ES2208171T3 - Precursores de vitamina d de oxido de fosfina. - Google Patents
Precursores de vitamina d de oxido de fosfina.Info
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Abstract
Un proceso para producir un compuesto de **fórmula I** donde Ph es fenilo, X1 y X2 son ambos hidrógeno o X1 y X2 tomados juntos con CH2, R1 es un grupo protector, R2 es flúor, hidrógeno, u OR3, donde R3 es un grupo protector, y la línea ondulada representa un enlace que resulta en el doble enlace adyacente, que está en la configuración E o Z, que comprende: (a) clorar un compuesto de fórmula donde X1, X2, R1, R2 y la línea ondulada son como se ha indicado antes, usando trifosgeno en presencia de una base orgánica para obtener el compuesto de fórmula: donde X1, X2, R1, R2 y la línea ondulada son como se ha indicado antes, y (b) hacer reaccionar el compuesto de fórmula 3 con una sal de óxido de difenil fosfina para obtener el compuesto de **fórmula I**.
Description
Precursores de vitamina D de óxido de
fosfina.
El objeto del invento proporciona un proceso para
producir un compuesto de fórmula:
donde Ph es fenilo, X^{1} y X^{2} son ambos
hidrógeno o X^{1} y X^{2} tomados juntos con CH_{2}, R^{1}
es un grupo protector, R^{2} es flúor, hidrógeno, u OR^{3},
donde R^{3} es un grupo protector, y la línea ondulada representa
un enlace que resulta en el doble enlace adyacente, que está ya sea
en la configuración E o Z, que puede utilizarse en la síntesis
efectiva de análogos de vitamina
D.
Los análogos de vitamina D, tal como la
1\alpha-fluoro-25-hidroxi-16-23E-dien-26,27-bishomo-20-epicolecalciferol,
1,25-dihidroxi-16-en-23-in-26,27-bishomo-19-nor-20-epi-colecal-ciferol,
1\alpha,25-dihidroxi-18-norvitamina
D3,
1\alpha,25-dihidroxi-18,19-dinorvitamina
D3,
1\alpha-fluoro-25-hidroxicolecalciferol,
y
1\alpha-fluoro-25-hidroxiergocalciferol,
se sabe que tienen actividad farmacéutica y son útiles para tratar
varias condiciones, tal como psoriasis y enfermedad neoplástica.
El compuesto de óxido de fosfina clave de fórmula
1 ("compuesto 1") que sigue, se usa en la síntesis eficiente de
tales análogos de vitamina D y proporciona el anillo A de la
vitamina. Ciertas especies del Compuesto 1, se sabe que son
intermediarios valioso en la síntesis de los análogos de vitamina D
farmacológicamente activos mencionados (ver por ejemplo Publicación
EP Nº 0.808.833). Las especies restantes del Compuesto 1 pueden
modificarse para ser útiles en los procesos anteriores o pueden
usarse para producir otros análogos de vitamina D. Los procesos
conocidos para elaborar este intermedio del compuesto 1 resultan
típicamente en rendimientos bajos.
Sin embargo el objeto de la invención proporciona
un proceso para producir el compuesto deseado de fórmula
donde Ph es fenilo, X^{1} y X^{2} son ambos
hidrógeno o X^{1} y X^{2} tomados juntos con CF_{2}, R^{1}
es un grupo protector, R^{2} es flúor, hidrógeno, u OR^{3} es un
grupo protector, y la línea ondulada representa un enlace que
resulta en el doble enlace adyacente, que está ya sea en la
configuración E o
Z.
Este proceso comprende clorar un compuesto de
fórmula 2 ("Compuesto 2")
donde X^{1}, X^{2}, R^{1}, R^{2} y la
línea ondulada son como se ha expuesto antes, usando trifosgeno,
como la fuente de cloro, en presencia de una base orgánica para
obtener el compuesto de fórmula 3 ("Compuesto
3"):
donde X^{1}, X^{2}, R^{1}, R^{2} y la
línea ondulada son como se ha expuesto
antes.
El cloro en el compuesto 3 se sustituye por una
sal de óxido de difenil fosfina que pueda formarse in situ
para obtener el compuesto de la fórmula 1.
Por claridad, la línea ondulada se toma para los
siguientes dos configuraciones:
Ya que el Compuesto 1 puede usarse en numerosas
rutas sintéticas para producir análogos de vitamina D, los enlaces
entre los carbonos del anillo y el sustituyente OR^{1} y R^{2}
pueden estar ya sea en la configuración á o \beta, según se
necesite para la síntesis final.
