 godziny. Po schłodzeniu, mieszaninę reakcyjną przelano do wody schłodzonej lodem. Otrzymaną mieszaninę reakcyjną ekstrahowano eterem etylowym i fazę organiczną przemyto roztworem kwaśnego węglanu sodu, rozcieńczonym roztworem kwasu solnego, a następnie wodą. Po wysuszeniu fazy organicznej zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymano 5,2 g żądanego produktu w postaci ciała stałego o barwie kremowej (wydajność = 56%).
Temperatura topnienia = 112-113°C
Preparat XXXI
8-Hydroksy-2-mctylo-4-(trifluorkmetylo)chinollna
Przygotowany roztwór 6,15 g (25,5 x 10'3 mola) związku otrzymanego według preparatu XXX w 200 ml dichlorometanu schłodzono do temperatury -60°C i dodawano po kropli, mieszając 130 ml 1 M roztworu trójbromku boru w dichlorometanie. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do schłodzenia w temperaturze pokojowej i mieszano przez 12 godzin. Mieszaninę reakcyjną ponownie schłodzono do temperatury -60°C i dodawano po kropli 140 ml metanolu. Następnie ponownie mieszaninę pozostawiono do osiągnięcia temperatury pokojowej i mieszano przez 2 godziny, po czym zatężono pod zmieszonym ciśnieniem i osad połączono z dichlorometanem. Fazę organiczną przemyto roztworem węglanu sodu, następnie wodą, po czym osuszono w obecności siarczanu sodu i zatężono pod zmieszonym ciśnieniem otrzymując 5,60 g żądanego produktu w postaci żółtego ciała stałego (wydajność = 96%).
Temperatura topnienia = 60-61 °C
Preparat XXXII
Ester metylowy N-[[3-[[2-metylo-4-(trifluorometylo)chmolin-8-ylo]oksymetylo]-2,4-dichloro fenylo]sulfonylo]-L-proliny
Przygotowano roztwór 1,08 g (4,8 x 103 mola) związku otrzymanego według Preparatu XXXI w 20 ml dimetyloformamidu i dodano 0,156 g (5,2 x 10-mola) wodorku sodu w postaci 80% zawiesiny olejowej. Po godzinie mieszania w temperaturze pokojowej, dodano 2,05 g (4,8 x 10'3 mola) estru metylowego N-[(3-bromometylo-2,4-dichlorofenylo)sulfonylo]-L-proliny, rozpuszczonego w 25 ml dimetyloformamidu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 24 godziny w temperaturze pokojowej, a następnie dodawano powoli 250 ml wody. Mieszaninę reakcyjną ekstrahowano kilka razy eterem etylowym i połączone fazy organiczne przemyto wodą. wysuszono, a następnie zatężono pod zmieszonym ciśnieniem. Otrzymany surowy produkt oczyszczono chromatograficznie na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent mieszaninę cykloheksan/octan etylowy (70/30; obj./obj.), otrzymując 1,23 g żądanego produktu w postaci białego ciała stałego (wydajność = 45%).
186 648
Temperatura topnienia = 164-165 °C
[afD - -16° (c = 1,00; CH2C12)
Preparat XXXIII
N-[[3-[[2-metylo-4-(trifluor<(metylo)chinolin-8-ylo]oksymetylo]-2,4-dichlorofegylofsulfonylof-L-prolina
Przygotowano roztwór 1,08 g (1,9 x 103 mola) estru otrzymanego według preparatu XXXII w 10 ml metanolu i 10 ml 1 N wodnego roztworu wodorotlenku sodu, mieszaninę podgrzewano mieszając w temperaturze 90-100°C przez 2 godziny, a następnie mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmieszonym ciśnieniem. Osad połączono z wodą, dodano eter etylowy i mieszaninę zakwaszono do uzyskania pH 2,5 przy pomocy rozcieńczonego kwasu solnego. Mieszaninę pdzkantowago i fazę wodną ekstrahowano eterem etylowym. Połączone fazy organiczne przemyto wodą wysuszono, a następnie załężono pod zmieszonym ciśnieniem. Po oczyszczeniu chromatograficznym na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent mieszaninę octan etylu/metanol (90/10; obj./obj.), otrzymano 0,95 g żądanego produktu w postaci proszku o barwie kremowej (wydajność = 90%).
Temperatura topnienia = 215°C
[aK5 = -2,3° (c = 0,78; DMSO)
Preparat XXXIV
Ester 1,1-dimetyloetylowy kwasu [3-[(4-uyjanoCzgzozso)ęmigoferapylo)karbęminowzgo Przygotowano roztwór 10 g (57 x 10'3 mola) estru 1,1-dimztyloweao kwasu (3-aminoproeylo)kęrCęmigowego (lub N-Boc-1,3-prapαgodiamigy) w 75 ml dichlorometanu i dodano 15,9 ml (114 x 103 mola) trietyloęmigy. Mieszaninę reakcyjną schłodzono w łaźni lodowej i stopniowo dodawano 10,38 g (60 x 10‘3 mola) chlorku 4-uyjαgoCegzoilowy. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do osiągnięcia temperatury pokojowej, mieszano przez 10 godzin, a następnie przelano do 150 ml wody. Mieszaninę reakcyjną ekstrahowano dichlorometanem i otrzymaną fazę organiczną przemyto 1 N roztworem kwasu solnego, następnie wodą i ostatecznie osuszono w obecności siarczanu sodu, zęyężogo pod zmieszonym ciśnieniem otrzymując 16,4 g żądanego produktu w postaci kryształów o barwie orchy (wydajność = 94%).
