ES2210285T3

ES2210285T3 - Utilizacion de derivados del imidazol para el tratamiento de afecciones que implican los receptores at1 y at2 de angiotensina, dichos productos, su preparacion, su aplicacion como medicamentos y composiciones farmaceuticas que los contienen.

Info

Publication number: ES2210285T3
Application number: ES95910603T
Authority: ES
Inventors: Alain Corbier; Pierre Deprez; Michel Fortin; Jacques Guillaume; Bertrand Heckmann
Original assignee: Aventis Pharma SA
Current assignee: Aventis Pharma SA
Priority date: 1994-03-04
Filing date: 1995-02-27
Publication date: 2004-07-01
Anticipated expiration: 2015-02-27
Also published as: US5977155A; US5811445A; CN1146765A; KR970701700A; FR2716882A1; PT748315E; JPH09509926A; JP3881374B2; HUT75697A; ATE257471T1; DK0748315T3; HU9602414D0; FR2716882B1; EP0748315A1; EP1233015A1; WO1995023792A1; DE69532412T2; RU2141321C1; DE69532412D1; EP0748315B1

Abstract

LA INVENCION SE REFIERE A LA UTILIZACION PARA LA PREPARACION DE COMPOSICIONES FARMACEUTICAS DESTINADAS AL TRATAMIENTO DE TRASTORNOS QUE RESULTAN DE UNA ESTIMULACION ANORMAL DE LOS RECEPTORES AT1 Y AT2 DE ANGIOTENSINA II, DE PRODUCTOS DE FORMULA (I), EN LA QUE R1 REPRESENTA PARTICULARMENTE ALQUILO, ALQUILTIO O ALCOXI, R2 REPRESENTA PARTICULARMENTE HALOGENO, -S-R, -O-R O -C(OH)(R)-COOH CON R REPRESENTANDO ALQUILO O ALQUENILO, R3 REPRESENTA PARTICULARMENTE CARBOXI, ACILO, HALOGENO, ALQUILO, ALQUENILO O ALQUILTIO Y R4 REPRESENTA PARTICULARMENTE -(CH2)M1COOR14-(CH2)M1-CONHR14, (CH2)M1-CN, -SO2-NH-SO2-R14, -NHSO2-R14, -PO3R14, -NH-SO2-CF3 CON M1 REPRESENTANDO 0 A 4, Y R14 QUE REPRESENTAN HIDROGENO, ALQUILO O ALQUENILO.

Description

Utilización de derivados del imidazol en el tratamiento de afecciones que implican los receptores AT_{1} y AT_{2} de la angiotensina, dichos productos, su preparación, su aplicación como medicamentos y composiciones farmacéuticas que los contienen.

La presente invención se refiere a una nueva utilización de ciertos derivados del imidazol para el tratamiento de afecciones que implican a los receptores AT_{1} y AT_{2} de la angiotensina II a estos productos, a su preparación, a su aplicación como medicamentos y a las composiciones farmacéuticas que los contienen.

El documento EP-A-560177 describe derivados del imidazol como antagonistas de receptor de la angiotensina II.

Los documentos EP-A-577023 y EP-A-577025 describen derivados heterocíclicos como antagonistas de receptor de la angiotensina II.

Los documentos EP-A-505098 y EP-A-479479 describen derivados del imidazol como antagonistas de la angiotensina II.

El documento EP-A-324377 describe derivados del imidazol como antagonistas de receptor de la angiotensina II.

El artículo Bioorg. Med. Chem. Lett. 1994, Vol.4(1), 69-74 describe derivados del imidazol como antagonistas de la angiotensina II.

La angiotensina II es conocida como una hormona circulante que puede actuar igualmente como un neuropéptido al nivel del sistema nervioso central, según lo indican especialmente las solicitudes de patentes europeas EP 0465368 y EP 0503162, o también el documento WO.91/14367.

Se ha puesto de manifiesto recientemente que existen en realidad dos subtipos de receptores de la angiotensina II: el receptor AT_{1} y el receptor AT_{2}.

La investigación se había interesado en primer lugar en señalar a los antagonistas del receptor AT_{1} como sustancias con actividad anti-hipertensora.

Se acaba de mostrar que los productos de fórmula (I) de la presente invención tienen afinidad no solamente para el receptor AT_{1}, sino también para el receptor AT_{2}.

Los productos de fórmula (I) de la presente invención pueden así, muy en particular, ser objeto de una nueva utilización para el tratamiento de afecciones resultantes de una estimulación anormal de los receptores AT_{1} y AT_{2} de la angiotensina IIII.

La presente invención tiene así por objeto la nueva utilización, para la preparación de composiciones farmacéuticas destinadas al tratamiento de afecciones resultantes de estimulación anormal de los receptores AT_{1} y AT_{2} de la angiotensina II II, de productos de fórmula (I):

1

que responden a las fórmulas siguientes:

ácido 2-butil-\alpha-hidroxi-\alpha-metil-4-(metiltio)-1-[(2'-((((fenil-metoxi)carbonil)amino)sulfonil)(1,1'-bifenil)-4-il)metil] 1H-imidazol-5-acético;

ácido 2-butil-\alpha-hidroxi-\alpha-metil-4-(metiltio)-1-[(2'-((((propil-amino)carbonil)amino)sulfonil)(1,1'-bifenil)-4-il)
metil] 1H-imidazol-5-acético;

ácido 2-butil-\alpha-hidroxi-\alpha-metil-4-(metiltio)-1-[(2'-(((((fenil-metil)amino)carbonil)amino)sulfonil)(1,1'-bifenil)-4-il)metil] 1H-imidazol-5-acético;

ácido 2-butil-1-[(2'-(((((ciclohexil-metil)amino)carbonil)amino)sulfonil)(1,1'-bifenil)-4-il)metil}\alpha-hidroxi-\alpha-metil 4-(metiltio)1H-imidazol-5-acético;

ácido 1-[(2'-(((fenil-metil)amino)sulfonil)(1,1'-bifenil)-4-il)metil]-\alpha-hidroxi-4-(metiltio)-2-propil 1H-imidazol-5-acético;

1-[(2'-(((((ciclohexil-metil)amino)carbonil)amino)sulfonil)(1,1'-bifenil)-4-il)metil]-4-(metiltio)-2-propil 1H-imidazol-5-carboxilato de sodio;

ácido 4-(metiltio)-1-[(2'-(((((fenil-metil)amino)carbonil)amino)sulfonil)(1,1'-bifenil)-4-il)metil]-2-propil 1H-imidazol-5-carboxílico;

\alpha-butil-\alpha-hidroxi-4-(metiltio)-1-[(2'-(((((fenil-metil)amino)carbonil)amino)sulfonil)(1,1'-bifenil)-4-il)metil}2-
propil 1H-imidazol-5-acetato de sodio;

ácido \alpha-hidroxi-4-(metiltio)-\alpha-fenil-1-[(2'-(((((fenil-metil)amino)carbonil)amino)sulfonil)(1,1'-bifenil)-4-il)me-
til]-2-propil 1H-imidazol-5-acético;

estando dichos productos de fórmula (I) en todas las formas isómeras racémicas, enantiómeras y diastereo-isómeras posibles, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas de los citados productos de fórmula (I), para la preparación de composiciones farmacéuticas destinadas al tratamiento de afecciones resultantes de una estimulación anormal de los receptores AT_{1} y AT_{2} de la angiotensina II.

Los productos de fórmula (I), tales como se han definido arriba, están descritos de modo general en las solicitudes de patentes europeas EP 465368 y EP 503162, y pueden prepararse especialmente como se indica en estas solicitudes de patentes europeas.

El radical carboxi de los productos de fórmula (I) puede salificarse por diversos grupos conocidos por los expertos en la técnica, entre los cuales pueden citarse, por ejemplo:

bases minerales tales como, por ejemplo, un equivalente de sodio, de potasio, de litio, de calcio, de magnesio o de amonio; o bases orgánicas tales como, por ejemplo, la metilamina, propilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, N,N-dimetil-etanol-amina, tris-(hidroximetil)-amino-metano, etanol-amina, piridina, picolina, diciclohexil-amina, morfolina, bencil-amina, procaína, lisina, arginina, histidina, N-metil-glucamina.

Las sales de adición con los ácidos minerales u orgánicos de los productos de fórmula (I) pueden ser, por ejemplo, sales formadas con los ácidos clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, nítrico, sulfúrico, fosfórico, propiónico, acético, fórmico, benzoico, maleico, fumárico, succínico, tartárico, cítrico, oxálico, glioxílico, aspártico, ascórbico, los ácidos alquil-monosulfónicos, tales como, por ejemplo, el ácido metano-sulfónico, ácido etano-sulfónico, ácido propano-sulfónico, los ácidos alquil-disulfónicos, tales como, por ejemplo, el ácido metano-disulfónico, ácido alfa-, beta-etano-disulfónico, los ácidos aril-monosulfónicos, tales como el ácido benceno-sulfónico y los ácidos aril-disulfónicos.

La invención tiene también particularmente por objeto los productos de fórmula (I) que responden a las fórmulas siguientes:

ácido 2-butil-1-[(2'-(((((ciclohexil-metil)amino)carbonil)amino)sulfonil)(1,1'-bifenil)-4-il)metil]-hidroxi-\alpha-metil 4-(metiltio) 1H-imidazol-5-acético;

La invención tiene igualmente por objeto un procedimiento de preparación de los productos de fórmula (I), tal como se ha definido arriba, caracterizado porque:

o bien se somete un compuesto de fórmula (II):

2

en la que R_{1} tiene el significado indicado arriba y P representa un grupo protector del átomo de nitrógeno, a una reacción de halogenación, para obtener un compuesto de fórmula (III):

3

en la que R_{1} y P tienen los significados indicados arriba y Hal representa un átomo de halógeno, que se somete a una reacción de intercambio halógeno-metal sobre uno de los átomos de halógeno, y después a una reacción con un compuesto de fórmula (IV_{c}) ó (IV_{d}):

Cl---

\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}

---Oalq

\hskip0.5cm

(IV_{c})

\hskip0.5cm

ó

\hskip0.5cm

(alq---O)_{2}---

\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}

\hskip0.5cm

(IV_{d})

en las que alq representa un radical alquilo que contiene, a lo sumo, 4 átomos de carbono,

para obtener el compuesto de fórmula (V):

4

en la que R_{1}, P y Hal tienen los significados indicados arriba y R''_{3} representa CO-O-alq, tal como se ha definido arriba,

compuesto de fórmula (V) que se somete a una reacción de intercambio halógeno-metal sobre el átomo de halógeno y después a una reacción con un compuesto de fórmula (IV_{a}) ó (IV_{b}):

(-S-R')_{2}

\hskip0.5cm

(IV_{a})

\hskip0.5cm

ó

\hskip0.5cm

MeSO_{2}SR'

\hskip0.5cm

(IV_{b})

en las que SR' tiene el significado indicado arriba para R_{2},

para obtener el compuesto de fórmula (VII)

5

en la que R_{1}, R_{2}, R''_{3} y P tienen los significados indicados arriba,

producto de fórmula (VII) del que se libera la función amina bloqueada por P, tal como se ha definido arriba, y después se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (VIII):