Se conocen muchas especies del Compuesto 2. Ver
por ejemplo, Perlman et al., Novel síntesis of
19-nor-vitamin D compounds,
Tetrahedron Lett., 32(52): 7663-6 (1991),
Courtney et al., Asymetric synthesis of a key ring A synthon for
1\alpha-hidroxi-19-nor
vitamina D, Tetrahedron Lett.
39-(21):3363-3366 (1988), Shivey et al.,
Total Synthesis of
1\alpha-fluoro-25-hidroxicholecalciferol
y -ergocalciferol., J. Org. Chem.
55(1):243-7 (1990), Reddy, Synthesis and
activity of 3-epi vitamin D3 compounds for use in
treatment of disorders involving aberrant activity of
hiperproliferative skin, parathyroid and bone cells., Publicación
PCT Nº WO 9851663, Sotojima, Preparation of cyclohexylideneethanol
derivatives as intermediates for 1\alpha-hidroxi
and 1\alpha,25-dihidroxivitamin D3, JP Kokai Nº
65279283, Baggiolini et al., Stereoselective total synthesis of
1\alpha,25-dihidrocholecalciferol., J. Am. Chem.
Soc., 104(10):2945-8 (1982). Las especies
restantes del Compuesto 2 pueden producirse a partir de estos
compuestos conocidos usando procedimientos conocidos en la técnica.
Tal producción es buena para el experto en la técnica.
En cualquiera de los procesos anteriores de esta
invención, R^{1} puede ser cualquier grupo protector apropiado. La
selección de un grupo protector apropiado está dentro de la
práctica en la técnica. Por grupo protector de hidroxi se indica
cualquier compuesto estándar para proteger un grupo hidroxi durante
una reacción química (de tal forma que el grupo hidroxi se
rehabilita fácilmente), específicamente durante hidrólisis ácida o
básica. Sin embargo, se prefiere un grupo protector sililo, tal como
ter-butil dimetil sililo ("TBS").
R^{2} puede ser flúor, hidrógeno o un grupo
OR^{3} hidroxi protegido. Un grupo hidroxi protegido es un grupo
en el que el oxígeno se enlaza al anillo y se protege por un grupo
protector. Como antes, la selección de un grupo protector apropiado
está en la práctica de la técnica. Los grupos hidroxi protegidos
preferidos incluyen grupos hidroxi protegidos por sililo, tal como
hidroxi protegido por TBS. El uso de un grupo hidroxi protegido por
TBS resulta en R^{2}, que es óxido de ter-butil
dimetil sililo ("TBSO"). Para cualquier compuesto de esta
invención, R^{1} y R^{3} pueden ser grupos protectores de
hidroxi iguales o diferentes.
Las sales de óxido de difenil fosfina que pueden
usarse en el proceso incluyen las sales de sodio, litio y potasio.
Sin embargo, se prefiere la sal de sodio. En un proceso preferido,
R^{1} es TBS y R^{2} es flúor o TBSO. Para la cloración del
Compuesto 2, una cantidad preferida de trifosgeno es aproximadamente
media mol (1/2) con respecto a una (1) mol de Compuesto 2. Puede
adicionarse piridina o trietilamina a la reacción. Para cualquiera,
la cantidad preferida es 2 equivalentes.
En procesos preferidos de esta invención, R^{1}
es TBS, R^{2} es OR^{3} y R^{3} es TBS. En otros procesos
preferidos, R^{1} es TBS y R^{2} es flúor. Aun en otros
procesos preferidos, R^{1} es TBS y R^{2} es hidrógeno. En la
presente invención, los Compuestos 1, 2 y 3 pueden tener
P(0) (Ph)_{2}, OH y Cl respectivamente, ya sea en la
posición cis o trans. En cualquiera de estos compuestos, R^{1} y
R^{2} podría presentarse arriba (\blacktriangleright) o abajo
(
\adi) del plano del anillo de ciclohexano al que se unen- Ambos podrían estar arriba, ambos podrían estar abajo, o uno podría estar arriba y el otro podría estar abajo.
\newpage
Esquema de
reacción
El Compuesto 3 se obtiene a partir del Compuesto
2 por cloración del alcohol alílico del Compuesto 2 al cloruro
alílico del Compuesto 3. Esta cloración se realiza en un disolvente
orgánico, preferentemente un disolvente aprótico tal como hexano.