'H NMR (DMSO)
1,37 (s, 9H); 1,63 (m, 2H); 2,97 (m, 2H); 3,26 (m, 2H); 6,84 (t, 1H); 7,97 (s, 4H); 8,70 (t, 1H)
Preparat XXXV
Chlorowodorek N-(3-ęminoeroeylo)-4-uyjagobenpamidu
16,4 g (54 x 103 mola) związku otrpymagzao według Preparatu III rozpuszczono w 150 ml octanu etylu i następnie dodano 104 ml roztworu zawierającego 2,6 mol/l chlorowodoru w octanie etylu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny, a następnie zętężogo pod zmieszonym ciśnieniem. Otrzymany surowy produkt przemyto eterem etylowym i osuszono w próżni w temperaturze 40°C, otrzymując 12,15 g żądanego produktu w postaci białawego ciała stałego (wydajność = 94%).
Temperatura topnienia = 176-180°C
Preparat XXXVI
1-[[3-[[2-metylo-4--(yifluoaometylo(chino)in-8-ylo)okssynetyło]-2,4-dichlorofenylo]sulfagylo]-N-[3-[(4-cyjanofenylo)karboksyloammoferopylof-2(S)-pirolidynokarboksyamid
Żądany produkt otrzymano w postaci białych kryształów (wydajność = 53%) zgodnie z procedurą opisaną w preparacie V, gdzie związkami wyjściowymi były związki otrzymane według Preparatu XXXIII i XXXV oraz w obecności N-metylomorfoliny'.
Temperatura topnienia = 92-94°C
[α^4 = -30° (c = 1,01; CHCfi)
Preparat XXXVII '-[[3-[[2-metylo-4-(trifluorometylo)chinolig-8-ylo]oksymztylof-2,4-diuhlorofegylo]sulfogyla]-N-[3-[[4-[(amino)(hydroksyimino)metyloffenylofkęrCogylo-ęmigofprΌpylo]-2(S)-eirolidygakarboksyęmid
186 648
Żodany produkt otrzymano w postaci żółtych kryształów (wydajność = 16%) zgodnie z procedurą opisaną w preparacie II, gdzie zwiozkiem wyjściowym był związek otrzymany według preparatu xXxVi.
Temperatura topnienia = 192-194°C
[α ]d - -11° (c = 1,00; DMSO)
Preparat XXXVIII
1-[[3-[[2-metylo-4-(triflaorometyło)chinolir-8-ylo]oksymątylo]-2,4-0iphlorofąnylo]oulfonylo]-N-[3-[[4-[(amino)(aceroksyimmo)meSyro]fenylo]-karZonyloamino]propylo]-2(S)-ZirolidynokarZoksy amid
Żodany produkt otrzymano w postaci białych kryształów (wydajność = 96%) zgodnie z proceduro opisaną w preparacie III, gdzie związkiem wyjściowym był związek otrzymany według preparatu xXxViI.
Temperatura topnienia = 170-172°C
[α]d - -13° (c = 0,49; DMSO)
Przykład 32
1-[[3-[[2-metylo-4-(trifluorometylo)ęhinolm-8-ylo]oksymątylo]-2,4-dichloroferylo]oulfonylo]-N-[3-[[4-(aminoimmometylo]fąnylo]Warbonyloumino]propylo]-2(S)-zirolidynokarboksyamid
Żodany produkt otrzymano w postaci bluOożółtyph kryształów (wydajność = 70%) zgodnie z proceduro opisaną w przykładzie 11, gdzie związkiem wyjściowym był związek otrzymany według preparatu XXXVIII.
Temperatura topnienia = 142-144°C
[α ]d - -35° (c = 0,95; CH3OH)
Przykład 33
Metanosalforian 1-[[3-[[2-mątylo-4-(trifluoromątylo)ęhinolir-8-ylo]oWsymetylo]-2,4-0ichloroferylo]salfbnylo]-N-[3-[[4-(aminoiminometylo]fenylo]karZonyloamina]zropylo]^(Sj-piroli 0ynokarboWsyamidu
Żądany produkt otrzymano po liofilizacji w postaci bluOożółtsęh płatków (wydajność = = 97%) zgodnie z procedurą opisano w przykładzie 27, gdzie zwiozkiem wyjściowym był związek otrzymany według przykładu 32.
Temperatura topnienia = 150-154°C
[α][51 = -33,5° (c = 0,98; CH3OH)
Preparat xXxiX
Kwas 2,6-dimetylo-3-(phloIΌsalfonylo)bąnnoesawy ml kwasu chlorosulfonowądo dodawano powoli do 1 g (0,067 mola) kwasu 2,6-dimetyloZąrnoesowego i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę w temperaturze 55°C. Po schłodzeniu, mieszaninę przelano do 100 ml wody schłodzonej lodem. Powstały osad przenl^owano, przemyto zimną wodą i wysuszono w ąWsykutorzą, pod próżnio, otrzymując 1,22 g żądanego produktu w postaci białego ciała stałego (wydajność = 73%).
Temperatura topnienia = 146°C
Preparat XL
Kwas 2,6-0imetyla-3-[[2(S)-(mątoksyWarZonylo)pirolidyr-1-yło]salfonylo]Zerzoesows
Żodany produkt otrzymano w postaci kremowo-białego ciała stałego (wydajność = = 32%) zgodnie z procedurą opisaną w preparacie XIV, gdzie związkiem wyjściowym był kwaśny chlorek otrzymany według preparatu XXXIX i ester metylowy L-proliny.