6

en la que R'_{4} tiene el significado indicado arriba para R_{4}, en la que las eventuales funciones reactivas están eventualmente protegidas por grupos protectores, y Hal representa un átomo de halógeno, para obtener un producto de fórmula (I_{1}):

7

en la que R_{1}, R_{2}, R''_{3} y R'_{4} tienen los significados indicados arriba,

o bien se somete un compuesto de fórmula (IX):

8

en la que R_{1} tiene el significado indicado arriba y M representa un átomo de hidrógeno o el radical R_{2}, que tiene el significado indicado arriba,

a una reacción con el compuesto de fórmula (VIII), tal como se ha definido arriba, para obtener un producto de fórmula (X):

9

en la que R_{1}, M y R'_{4} tienen los significados indicados arriba,

productos de fórmula (X) que, cuando M representa R_{2} tal como se ha definido arriba, se someten a una reacción de halogenación para obtener el producto de fórmula (XI):

10

en la que R_{1}, R_{2}, R'_{4} y Hal tienen los significados indicados arriba, que se somete a una reacción de intercambio halógeno-metal, y después a una reacción con un compuesto de fórmula (XII):

(XII)R_{10}---

\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}

---CO_{2}Et

en la que R_{10} tiene el significado tal que

R_{10}---

\melm{\delm{\para}{OH}}{C}{\para}

---COOH

es un grupo R_{3}, para obtener un producto de fórmula (I_{2})

11

en la que R_{1}, R_{2}, R'_{4} y R_{10} tienen los significados indicados arriba,

que se somete a una reacción de saponificación para obtener el producto de fórmula (I_{4}):

12

producto de fórmula (X) que, cuando M representa un átomo de hidrógeno, se somete a una reacción de halogenación, para obtener el producto el fórmula (XIV):

13

en la que R_{1}, R'_{4} y Hal tienen los significados indicados arriba, que se somete a reacción de intercambio halógeno-metal, y después a la acción de un compuesto de fórmula (IV_{c}) ó (IV_{d}), tal como se ha definido arriba, para obtener el producto de fórmula (XXI):

14

en la que R_{1}, R'_{4}, Hal y R''_{3} tienen los significados indicados arriba, producto de fórmula (XXI) que se somete a una reacción de intercambio halógeno-metal, y después a la acción de un compuesto de fórmula (IV_{a}) ó (IV_{b}), tal como se ha definido arriba, para obtener un producto de fórmula (I_{1}):

15

en la que R_{1}, R'_{4}, R_{2} y R''_{3} tienen los significados indicados arriba,

\newpage

o bien se somete un compuesto de fórmula (XX):

16

en la que R_{1} y R_{2} tienen los significados indicados arriba, y R'_{3} tiene el significado indicado arriba para R_{3}, en la que las eventuales funciones reactivas están eventualmente protegidas por grupos protectores, a una reacción con el compuesto de fórmula (VIII), tal como se ha definido arriba, para obtener un producto de fórmula (I'):

17

en la que R_{1}, R_{2}, R'_{3} y R'_{4} tienen los significados indicados arriba,

productos de fórmulas (I_{4}) e (I'), que pueden ser productos de fórmula (I) y que para obtener estos u otros productos de fórmula (I), pueden someterse, si se desea o si es necesario, así como los productos de fórmula (I_{1}), a una o a varias de las reacciones de transformación siguientes, en un orden cualquiera:

a) saponificación de la función éster a función ácido;

b) transformación de la función ciano en función ácido;

c) transformación de la función ácido en función amida;

d) transformación de la función alcoxi en función hidroxilo;

e) oxidación de la función alcohol a función ácido;

f) transformación de un radical formilo en radical carbamoílo;

g) transformación de un carbamato en urea, y especialmente de un sulfonil-carbamato en sulfonil-urea;

h) eliminación de los grupos protectores que puedan llevar las funciones reactivas protegidas;

i) salificación por un ácido mineral u orgánico o por una base, para obtener la sal correspondiente;

j) desdoblamiento de las formas racémicas en productos desdoblados, estando los citados productos de fórmula (I) así obtenidos, en todas las formas isómeras posibles, racémicas, enantiómeras y diastereo-isómeras.

En condiciones preferentes de puesta en práctica de la invención, la reacción de halogenación de los compuestos de fórmulas (II) y (X), tales como se han definido arriba, respectivamente, en compuestos de fórmulas (III) y (XI) ó (XIV), tales como se han definido arriba, puede realizarse en las condiciones usuales conocidas por los expertos en la técnica, y especialmente por bromación con ayuda de N-bromo-succinimida en diclorometano o también de bromo en ácido acético.

La obtención del compuesto de fórmula (V) correspondiente, puede realizarse por reacción del compuesto de fórmula (III), tal como se ha definido arriba, con un compuesto organo-metálico, tal como el n-butil-litio, en un disolvente tal como el tetrahidrofurano, a una temperatura de aproximadamente -78ºC, seguida de la acción de un compuesto de fórmula (IV_{c}) ó (IV_{d}).

La reacción del producto de fórmula (V), tal como se ha definido arriba, con el compuesto de fórmula (IV_{a}) ó (IV_{b}) tal como se ha definido arriba, para obtener un compuesto de fórmula (VII) tal como se ha definido arriba, puede realizarse de una manera idéntica, utilizando el n-butil-litio como agente de metalación.

La función amina del compuesto de fórmula (VII) tal como se ha definido arriba, protegida por P tal como se ha definido arriba, puede liberarse en las condiciones usuales conocidas por los expertos en la técnica, y especialmente cuando P representa el radical -CH_{2}-O-(CH_{2})_{2}-Si(CH_{3})_{3}, por la acción del ácido trifluoro-acético o también, en presencia de ion fluoruro.

En el producto de fórmula (VIII), Hal representa preferiblemente un átomo de bromo, pero puede igualmente representar un átomo de cloro o de yodo.

La reacción del producto de fórmula (VIII) con el producto de fórmula (VII) ó (IX) ó (XX), puede realizarse en un disolvente tal como, por ejemplo, la dimetilformamida o también la dimetil-acetamida, el tetrahidrofurano, el dimetoxi-etano o el dimetil-sulfóxido, a la temperatura de reflujo del disolvente o a la temperatura ambiente, preferiblemente bajo agitación; la reacción se realiza preferiblemente en presencia de una base tal como, por ejemplo, el hidruro de sodio o de potasio, o también carbonato de sodio o de potasio, metilato o etilato o terc-butilato de sodio o de
potasio.

La obtención del compuesto de fórmula (I_{2}) tal como se ha definido arriba, se realiza por la acción, sobre el derivado magnesiano del compuesto de fórmula (XI), del compuesto de fórmula (XII) tal como se ha definido arriba, en un disolvente tal como, por ejemplo, el tetrahidrofurano o el tolueno.

El derivado magnesiano del compuesto de fórmula (XI) se obtiene por la acción del compuesto de fórmula (XI) tal como se ha definido arriba, en la que Hal puede representar, por ejemplo, un átomo de bromo, con un compuesto magnesiano tal como, por ejemplo, el cloruro de isopropil-magnesio, en un disolvente tal como, por ejemplo, el tolueno.

La reacción de saponificación del producto de fórmula (I_{2}) tal como se ha definido arriba, en producto de fórmula (I_{4}) tal como se ha definido arriba, puede realizarse según los métodos usuales conocidos por los expertos en la técnica, tales como, por ejemplo, en presencia de sosa o de potasa, o también, en presencia de carbonato de cesio, en un disolvente tal como el metanol o el etanol, el dioxano o el dimetoxi-etano.

La reacción de transformación del producto de fórmula (XIV) tal como se ha definido arriba, en producto de fórmula (XXI) tal como se ha definido arriba, y después en producto de fórmula (I_{1}) tal como se ha definido arriba, puede realizarse en las mismas condiciones que las definidas para la obtención de los productos de fórmulas (V) y (VII), tales como se han definido arriba, a partir del producto de fórmula (III) tal como se ha definido arriba.

Según los valores de R'_{3} y R'_{4}, los productos de fórmulas (I_{4}) e (I') constituyen o no productos de fórmula (I) y pueden dar productos de fórmula (I), o transformarse en otros productos de fórmula (I), sometiéndolos a una o varias de las reacciones a) a j) indicadas arriba.

De este modo, las diversas funciones reactivas que pueden llevar ciertos compuestos de las reacciones definidas arriba, pueden, si es necesario, estar protegidas: se trata, por ejemplo, de los radicales hidroxilo, acilo, carboxi libres, o también amino y monoalquil-amino, que pueden estar protegidos por los grupos protectores apropiados.

Puede citarse la lista siguiente, no exhaustiva, de ejemplos de protección de funciones reactivas:

- los grupos hidroxilo pueden estar protegidos, por ejemplo, por radicales alquilo tales como terc-butilo, trimetil-sililo, terc-butil-dimetil-sililo, metoxi-metilo, tetrahidro-piranilo, bencilo o acetilo;

- los grupos amino pueden estar protegidos, por ejemplo, por radicales acetilo, tritilo, bencilo, terc-butoxi-carbonilo, ftalimido u otros radicales conocidos en la química de los péptidos;

- los grupos acilo, tales como el grupo formilo, pueden estar protegidos, por ejemplo, en forma de cetales o de tiocetales cíclicos o no cíclicos, tales como el dimetil- o dietil-cetal, o el etileno-dioxicetal o el dietiltiocetal o el etilenditiocetal;

- las funciones ácido de los productos descritos arriba pueden ser, si se desea, amidificadas por una amina primaria o secundaria, por ejemplo, en cloruro de metileno, en presencia, por ejemplo, del hidrocloruro de 1-etil-3-(dimetilamino-propil)-carbodiimida, a la temperatura ambiente;

- las funciones ácido pueden estar protegidas, por ejemplo, en forma de ésteres formados con los ésteres fácilmente escindibles, tales como los ésteres bencílicos o terc-butílicos, o ésteres conocidos en la química de los péptidos.