Por cada mol del Compuesto 2, se usa media (1/2) mol o más de
trifosgeno como la fuente de cloro. Deberían incluirse al menos 2
equivalentes de una base orgánica, preferentemente una base de amina
aprótica tal como piridina, o preferentemente trietilamina. La
temperatura no es crítica y puede oscilar entre -30ºC y 50ºC. Sin
embargo se prefiere una temperatura entorno de 0ºC.
El Compuesto I se obtiene a partir del Compuesto
3 sustituyendo el cloro por óxido de fosfina. Los resultados se
obtienen utilizando una sal de metal alcalino de óxido de
difenilfosfina, de preferencia la sal sódica. Otras sales de metal
alcalino aceptables incluyen sales de litio y potasio. Estas sales
de metal alcalino de óxido de difenilfosfina se genera de
preferencia in situ haciendo reaccionar óxido de
difenilfosfina con un hidruro de metal alcalino. El reactivo en
exceso debe evitarse para limitar la formación de
sub-productos.
Los ejemplos que siguen tienen por objeto ampliar
la ilustración del invento sin limitarlo.
Un matraz de fondo redondo, de tres bocas, de 500
ml, equipado con termómetro, agitador mecánico, embudo de goteo y
burbujeador de nitrógeno se cargó con
18,2 g (45,6 mmol) del precursor y
250 ml de hexano. A la solución resultante se
adicionó
6,76 g de trifosgeno (22,8 mmol) de una vez. Se
enfrió la mezcla con un baño de agua-hielo, y luego
resultó una solución límpida,
22,3 ml (160 mmol) de trietilamina se adicionaron
durante 10 minutos con vigorosa agitación. Después de agitación a
5ºC durante 20 minutos, se separó el baño refrigerante y se agitó la
suspensión densa resultante a temperatura ambiente durante 1 hora.
El análisis de CCF indicó el completado de la reacción. Se diluyó la
mezcla reaccionar con
150 mL de hexano y se lavó con 2 x 250 mL
=
500 mL de ácido clorhídrico 0,25 N enfriado
con hielo y 2 x 250 mL =
500 mL de agua. Las fases acuosas
combinadas se reextrajeron con 2 x 100 mL =
200 mL de hexano. Todas las fases
orgánicas se combinaron, se lavaron con
150 mL de solución saturada de cloruro de
sodio, se secaron con sulfato de magnesio y se
concentraron a sequedad a 30ºC a presión reducida. La mezcla
residual se purgó después con nitrógeno durante 15 min para dar 19,2
g de
(Z)-(1S,5R)-1,5-bis-(ter-butil-dimetil-silaniloxi)-3-(2-cloro-etiliden)-2-metilen-ciclohexano
como un aceite amarillo ligeramente nebuloso. Este material
solidificó después de guardarse durante toda la noche en un
congelador y se usó directamente en el siguiente paso sin
purificación adicional.
Controles del proceso: RMN (CDCl_{3}) y CCF
(9:1 hexano:acetato de etilo; detección de UV de onda corta y
tinción de PMS; R_{f} del precursor = 0,2 y R_{f} del producto
final = 0,6).
Un matraz de fondo redondo, de tres bocas, de 500
mL equipado con un termómetro, agitador magnético, embudo de goteo y
burbujeador de nitrógeno se cargó con 2,02 g (50,6 mmol) de
hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral) y
170 mL de DMF. Después,
10,2 g (50,6 mmol) de óxido de
difenilfosfina se adicionaron en una porción. Se observó la
evolución del gas y una exoterma moderada originó el aumento de
temperatura de la mezcla a 28ºC. La mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 50 min para dar una solución amarilla, ligeramente
turbia. Después de enfriar la solución a -45ºC con un baño de
acetona con hielo seco, se adicionó gota a gota una solución de
19,2 g (45,2 mmol, teórico) de precursor en
70 ml de DMF durante 25 minutos, mientras se
mantenía la temperatura de reacción por debajo de -35ºC. Se lavó el
embudo con
10 ml de DMF y se adicionó el lavado a la mezcla.
Se agitó la mezcla reaccional entre -30 y -35ºC durante 1 hora y
media, luego se dejó calentar hasta 0ºC y se agitó a dicha
temperatura durante 30 minutos. El análisis de CCF indicó el
completado de la reacción. Se diluyó la mezcla reaccional con
500 ml de éter dietílico y se lavó con 2 x 200 ml
=
400 ml de agua. Se reextrajeron las fases acuosas
combinadas con 2 x 150 ml =
300 ml de éter dietílico y se combinaron estos
reestractos con 2 x 200 ml =
400 ml de agua. Se combinaron todas las fases
orgánicas, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró hasta
sequedad a 35ºC bajo presión reducida. El residuo resultante se secó
luego bajo alto vacío para dar 26,2 g de un aceite amarillo turbio.