Temperatura topnienia = 110°C
[α ][9 = -30,5° (c = 0,60; CH3OH)
Preparat XLI
Ester metylowy N-[(2,4-0imątslo-3-(chlorokarbarylo)fenylo)salforylo]-L-zrolirs
Przygotowano zawiesinę 0,77 g (2,26 x 10*3 mola) kwasu otrzymanego według preparatu XL w 25 ml toluenu i dodawano 0,30 g (2,5 x 10'3 mola) chlorku Ponylu.
Mieszaninę reakcyjną destylowano mieszając pod chłodnicą zwrotną przez 4 godziny, a następnie zatężono pod zmieszonym ciśnieniem. Oleisty osad krystalizowano w chłodzie, otrzymując 0.80 g żądanego produktu w postaci ciała stałego o barwie beżu (wydajność = 98%)
186 648
Temperatura topnienia = 92°C
[α]d 6= -13° (c = 0,33; CHC13)
Preparat XLII
Ester metylowy N-[(2,4-dimetylo-3-(kydroksymeaylo)fenylo)sulfozylo]-L-crolizy
Przygotowano roztwór 0,83 g (2,31 x 103 mola) kwasu otrzymanego według preparatu XLI w 30 ml diglimy i porcjami dodano 0,1 g borowodorku sodu w temperaturze 80°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut w temperaturze 80°C, a następnie schłodzono. Dodano wodę i mieszaninę ekstrahowano 3 krotnie octanem etylu. Połączone fazy przemyto wodą, wysuszono w obecności siarczanu magnezu, a następnie zatężono pod zmieszonym ciśnieniem. Otrzymany surowy produkt oczyszczono chromatograficznie na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent mieszaninę dichlorometan/octan etylu (9/1; obj./obj.), otrzymując 500 mg żądanego produktu w postaci oleju (wydajność = 69%).
[α]ο 6 = -28,5° (c = 0,66; CH3OH)
Preparat XLUI
Ester metylowy N-[[2,4-ęimetylo-3-(metyloszlfozylometylo)fenylo)sulfonylo]-L-croliny
Przygotowany roztwór 0,46 g (1,4 x 10'3 mola) alkoholu otrzymanego według preparatu XLII w 7 ml dichlorometanu schłodzono do temperatury 0°C i dodano 0,356 g (3,5 x 103 mola) trietyloaminy, a następnie 0,37 g (3,2 x 10'3 mola) chlorku metazosulfonylu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 3 godziny w temperaturze pokojowej, po czym przemyto węglanem sodowym, a następnie wodą. Fazę organiczną wysuszono, a następnie stężono pod zmieszonym ciśnieniem otrzymując 0,57 g oleju zawierającego przede wszystkim żądany produkt i odpowiednią chlorometylowaną pochodną. Otrzymany olej jest stosowany bezpośrednio w następnym etapie.
Preparat XLIV
Ester metylowy N-[[2,4-ęimetylockizolin-8-ylo)oksymetylv]-2,4-ęimetylofezylo]szlf-ylo-L-proliny mg (1,5 x 10'3 mola) wodorku sodu (jako 80% zawiesinę olejową) dodano do roztworu 0,23 g (1,3 x 10’3 mola) 2,4-dimetylo-8-kydroksychinolizy w 5 ml dimetyloformamidu. Po 30 minutach mieszania w temperaturze pokojowej, dodawano roztwór 550 mg związku otrzymanego według preparatu XLIII w 3 ml dimetyloformamidu. Po 3 godzinach mieszania w temperaturze pokojowej, mieszaninę reakcyjną przelano do 100 ml schłodzonej lodem wody i ekstrahowano dwukrotnie octanem etylu. Otrzymane fazy organiczne przemyto wodą, wysuszono w obecności siarczanu magnezu i zatężono w warunkach obniżonego ciśnienia. Osad oczyszczono chromatograficznie na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent mieszaninę dichlorometan/octan etylu (80/20; obj./obj.), otrzymując 367 mg żądanego produktu w formie bezpostaciowego ciała stałego (wydajność = 56%).
Temperatura topnienia = 50°C
[α]0 - -15° (c = 0,39; CH3OH)
Preparat XL V
N-[[3-[(2,4-dimetylockinolino-8-ylo)oksymetylo]-2,4-dimetylofezylo]szlfonylo]-L-crolina
Żądany produkt otrzymano w postaci białego ciała stałego (wydajność = 88%) zgodnie z procedurą opisaną w preparacie XXXIII, gdzie związkiem wyjściowym był związek otrzymany według preparatu XLIV.
Temperatura topnienia = 136°C
[«]d 6 = -67° (c = 0,57; CH3OH)
Preparat XL VI
1-[[3,-(2.4-diioetyiochmolino-8-yllr)oksyloeΐyllOr]2,,4--ęiineΐyllrfenylo]szlfozslo]-N-[3[(4-cyJαnofenylo)karbonyloαmizo]procylo]-2(S)-cirolidyzokarboksαmię
Żądany produkt otrzymano w postaci białych kryształów (wydajność = 78%), zgodnie z procedurą opisaną w preparacie V, gdzie związkami wyjściowymi były związki otrzymane według preparatu XLV i yXXy'.