Las reacciones a las que pueden ser sometidos, si se desea o si es necesario, los productos de fórmulas (I_{1}), (I_{4}) e (I'), tales como se han definido arriba, pueden realizarse, por ejemplo, como se indica a continuación.

a) Las eventuales transformaciones de funciones éster en función ácido de los productos descritos arriba, pueden realizarse, si se desea, en las condiciones usuales conocidas por los expertos en la técnica, especialmente por hidrólisis ácida o alcalina, por ejemplo, con sosa o con potasa en un medio alcohólico tal como, por ejemplo, metanol, o también con ácido clorhídrico o sulfúrico.

b) Las eventuales funciones ciano de los productos descritos arriba pueden transformarse, si se desea, en función ácido, en las condiciones usuales conocidas por los expertos en la técnica, por ejemplo, por una doble hidrólisis, realizada en medio ácido, tal como, por ejemplo, en una mezcla de ácido sulfúrico, ácido acético glacial y agua, estando estos tres compuestos preferiblemente en proporciones iguales, o también en una mezcla de sosa, etanol y agua, a reflujo.

c) La reacción de transformación de la función ácido en función amida puede realizarse, especialmente, por formación, en primer lugar, de un cloruro de ácido, según las condiciones usuales conocidas por los expertos en la técnica, y por ejemplo, por la acción de SOCl_{2}, seguida de amidificación como se indica arriba, o también por amidificación directa del ácido considerado.

d) Las eventuales funciones alcoxi, tales como especialmente metoxi, de los productos descritos arriba, pueden transformarse, si se desea, en función hidroxilo, en las condiciones usuales conocidas por los expertos en la técnica, por ejemplo, con tribromuro de boro en un disolvente tal como, por ejemplo, el cloruro de metileno, con hidrobromuro o hidrocloruro de piridina, o también por la acción del ácido bromhídrico o clorhídrico en agua o ácido trifluoro-acético, a reflujo.

e) Las eventuales funciones alcohol de los productos descritos arriba pueden transformarse, si se desea, en función ácido, por oxidación en las condiciones usuales conocidas por los expertos en la técnica, tales como, por ejemplo, por el reactivo de Jones para acceder a los ácidos.

f) Las reacciones de transformación del radical formilo en radical carbamoílo se realizan especialmente para R_{4}, según las condiciones usuales conocidas por los expertos en la técnica, tales como, por ejemplo, el paso por el ceto-nitrilo y desplazamiento por una amina (Chem. Comm. 1971, p.733).

g) La reacción de transformación de un carbamato en urea, y especialmente de un sulfonil-carbamato en sulfonil-urea, puede realizarse, por ejemplo, al reflujo de un disolvente como, por ejemplo, el tolueno, en presencia de la amina adecuada.

h) La eliminación de grupos protectores, tales como, por ejemplo, los indicados arriba, puede llevarse a cabo en las condiciones usuales conocidas por los expertos en la técnica, especialmente por una hidrólisis ácida, efectuada con un ácido tal como el ácido clorhídrico, ácido benceno-sulfónico o para-tolueno-sulfónico, ácido fórmico o ácido trifluoroacético, o también, por hidrogenación catalítica.

El grupo ftalimido puede eliminarse con hidrazina.

Se encontrará una lista de diferentes grupos protectores utilizables, por ejemplo, en la patente BF 2 499 995.

i) Los productos descritos arriba pueden, si se desea, ser objeto de reacciones de salificación, por ejemplo, por un ácido mineral u orgánico o por una base mineral u orgánica, según los métodos usuales conocidos por los expertos en la técnica.

j) Las eventuales formas ópticamente activas de los productos descritos arriba pueden prepararse por desdoblamiento de los racémicos, según los métodos usuales conocidos por los expertos en la técnica.

Ilustraciones de reacciones como las definidas arriba, se dan en la preparación de los ejemplos descritos más adelante.

Ciertos productos de partida de fórmulas (II), (IX) y (XX) son conocidos, y pueden prepararse, por ejemplo, como se indica en la patente europea EP 168950.

Otros productos de partida de fórmulas (II), (IX) y (XX) pueden prepararse, en particular, como se indica en la patente europea EP 0465368 o en las preparaciones 1 a 3 descritas más abajo.

Ciertos productos de partida de fórmulas (II), (IX) y (XX) son comerciales, tales como, por ejemplo,

los productos de fórmula (II) siguientes:

fenil-imidazol,

2-metoxi-metil-imidazol,

2-propil-imidazol,

2-isopropil-imidazol

2-etil-imidazol

2-metil-imidazol;

los productos de fórmula (IX) siguientes:

4-metil-2-fenil-imidazol,

2,4-dimetil-imidazol

2-etil-4-metil-imidazol.

Ejemplos de productos comerciales de fórmula (XX) se dan en las patentes europeas EP 0465368 ó EP 0503162.

Se pueden también preparar, especialmente, ciertos productos de fórmulas (II), (IX) y (XX) a partir de otros productos de fórmula (II) ó (IX), por ejemplo, sometiéndolos a una o varias de las reacciones descritas en los puntos a) a j) anteriores, realizadas como se indica arriba.

Ciertos productos de fórmulas (IX) y (XX) pueden obtenerse igualmente por monohalogenación del producto de fórmula (II) tal como se ha definido arriba, para dar el producto de fórmula (P_{1}):

18

en el que R_{1} y P tienen los significados indicados arriba para el producto de fórmula (II), producto de fórmula (P_{1}) que puede hacerse reaccionar, después del intercambio que acompaña a la reacción halógeno/metal, conocida por los expertos en la técnica, con el electrófilo adaptado, según los métodos conocidos por los expertos en la técnica, y especialmente como se ha descrito arriba para pasar del producto de fórmula (III) al producto de fórmula (V). Por el mismo procedimiento, ciertos productos de fórmulas (IX) y (XX) pueden obtenerse igualmente a partir del producto de fórmula (III) tal como se ha definido arriba. Se puede también señalar que el producto de fórmula:

19

en la que R_{1} y M tienen los significados indicados arriba, descrito en el documento EP 0465368, puede someterse a una reacción de saponificación térmica y después a una descarboxilación, para obtener un producto de fórmula (IX) tal como se ha definido arriba.

Una ilustración de este tipo se da en la parte experimental, descrita más abajo.

Los compuestos de partida de fórmula (VIII) pueden estar disponibles en el comercio o pueden prepararse según los métodos usuales conocidos por los expertos en la técnica.

Entre los productos de partida de fórmulas (IV_{a}), (IV_{b}), (IV_{c}), (IV_{d}), (XII) y (XV), son principalmente comerciales:

los productos de fórmula (IV_{a}), como el disulfuro de metilo;

el producto de fórmula (IV_{b}), como el metano-tiosulfonato de metilo;

los productos de fórmula (IV_{c}), como el cloroformiato de metilo, el cloroformiato de bencilo, el cloroformiato de isobutilo, el cloroformiato de etilo, el cloroformiato de n-propilo;

los productos de fórmula (IV_{d}), como el carbonato de dimetilo, el carbonato de dietilo;

los productos de fórmula (XII), como el tiofeno-2-glioxilato de etilo, el 3-metil-2-oxobutirato de etilo, el etil-fenil-glioxilato, el piruvato de metilo, el benzoil-formiato de metilo;

los productos de fórmula (XV), como el isocianato de metilo, el isocianato de 2-carbo-metoxi-fenilo, el isocianato de bencilo, el isocianato de ciclohexilo, el isocianato de n-propilo, el isocianato de alilo, el isocianato de fenilo.

Un procedimiento de preparación de ciertos productos de fórmula (VIII) está especialmente descrito en la patente europea EP 0465368.

Ejemplos de preparación de compuestos de fórmula (VIII) están igualmente descritos en la bibliografía, y ejemplos de los mismos se dan especialmente en la patente de los EE.UU. Nº 4.880.804; ó, por ejemplo, en la referencia Chemistry and Industry, 7 sept.1987, Howard y Colquhoun, pp.612-17.

Los compuestos de fórmula (I) tales como se han definido arriba, así como sus sales de adición con los ácidos, presentan interesante propiedades farmacológicas.

Los productos están dotados de propiedades antagonistas para el receptor de la angiotensina II y son, por tanto, especialmente, inhibidores de los efectos de la angiotensina II, en particular, del efecto vasoconstrictor e igualmente del efecto trófico al nivel de los miocitos.

Estas propiedades justifican su aplicación en terapéutica, y la invención tiene igualmente por objeto, como medicamentos, los productos de fórmula (I) tal como se ha definido arriba, estando dichos productos de fórmula (I) en todas las formas isómeras posibles, racémicas u ópticamente activas, así como las sales de adición con los ácidos minerales u orgánicos, farmacéuticamente aceptables, de dichos productos de fórmula (I).

Los medicamentos objeto de la invención pueden utilizarse en el tratamiento de las afecciones cardiovasculares asociadas a una alteración de la vasomotricidad o de la volemia: infarto de miocardio y sus consecuencias, insuficiencia cardíaca, insuficiencia renal, angina de pecho, hiperaldosteronismo, hipertensión arterial y sus consecuencias. Estos medicamentos objeto de la invención podrían igualmente utilizarse para el tratamiento del glaucoma, de la ateroesclerosis y de diferentes tipos de espasmos viscerales, así como en calidad de sustancias protectoras neuronales o también en la prevención de las restenosis posteriores a una angioplastia.

Especialmente los medicamentos objeto de la invención pueden utilizarse por sus efectos anti-hipertrófico y anti-fibrótico, a los niveles cardíaco y vascular. Muy particularmente, pueden utilizarse para el tratamiento y la prevención de los trastornos cardiovasculares asociados con la diabetes.

Pueden igualmente utilizarse en el tratamiento de ciertos trastornos gastro-intestinales, ginecológicos, y en especial, para un efecto relajante al nivel del útero.

Los medicamentos objeto de la invención pueden utilizarse igualmente en el tratamiento de los trastornos de la memoria y de las funciones cognitivas, así como de la ansiedad.

La invención se extiende a las composiciones farmacéuticas que tienen, como principio activo, al menos uno de los medicamentos tales como se han definido arriba.

Los productos de fórmula (I) de la presente invención tienen una afinidad no solamente para el receptor AT_{1}, sino también para el receptor AT_{2} de la angiotensina II.

La invención tiene, pues, particularmente por objeto la utilización de los productos de fórmula (I), tal como se ha definido arriba, para la preparación de composiciones farmacéuticas destinadas al tratamiento de afecciones resultantes de una estimulación anormal de los receptores AT_{1} y AT_{2} de la angiotensina II.

La ventaja que presentan tales productos de fórmula (I), que poseen, a la vez, una afinidad para el receptor AT_{1} y para el receptor AT_{2}, es que, por el bloqueo simultáneo de ambos receptores, aumenta la eficacia, es decir, los efectos protectores resultantes de la administración de tales productos frente a los órganos afectados, especialmente el corazón, los vasos y los riñones, y asimismo, que se amplían las indicaciones, especialmente para los órganos no cardiovasculares tales como el aparato urogenital.

Al estar aumentadas las tasas circulantes de la angiotensina II por un fenómeno de retrocontrol cuando se produce el bloqueo del receptor AT_{1}, el bloqueo simultáneo del receptor AT_{2} permitiría una mejor eficacia a largo plazo en el tratamiento, especialmente, de la hipertensión arterial, y la prevención de las complicaciones, en particular las hipertrofias cardíacas y vasculares, así como el desarrollo de fibrosis al nivel de los órganos diana.

Se puede igualmente subrayar la mejora de las propiedades cognitivas de los productos que muestran una afinidad simultánea para los receptores AT_{1} y AT_{2}.

La invención tiene así más particularmente por objeto la utilización de los productos de fórmula (I), tales como se han definido arriba, para la preparación de composiciones farmacéuticas destinadas al tratamiento de la hipertensión arterial, de la insuficiencia cardíaca y de las restenosis posteriores a una angioplastia.

La invención tiene muy particularmente por objeto la utilización de los productos de fórmula (I), tales como se han definido arriba, para la preparación de composiciones farmacéuticas destinadas al tratamiento de la insuficiencia renal.