Este material se disolvió en 50 ml de hexano y se filtró la solución
resultante a través de
150 g de gel de sílice CCF. Luego se lavó el
tapón de gel de sílice con
200 mL de hexano,
1 L de 9:1 hexano acetato de etilo,
1 L de 8:2 hexano acetato de etilo y
1 L de 7:3 hexano:acetato de etilo. Las
fracciones apropiadas se combinaron y se concentraron a sequedad a
35ºC a presión reducida, después se secaron a alto vacío durante
toda la noche para dar 22,3 g (83,7% en dos pasos) del producto
final como una espuma incolora.
Controles del proceso: RMN (CDCl_{3}) y CCF
(9:1 hexano:acetato de etilo; detección de UV de onda corta y
tinción de PMA; R_{f} del precursor = 0,6, 1:1 hexano: acetato de
etilo; detección de UV de onda corta y tinción de PMA, R_{f} del
precursor = 0,95 y R_{f} del producto final = 0,45).
Un matraz de fondo redondo, de tres bocas, de 500
mL equipado con un termómetro, agitador magnético, embudo de goteo
con tubo de entrada de nitrógeno y burbujeador de salida se cargó
con
8,07 g (28,2 mmol) de precursor,
150 mL de hexano y
4,18 g (14,1 mmol) de trifosgeno. La
solución se enfrió a 0ºC con un baño de
hielo-acetona y se adicionó una solución de
4,50 mL (55,6 mmol) de piridina en
20 mL de hexano durante 30 min. Después de
agitar a 0ºC durante 30 min, el baño de enfriamiento se retiró y la
mezcla de reacción amarillo pálido resultante se agitó a temperatura
ambiente durante 30 min. Después, la mezcla de reacción se diluyó
con
250 mL de hexano, se lavó con 3 x 200 mL
=
600 mL de solución saturada de sulfato de
cobre (II). Las fases acuosas combinadas se extrajeron con 2 x
100 mL=
200 mL de hexano. Las fases orgánicas se
combinaron, se secaron con sulfato de magnesio y se
concentraron a sequedad en un evaporador giratorio para dar 9,0 g
(peso total) del producto final como un aceite amarillo pálido.
Controles del proceso: RMN (CDCl_{3}) y CCF
(4:1 hexano:acetato de etilo; detección de UV de onda corta y
tinción de PMA; R_{f} del precursor = 0,3 g y R_{f} del producto
final = 0,9).
Un matraz de fondo redondo, de tres bocas, de 100
mL equipado con un termómetro, agitador magnético, embudo de goteo
con tubo de entrada de nitrógeno y burbujeador de salida se cargó
con
50 mL de DMF y
1,33 g (33,1 mmol) de hidruro de sodio
(dispersión al 60% en aceite mineral). Mientras se enfrió con un
baño de agua (10ºC),
6,70 g (33,1 mmol) de óxido de
difenilfosfina se adicionó en pequeñas porciones durante 15 min.
El baño de agua se retiró y la solución amarilla resultante se agitó
a temperatura ambiente durante 30 min. Después de enfriar a -60ºC
con un baño de hielo seco y acetona, una solución de
9,0 g (28,2 mmol, en teoría) del precursor en
20 mL de DMF se adicionaron gota a gota,
por vía de una jeringa, durante 15 min, mientras se mantuvo la
temperatura de la mezcla de reacción debajo de -50ºC. La mezcla de
reacción se agitó a -60ºC durante 2 h, después se dejó calentar a
temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó
con
600 mL de éter dietílico y se lavó con 3 x
200 mL =
600 mL de agua. Las fases acuosas
combinadas se extrajeron con
200 mL de éter dietílico. Las fases
orgánicas se combinaron, se secaron con sulfato de magnesio y
se concentraron a presión reducida para dar un sólido blanco. Este
producto crudo se recristalizó con
25 mL de éter diisopropílico. El sólido
resultante se recogió por filtración, se lavó con
5 mL de éter diisopropílico frío y se secó
a alto vacío para dar 7,93 g (59,8%) del producto final como un
sólido blanco. El licor madre se concentró y el residuo se sometió a
cromatografía en gel de sílice, eluyendo con
7:3-1:1 de hexano acetato de etilo. Las
fracciones apropiadas se combinaron y se concentraron a sequedad
para dar 2,22 g (16,7%) del producto final. Así, el rendimiento
total del producto final fue 10,1 g (76,5%) del total del
precursor).
