ES2209807T3 - Procedimiento para la preparacion de 1-(6-metilpiridin-3-il)-2-((4-metilsulfonil)fenil)etanona. - Google Patents
Procedimiento para la preparacion de 1-(6-metilpiridin-3-il)-2-((4-metilsulfonil)fenil)etanona.Info
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Abstract
Procedimiento para la preparación de 1-(6-metilpiridín- 3-il)-2-[(4-(metilsulfonil)fenil]etanona de fórmula en el cual se transforma 2-metil-5-vinilpiridina, mediante reacción con ozono y subsiguiente reducción, primero en 2-metilpiridín-5-carbaldehído y, seguidamente, éste se hace reaccionar con una dialquilamina y un compuesto ciano, para dar un N, N- dialquilamino-(6-metil-3-piridil)acetonitrilo de fórmula general en la que R1 y R2 son iguales o diferentes y significan alquilo C1-C4, y a continuación se hace reaccionar éste, en presencia de una base, con un haluro de 4-(metilsulfonil)bencilo para dar 1-(6- metilpiridín-3-il)-2-[(4-(metilsulfonil)fenil]etanona de fórmula I.
Description
Procedimiento para la preparación de
1-(6-metilpiridín-3-il)-2-[(4-(metilsulfonil)fenil]etanona.
La invención se refiere a un procedimiento para
la preparación de
1-(6-metilpiridín-3-il)-2-[(4-(metilsulfonil)fenil]etanona
de fórmula
1-(6-metilpiridín-3-il)-2-[(4-(metilsulfonil)fenil]etanona
es un producto inicial para la preparación de los principios
activos farmacéuticos llamados inhibidores de COX-2
con efecto analgésico y antiinflamatorio (R. S. Friesen et al.,
Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 8 (1998)
2777-2782; documento WO 98/03484).
Los documentos anteriores de solicitudes de
patentes internacionales
WO-A-99/15503 y
WO-A-99/55830 describen en cada uno
procedimientos en varias etapas para la preparación de
1-(6-metilpiridín-3-il)-2-[(4-(metilsulfonil)fenil]etanona,
obteniéndose el producto final deseado en la última etapa mediante
oxidación del correspondiente cetosulfuro.
La misión de la presente invención consistía en
realizar un nuevo procedimiento, técnicamente viable, de
preparación de este producto inicial.
Se soluciona esta misión mediante un
procedimiento para la preparación de
1-(6-metilpiridín-3-il)-2-[(4-(metilsul-
fonil)fenil]etanona, en el cual se transforma 2-metil-5-vinilpiridina, mediante reacción con ozono y subsiguiente reducción, primero en 2-metilpiridín-5-carbaldehído y, seguidamente, éste se hace reaccionar con una dialquilamina y con un compuesto ciano, para dar un N,N-dialquilamino-(6-metil-3-piridil)acetonitrilo de fórmula general
fonil)fenil]etanona, en el cual se transforma 2-metil-5-vinilpiridina, mediante reacción con ozono y subsiguiente reducción, primero en 2-metilpiridín-5-carbaldehído y, seguidamente, éste se hace reaccionar con una dialquilamina y con un compuesto ciano, para dar un N,N-dialquilamino-(6-metil-3-piridil)acetonitrilo de fórmula general
en la que R^{1} y R^{2} son iguales o
diferentes y significan alquilo C_{1}-C_{4}, y
a continuación se hace reaccionar éste, en presencia de una base,
con un haluro de 4-(metilsulfonil)bencilo para dar
1-(6-metilpiridín-3-il)-2-[(4-(metilsulfonil)fenil]etanona
de fórmula
I.
En una forma de realización particularmente
preferida según la reivindicación 17, el procedimiento según la
invención es un procedimiento en cuatro etapas,
en una primera etapa a)
2-metil-5-etilpiridina
se transforma a una temperatura de 500ºC a 700ºC en presencia de un
catalizador en la
2-metil-5-vinilpiridina,
en una segunda etapa b) se transforma
2-metil-5-vinilpiridina,
con ozono y seguidamente mediante reducción, en el
2-metilpiridín-5-carbaldehído,
en una tercera etapa c) se transforma el
2-metilpiridín-5-carbaldehído,
con una dialquilamina y un compuesto ciano, en el correspondiente
N,N-dialquilamino-(6-metil-3-piridil)acetonitrilo,
y finalmente
en una última etapa d) se hace reaccionar el
N,N-dialquilamino-(6-metil-3-piridil)acetonitrilo,
en presencia de una base, con un haluro de
4-(metilsulfonil)bencilo para dar
1-(6-metilpiridín-3-il)-2-[(4-(metilsulfonil)fenil]etanona
como producto final.