La invención tiene igualmente por objeto la utilización de los productos de fórmula (I), tales como se han definido arriba, para la preparación de composiciones farmacéuticas destinadas al tratamiento y a la prevención de los trastornos cardiovasculares asociados con la diabetes.

Las composiciones farmacéuticas indicadas arriba pueden administrarse por vía oral, rectal, por vía parenteral o por vía local en aplicación tópica sobre la piel y las mucosas, o por inyección por vía intravenosa o intramuscular.

Estas composiciones pueden ser sólidas o líquidas y presentarse en todas las formas farmacéuticas utilizadas habitualmente en medicina, como, por ejemplo, los comprimidos simples o en grageas, las cápsulas de gelatina, los granulados, supositorios, preparaciones inyectables, pomadas, cremas, geles y las preparaciones en aerosoles; se preparan según los métodos usuales. El principio activo puede estar incorporado en los excipient es empleados habitualmente en estas composiciones farmacéuticas, tales como el talco, la goma arábiga, lactosa, almidón, estearato de magnesio, manteca de cacao, los vehículos acuosos o no, los cuerpos grasos de origen animal o vegetal, los derivados parafínicos, glicoles, diversos agentes humectantes, dispersantes o emulsionantes, los conservantes.

La posología habitual, variable según el producto utilizado, el sujeto tratado y la afección de que se trate, puede ser, por ejemplo, de 1 a 100 mg por día, en el adulto, por vía oral.

Los ejemplos siguientes ilustran la invención, pero sin limitarla.

Preparación 1

2-butil-\alpha-hidroxi-\alpha-metil-1-[(2'-((((dimetilamino)metilen)amino)sulfonil)(1,1'-bifenil)-4-il)metil]-4-(metiltio) 1H-imidazol-5-acetato de etilo

Etapa A

4'-[(2-butil-4-(metiltio)1H-imidazol-1-il)metil]-N-[(dimetilamino)metileno}(1,1'-bifenil)-2-sulfonamida a) 2-butil-4-(metiltio) 1H-imidazol

Se incorporan 760 mg de 2-n-butil-4-metiltio-imidazol-5-carboxilato de etilo, preparado como se describe en la solicitud de patente europea EP 0465368, en 15 cm^{3} de NaOH 2N. Se lleva a reflujo y se agita durante 24 h. Después de enfriar, se diluye con 50 cm^{3} de H_{2}O, se extrae con 3 \times 20 cm^{3} de CH_{2}Cl_{2}, se lava con 20 cm^{3} de H_{2}O y se seca. Se obtienen 535 mg del producto esperado.

F = 64ºC.

Espectro IR : CHCl_{3}

Ausencia de C=O
=C-NH	3452 cm^{-1}
Sistema conjugado	1596-1502 cm^{-1}.

b) 4'-[(2-butil-4-(metiltio)1H-imidazol-1-il)metil]-N-[(dimetilamino)metileno](1,1'-bifenil)-2-sulfonamida

Se disuelven 5 g de 2-butil-4-(metiltio) 1H-imidazol en 120 cm^{3} de THF. Se añaden después lentamente, a la solución de color anaranjado obtenida, 1,55 g de hidruro de sodio al 50% de dispersión en aceite. La temperatura se eleva hasta 25ºC. Se agita durante 30 min a esta temperatura y a continuación se incorporan 14 g de 4'-bromo-metil-N-[(dimetilamino)metileno}(1,1'-bifenil)-2-sulfonamida. Se agita a la temperatura ambiente hasta que termina el proceso, es decir, durante aproximadamente 3 h. Se vuelve a tomar en agua, se extrae con acetato de etilo, se separa por cromatografía en sílice, utilizando como eluyente acetato de etilo, después se forma una pasta en éter iso, se filtra y se seca. Se obtienen así 9,35 g del producto esperado (cristales incoloros). PF = 148ºC.

Espectro IR : CHCl_{3}

Ausencia de =C-NH-
-SO_{2}-N=C-N<	1627 cm^{-1}
aromático,
heteroaromático	1593-1564-1516-1500 cm^{-1}

Etapa B

4'-[(5-bromo-2-butil-4-(metiltio)1H-imidazol-1-il)metil}N-[(dimetilamino)metileno](1,1'-bifenil)-2-sulfonamida

Se disuelven 10,4 g del producto obtenido en la etapa A anterior, en 450 cm^{3} de CH_{2}Cl_{2}, y se añaden 3,9 g de N-bromo-succinimida.

Se agita durante unos 15 min a la temperatura ambiente, se lava con agua y con agua salada, se decanta, se seca, se filtra y se expulsa el disolvente, al vacío, a 50ºC.

Se forma una pasta en éter iso, se filtra y se seca. Se obtienen 11,8 g del producto esperado (cristales incoloros).
F = 158ºC.

Espectro IR : CHCl_{3}

-N=CH-N<	1628 cm^{-1}
aromático y
heteroaromático	1592-1568 cm^{-1}.

Microanálisis:

	Br
% calculado	14,54
% encontrado	14,4-14,7.

Etapa C

2-butil-\alpha-hidroxi-\alpha-metil-1-[(2'-((((dimetilamino)metileno)amino)sulfonil)(1,1'-bifenil)-4-il)metil}4-(metiltio) 1H-imidazol-5-acetato de etilo

Se disuelven 11,8 g del producto obtenido en la etapa B anterior en 160 cm^{3} de THF. A continuación se añaden, sin sobrepasar los 25ºC, 17,5 cm^{3} de una solución 1 M de cloruro de isopropil-magnesio en solución en éter. Después de unos 30 min de agitación a la temperatura ambiente, se añaden lentamente 4 cm^{3} de piruvato de etilo. Se agita, durante aproximadamente 1 h, a la temperatura ambiente, se añade 1 cm^{3} de piruvato de etilo y se prosigue la agitación durante aproximadamente 1 h.

Se vuelve a tomar en 200 cm^{3} de NH_{4}Cl en solución al 10%, y se extrae con acetato de etilo. Se seca, se concentra hasta unos 200 cm^{3}, se filtra y se secan los cristales obtenidos.

Se obtienen 6 g del producto esperado (cristales incoloros). F = 208-210ºC.

Espectro IR : CHCl_{3}

OH complejo	\sim 3530 cm^{-1}
C=O	\hskip0.3cm 1722 cm^{-1}
C=N	\hskip0.3cm 1626 cm^{-1}
Heterociclo +
aromático	1565, 1518 cm^{-1}

Espectro UV:

1) En EtOH
infl. 274 nm	\varepsilon = 3100
infl. 231 nm	\varepsilon = 23000
2) En EtOH - HCl N/10
infl. 228 nm	\varepsilon = 30000
infl. 273 nm	\varepsilon = 3400.

Preparación 2

1-[(2'-(amino-sulfonil)(1,1'-bifenil)-4-il) metil]4-(metiltio)\alpha-oxo-2-propil 1H-imidazol-5-acetato de etilo

Etapa A

4,5-dibromo-2-n-propil-1-[(2-(trimetil-silil)etoxi)metil] 1H-imidazol

Se parte de 2-propil 1H-imidazol.

El producto se obtiene por dos reacciones consecutivas.

1) Etapa de protección del 2-propil-imidazol

Se disuelven 30 g de 2-propil-imidazol en 500 cm^{3} de THF y se añaden, en pequeñas porciones, 12,5 g de hidruro de sodio al 50% en aceite.

Se añaden entonces al medio de reacción 53 cm^{3} de cloruro de SEM, y se hidroliza con THF al 20% en H_{2}O.

Se obtienen así 57,3 g del producto protegido.

2) Bromación

El producto protegido obtenido arriba se disuelve en 500 cm^{3} de CH_{2}Cl_{2}. Se añaden 93,5 g de N-bromo-succinimida y se obtienen 93,7 g del producto esperado.

Espectro IR : CHCl_{3}

Ausencia de =C-NH-
Sistema conjugado	1520 cm^{-1}
-Si-	1253 cm^{-1}, 862 cm^{-1}, 840 cm^{-1}.

Etapa B

2-n-propil-1-[(2-(trimetil-silil)etoxi)metil}5-(metiltio)-\alpha-oxo 1H-imidazol-4-acetato de etilo

Se incorporan, en atmósfera anhidra, 36,7 g del producto obtenido en la etapa A anterior, en 200 cm^{3} de THF, se añaden, a -78ºC, 63,7 cm^{3} de n-butil-litio 1,5 M en hexano, y seguidamente 8,62 cm^{3} de disulfuro de dimetilo y se deja que la temperatura suba al valor de la temperatura ambiente. A continuación se añaden, como antes a -78ºC, 63,7 cm^{3} de n-butil-litio 1,5 M en hexano, seguido de 55 cm^{3} de oxalato de etilo. Se obtienen 11,75 g del producto esperado.

Espectro IR : CHCl_{3}

C=O	1737-1672 cm^{-1}
Sistema conjugado	1527 cm^{-1}

---

\melm{\delm{\para}{}}{S}{\uelm{\para}{}}

i---

\hskip1.9cm

1501 cm^{-1}

\newpage

Etapa C

2-n-propil-5-(metiltio)-\alpha-oxo 1H-imidazol-4-acetato de etilo

Se parte de 11 g del producto obtenido en la etapa B precedente en 200 cm^{3} de CH_{2}Cl_{2}, y 40 cm^{3} de ácido trifluoro-acético. Se obtienen 7,15 g del producto esperado.

Espectro IR : CHCl_{3}

=C-NH	3413 cm^{-1}
C=O	1714-1633 cm^{-1}
Sistema conjugado	1524-1492 cm^{-1}.

Etapa D

2-n-propil-4-(metiltio)-1-[(2'-((((dimetilamino)metileno)amino)sulfonil)(1,1'-bifenil)-4-il)metil}\alpha-oxo 1H-imidazol-5-acetato de etilo

Se parte de 7 g del producto obtenido en la etapa C precedente, en 100 cm^{3} de DMF y 7,5 g de carbonato de potasio, y 15,6 g de 4'-(bromo-metil)-N-[(dimetilamino)metileno}(1,1'-bifenil)-2-sulfonamida. Se obtienen así 7,83 g del producto esperado.

Espectro IR: CHCl_{3}

Ausencia de =C-NH
C=O éster	1735 cm^{-1}
Otro C=O	1630 cm^{-1} (F)
C=N.

Etapa E

1-[(2'-(amino-sulfonil)(1,1'-bifenil)-4-il)metil]2-n-propil-4-(metiltio)-\alpha-oxo 1H-imidazol-5-acetato de etilo

Se parte de 7,8 g del producto obtenido en la etapa D precedente, en 100 cm^{3} de etanol y 30 cm^{3} de HCl concentrado y se obtienen así 3,6 g del producto esperado.

Espectro IR: CHCl_{3}

-NH_{2}	3443-3343 cm^{-1}
C=O	1734-1627 cm^{-1}
Aromático	1593 cm^{-1}
Heteroátomo	1565 cm^{-1}
NH_{2} def.	1542 cm^{-1}.