Temperatura topnienia = 68°C p'D = -28° (c = 0,33; CH3OH)
186 648
Preparat XL VII
1-[[3-[(2,4-dimetyłochinolino-8-ylo)oasymetylo]-2,4-dimetylofenylo]sulfonylo]-N-[3[[4-[(amino)(hγdroasyimiπcι)metylo]fcn\0o]aar·bonyloamino]propylo]-2(S)-pirolidynoaarboasyamid
Żądany produkt otrzymano w postaci białego ciała stałego (wydajność = 93%), zgodnie z procedurą opisaną w preparacie II, gdzie związkiem wyjściowym był związek otrzymany według preparatu XLVI.
Temperatura topnienia = 130°C
[αν3 = -23° (c = 0,40; CH3OH)
Preparat XLVIII
1-[[3-[(2,4-dimetylochinolino-8-ylo)oksymetylo]-2,4-dimetylofenylo]sulfonylo]-N-[3[[4-[(amino)(acetoksyimino)metylo]fenylo]aabbonyloamino]pbopylo]-2(S)-pπΌlidynoaabboasyamid
Żądany produkt otrzymano w postaci białych kryształów (wydajność = 93%), zgodnie z procedurą opisaną w preparacie III, gdzie związkiem wyjściowym był związek otrzymany według preparatu XLVII.
Temperatura topnienia = 60°C
[α V3 = -24° (c = 0,39; CH3OH)
Przykład 34
1-[[3-[(2,4-dimetylochmolino-8-ylo)oasymetylo]-2,4-dimetylofenylo]sulfonylo]-N-[3[[4-(ammoiminometylo)fenylo]aabbonyloabnino]propylo]-2(S)-pirolidynokarboasamid
Żądany produkt otrzymano w postaci białego ciała stałego (wydajność = 79%), zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 11, gdzie związkiem wyjściowym był związek otrzymany według preparatu XLVIII.
Temperatura topnienia = 150°C
[α V = -35° (c = 0,39; CH3OH)
Przykład 35
Dichlorowodorek 1-[[3-[(2,4-dimetylochmolino-8-ylo)oasymetylo]-2,4-dimetylofenylo]sulfonylo]-N-[3[[4-(aminoiminometylo)fenylo]karbonyloamino]propylo]-2(S)-pirolidynokarboksyamidu
Przygotowano roztwór 0,56 g (0,83 x 10'3 mola) związku otrzymanego według przykładu 34, w 4 ml metanolu i dodano 1 ml nasyconego roztworu chlorowodoru w eterze etylowym. Po 15 minutach mieszania dodano 50 ml eteru etylowego. Utworzony osad przefiltrowano, przemyto eterem, wysuszono w eksykatorze, a następnie rozpuszczono w 10 ml wody. Otrzymany roztwór przesączono i liofilizowano, otrzymując 0,58 g żądanego produktu w postaci białego proszku (wydajność = 94%)
Temperatura topnienia = 195°C
[a]D - -86° (c = 0,47; CH3OH)
Przykład 36
Di(metanosulfonian) 1-[[3-[(2,4-dimetylochinolino-8-ylo)oksymetylo]-2,4-chloro]sulfonylo]-N-[3[[4-(aminoiminometylo)fenylo]karbonyloamino]propylo]-2(S)-pirolidynokarboksyamidu
Przygotowano roztwór 1,59 g (16,5 x 10'3 mola) kwasu metanosulfonowego w 15 ml metanolu i mieszając, dodawano powoli roztwór w metanolu 5,87 g (8,25 x 10'3 mola) związku otrzymanego według przykładu 5. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut w temperaturze pokojowej i otrzymany roztwór przelano do 600 ml eteru etylowego. Utworzony biały osad odsączono, przemyto eterem na sączku, a następnie wysuszono w eksykatorze w próżni i ponownie rozpuszczono w 50 ml wody. Otrzymany roztwór przefiltrowano i następnie liofilizowano, otrzymując 6,6 g żądanego produktu w postaci białego proszku (wydajność = 88%).
Temperatura topnienia = 174-176°C
[aV4 = -29° (c = 0,30; CH3OH)
Przykład 37
Aktywność nowych pochodnych N-benzenosulfonylo-L-proliny została wyznaczona na podstawie ich zdolności do wiązania się z receptorami bradykininy. Kininy, których bradykinina jest głównym przedstawicielem, tworzą grupę małych peptydów, które w znacznym
186 648 stopniu zaangażowane są w odpowiedź zapalną organizmu i dlatego wydają się być związane z patofizjologią chorób zapalnych. Ponadto Oradekinia jest jednym z najsilniejszych znanych leków arneuiwOólowyuh. Kininy aktywują dwa typy receptorów, nazwanych B, i B2. Receptor B2 należy do dużej rodziny receptorów mających siedem domen tranabłonowech, związanych z białkami G. W niniejszym wynalazku opisano związki, które wiążą się z receptorem B2, i dzięki temu uniemożliwiają wiązanie bIaeykinin.
W wynalazku przeprowadzono następujące badania farmakologiczne: fragmenty jelita krętego wyodrębniono z samców świnki morskiej [szczep Dunkin-Hartley'a (Iffa Credo, 1 A^resle, 15 France)] i zmielono w następującym buforze TES: 25 mM TES; 1 mM 1,10 ίζϋηίΓοΠην (pH 6,8); 140 pg/ml bacytracyny; 1 g/1 BSA. Następnie na wirowania wyizolowano błony fosfolipidowe (18,000 rpm; 20 min; 4°C). Badanie wiązania związków według wynalazku z receptorem prowadzono w buforze tEs, stosując w każdym doświadczeniu znakowaną [3H]-0raeykininę (120 pM) i 50 pg białek błonowych (objętość końcowa próbki 500 pl), czas inkubacji do osiągnięcia stanu równowagi wynosił 90 min w temperaturze 20°C. Następnie określono procent hamowania wiązania [3H]-0Iadykininy przez jeden z badanych związków będących przedmiotem wynalazku, o stężeniu 10'6 M.