Una ventaja considerable de esta forma de
realización se basa en el hecho de que se puede partir de la
industrialmente disponible
2-metil-5-etilpiridina.
Etapa
a)
Se conoce en la bibliografía la deshidrogenación
de
2-metil-5-etilpiridina
para dar
2-metil-5-vinilpiridina
(p. ej. A. Nenz et al., Hydrocarbon Processing, 47 (11), 1968,
139-144; documento
US-A-2.769.773).
La reacción se lleva a cabo a temperaturas de
500ºC a 700ºC, en presencia de un gran número de catalizadores
diferentes. Se utilizan por lo general catalizadores a base de
dióxido de silicio, gel de sílice, óxido de hierro, óxido de zinc,
óxido de cromo, cromito cúprico, óxido magnésico, óxido potásico,
óxido alumínico y fosfato de boro, solos o en mezcla, aplicados
eventualmente sobre un soporte para su utilización. Se consiguen
buenos resultados, entre otros, con un catalizador de óxido de zinc
colocado sobre piedra pómez como soporte. Es también ventajoso para
la reacción, diluir la 2-metilpiridina con vapor de
agua o un gas inerte, pero preferiblemente con vapor de agua.
Se puede purificar la
2-metil-5-vinilpiridina
de manera sencilla, p. ej. mediante separación de la fase acuosa y
subsiguiente destilación del vapor de agua o mediante destilación
al vacío, de tal manera que es apropiada para la siguiente etapa
b).
Etapa
b)
La reacción con ozono se lleva a cabo normalmente
en presencia de un ácido mineral a una temperatura de -20ºC a 0ºC,
preferiblemente a una temperatura de -15ºC a 5ºC. Como ácido
mineral es apropiado ácido sulfúrico o ácido fosfórico, de manera
particular ácido sulfúrico. Como medio de reacción es apropiado agua
y/o un disolvente polar. Se puede utilizar como disolvente polar un
alcohol C_{1-6}, como metanol, etanol, propanol,
butanol, pentanol o hexanol. Se ha acreditado en particular las
mezclas de un alcohol C_{1-6}, como metano o
etanol con agua. El complejo de ozono formado como un compuesto
intermedio se procesa de manera reductora, para obtener el
2-metil-5-carbaldehído,
preferiblemente un hidrógeno-sulfito alcalino.
Hidrógeno-sulfitos alcalinos
apropiados son el hidrógeno-sulfito sódico o
potásico. De todas maneras es también posible elegir otros conocidos
agentes reductores como p. ej. sulfuro de dimetilo, tiourea o
fosfito de trimetilo o hidrógeno en presencia de un catalizador
apropiado.
En el caso del procesado reductor preferido con
hidrógeno sulfito alcalino, se trabaja esencialmente en el mismo
medio que en la ozonización y normalmente a una temperatura de
-20ºC a 20ºC, preferiblemente de -10ºC a 0ºC.
Dependiendo de las otras etapas de procesado, se
puede formar el
2-metilpiridín-5-carbaldehído
o un aducto de hidrógeno-sulfito alcalino con el
2-metilpiridín-5-carbaldehído,
a saber sal del ácido
1-hidroxi-(6-metilpiridín-3-il)metano
sulfónico.
Si se desea aislar el
2-metilpiridín-5-carbaldehído,
se puede realizar una extracción selectiva de la mezcla de reacción
a un pH de aproximadamente 4 a 5 con un disolvente orgánico
apropiado, como por ejemplo con éster etílico de ácido acético. De
forma alternativa, pero preferida, se puede formar primero un
aducto de hidrógeno sulfito alcalino con el
2-metilpiridín-5-carbaldehído,
que después se desprende a un pH de aproximadamente 10 dando el
2-metilpiridín-5-carbaldehído.