Preparación 3

1-[(2'-(amino-sulfonil)(1,1'-bifenil)-4-il)metil]4-(metiltio)-2-propil 1H-imidazol-5-carboxilato de etilo

Etapa A

Ciano-[(1-oxo-butil)amino]acetato de etilo

Se mezclan 5 g de ciano-acetato de etilo (hidroximino), 40 cm^{3} de tetrahidrofurano, 11,5 cm^{3} de anhídrido butírico y 2,5 g de platino, y se agita en atmósfera de hidrógeno hasta saturación. Se filtra, se enjuaga con 5 \times 15 cm^{3} de éter etílico, se evapora el éter, se añaden poco a poco 200 cm^{3} de esencia G, se escurre, se lava con 3 \times 10 cm^{3} de esencia G y se seca a 75ºC aproximadamente. Se concentra a unos 10 cm^{3}, se añaden 50 cm^{3} de esencia G, se deja cristalizar durante 30 min a la temperatura ambiente, se escurre, se lava con 3 \times 3 cm^{3} de esencia G y se seca a 75ºC aproximadamente. Se obtienen 5,73 g de producto. F = 110ºC.

Recristalización para los análisis

Se disuelven 540 mg del producto obtenido, en 50 cm^{3} de éter isopropílico a reflujo, se filtra, se concentra, se deja en reposo a la temperatura ambiente durante aproximadamente 1 h, se escurre, se lava con éter isopropílico y se seca. Se obtienen 440 mg del producto esperado. F = 110ºC.

Microanálisis para C_{9}H_{14}N_{2}O_{3} = 198,22

	C	H	N	O
% calculado:	54,53	7,12	14,13	24,22
% encontrado:	54,5	7,2	14,0

Espectro IR: CHCl_{3}

=C-NH	\sim 3430 cm^{-1}
-C=N	\sim 2245 cm^{-1}
C=O	\hskip0.2cm 1758 cm^{-1}	éster
	\hskip0.2cm 1692 cm^{-1}	amida
Amida II	\hskip0.2cm 1492 cm^{-1}.

Etapa B

3-amino-2-[(1-oxobutil)amino}3-(metiltio)2-propenoato de etilo

A una solución de 20 g de nitrilo obtenido en la etapa A anterior, en 400 ml de etanol, se añaden 1,4 ml de trietilamina, se enfría a unos -10ºC y se incorporan aproximadamente 22 g de metil-mercaptano por borboteo. Se agita durante unas 72 h a 0ºC. Se elimina el exceso de metanotiol, se expulsa el etanol, se forma una pasta en esencia G, se filtra y se seca. Se obtienen 24,3 g del producto esperado (cristales incoloros). F_{K115} = 120-124ºC.

Microanálisis para C_{10}H_{18}N_{2}O_{3}S = 246,33.

	C	H	N	S	O
% calculado	48,76	7,37	11,37	13,02	19,49
% encontrado	48,6	7,5	11,4	12,6	-

Espectro IR: CHCl_{3}

=C-NH_{2}	3500, 3412 cm^{-1}
=C-NH	3365, 3275 cm^{-1}
C=O complejo	1665 cm^{-1}
C=C y NH_{2} def.	1592 cm^{-1}
Amida II	1488 cm^{-1}

Espectro UV en EtOH

Max. 220 nm	\varepsilon = 5500
Max. 291-292	\varepsilon = 19400.

Etapa C

4-(metiltio)-2-propil 1H-imidazol-5-carboxilato de etilo

A 20,1 g de pentacloruro de fósforo en 300 cm^{3} de cloruro de metileno, enfriado a aproximadamente -70ºC, se añade una solución de 12,9 g de 4-dimetilamino-piridina en 90 cm^{3} de cloruro de metileno.

Se mantiene durante aproximadamente 15 min, a aproximadamente -70ºC, seguidamente se incorpora una solución de 12 g del producto obtenido en la etapa B anterior, en 120 cm^{3} de cloruro de metileno. Se deja volver a la temperatura ambiente y se mantiene bajo agitación durante aproximadamente 22 h.

Se vierte la mezcla de reacción en 2,5 l de agua con hielo, y se neutraliza por adición de unos 60 g de bicarbonato de sodio. Se agita aún durante unos 30 min, se decanta y se extrae con 500 cm^{3} de CH_{2}Cl_{2}. Se lava con agua salada, se seca y se expulsa el disolvente a aproximadamente 50ºC. Se purifica por cromatografía en sílice, utilizando como eluyentes CH_{2}Cl_{2}-AcOEt (90-10), y después CH_{2}Cl_{2}-AcOEt (80-20). Se expulsan los disolventes a aproximadamente 50ºC, se forma una pasta en esencia G, se filtra y se seca. Se obtienen 7,4 g del producto esperado (cristales incoloros). F_{K95} = 85ºC.

\newpage

Microanálisis

Concordancia para C_{10}H_{16}N_{2}O_{2}S = 228,32.

	C	H	N	S	O
% calculado	52,61	7,06	12,27	14,04	14,02
% encontrado	52,7	7,3	12,2	14,0

Espectro IR: CHCl_{3}

=C-NH	\hskip0.3cm 3440-3260 cm^{-1}
C=O complejo max	\sim 1672 cm^{-1}
Heterociclo	\hskip0.3cm 1542-1498 cm^{-1}

Espectro UV en EtOH

Max. 213-214 nm	\varepsilon = 14500
Infl. 229 nm	\varepsilon = 7200
Max. 286 nm	\varepsilon = 12200.

Espectro UV en EtOH/HCl N/10

Max. 238 nm	\varepsilon = 6800
Max. 277 nm	\varepsilon = 9600
por retorno básico \rightarrow	max. 296 nm.

Etapa D

1-[(2'-((((dimetilamino)metileno)amino)sulfonil)(1,1'-bifenil)-4-il)metil]4-(metiltio)-2-propil 1H-imidazol-5-carboxilato de etilo

Se disuelven 8,1 g del producto obtenido en la etapa C anterior, en 80 cm^{3} de dimetilformamida y se añaden 16,1 g de 4'-(bromo-metil) N-[(dimetilamino)metileno}(1,1'-bifenil)-2-sulfonamida y 4,9 g de carbonato de potasio. Se agita durante unas 24 h, a la temperatura ambiente. Se expulsa la DMF a 50ºC, se forma una pasta en agua, se filtra, se lava con agua y se seca a 60ºC aproximadamente.

Se forma una pasta en 240 cm^{3} de AcOEt, bajo agitación, durante unos 30 min, a aproximadamente 50ºC, se añaden 160 cm^{3} de hexano, se filtra y se seca. Se obtienen 14 g del producto esperado (cristales incoloros). F_{K163} = 182ºC.

Espectro IR: CHCl_{3}

Ausencia de =C-NH
C=O	1690 cm^{-1}
C=N	1628 cm^{-1}
Heterociclo	1504-1565 cm^{-1}.

Espectro UV en EtOH

Infl. 230 nm	\varepsilon = 32000
Max. 287 nm	\varepsilon = 15500.

Etapa E

1-[(2'-(amino-sulfonil)(1,1'-bifenil)-4-il)metil}4-(metiltio)-2-propil 1H-imidazol-5-carboxilato de etilo

Se mezclan 11,2 g del producto obtenido en la etapa D anterior, con 200 cm^{3} de etanol y 100 cm^{3} de ácido clorhídrico concentrado. Se calienta a reflujo durante unas 2 h. Se evapora el etanol, se diluye por adición de 400 cm^{3} de agua, se alcaliniza bajo agitación por adición de lejía de sosa y se extrae con acetato de etilo. Se lava con agua y con agua salada, se seca, se filtra y se expulsa el disolvente a unos 50ºC.

\newpage

Se purifica por cromatografía en sílice, utilizando como eluyente AcOEt (60) + hexano (40). Se obtienen 9,3 g del producto esperado (cristales incoloros). F_{K135} = 130-132ºC.

Espectro IR: CHCl_{3}

Ausencia de producto de partida
C=O	1689 cm^{-1}
NH_{2}	3444-3340 cm^{-1}
Sistema conjugado
+ aromático	1618-1590-1560-1540-1508 cm^{-1}
NH_{2} def.

Espectro UV en EtOH

Infl. 210 nm	\varepsilon = 45000
Infl. 234 nm	\varepsilon = 17000
Max. 286 nm	\varepsilon = 15000

Ejemplo 1 1-[(2'-(amino-sulfonil)(1,1'-bifenil)-4-il)metil}2-butil-\alpha-hidroxi-\alpha-metil-4-(metiltio) 1H-imidazol-5-acetato de etilo

Se incorporan 1,24 g del producto obtenido en la preparación 1, 30 cm^{3} de etanol de 95 y 10 cm^{3} de HCl concentrado.

La solución obtenida se calienta a reflujo hasta una transformación total, es decir, durante unas 2 h.

Se enfría, se diluye con agua, se alcaliniza por adición de NaOHc, se satura la fase acuosa con K_{2}CO_{3}, se extrae con acetato de etilo, y seguidamente se purifica por cromatografía en sílice, utilizando como disolvente AcOEt. Se obtienen 930 mg del producto esperado (resina de color amarillo paja).

Espectro IR: CHCl_{3}

Ausencia de -SO_{2}-N=CH-N<
OH	\sim 3520 cm^{-1} complejo
NH_{2}	\sim 3442 cm^{-1}, \sim 3355 cm^{-1}
C=O	\hskip0.2cm 1721 cm^{-1}
Aromático	\hskip0.2cm 1614 cm^{-1}
Heteroaromático	\hskip0.2cm 1592 cm^{-1}
NH_{2}	\hskip0.2cm 1565-1543-1517 cm^{-1}

Ejemplo 2 2-butil-\alpha-hidroxi-\alpha-metil-4-(metiltio)-1-[(2'-((((fenil-metoxi)carbonil)amino)sulfonil)(1,1'-bifenil)-4-il)metil] 1H-imidazol-5-acetato de etilo

A una solución de 265 mg del producto del ejemplo 1, en 4 cm^{3} de dimetoxi-etano, se añaden 138 mg de K_{2}CO_{3} y 0,08 cm^{3} de cloroformiato de bencilo. Se calienta a reflujo durante 30 min, se diluye con agua, se extrae con acetato de etilo y se purifica sobre sílice, utilizando como eluyente CHCl_{3}-MeOH (95-5). Se recuperan 180 mg del producto esperado.

Ejemplo 3 ácido 2-butil-\alpha-hidroxi-\alpha-metil-4-(metiltio)-1-[(2'-((((fenil-metoxi)carbonil)amino)sulfonil)(1,1'-bifenil)-4-il)metil] 1H-imidazol-5-acético

Se incorporan 311 mg del producto del ejemplo 2 en 10 cm^{3} de MeOH, se añaden 10 cm^{3} de NaOH 2 N y se agita durante unas 2 h, a la temperatura ambiente. Se extrae con éter, la fase acuosa se acidifica a pH 1 por adición de HClc y se extrae con CHCl_{3} al 20% de MeOH; seguidamente se evapora. Se vuelve a disolver en 10 cm^{3} de sosa 2 N y 15 cm^{3} de agua, se filtra, se acidifica por adición de ácido clorhídrico concentrado, se filtra, se lava con agua y esencia G y se seca. Se obtienen 216 mg del producto esperado. F = 140-150ºC.