Wyniki otrzymane w tych badaniach (przedstawione jako „aktywność” związków) zebrano poniżej, w tabeli I, z odnośnikami do przykładów podanych w opisie wynalazku. W niniejszej tabeli Poz. oznacza pozycję grupy amidynowej w pierścieniu aromatycznym (lub hetdIoaIzmaeyuznym) względem grupy B. W kolumnie „Sól” tabeli I, Chi oznacza, że związek występuje w postaci soli kwasu solnego, a Ms, oznacza, że związek jest w postaci soli kwasu metanosulfonokego.
Nowe pochodne N-Oenzenoaulfonylo-L-przliny według wynalazku hamują wiązanie [3H]-0Iaeekininy z receptorem Oradekinine B2, otrzymanym ze świnki morskiej (patrz tabela I), również wiążą się z ludzkim receptorem B2, którego gen sklonowano i którym transfekokano w stabilnych warunkach komórki CHO (komórki jajowe chomika syryjskiego). Zatem w przeprowadzonym teście, związki według wynalazku hamują wiązanie [3H]-bradykininy z receptorem B2 przynajmniej w 95%, przy 10 pM stężeniu związku.
Nowe pochodne N-bdnzdnoaulfonełz-L-proliny według wynalazku mogą być stosowane w leczeniu bólu, a zwłaszcza w leczeniu .szeregu stanów patologicznych, w które zaangażowane są bradekinina lub jej homologi. Stany chorobowe, które mogą być leczone z użyciem związku według wynalazku obejmują: wstrząs septym^ i wstrząs krwotoczny, reakcje anafilaktyuzre, choroba zwyrodnieniowa stawów, gościec stawowy, nieżyty nosa, astma, stany zapalne przewodu pokarmowego (na przykład zapalenie okrężnicy, zapalenie odbytnicy, choroba Crohna), zapalenie trzustki, niektóre rodzaje raka, dziedziczny obrzęk naunenioIuchowy, migrena, zapalenie mózgu i rdzenia, zapalenie opon, powikłania naczyniowz-móngowe (zwłaszcza te powikłania, których przyczyną jest mózgowy wstrząs urazowy), pewne choroby ndurologiuznd, stany zapalne naczyń (na przykład miażdżyca tętnic i zapalenie tętnic kończyn dolnych, stany bólowe (na przykład bóle głowy, bóle zęba, bóle miesiączkowe), przedwczesne skurcze macicy, zapalenie pęcherza i oparzenia. Związki będące przedmiotem wynalazku mogą być również stosowane do wzmacniania działania środków arzeuikwiIusowych.
Kompozycje terapeutyczne zawierające jako substancję aktywną co najmniej jeden związek wybrany z grupy obejmującej pochodne N-Oenzenosulfonelo-L-proliny o wzorze I i ich sole z nieorganicznymi lub organicznymi kwasami, łącznie z dopuszczalną farmakologiunrid zaróbką, są podawane pacjentom w celach leczniczych, w dawkach około 1 do 1000 mg/dzień substancji aktywnej. Kompozycje te są podawane doustnie, przez zastrzyki dożylne, domięśniowe lub podskórne, dostarczane arndzakórnie, w postaci aerozoli lub w postaci czopków oraz miejscowo, na przykład w postaci żelu lub maści.
Nowe pochodne N-bdnndnoaulfonylo-L-proline według wynalazku mogą być również stosowane jako odczynniki farmakologiczne, zwłaszcza do prowadzenia badań oddziaływań hormzr-Ieudaeor. Zastosowanie tych związków jako odczynników farmakologicznych może wymagać znakowania pierwiastkami radioaktywnymi jednego ze związków według wynalazku
186 648 (na przykład znakowania trytonem [3H] lub siarką [35S] w celu otrzymania znakowanego ligandu do badań strukturalnych receptora bradykininy B2 lub do badania wiązania dotyczącego tego typu receptora, na przykład do badania nowych związków, które mogą wykazywać powinowactwo do receptora bradykiny B2.