Controles del proceso: RMN (CDCl_{3}) y CCF
(1:1 hexano:acetato de etilo; detección de UV de onda corta y
tinción de PMA; R_{f} del precursor = 1,0 R_{f} del producto
final = 0,28).
Claims (15)
1. Un proceso para producir un compuesto de
fórmula:
donde Ph es fenilo, X^{1} y X^{2} son ambos
hidrógeno o X^{1} y X^{2} tomados juntos con CH_{2}, R^{1}
es un grupo protector, R^{2} es flúor, hidrógeno, u OR^{3},
donde R^{3} es un grupo protector, y la línea ondulada representa
un enlace que resulta en el doble enlace adyacente, que está en la
configuración E o Z, que
comprende:
(a) clorar un compuesto de fórmula
donde X^{1}, X^{2}, R^{1}, R^{2} y la
línea ondulada son como se ha indicado antes, usando trifosgeno en
presencia de una base orgánica para obtener el compuesto de
fórmula:
donde X^{1}, X^{2}, R^{1}, R^{2} y la
línea ondulada son como se ha indicado antes,
y
(b) hacer reaccionar el compuesto de fórmula 3
con una sal de óxido de difenil fosfina para obtener el compuesto de
fórmula 1.
2. El proceso de la reivindicación 1, donde
R^{1} es un grupo protector sililo.
3. El proceso de la reivindicación 2, donde
R^{1} es un grupo ter-butil dimetil sililo.
4. El proceso de la reivindicación 1 ó 2, donde
R^{2} es flúor OR^{3} y R^{3} es ter-butil
dimetil sililo.
5. El proceso de la reivindicación 1, donde
X^{1} y X^{2} tomados juntos son CH_{2}.
6. El proceso de la reivindicación 1, donde la
cloración del paso (a) se realiza usando trifosgeno en presencia de
una base orgánica que es piridina o trietilamina.
7. El proceso de la reivindicación 1, donde la
cloración del paso (a) se realiza en un disolvente orgánico.
8. El proceso de la reivindicación 1, donde la
cloración del paso (a) se realiza a una temperatura entre -30ºC y
50ºC preferentemente a una temperatura de aproximadamente 0ºC.
9. El proceso de la reivindicación 1, donde la
reacción del paso (b) se realiza usando una sal de óxido de difenil
fosfina que se ha generado in situ haciendo reaccionar óxido
de difenil fosfina con un hidruro de metal alcalino.
\newpage
10. El proceso de la reivindicación 1, donde la
reacción del paso (b) se realiza usando la sal de sodio del óxido de
difenil fosfina.
11. El proceso de la reivindicación 1, donde la
reacción de paso (b) se realiza usando la sal de sodio del óxido de
difenil fosfina que se ha generado in situ haciendo
reaccionar óxido de difenil fosfina con hidruro de sodio.
12. El proceso de la reivindicación 1, donde la
reacción del paso (b) se realiza en un disolvente orgánico.
13. El proceso de la reivindicación 1, donde la
reacción del paso (b) se realiza a una temperatura entre -80ºC y
50ºC, de preferencia a una temperatura de aproximadamente -60ºC.
14. Un proceso para producir un compuesto de
fórmula:
donde Ph es fenilo, X^{1} y X^{2} son ambos
hidrógeno o X^{1} y X^{2} tomados juntos con CH_{2}, R^{1}
es un grupo protector, R^{2} es flúor, hidrógeno, u OR^{3},
donde R^{3} es un grupo protector, y la línea ondulada representa
un enlace que resulta en el doble enlace adyacente, que está en la
configuración E o Z, que
comprende:
hacer reaccionar un compuesto de fórmula
donde X^{1}, X^{2}, R^{1}, R^{2} y la
línea ondulada son como se ha indicado antes, con una sal de óxido
de difenil fosfina para obtener el compuesto de fórmula
1.
15. Un proceso para producir un compuesto de
fórmula:
donde X^{1} y X^{2} son ambos hidrógeno o
X^{1} y X^{2} tomados juntos son CH_{2}, R^{1} es un grupo
protector, R^{2} es flúor, hidrógeno, u OR^{3}, donde R^{3}
es un grupo protector, y la línea ondulada representa un enlace que
resulta en el doble enlace adyacente, que está ya sea en la
configuración E o Z, que
comprende:
clorar un compuesto de fórmula:
donde X^{1}, X^{2}, R^{1}, R^{2} y la
línea ondulada son como se ha indicado antes, usando trifosgeno en
presencia de una base orgánica para obtener el compuesto de la
fórmula 3.
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