\newpage

Espectro IR: Nujol

Absorción del complejo región OH/NH
C=O	\hskip0.4cm 1744 cm^{-1} complejo
Aromático	\hskip0.4cm 1620 cm^{-1}
Heteroaromático	\hskip0.4cm 1591 cm^{-1}
Amida	\hskip0.4cm 1500 cm^{-1}.

Microanálisis

Concordancia para C_{32}H_{35}N_{3}O_{7}S_{2} = 637,78

	C	H	N	S	O
% calculado	60,26	5,53	6,59	10,05	17,56
% encontrado	59,95	5,3	6,6	10,4

Ejemplo 4 2-butil-\alpha-hidroxi-\alpha-metil-4-(metiltio)-1-[(2'-((((propil-amino)carbonil)amino)sulfonil)(1,1'-bifenil)-4-il)metil] 1H-imidazol-5-acetato de etilo

Se incorporan 1,3 g del producto del ejemplo 1 en 40 cm^{3} de acetona y se añaden 680 mg de carbonato de potasio. Se calienta a reflujo, se añaden 0,25 cm^{3} de isocianato de propilo. Se prosigue el reflujo durante aproximadamente 2 h, se enfría, se filtra, se lava con acetona y se expulsa el disolvente. Se purifica sobre sílice, utilizando como eluyente CHCl_{3}-MeOH (98-2). Se forma una pasta en éter iso, se filtra y se seca a la temperatura ambiente. Se obtienen 170 mg del producto esperado.

Espectro IR: CHCl_{3}

OH	3510 cm^{-1} complejo
=C-NH	3403 cm^{-1} + asociado
>=O	1707 cm^{-1}
Amida II	1615 cm^{-1}
Aromático	1603 cm^{-1}
Heteroaromático	1539 cm^{-1} (F).

Ejemplo 5 Ácido 2-butil-\alpha-hidroxi-\alpha-metil-4-(metiltio)-1-[(2'-((((propil-amino)carbonil)amino)sulfonil)(1,1'-bifenil)-4-il)metil]1H-imidazol-5 acético

A una solución de 582 mg del producto del ejemplo 4 en 10 cm^{3} de MeOH, se añaden 5 cm^{3} de NaOH 2 N. Se agita durante unas 5 h, a la temperatura ambiente. Se expulsa el MeOH al vacío, se diluye con agua y se extrae una fracción neutra con AcOEt. Se filtra la fase acuosa, se acidifica por adición de ácido clorhídrico concentrado y se extrae con CHCl_{3} al 20% de MeOH, y seguidamente se evapora. Se forma una pasta en éter iso bajo agitación, se filtra y se seca a la temperatura ambiente. Para la purificación, se disuelven 420 mg del producto obtenido en 50 cm^{3} de sosa N, bajo agitación. Se extrae una fracción neutra con éter, se filtra la fase acuosa y se acidifica bajo agitación por adición lenta de ácido clorhídrico concentrado. Se agita todavía unos 30 min, se filtra, se lava con agua y con esencia G y se seca. Se obtienen 170 mg del producto esperado.

Espectro IR:

Región OH muy compleja
=C-NH	\hskip0.4cm 3400 cm^{-1}
C=O	\hskip0.4cm 1753-1705-1632 cm^{-1}
Aromático	\hskip0.4cm 1592 cm^{-1}
Heteroaromático	\hskip0.4cm 1551 cm^{-1} (F)
Amida II	\hskip0.4cm 1504 cm^{-1}.

\newpage

Espectro UV:

En EtOH para M = 588,75
Max. 268 nm	\varepsilon = 3100
Max. 276 nm	\varepsilon = 2800
Infl. 215, 236 nm.

Ejemplo 6 2-butil-\alpha-hidroxi-\alpha-metil-4-(metiltio)-1-[(2'-(((((fenil-metil)amino)carbonil)amino)sulfonil)(1,1'-bifenil)-4-il)metil] 1H-imidazol-5-acetato de etilo

Se incorporan 500 mg del producto del ejemplo 1 en 15 cm^{3} de acetona y se añaden 260 mg de carbonato de potasio. Se calienta a reflujo y se incorporan 0,13 cm^{3} de isocianato de bencilo. A continuación se prosigue el reflujo durante 1 hora más. Se filtra, se expulsa el disolvente y se purifica sobre sílice, utilizando como eluyente CHCl_{3}-MeOH (98-2). Se recuperan 590 mg del producto esperado.

Ejemplo 7 Ácido 2-butil-\alpha-hidroxi-\alpha-metil-4-(metiltio)-1-[(2'-(((((fenil-metil)amino)carbonil)amino)sulfonil)(1,1'-bifenil)-4-il)metil] 1H-imidazol-5-acético

A una solución de 590 mg del producto del ejemplo 6 en 10 cm^{3} de metanol, se añaden 5 cm^{3} de sosa 2 N y se agita a la temperatura ambiente durante aproximadamente 1 h. Se hiela, se diluye con agua, se acidifica con ácido clorhídrico concentrado y se extrae con CHCl_{3} al 20% de MeOH. Para la purificación, se disuelve el producto obtenido en 20 cm^{3} de NaOH 2 N y 30 cm^{3} de agua, se extrae con éter, se filtra la solución acuosa y se acidifica bajo agitación por adición de HCl concentrado. Se filtra y se lava con agua y seguidamente se seca. Se obtienen 444 mg del producto esperado. Fk = 158-160ºC.

Microanálisis

Concordancia para C_{32}H_{36}N_{4}O_{6}S_{2} = 636,79

	C	H	N	S
% calculado	60,36	5,70	8,80	10,07
% encontrado	60,2	5,5	8,6	10,2.

Ejemplo 8 2-butil-1-[(2'-(((((ciclohexil-metil)amino)carbonil)amino)sulfonil)(1,1'-bifenil)-4-il)metil}\alpha-hidroxi-\alpha-metil 4-(metil-tio) 1H-imidazol-5-acetato de etilo

Se incorporan 178 mg del producto del ejemplo 1 en 10 cm^{3} de acetona y se añaden 46 mg de carbonato de potasio. Se calienta a reflujo y seguidamente se incorporan 47 mg de isocianato de ciclohexil-metilo. Se calienta a reflujo durante aproximadamente 1 h, se separa por filtración el material insoluble y se expulsa el disolvente. Se purifica sobre sílice, utilizando como eluyente acetato de etilo-hexano (60-40), y después CHCl_{3}-MeOH (95-5).

Se recuperan 200 mg del producto esperado.

Ejemplo 9 Ácido 2-butil-1-[(2'-(((((ciclohexil-metil)amino)carbonil)amino)sulfonil)(1,1'-bifenil)-4-il)metil}\alpha-hidroxi-\alpha-metil 4-(metiltio) 1H-imidazol-5-acético

Se incorporan 200 mg del producto del ejemplo 8 en 2 cm^{3} de etanol, se añaden 0,2 cm^{3} de KOH 6 N y se agita a la temperatura ambiente durante aproximadamente 48 horas. Se diluye con agua y se acidifica por adición de ácido clorhídrico concentrado. Se filtra, se lava con agua y se seca. Para la purificación, se disuelve en 60 cm^{3} de NaOH 2 N y 9 cm^{3} de agua. Se extrae con éter, se filtra la fase acuosa, se acidifica con HCl concentrado, se filtra, se lava con agua y se seca a la temperatura ambiente. Se obtienen 129 mg del producto esperado.

Microanálisis para C_{32}H_{42}N_{4}O_{6}S_{2} = 642,84

	C	H	N	S
% calculado	59,79	6,59	8,72	9,98
% encontrado	59,3	6,5	8,7	9,9

Ejemplo 10 \alpha-hidroxi-4-(metiltio)-1-[(2'-(((((fenil-metil)amino)carbonil)amino)sulfonil)(1,1'-bifenil)-4-il)metil}2-propil 1H-imidazol-5-acetato de etilo

Etapa A

1-[(2'-(((etoxi-carbonil)amino)sulfonil)(1,1'-bifenil)-4-il)metil]4-(metiltio)-\alpha-oxo-2-propil 1H-imidazol-5-acetato de etilo

Se incorporan 3,3 g del producto obtenido en la preparación 2, en 60 cm^{3} de dimetoxi-etanol, a la que se añaden sucesivamente 1,81 g de carbonato de potasio y 1,25 cm^{3} de cloroformiato de etilo. La solución se lleva entonces a reflujo durante unas 5 h y a continuación se filtra, se lava con acetato de etilo y la solución orgánica se lleva a sequedad. Se vuelve a tomar con CH_{2}Cl_{2}, se lava abundantemente con agua y seguidamente se seca. Se purifica por cromatografía en sílice, utilizando como eluyente CH_{2}Cl_{2}-metanol (96-4) y se obtienen 1,5 g del producto esperado.

Espectro IR: CHCl_{3}

=C-NH	3384 cm^{-1}
C=O	1739-1626 cm^{-1}
Aromático	1564 cm^{-1}
Heteroátomo	1516 cm^{-1}
Amida II	1480 cm^{-1}

Etapa B

1-[(2'-(((etoxi-carbonil)amino)sulfonil)(1,1'-bifenil)-4-il)metil]\alpha-hidroxi-4-(metiltio)-2-propil 1H-imidazol-5-acetato de etilo

Se incorporan 1,3 g del producto obtenido en la Etapa A anterior en 50 cm^{3} de etanol, se enfría a aproximadamente -20ºC/-25ºC y se añaden 90 mg de borohidruro de sodio. La agitación se mantiene a aproximadamente -20ºC, durante unos 15 min. Se evapora el etanol, después se vuelve a tomar con 100 cm^{3} de agua helada y se añaden 50 cm^{3} de acetato de etilo, seguidamente se evapora la fase orgánica, se escurre, se lava abundantemente y se seca. Se obtienen 1,05 g del producto esperado. F = 147ºC.

Espectro IR: CHCl_{3}

Ausencia de cetona conjugada
OH	\hskip0.4cm 3590-3508 cm^{-1}
-NH	\hskip0.4cm 3385 cm^{-1}
+ absorción general
C=O	\hskip0.4cm 1746 cm^{-1}
Aromático	\hskip0.4cm 1614-1590 cm^{-1}
Heterociclo	\hskip0.4cm 1560-1540 cm^{-1}
Amida	\hskip0.4cm 1538-1500 cm^{-1}

Etapa C

\alpha-hidroxi-4-(metiltio)-1-[(2'-(((((fenil-metil)amino)carbonil)amino)sulfonil)(1,1'-bifenil)-4-il)metil}2-propil 1H-imidazol-5-acetato de etilo

Se incorpora 1 g del producto obtenido en la etapa B anterior en 30 cm^{3} de tolueno, a la cual se añade 1 cm^{3} de bencilamina, y se lleva a reflujo durante unos 30 min. Se seca, luego se vuelve a tomar con agua y se acidifica por adición de fosfato de hidrógeno y sodio. Se extrae con acetato de etilo, la fase orgánica se lava con agua y después se seca. Se purifica sobre sílice, utilizando como eluyente CH_{2}Cl_{2}-etanol (96-4) y se obtienen 730 mg del producto esperado.