Claims (9)
- (1) poddaje się reakcji kwas o wzorze II,OOH (ii)X.186 648 w którymRi oznacza grupę metylową i X oznacza atom chloru; z aminą o wzorze III, hn-(ch2)-—Νχ (III) w którymR2 oznacza H lub grupę metylową,R3 oznacza H lub grupę metylową lub etylową, n oznacza 2, 3, 4 lub 5,Y oznacza grupę zgbezpieczajpcągruąę aminową Boc(l, 1-dimetyloetoksykarboyklowin; w dichlorometanie łub dimetyloformamidzie jako rozpuszczalniku, w obecności przynajmniej jednego aktywatora będącego połączeniem chlorku 1-(3-dimątyloaminopropylo)-3-etylokarbadiimidu (EDCI) i 1-hydrdksy-7-azaZąnzotriazdlu (HOAT), w temperaturze bliskiej temperatury pokojowej: od około 0°C do około 40°C, korzystnie w temperaturze pomiędzy10°C a 35°C, przez 2 do 50 godzin i otrzymuje się związek o wzorze IV, (IV)-N w którym Ri, R2, R3, X,Y R i n zdefiniowano powyżej;1. Związek będący nową pochodną N-(benzenosulfonylo)-L-proliny, znamienny tym, że jest wybrany z grupy związków o wzorze I, w którym:X oznacza chlor,A oznacza grupę -NH-CO-, lub -N(Me)-CO-, lub -N(Et)-CO-;B oznacza wiązanie pojedyncze, lub grupę -Cl·—- lub -CH2-O-,Ri oznacza grupę metylową,R2 oznacza atom wodoru lub grupę metylową,W oznacza grupę CH lub atom azotu, oraz n oznacza 2, 3, 4 lub 5, (ii) sole addycyjne tych związków.1. Związek będący nową pochodną N-(benzenosulfonylo)-L-proliny, znamienny tym, że jest wybrany z grupy związków o wzorze I, w którym:X oznacza chlor,A oznacza grupę -NH-CO-, lub -N(Me)-CO-, lub -N(Et)-CO-; B oznacza wiązanie pojedyncze, lub grupę -CH2- lub -CH2-O-, Ri oznacza grupę metylową,R2 oznacza atom wodoru lub grupę metylową,W oznacza grupę CH lub atom azotu, oraz n oznacza 2, 3, 4 lub 5, (ii) sole addycyjne tych związków.Nowa pochodna N-benzenosulfonylo-L-proliny, sposoby otrzymywania i kompozycje zawierające nową pochodną N-benzenosulfonylo-L-proliny Zastrzeżenia patentowe
- (2) usuwa suw z otrzymanym^) rwidzkc o wzorzw IV, erzy pozszpo kwasu CrifluoroaaatOl wego grupę zabezpieczającą poprzez wymianę grupy zabezpieczającej Y na atom wodoru, w dichlorometanie lub etylaoctanią jako rozpuszczalniku, w temperaturze pokojowej, 15 - 25°C, przez 5 do 30 godzin, otrzymując zw^ek o wzorze V, (V)R186 648 w którym Rb R2, R3, X i n zdefiniowano powyżej;oraz (3) poddaje się reakcj otrzymany związek o wzorze V, z kwasem o wzorze VI NH ’NH,HO-C — BIIO * //HC1 (VI) w którym:B oznacza wiązanie pojedyncze lub grupę -CH2- lub -CH2-O-,W oznacza grupę CH lub atom azotu;w warunkach analogicznych do zalecanych w etapie (1), ewentualnie w obecności zasady, jeśli amina o wzorze V reaguje w postaci soli i otrzymuje się związek o wzorze I w którym:X oznacza chlor,A oznacza grupę -NH-CO-, lub -N(Me)-CO-, lub -N(Et)-CO-;B oznacza wiązanie pojedyncze, lub grupę -CH2- lub -CH2-O-,Ri oznacza grupę metylową,R2 oznacza atom wodoru lub grupę metylową,W oznacza grupę CH lub atom azotu, oraz n oznacza 2, 3, 4 lub 5, (4) ewentualnie, poddaje siaj reakcji otrzymany ma yostaci wolnej zasady, związek o wzorze I, z organicznym lub nieorganicznym kwasem, i otrzymuje się związek o wzorze I w postaci jego soli addycyjnej.2. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że A oznacza grupę -NH-CO-,B oznacza wiązanie pojedyncze,R2 oznacza atom wodoru,W oznacza grupę CH, n oznacza 3, i sole addycyjne tego związku
- 3. Sposób otrzymywania nowych związków będących pochodnymi N-(benzenosulfony lo)-L-proliny o wzorze I, znamienny tym, że obejmuje następujące etapy:
- 4. Sposób otrzymywania związków o wzorze I według zastrz. 3, znamienny tym, że obejmuje następujące etapy:(z) prowadzi się reakcję związku o wzorze V, otrzymanego w etapie (2) ze związkiem o wzorze VIIIHO — C — B-©) (VIII)186 648 w którym:B oznacza wiązanie pojedyncze, grupę -CH2- lub -CH2-O-,W oznacza grupę CH lub atom azotu, w warunkach reakcji analogicznych do warunków wymienionych w etapie (3) i otrzymuje się związek o wzorze IX w którym:X oznacza chlor,B oznacza wiązanie pojedyncze, lub grupę -CH2- lub -CH2-O-,R1 oznacza grupę metylową,R2 oznacza H lub grupę metylową,R3 oznacza H lub grupę metylową lub etylową,W oznacza grupę CH lub atom azotu, oraz n oznacza 2, 3, 4 lub 5;(b) prowadzi się reakcję· otrzymanego zwiozku o wzorze IX z hydroksyloarmną, mi dimetylosulfotlenku jako rozpuszczalniku, w temperaturze pokojowej, przez 2 do 12 godzin, otrzymując związek o wzorze X (X) oII-c-NH.OH186 648 w którym Ri, R2, R3, X, W, n i B zdefiniowano powyżej;(c) prowpdoi się reakcje otrzymazygo związku o wzorze X ze nadmiarem bezwodziko octowego, w dichlorometanie jako rozpuszczalniku, w temperaturze pokojowej, przez 1 do 15 godzin, otrzymując związek o wzorze XI (XI) w którym Ri, R2, R3, X, W, n i B zdefiniowano powyżej;(d) prowadzi się kaaalitycane uwodumienie otrzyn^anem» zwiądrn o wzorzw KL w mew tanolu jako rozpuszczalniku, w obecności katalizatora Lindlara jako katalizatora uwaeaIniającego, w temperaturze pokojowej, pod ciśnieniem wodoru pomiędzy 105 a 5 x 105 Pa i otrzymując związek o wzorze I, w którym Ri, R2, R3, X, W, n i B zdefiniowano powyżej. A oznacza grupę -NH-CO-, lub -N(Me)-CO-, lub -N(Et)-CO-, przy czym grupa amidynowa zachowuje pozycję początkową grupy cyjanowej kwasu będącego aubatratem,e) jeśli jest to konieczne, reakcję otrzymanego w postaci wolnej zasady, związku o wzorze I, z organicznym lub nieorganicznym kwasem, i otrzymując związek o wzorze I w postaci jego soli addycyjnej.