Sin embargo, se utiliza preferiblemente para la
siguiente reacción en la etapa c) el mismo aducto de hidrógeno
sulfito alcalino con el
2-metilpiridín-5-carbaldehído.
De esta manera se puede evitar de forma elegante un aislamiento del
relativamente inestable
2-metilpiridín-5-carbaldehído.
Son nuevos los aductos de
hidrógeno-sulfito alcalino con el
2-metilpiridín-5-carbaldehído
y no se conocen en la bibliografía y son por tanto objeto de la
invención, así como su preparación. Los aductos tienen la fórmula
general
en la que M significa un metal alcalino, y se
denominan sales del ácido
1-hidroxi-(6-metilpiridín-3-il)metanosulfónico.
Metales alcalinos M preferidos son Na y
K.
Etapa
c)
La reacción del
2-metilpiridín-5-carbaldehído
o del aducto de hidrógeno sulfito alcalino con el
2-metilpiridín-5-carbaldehído
se realiza según el principio de la síntesis de Strecker con un
compuesto ciano y una dialquilamina para dar el correspondiente
N,N-dialquilamino-(6-metil-3-piridil)acetonitrilo.
Como compuesto ciano sirve en este caso una
solución acuosa de HCN o una solución acuosa de un cianuro alcalino.
Las dialquilaminas particularmente apropiadas son dialquil
C_{1-4}-amina, en la que alquilo
C_{1-4} significa en concreto metilo, etilo,
n-propilo, iso-propilo,
n-butilo, iso-butilo o
terc.-butilo. Las dialquilaminas preferidas son dimetilamina o
dietilamina.
La temperatura de reacción se mueve
ventajosamente en el intervalo de 0ºC a 30ºC.
Puede ser ventajoso añadir un disolvente que no
se mezcle con agua, como por ejemplo tolueno o éter
t-butilmetílico. Se puede realizar mediante una
sencilla separación de fases el procesado y aislamiento del
correspondiente
N,N-dialquilamino-(6-metil-3-piridil)acetonitrilo.
Los
N,N-dialquilamino-(6-metil-3-piridil)acetonitrilos
de fórmula general
en la que R^{1} y R^{2} son iguales o
diferentes y significan alquilo C_{1-4}, son
nuevos, son compuestos no conocidos en la bibliografía y son por
tanto objeto de la invención, así como su
preparación.
Alquilo C_{1-4} significa, como
anteriormente, metilo, etilo, n-propilo,
iso-propilo, n-butilo,
iso-butilo o terc.-butilo. El significado preferido
de alquilo es metilo o etilo.
Etapa
d)
La transformación del
N,N-dialquilamino-(6-metil-3-piridil)acetonitrilo
mediante reacción con el haluro de 4-(metilsulfonil)bencilo
para dar el producto final de fórmula I se realiza en presencia de
una base. Un haluro de 4-(metilsulfonil)bencilo preferido es
el cloruro de 4-(metilsulfonil)bencilo.
Como base se puede utilizar en este caso una
solución acuosa de hidróxido alcalino, preferiblemente una solución
acuosa de hidróxido sódico, siendo útil en este caso la presencia
de un catalizador normal de transferencia de fases. Catalizadores
apropiados de transferencia de fases son p. ej. los haluros de
tetraalquilamonio, como p. ej. el cloruro de
tetra-n-butilamonio o el bromuro de
tetra-n-butilamonio. La temperatura
de reacción se mueve en este caso en el intervalo de 40ºC a 70ºC.
Puede ser ventajoso añadir un disolvente que no se mezcla con el
agua, como por ejemplo tolueno, cloruro de metileno o
t-butil-metil-éter.
Se puede utilizar como base de forma alternativa
y preferiblemente un alcoholato alcalino. Alcoholatos alcalinos
apropiados son p. ej. el terc-butanolato sódico o
potásico o el terc-pentilato sódico, pero
preferiblemente el terc-butanolato potásico. Como
disolvente se recomiendan éteres, como p. ej. el tetrahidrofurano.
La temperatura ambiente en esta variante es por lo general de 15ºC
a 25ºC.