Espectro IR: CHCl_{3}

Absorción OH	3500 cm^{-1}
\hskip1.5cm NH	3370 cm^{-1} complejo
C=O	1714 cm^{-1}
Sistema conjugado	1664-1592 cm^{-1}
Aromático	1538-1502 cm^{-1}
Amida II.

Ejemplo 11 Ácido 1-[(2'-(((fenil-metil)amino)sulfonil)(1,1'-bifenil)-4-il)metil]-\alpha-hidroxi-4-(metiltio)-2-propil 1H-imidazol-5-acético

Se incorporan 400 mg del producto del ejemplo 10 en la mezcla etanol-NaOH (5 cm^{3}-5 cm^{3}) y la agitación se mantiene durante aproximadamente 3 h, a la temperatura ambiente. Seguidamente se concentra, se vuelve a tomar con agua y se acidifica por adición de HCl N, se escurre, se lava abundantemente con agua y después se seca. Para la purificación, se disuelve en caliente en una mezcla de 25 cm^{3} de acetato de etilo y 25 cm^{3} de etanol, se filtra, se concentra a la mitad y después se deja durante una noche a la temperatura ambiente. Después de escurrir y lavar el precipitado sucesivamente con 20 cm^{3} de acetato de etilo y 20 cm^{3} de etanol, se seca y se recuperan 136 mg del producto esperado. F = 225ºC.

Espectro IR: CHCl_{3}

Absorción OH/NH
C=O	1672 -1640 cm^{-1}

Ejemplo 12 1-[(2'-(((((ciclohexil-metil)amino)carbonil)amino)sulfonil)(1,1'-bifenil)-4-il)metil]-4-(metiltio)-2-propil 1H-imida-zol-5-carboxilato de etilo

Se incorporan 400 mg del producto obtenido en la preparación 3 en 5 ml de acetona anhidra y 236 mg de carbonato de potasio K_{2}CO_{3}. Se lleva a reflujo y se añaden 200 \mul de isocianato de ciclohexil-metilo. Después de aproximadamente 1 h de agitación en caliente, la solución se enfría a la temperatura ambiente, se hidroliza con una solución acuosa saturada de NH_{4}Cl y seguidamente se extrae con CH_{2}Cl_{2}. Tras un secado y evaporación, se recristaliza en éter, después de su disolución en la mínima cantidad de CH_{2}Cl_{2}, se filtra, se seca y se obtienen 420 mg del producto esperado (sólido blanco).

20

200

Ejemplo 13 1-[(2'-(((((ciclohexil-metil)amino)carbonil)amino)sulfonil)(1,1'-bifenil)-4-il)metil]-4-(metiltio)-2-propil 1H-imida-zol-5-carboxilato de sodio

Se incorporan 380 mg del producto del ejemplo 12 en 8 ml de etanol y 5 ml de NaOH 2 N y se deja bajo agitación a la temperatura ambiente durante aproximadamente 48 h. El etanol se evapora seguidamente y se añaden luego 10 ml de agua, la fase acuosa se extrae con acetato de etilo, después se filtra, se pone a 0ºC y se acidifica lentamente hasta pH 2. Después de unos 30 min de agitación, el precipitado se filtra y se seca, y se obtienen 240 mg del producto esperado.

Espectro IR: CHCl_{3}

Ácido después de la región OH
=C-NH	\hskip0.4cm 3390 cm^{-1}
>=O	\hskip0.4cm 1705-1680 cm^{-1}
Aromático	\hskip0.4cm 1606 cm^{-1}
Heteroátomo	\hskip0.4cm 1545 cm^{-1}
Amida II	\hskip0.4cm 1517 cm^{-1}.

Ejemplo 14 4-(metiltio)-1-[(2'-(((((fenil-metil)amino)carbonil)amino)sulfonil)(1,1'-bifenil)-4-il)metil]-2-propil 1H-imidazol-5-carboxilato de etilo

Se incorporan 2 g del producto obtenido en la preparación 3, disuelto en 25 ml de acetona anhidra y 1,2 g de carbonato de potasio. Se lleva a reflujo y se añaden 740 \mul de isocianato de bencilo. Después de unas 2 h de agitación, se enfría a la temperatura ambiente, se hidroliza con una solución acuosa saturada de NH_{4}Cl y luego se extrae con cloruro de metileno. Se seca, se recristaliza en éter, se filtra y se obtienen 1,9 g del producto esperado.

Ejemplo 15 Ácido 4-(metiltio)-1-[(2'-(((((fenil-metil)amino)carbonil)amino)sulfonil)(1,1'-bifenil)-4-il)metil]-2-propil 1H-imidazol-5-carboxílico

Se incorporan 1,8 g del producto obtenido en el ejemplo 14 en 10 ml de etanol y 10 ml de sosa 2 N, después se deja bajo agitación a la temperatura ambiente, durante unas 36 h. El etanol se evapora seguidamente y a continuación se añaden 25 ml de agua, la fase acuosa se extrae con éter, luego se filtra, se pone a 0ºC y se acidifica lentamente hasta pH 1,5, con HCl 1 N. Se filtra y se seca, y se obtienen 1,4 g del producto esperado.

Espectro IR: CHCl_{3}

Ácido después de la región OH
=C-NH	\hskip0.4cm 3480 cm^{-1}
>=O	\hskip0.4cm 1706-1690 cm^{-1} complejo
Aromático	\hskip0.4cm 1539 cm^{-1}
Heteroaromático	\hskip0.4cm 1521 cm^{-1}
Amida II	\hskip0.4cm 1500 cm^{-1}.

Ejemplo 16 \alpha-butil-\alpha-hidroxi-4-(metiltio)-1-[(2'-(((((fenil-metil)amino)carbonil)amino)sulfonil)(1,1'-bifenil)-4-il)metil}2-propil 1H-imidazol-5-acetato de etilo

Etapa A

4-(metiltio)-alfa-oxo-1-[(2'-(((((fenil-metil)amino)carbonil)amino)sulfonil)(1,1'-bifenil)-4-il)metil]-2-propil 1H-imidazol-5-acetato de etilo

Se incorporan 3,6 g del producto obtenido en la preparación 2 en 50 cm^{3} de acetona, y después se añaden de una vez 2 g de carbonato de potasio. El medio se lleva entonces a reflujo, y se añade gota a gota 1 cm^{3} de isocianato de bencilo. El reflujo se mantiene durante 2 h. A continuación se vierte sobre 500 cm^{3} de agua helada, se acidifica el medio por adición de ácido clorhídrico N, se escurre, se lava abundantemente con agua, y se seca a 50ºC. Se purifica por formación de una pasta en 50 cm^{3} de éter isopropílico, y se obtienen 4,2 g de producto, de los cuales, 500 mg se purifican por recristalización en 25 cm^{3} de etanol, seguida de escurrido y secado; se obtienen 300 mg del producto esperado. F = 188ºC.

Espectro IR: CHCl_{3}

=C-NH	3375 cm^{-1}
C=O	1714-1621 cm^{-1}
Sistema conjugado +	1537 cm^{-1}
Aromático +	1495 cm^{-1}
Amida II +

Etapa B

\alpha-butil-\alpha-hidroxi-4-(metiltio)-1-[(2'-(((((fenil-metil)amino)carbonil)amino)sulfonil)(1,1'-bifenil)-4-il)metil}2-propil 1H-imidazol-5-acetato de etilo

Se incorporan 750 mg del producto obtenido en la etapa A anterior, en 50 cm^{3} de THF anhidro, se enfría a 0ºC y se añaden gota a gota 2,8 cm^{3} de cloruro de n-butil-magnesio; la agitación se mantiene a 0ºC durante 30 min, después a la temperatura ambiente durante 1 h. El medio de reacción se acidifica por adición de ácido clorhídrico 0,1 N, y después se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se lava abundantemente con agua, y después se seca. Se recupera una resina de color amarillo. Se purifica por dos cromatografías sucesivas en sílice, utilizando como eluyente CH_{2}Cl_{2} + metanol al 2,5%, y se obtienen 300 mg del producto esperado.

Espectro IR: CHCl_{3}

OH	3520 cm^{-1}
NH	3408 cm^{-1}
C=O	1714 cm^{-1}
Sistema conjugado	1604 cm^{-1}
Aromático	1532 cm^{-1} (complejo, F)
Amida II	1500 cm^{-1}.

Ejemplo 17 \alpha-butil-\alpha-hidroxi-4-(metiltio)-1-[(2'-(((((fenil-metil)amino)carbonil)amino)sulfonil)(1,1'-bifenil)-4-il)metil}2-propil 1H-imidazol-5-acetato de sodio

Se incorporan 260 mg del producto obtenido en el ejemplo 16, en 5 cm^{3} de sosa, 20 cm^{3} de etanol; la agitación se mantiene durante 4 h a la temperatura ambiente. El medio de reacción se acidifica por adición de HCl 2 N, a continuación se extrae con acetato de etilo, se lava con agua la fase orgánica, después se seca; se purifica por cromatografía en sílice, utilizando como eluyente CH_{2}Cl_{2}-metanol. Se purifica de nuevo por HPLC sobre sílice, utilizando como eluyente H_{2}O-metanol (60-40) y se obtienen 90 mg del producto esperado. F = 210ºC.

Espectro IR: Nujol

Absorción del complejo región OH/NH
C=O	\hskip0.4cm 1610 cm^{-1} (F)
Aromático	\hskip0.4cm 1520 cm^{-1}
Heteroátomo	\hskip0.4cm 1500 cm^{-1}
Amida II.

Ejemplo 18 Ácido \alpha-hidroxi-4-(metiltio)-\alpha-fenil-1-[(2'-(((((fenil-metil)amino)carbonil)amino)sulfonil)(1,1'-bifenil)-4-il)metil]-2-propil 1H-imidazol-5-acético

Se disuelven 250 mg del producto obtenido en la etapa A del ejemplo 16, en 5 cm^{3} de THF anhidro. Se añaden gota a gota 430 \mul de PhMgBr 3 M en éter. Después de una hora a la temperatura ambiente, se hidroliza con HCl 2 N, se extrae con acetato de etilo, se seca y se evapora a sequedad.

El producto bruto obtenido se disuelve en una mezcla de 5 cm^{3} de etanol y 5 cm^{3} de NaOH 2 N. Después de una noche a la temperatura ambiente, se acidifica con HCl 1 N, se filtra, se lava el precipitado obtenido con agua, y después con 5 cm^{3} de AcOEt y 5 cm^{3} de éter isopropílico. Se obtienen 67 mg de un sólido blanco. F = 170ºC.

Ejemplo 19 De composición farmacéutica

Se han preparado comprimidos que responden a la fórmula siguiente:

Producto (I)	50 mg
Excipiente para un comprimido terminado de	200 mg

(detalle del excipiente: lactosa, talco, almidón, estearato de magnesio).