- 5. Sposób według zasn/. 3, znamienny tym, że w etapie (3), (i) kwas o wzorze VI zastępuje się odpowiednim kwasowym chlorkiem oraz (ii) prowadzi się reakcję w dichlorometanie jako rozpuszczalniku, w obecności N-metylomorfoliny.
- 6. Kompozycja terapeutyczna w połączeniu z eopuazczalIrą farmakologicznie zaróbką, znamienna tym, że zawiera związek wybrany ze związków o wzorze I (I)NH186 648 w którym:X oznacza chlor,A oznacza grupę -NH-CO-, lub -N(Me)-CO-, lub -N(Et)-CO-;B oznacza wiązanie pojedyncze, lub grupę -CH2- lub -Ch 2-O-,R1 oznacza grupę metylowąR2 oznacza atom wodoru lub grupę metylową,W oznacza grupę CH lub atom azotu, oraz n oznacza 2, 3, 4 lub 5, oraz nietoksycznych, kwasowych soli addycyjnych tych związków.
- 7. Zastosowanie związku o wzorze I jak zdefiniowano w zastrzeżeniu 1 lub jego soli addycyjnych do otrzymywania środków medycznych do leczenia stanów patologicznych, w których bierze udział bradykinina lub jej homologi.
- 8. Zastosowanie związku według zastrz. 7, do otrzymywania środków medycznych do leczenia stanów bólowych.
- 9. Zastosowanie związku według zastrz. 7, do otrzymywania środków medycznych do leczenia stanów zapalnych.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9614891A FR2756562B1 (fr) | 1996-12-04 | 1996-12-04 | Nouveaux composes de n-benzenesulfonyl-l-proline, procede de preparation et utilisation en therapeutique |
| PCT/FR1997/002049 WO1998024783A1 (fr) | 1996-12-04 | 1997-11-14 | Nouveaux composes de n-benzenesulfonyl-l-proline, procede de preparation et utilisation en therapeutique |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL334088A1 PL334088A1 (en) | 2000-01-31 |
| PL186648B1 true PL186648B1 (pl) | 2004-02-27 |
Family
ID=9498333
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL97334088A PL186648B1 (pl) | 1996-12-04 | 1997-11-14 | Nowa pochodna N-benzenosulfonylo-L-proliny, sposób otrzymywania i kompozycje zawierające nową pochodną N-benzenosulfonylo-L-proliny |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6063791A (pl) |
| EP (1) | EP0944618B1 (pl) |
| JP (1) | JP4229219B2 (pl) |
| AT (1) | ATE250597T1 (pl) |
| AU (1) | AU5125798A (pl) |
| CA (1) | CA2273894C (pl) |
| DE (1) | DE69725167T2 (pl) |
| DK (1) | DK0944618T3 (pl) |
| ES (1) | ES2207752T3 (pl) |
| FR (1) | FR2756562B1 (pl) |
| PL (1) | PL186648B1 (pl) |
| PT (1) | PT944618E (pl) |
| TR (1) | TR199901242T2 (pl) |
| WO (1) | WO1998024783A1 (pl) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2790260B1 (fr) * | 1999-02-26 | 2001-05-04 | Fournier Ind & Sante | Nouveaux composes de n-(benzenesulfonamide), procede de preparation et utilisation en therapeutique |
| CA2364178C (en) * | 2000-12-05 | 2006-01-10 | Yasuhiro Katsu | N-benzenesulfonyl l-proline compounds as bradykinin antagonists |
| FR2819254B1 (fr) * | 2001-01-08 | 2003-04-18 | Fournier Lab Sa | Nouveaux composes de la n-(phenylsulfonyl) glycine, leur procede de preparation et leur utilisation pour obtenir des compostions pharmaceutiques |
| ITMI20021247A1 (it) * | 2002-06-07 | 2003-12-09 | Menarini Ricerche Spa | Antagonisti basici non peptidici della bradichinina e loro impiego informulazioni farmaceutiche |
| FR2840897B1 (fr) | 2002-06-14 | 2004-09-10 | Fournier Lab Sa | Nouveaux derives d'arylsulfonamides et leur utilisation en therapeutique |
| US7080112B2 (en) * | 2002-11-13 | 2006-07-18 | International Business Machines Corporation | Method and apparatus for computing an approximation to the reciprocal of a floating point number in IEEE format |
| BRPI0408689B8 (pt) | 2003-03-25 | 2021-05-25 | Laboratoires Fournier S A | derivados de benzenosulfonamida, método para preparação e utilização disso para o tratamento da dor |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3617183A1 (de) * | 1985-11-16 | 1987-05-27 | Bayer Ag | Substituierte benzylether |
| DE3632329A1 (de) * | 1986-09-24 | 1988-03-31 | Bayer Ag | Substituierte phenylsulfonamide |
| AU686115B2 (en) * | 1992-11-02 | 1998-02-05 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Imidazo (I,2-a) pyridine derivatives as bradykinin antagonists, pharmaceuticals and processes for their preparation |
| AU680870B2 (en) * | 1993-04-28 | 1997-08-14 | Astellas Pharma Inc. | New heterocyclic compounds |
-
1996
- 1996-12-04 FR FR9614891A patent/FR2756562B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-11-14 WO PCT/FR1997/002049 patent/WO1998024783A1/fr not_active Ceased
- 1997-11-14 PT PT97945928T patent/PT944618E/pt unknown
- 1997-11-14 DK DK97945928T patent/DK0944618T3/da active