Se puede aislar la
1-(6-metilpiridín-3-il)-2-[(4-(metilsulfonil)fenil]etanona
de manera normal para el experto, p. ej. mediante acidificación de
la mezcla de reacción y subsiguiente extracción con p. ej. tolueno.
Se puede realizar una posterior purificación mediante
recristalización, p. ej. en acetonitrilo.
Se humedece con agua piedra pómez de un tamaño de
grano de 6 a 8 mm y mezcla con el 25% de su peso seco con óxido de
zinc en polvo, se introduce en estado húmedo en el reactor
(longitud de tubo 750 mm, diámetro del tubo 60 mm)y se deja
en una corriente de nitrógeno a temperaturas de 650ºC a 700ºC
durante 24 h.
Se pasaron 76 ml/hde
2-metil-5-etilpiridina
junto con 87 ml/h de vapor de agua de 670ºC a 680ºC y 665 mbar
sobre el catalizador antes citado. Al final del reactor se recogió
una corriente del producto formada por 40,6% en peso de
2-metil-5-vinilpiridina
y 56,3% de
2-metil-5-etilpiridina.
Con relación a la
2-metil-5-etilpiridina
sin reaccionar se alcanzó un rendimiento de 93,0%.
Para la preparación pura de
2-metil-5-vinilpiridina
se destiló seguidamente al vapor la mezcla de productos (266 mbar,
temperatura de cabeza 59ºC-60ºC).
Se puede realizar también la purificación de
2-metil-5-vinilpiridina
mediante destilación al vacío (20mbar, temperatura aproximada
90ºC).
Se cargaron inicialmente 11,92 g de
2-metil-5-vinilpiridina
(contenido 85%, 85 mmol), 50 mlde metanol y 10 ml de agua. Se
dosificó de tal manera ácido sulfúrico concentrado (9,81 g, 98
mmol), que la temperatura no pasó de 20ºC. Se enfrió la solución
hasta -12ºC, seguidamente se introdujo una mezcla de ozono/oxígeno
(aproximadamente 5% de O_{3}, 50 l/h) tanto tiempo, hasta que
toda la
2-metil-5-vinilpiridina
hubo reaccionado. Se dosificaron con cuidado agua ((50 ml) y
solución acuosa al 40% de NaHSO_{3} (22,7 g, 85 mmol). Se calentó
la mezcla de reacción hasta 20ºC y se neutralizó con NaOH al 30%
(aproximadamente 32 g, 0,24 mol). Se separó mediante destilación
metanol a 30-40ºC, seguidamente se añadieron de
nuevo 22,7 g de solución al 40% de NaHSO_{3}. Después de agitar
durante 30 min. Se fijó de nuevo el pH neutro, seguidamente se
extrajeron las impurezas neutras con 35 ml de
t-butil-metil-éter. Se llevó la fase
acuosa a pH 10 con NaOH al 30%, y se añadieron 26,5 g de
Na_{2}CO_{3} (0,25 mol). Se extrajo el aldehído liberado con 80
ml de t-butil-metil-éter 2 veces.
Después de concentrar el disolvente se obtuvieron 9 g de
2-metilpiridín-5-carbaldehído
en forma de aceite ligeramente amarillento.
| ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): | 2,66 (s, 3H); |
| 7,35 (d, J = 8 Hz, 1 H); | |
| 8,07 (dd, J = 8Hz y 2,1 Hz, 1 H) | |
| 8,96 (d, J = 2,1 Hz, 1 H) | |
| 10,08 (s, 1 H). |
| ^{13}C-RMN (CDCl_{3}): | 24,98 (CH3); |
| 123,72 (C-5); | |
| 129,32 (C-3); | |
| 135,88 (C-4); | |
| 151,87 (C-2); | |
| 164,87 (C-6); | |
| 190,51 (C=O). |
Se añadieron simultáneamente 73,2 g (1,25 eq.) de
dietilamina y 100,3 g (1,15 eq.) de una solución de HCN al 25% a
temperaturas de 10ºC a 15ºC y durante una hora a una mezcla bien
agitada de 98,3 g (1,0 eq.) de
2-metilpiridín-5-carbaldehído
en 200 ml de agua y 200 ml de tolueno. Se agitó la mezcla de
reacción durante 3 h a 30ºC.