Resultados farmacológicos 1. Ensayo sobre el receptor AT_{1} de la angiotensina II

Se utiliza una preparación membranácea fresca, obtenida a partir de hígado de rata. El tejido se tritura en el politrón, en un tampón Tris 50 mM, pH 7,4; la trituración va seguida de tres centrifugaciones de 15 min, a 30.000 g, con tomas intermedias de los residuos en el tampón Tris, pH 7,4.

Los últimos residuos se vuelven a poner en suspensión en un tampón de incubación (Tris 20 mM, NaCl 135 mM, KCl 10 mM, glucosa 5 mM, MgCl_{2} 135 mM, PMSF 0,3 mM, bacitracina 0,1 mM, lisozima 0,1%).

Se reparten porciones alícuotas de 1 ml en tubos de vidrio, y se añade ^{125}I-angiotensina II (25.000 DPM/tubo) y el producto a estudiar. (El producto se ensaya primero a la concentración 3 \times 10^{-5} M, por triplicado). Cuando el producto ensayado desplaza más del 50% de la radiactividad fijada específicamente al receptor, se ensaya de nuevo conforme a una gama de 7 concentraciones, a fin de determinar la concentración que inhibe al 50% la radiactividad fijada específicamente al receptor. Se determina así la concentración inhibidora al 50%.

La fijación no específica se determina por adición del producto del ejemplo 94 de la patente europea 0253310, a la concentración 10^{-5} M (por triplicado). Se incuba a 25ºC durante 150 min, se pone al baño de maría a 0ºC durante 5 min, se filtra al vacío, se enjuaga en tampón Tris, pH 7,4, y se cuenta la radiactividad en presencia de un sólido centelleante.

El resultado se expresa directamente en concentración inhibidora al 50% (CI_{50}), es decir, en concentración del producto estudiado, expresada como nM, necesaria para desplazar el 50% de la radiactividad fijada específicamente al receptor estudiado.

Los resultados aparecen en la siguiente Tabla 1.

TABLA 1

Producto del ejemplo	Receptor AT_{1} CI_{50} en nanomoles
3	0,7
5	3,4
7	24
9	6,3
11	2,5
13	0,2
15	0,2
17	0,5
18	0,7

2. Ensayo sobre el receptor AT_{2} de la angiotensina II

Se utiliza una preparación membranácea fresca obtenida a partir de úteros de coneja, previamente tratados, 4 días antes, con 50 \mug de estradiol, administrado por vía percutánea. El tejido se tritura en el politrón, en un tampón Tris 50 mM, pH 7,4; la trituración va seguida de tres centrifugaciones de 15 min, a 30.000 g, con tomas intermedias de los residuos en el tampón Tris, pH 7,4.

Los últimos residuos se vuelven a poner en suspensión en un tampón de incubación (Tris 20 mM, NaCl 135 mM, KCl 10 mM, glucosa 5 mM, MgCl_{2}.6 H_{2}O 10 mM, PMSF 0,3 mM, bacitracina 0,1 mM, lisozima 0,1%, pH 7,4).

El homogeneizado obtenido se pone a preincubar, durante 20 min, a 25ºC, en presencia de ditiotreitol 10 mM, después se lleva a 0º-4ºC.

Se reparten porciones alícuotas de 1 ml en tubos de vidrio, y se añade ^{125}I-angiotensina II (25.000 DPM/tubo) y el producto a estudiar. El producto se ensaya primero a la concentración 3 \times10^{-5} M, por triplicado. Cuando el producto ensayado desplaza más del 50% de la radiactividad fijada específicamente al receptor, se ensaya de nuevo conforme a una gama de 7 concentraciones, a fin de determinar la concentración que inhibe al 50% la radiactividad fijada específicamente al receptor. Se determina así la concentración inhibidora al 50%.

La fijación específica se determina por adición de EXP 655 (= PD 123-177 de Warner-Lamber) a la concentración 10^{-5} M por triplicado. Se incuba a 25ºC durante 150 min, se pone al baño de maría a 0ºC durante 5 min, se filtra al vacío, se enjuaga en tampón Tris, pH 7,4, y se cuenta la radiactividad en presencia de un sólido centelleante.

Los resultados aparecen en la siguiente Tabla 2.

TABLA 2

Producto del ejemplo	Receptor AT_{2} CI_{50} en nanomoles
3	5,2
5	8,5
7	1,6
9	1,9
11	6,5
13	2,0
15	5,9
17	0,8
18	2,1

3. Ensayo de la actividad antagonista de la angiotensina II en la rata desprovista de médula

Ratas macho Sprague-Dawley (250 a 350 g) se anestesian con una inyección intraperitoneal de pentobarbital sódico (60 mg/kg). La presión arterial diastólica se registra merced a un catéter (PE50) heparinado, introducido en la carótida izquierda del animal, y conectado a un calculador de presión (Gould, Pressure Processor), por intermedio de un captador de presión Gould.

Se introduce un catéter en la yugular derecha del animal, para permitir la inyección de las moléculas a estudiar.

El animal se dispone bajo respiración asistida. Se efectúa una sección bilateral de los nervios vagos. La rata queda entonces sin médula.

Después de un período de estabilización suficiente, se aborda, de la manera siguiente, el estudio del antagonismo de las moléculas frente a la angiotensina II (hipertensina, CIBA):

1.: Tres inyecciones consecutivas de angiotensina II (0,75 \mug/kg), espaciadas cada 15 min, permiten obtener una respuesta de presión reproducible y estable.

2.: Manteniendo una periodicidad de 15 min para la administración de la angiotensina II, las moléculas (0,01 a 10mg/kg) se inyectan 5 min antes que la angiotensina II.

Los efectos presores de la angiotensina II en presencia del antagonista, se expresan en porcentaje de los efectos presores de la angiotensina II administrada sola. Se determina así la dosis inhibidora al 50% (DI_{50}) del efecto estudiado.

Cada animal se considera como su propio testigo.

Los resultados aparecen en la siguiente Tabla 3.

TABLA 3

Producto del ejemplo	DI_{50} en mg/kg
	IV	PO
3	0,6	-
13	0,3	1,54
15	0,22	1,45

Claims

1. Utilización de los productos de fórmula (I)

21

que responden a las fórmulas siguientes:

ácido 2-butil-1-[(2'-(((((ciclohexil-metil)amino)carbonil)amino)sulfonil)(1,1'-bifenil)-4-il)metil}\alpha-hidroxi-\alpha-metil 4-(metiltio) 1H-imidazol-5-acético;

\alpha-butil-\alpha-hidroxi-4-(metiltio)-1-[(2'-(((((fenil-metil)amino)carbonil)amino)sulfonil)(1,1'-bifenil)-4-il)metil]-2-
propil 1H-imidazol-5-acetato de sodio;

2. Utilización de los productos tales como se han definido en la reivindicación 1, para la preparación de composiciones farmacéuticas destinadas al tratamiento de la hipertensión arterial, de la insuficiencia cardíaca y de las restenosis posteriores a una angioplastia.

3. Utilización de los productos tales como se han definido en la reivindicación 1, para la preparación de composiciones farmacéuticas destinadas al tratamiento de la insuficiencia renal.

4. Utilización de los productos tales como se han definido en la reivindicación 1, para la preparación de composiciones farmacéuticas destinadas al tratamiento y a la prevención de los trastornos cardiovasculares asociados con la diabetes.

5. Los productos responden a las fórmulas siguientes:

\alpha-butil-\alpha-hidroxi-4-(metiltio)-1-[(2'-(((((fenil-metil)amino)carbonil)amino)sulfonil)(1,1'-bifenil)-4-il)metil]-
2-propil 1H-imidazol-5-acetato de sodio;

ácido \alpha-hidroxi-4-(metiltio)-\alpha-fenil-1-[(2'-(((((fenil-metil)amino)carbonil)amino)sulfonil)(1,1'-bifenil)-4-il)me-
til]-2-propil 1H-imidazol-5-acético.

6. Procedimiento de preparación de los productos tales como se han definido en la reivindicación 1, caracterizado porque:

o bien se somete un compuesto de fórmula (II)

22

en la que R_{1} tiene el significado indicado en la reivindicación 1 y P representa un grupo protector del átomo de nitrógeno,

a una reacción de halogenación, para obtener un compuesto de fórmula (III):

23

Cl---

\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}

---Oalq

\hskip0.5cm

(IV_{c})

\hskip0.5cm

ó

\hskip0.5cm

(alq---O)_{2}---

\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}

\hskip0.5cm

(IV_{d})

\newpage

para obtener el compuesto de fórmula (V):

24

(-S-R')_{2}

\hskip0.5cm

(IV_{a})

\hskip0.5cm

ó

\hskip0.5cm

MeSO_{2}SR'

\hskip0.5cm

(IV_{b})

en las que SR' tiene el significado indicado en la reivindicación 1 para R_{2},

para obtener el compuesto de fórmula (VII)

25

en la que R_{1}, R_{2}, R''_{3} y P tienen los significados indicados arriba,

26

en la que R'_{4} tiene el significado indicado en la reivindicación 1 para R_{4}, en la que las eventuales funciones reactivas están eventualmente protegidas por grupos protectores, y Hal representa un átomo de halógeno, para obtener un producto de fórmula (I_{1}):

27

o bien se somete un compuesto de fórmula (IX):

28

29

en la que R_{1}, M y R'_{4} tienen los significados indicados arriba,

producto de fórmula (X) que, cuando M representa un átomo de hidrógeno, se somete a una reacción de halogenación para obtener el producto de fórmula (XIV):

30

31

\newpage

32

o bien se somete un compuesto de fórmula (XX):

33

en la que R_{1} y R_{2} tienen los significados indicados arriba, y R'_{3} tiene el significado indicado en la reivindicación 1 para R_{3}, en la que las eventuales funciones reactivas están eventualmente protegidas por grupos protectores, a una reacción con el compuesto de fórmula (VIII), tal como se ha definido arriba, para obtener un producto de fórmula (I'):

34

productos de fórmula (I'), que pueden ser productos de fórmula (I) y que para obtener estos u otros productos de fórmula (I), pueden someterse, si se desea y si es necesario, así como los productos de fórmula (I_{1}), a una o a varias de las reacciones de transformación siguientes, en un orden cualquiera:

a) saponificación de la función éster a función ácido;

b) transformación de la función ciano en función ácido;

c) transformación de la función ácido en función amida;

d) transformación de la función alcoxi en función hidroxilo;

e) oxidación de la función alcohol a función ácido;

f) transformación de un radical formilo en radical carbamoílo;

j) desdoblamiento de las formas racémicas en productos desdoblados, estando los citados productos, tales como se han definido en la reivindicación 1 así obtenidos, en todas las formas isómeras posibles, racémicas, enantiómeras y diastereo-isómeras.

7. En calidad de medicamentos, los productos tales como se han definido en la reivindicación 5, estando estos productos en todas las formas isómeras posibles, racémicas, enantiómeras y diastereo-isómeras, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas farmacéuticamente aceptables, de estos productos, tales como se han definido en la reivindicación 1.

8. Las composiciones farmacéuticas que contienen como principio activo uno, al menos, de los medicamentos tales como se han definido en la reivindicación 7.