- 1997-11-14 PL PL97334088A patent/PL186648B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-11-14 JP JP52525598A patent/JP4229219B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-11-14 EP EP97945928A patent/EP0944618B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-14 US US09/297,845 patent/US6063791A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-14 AT AT97945928T patent/ATE250597T1/de active
- 1997-11-14 TR TR1999/01242T patent/TR199901242T2/xx unknown
- 1997-11-14 ES ES97945928T patent/ES2207752T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-14 DE DE69725167T patent/DE69725167T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-14 CA CA002273894A patent/CA2273894C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-11-14 AU AU51257/98A patent/AU5125798A/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2001504854A (ja) | 2001-04-10 |
| AU5125798A (en) | 1998-06-29 |
| WO1998024783A1 (fr) | 1998-06-11 |
| EP0944618A1 (fr) | 1999-09-29 |
| EP0944618B1 (fr) | 2003-09-24 |
| FR2756562B1 (fr) | 1999-01-08 |
| ATE250597T1 (de) | 2003-10-15 |
| ES2207752T3 (es) | 2004-06-01 |
| CA2273894C (en) | 2005-04-19 |
| FR2756562A1 (fr) | 1998-06-05 |
| PT944618E (pt) | 2004-02-27 |
| DE69725167T2 (de) | 2004-06-09 |
| DK0944618T3 (da) | 2004-02-02 |
| JP4229219B2 (ja) | 2009-02-25 |
| TR199901242T2 (xx) | 1999-10-21 |
| US6063791A (en) | 2000-05-16 |
| PL334088A1 (en) | 2000-01-31 |
| CA2273894A1 (en) | 1998-06-11 |
| DE69725167D1 (de) | 2003-10-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR20030070080A (ko) | 엔-(페닐술포닐) 글리신 유도체와 이들의 치료적 용도 | |
| SK381192A3 (en) | Imidazole derivatives with a lateral biphenylsulfonyl urea or biphenylsulfonyl urethane chain, method of preparation the same and a pharmaceutical composition containing said derivatives | |
| HUP0004422A2 (hu) | 2-Aril-8-oxohidropurin-származékok, eljárás előállításukra, ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények | |
| SK120895A3 (en) | Pyridine derivatives, process for preparing the same and intermediate products in this process and pharmaceutical compositions containing them | |
| US20030100599A1 (en) | Integrin receptor inhibitors | |
| JP2002527513A (ja) | ヒスタミン−ｈ３アゴニストまたはアンタゴニストとしてのｎ−（イミダゾリルアルキル）置換環式アミン | |
| JP6333267B2 (ja) | アザインドリン | |
| PL186648B1 (pl) | Nowa pochodna N-benzenosulfonylo-L-proliny, sposób otrzymywania i kompozycje zawierające nową pochodną N-benzenosulfonylo-L-proliny | |
| US6211181B1 (en) | 1-Benzenesulfonyl pyrrolidine derivatives as bradykinin receptor antagonists | |
| CA2345985C (en) | Substituted 1,3-diaryl-2-pyrid-2-yl-3-(pyrid-2-ylamino)propanol derivatives,processes for their preparation, pharmaceuticals comprising these compounds and their use | |
| JP4629037B2 (ja) | 炎症疾患治療のためのブラジキニンｂ１受容体アンタゴニストとしての４−ブロモ−５−（２−クロロ−ベンゾイルアミノ）−１ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１−（アミノカルボニル）エト−１−イル）アミド誘導体および関連化合物 | |
| US6071917A (en) | N-benzenesulphonyl-L-proline derivatives as bradykinin B2 antagonists | |
| WO2006071775A2 (en) | Novel compounds useful for bradykinin b1 receptor antagonism | |
| WO2005030754A1 (en) | Indole or quinoline derivatives as non-pepticid npy y2 receptor inhibitors useful for the treatment of anxiolytic and depressive disorders and obesity | |
| JP2008509962A (ja) | ５−ｈｔ７受容体アンタゴニスト | |
| HUT68936A (en) | Process for preparing 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphtalene derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| JP2006525361A (ja) | ブラジキニンｂ１受容体アンタゴニストとしての選択された置換ピラゾール誘導体および関連化合物 | |
| US6384222B1 (en) | N-benzenesulfonyl-L-proline compounds, preparation method and method for using the compounds in therapy | |
| Moormann et al. | Potential antisecretory antidiarrheals. 2.. alpha. 2-Adrenergic 2-[(aryloxy) alkyl] imidazolines | |
| ES2222833B1 (es) | Compuestos piperidinicos 1,4-disustituidos, su preparacion y su uso como medicamentos. | |
| Shimada et al. | Synthesis and biological activity of novel 4, 4-difluorobenzazepine derivatives as non-peptide antagonists of the arginine vasopressin V1A receptor | |
| NZ202232A (en) | N-carboxyalkylproline-containing tripeptides and pharmaceutical compositions | |
| HUT51292A (en) | Process for production of amin-methil-peptides and medical compositions containinh them as active substance | |
| Shimada et al. | Preparation of non-peptide, highly potent and selective antagonists of arginine vasopressin V1A receptor by introduction of alkoxy groups | |
| JPH06287182A (ja) | アルキルグリシン誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20121114 |