Se separaron después las fases y se extrajo la
fase acuosa 2 veces con 100 ml de tolueno. Se reunieron las fases
orgánicas y se retiró seguidamente el tolueno, después de lo cual
se obtuvo el producto del título en forma de un aceite amarillento
y con un rendimiento de 172,3 g (90,1%).
| ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): | 8,65 (1H, s); |
| 7,75 (1H, d); | |
| 7,20 (1H, d); | |
| 5,00 (1H, s); | |
| 2,68 (2H, m); | |
| 2,59 (13H, s); | |
| 2,50 (2H, m); | |
| 1,10 (6H, t). |
| ^{1}H-RMN (D_{6}-DMSO): | 8,50 (1H, s); |
| 7,70 (1H, d); | |
| 7,32 (1H, d); | |
| 5,45 (1H, s); | |
| 2,58 (2H, m); | |
| 2,50 (3H, s); | |
| 2,40 (2H, m); | |
| 1,02 (6H, t). |
Se realizó la ozonolisis como en el Ejemplo 2,
partiendo de 23,84 g de
2-metil-5-vinilpiridina
83,1% de GC, 166,2 mmol). Después de que se extrajeron las
impurezas a pH neutro, se enfrió la fase acuosa hasta 15ºC y se
añadieron 21,94 g de dietilamina (0,3 mol), se añadieron a
continuación 9,8 g de NaCN (0,2 mol) (en cada caso la adición
durante 10 min.). Se agitó la solución durante 4,5 h a 15ºC y se
extrajo seguidamente el producto con 85 ml de tolueno 3 veces.
Se concentraron los extractos purificados.
Obtenido: 37,4 g de
N,N-dietilamino-(6-metilpiridín-3-il)acetonitrilo
en forma de aceite naranja. Contenido: 83,7% GC, % en peso), =, 34%
de aldehído. Rendimiento: 92,7% con relación a la
2-metil-5-vinilpiridina.
| ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): | 1,08 (t, 6H); |
| 2,50 (m, 2H); | |
| 2,58 (s, 3H); | |
| 2,65 (m, 2H); | |
| 5,00 (s, 1H); | |
| 7,18 (d, J = 8 Hz, 1 H); | |
| 7,74 (dd, J = 8Hz, 2 Hz, 1H); | |
| 8,66 (d, J = 2 Hz, 1H). |
Después de la adición de bisulfito, se mide una
muestra con RMN de ^{1}H y de ^{13}C. Habían desaparecido
totalmente las señales de RMN del aldehído, en vez de eso se
observaron las siguientes señales:
| ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): | 1,96 (s, 3H); |
| 5,01 (s, 1H); | |
| 6,85 (d, J = 8 Hz, 1H); | |
| 7,45 (dd, J = 8 y 2 Hz, 1H); | |
| 7,93 (d, J = 2 Hz, 1H). |
| ^{13}C-RMN (DMSO-d_{6}): | 20,23 (CH3); |
| 81,78 (CH); | |
| 124,14 (C-5); | |
| 130,02 (C-3); | |
| 138,76 (C-4); | |
| 143,08 (C-2); | |
| 156,04 (C-6). |
Se cargaron inicialmente 41,07 g (89,1%, 1,00 eq)
de
N,N-dietilamino-(6-metilpiridín-3-il)acetonitrilo,
30 ml de tolueno y 10,0 g de Cellite, se añadieron de tal manera
durante 15 minutos 72 g (5 eq.) de una solución acuosa al 50% de
NaOH, que se pudo mantener la temperatura a 20ºC. Se calentó la
mezcla de reacción hasta 45ºC. Se añadió bajo fuerte agitación una
primera parte de 0,32 g de bromuro de
tetra-n-butilamonio.
Inmediatamente después de eso, se añadió durante
1,5 h una solución de 0,32 g de bromuro de
tetra-n-butilamonio y 44,52 g (1,2
eq.) de cloruro de 4-(metilsulfonil)bencilo en 200 ml de
tolueno. Después de la mitad de la adición, se añade una tercera
parte de 0,32 g de bromuro de
tetra-n-butilamonio y se sigue
agitando durante 6 h a 45ºC.
Posteriormente se llevó la mezcla de reacción a
temperatura ambiente, posteriormente se añadieron 100 ml de agua y
100 ml de tolueno. Después de la filtración y lavado del residuo
con 25 ml de tolueno, se separaron las fases. Se extrajo la fase
acuosa con 2 veces 50 ml de tolueno. Se extrajeron después las
fases orgánicas combinadas con 380 ml de HCl 1N. La neutralización
con 29,6 g de solución acuosa al 50% de NaOH hasta pH 4,5 dio como
resultado la cristalización del producto del título. Se filtró la
suspensión, se lavó 2 veces el producto con 100 ml de agua y 2
veces son 80 ml de isopropanol/agua 1:1 y a continuación se secó a
20ºC / 20 mbar.
Se obtuvieron 40,18 g (76,4%) del producto del
título con un contenido de 99,0%.
P. f. 182ºC-183ºC
| ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): | 9,15 (1H, s); |
| 8,18 (1H, d); | |
| 7,92 (2H, d); | |
| 7,47 (2H, d); | |
| 7,30 (1H, d); | |
| 4,39 (2H, s); | |
| 3,04 (3H, s); | |
| 2,63 (3H, s). |
Se añadieron 48,16 g (84,5%, 1,00 eq) de
N,N-dietilamino-(6-metilpiridín-3-il)acetonitrilo
en 20 ml de tetrahidrofurano durante 30 minutos a 20ºC a una
suspensión de 38,58 g (1,7 eq.) de t-butanolato
potásico en 60 ml de tetrahidrofurano. Inmediatamente después de
eso, se añadieron 42,59 g (1,03 eq.) cloruro de
4-(metilsulfonil)bencilo en 60 ml de tetrahidrofurano
durante 1,5 h de 20ºC a 25ºC.
Después de 0,5 h de agitación a 20ºC, se diluyó
la mezcla de reacción con 100 ml de agua y se llevó a pH 2 con 180
ml de NaOH durante una hora. Después de otra 0,5 h a 20ºC, se fijó
a pH 3 con 10 g de una solución acuosa al 30% de NaOH. Después de
una hora de agitación a 20ºC, se filtró la suspensión, se lavó 2
veces el producto con 150 ml de agua y 2 veces son 100 ml de
agua/isopropanol 1:1. Después del secado a 20ºC / 20 mbar, se
obtuvieron 53,72 g (92%) del producto del título con un contenido
de 99,1%.
P. f. 182ºC-183ºC
| ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): | 9,15 (1H, s); |
| 8,18 (1H, d); | |
| 7,92 (2H, d); | |
| 7,47 (2H, d); | |
| 7,30 (1H, d); | |
| 4,39 (2H, s); | |
| 3,04 (3H, s); | |
| 2,63 (3H, s). |
Claims (17)
1. Procedimiento para la preparación de
1-(6-metilpiridín-3-il)-2-[(4-(metilsulfonil)fenil]etanona
de fórmula
en el cual se transforma
2-metil-5-vinilpiridina,
mediante reacción con ozono y subsiguiente reducción, primero en
2-metilpiridín-5-carbaldehído
y, seguidamente, éste se hace reaccionar con una dialquilamina y un
compuesto ciano, para dar un
N,N-dialquilamino-(6-metil-3-piridil)acetonitrilo
de fórmula
general
en la que R^{1} y R^{2} son iguales o
diferentes y significan alquilo C_{1}-C_{4}, y
a continuación se hace reaccionar éste, en presencia de una base,
con un haluro de 4-(metilsulfonil)bencilo para dar
1-(6-metilpiridín-3-il)-2-[(4-(metilsulfonil)fenil]etanona
de fórmula
I.
2. Procedimiento según la reivindicación 1, en el
que la reacción de
2-metil-5-vinilpiridina
con ozono en presencia de un ácido mineral se realiza
preferiblemente a una temperatura de -20ºC a 0ºC.
3. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 1 ó 2, en el que la reducción se realiza con un
hidrógeno-sulfito alcalino con formación de una sal
del ácido
1-hidroxi-(6-metilpiridín-3-il)metanosulfónico
de fórmula general II
en la que M significa un metal
alcalino.
4. Procedimiento según la reivindicación 3, en el
que la reducción se realiza a una temperatura de -20ºC a 20ºC.
5. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 3 ó 4, en el que la sal del ácido
1-hidroxi-(6-metilpiridín-3-il)metanosulfónico
se utiliza sin aislarse para la preparación del
N,N-dialquilamino-(6-metil-3-piridil)acetonitrilo
de fórmula general III.
6. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 1 a 5, en el que se utiliza como compuesto ciano
en la reacción del
2-metilpiridín-5-carbaldehído
una solución acuosa de HCN o una solución acuosa de un cianuro
alcalino.
7. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 1 a 6, en el que la temperatura para la reacción
del
2-metilpiridín-5-carbaldehído
con la dialquilamina y con el compuesto ciano es de 0ºC a 30ºC.
8. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 1 a 7, en el que se utiliza como base para la
reacción del
N,N-dialquilamino-(6-metil-3-piridil)acetonitrilo
de fórmula III una solución acuosa de hidróxido alcalino junto con
un catalizador de transferencia de fases o un alcoholato alcalino
en presencia de un disolvente orgánico.
9. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 1 a 8, en el que se obtiene la
2-metil-5-vinilpiridina
a partir de
2-metil-5-etilpiridina.
10. Procedimiento según la reivindicación 9, en
el que la
2-metil-5-etilpiridina
se transforma en la
2-metil-5-vinilpiridina
a temperaturas de 500ºC a 700ºC en presencia de un catalizador.
11. Procedimiento según la reivindicación 10, en
el que se utiliza como catalizador dióxido de silicio, gel de
sílice, óxido de hierro, óxido de zinc, óxido de cromo, cromito
cúprico, óxido magnésico, óxido potásico, óxido alumínico y fosfato
de boro, solos o en mezcla, aplicados eventualmente sobre un
soporte.
12. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 10 u 11, en el que la reacción se realiza a una
temperatura de 600ºC a 700ºC.
13. Sales del ácido
1-hidroxi-(6-metilpiridín-3-il)metanosulfónico
de fórmula general
en la que M significa un metal
alcalino.
14. Procedimiento para la preparación de sales
del ácido
1-hidroxi-(6-metilpiridín-3-il)metanosulfónico
según la reivindicación 13, en el que
2-metil-5-vinilpiridina
se transforma en el producto final de fórmula II mediante reacción
con ozono y subsiguiente reducción con un
hidrógeno-sulfito alcalino.
15.
N,N-dialquilamino-(6-metil-3-piridil)acetonitrilo
de fórmula general
en la que R^{1} y R^{2} son iguales o
diferentes y significan alquilo
C_{1-4}.
16. Procedimiento para la preparación de un
N,N-dialquilamino-(6-metil-3-piridil)acetonitrilo
de fórmula general III según la reivindicación 15, en el que se
hacen reaccionar
2-metilpiridín-5-carbaldehído
o sal del ácido
1-hidroxi-(6-metilpiridín-3-il)metanosulfónico
de fórmula general II
con una dialquilamina y con un compuesto
ciano para dar el producto final de fórmula
III.
17. Procedimiento para la preparación de
1-(6-metilpiridín-3-il)-2-[(4-(metilsulfonil)fenil]etanona
de fórmula
caracterizado
porque
en una primera etapa a) se transforma
2-metil-5-etilpiridina,
a una temperatura de 500ºC a 700ºC y en presencia de un catalizador
en la
2-metil-5-vinilpiridina,
en una segunda etapa b) se transforma la
2-metil-5-vinilpiridina
mediante reacción con ozono y subsiguiente reducción en el
2-metilpiridín-5-carbaldehído,
en una tercera etapa c) se transforma el
2-metilpiridín-5-carbaldehído,
con una dialquilamina y un compuesto ciano, en el correspondiente
N,N-dialquilamino-(6-metil-3-piridil)acetonitrilo
y, finalmente,
en una última etapa d) se hace reaccionar el
N,N-dialquilamino-(6-metil-3-piridil)acetonitrilo,
en presencia de una base, con un haluro de
4-(metilsulfonil)bencilo para dar
1-(6-metilpiridín-3-il)-2-[(4-(metilsulfonil)fenil]etanona.
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