ES2253771T3 - Nuevos derivados de azufre que tienen un enlace amida, su procedimiento de preparacion, su aplicacion como medicamentos y las composiciones farmaceuticas que los contienen. - Google Patents
Nuevos derivados de azufre que tienen un enlace amida, su procedimiento de preparacion, su aplicacion como medicamentos y las composiciones farmaceuticas que los contienen.Info
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Abstract
LA INVENCION SE REFIERE A LOS PRODUCTOS DE FORMULA (I), EN LA CUAL: N REPRESENTA 0 O 1; R 1 REPRESENTA EN PARTICULAR FENILO O BIFENILO, EN SU CASO SUSTITUIDOS POR BENCILOXI, DIOXOL O HALOGENO; R 2 REPRESENTA EN PARTICULAR UN HIDROGENO O UN METILO, SUSTITUIDOS POR INDOLILO, FENILTIO O FENILO, A SU VEZ TAMBIEN SUSTITUIDOS; Y A REPRESENTA UN CARBOXI, TETRAZOLILO O ALQUILO SUSTITUIDO. LA INVENCION CONTEMPLA ASIMISMO TODAS LAS SALES E ISOMEROS DE LOS PRODUCTOS DE FORMULA (I).
Description
Nuevos derivados de azufre que tienen un enlace
amida, su procedimiento de preparación, su aplicación como
medicamentos y las composiciones farmacéuticas que los
contienen.
La presente invención se refiere a nuevos
derivados de azufre que tienen un enlace amida, a su procedimiento
de preparación, a los nuevos intermedios obtenidos, a su aplicación
como medicamentos, a las composiciones farmacéuticas que los
contienen y a la nueva utilización de tales derivados.
El artículo de Biochem, Pharmacol., vol. 49,
1995, páginas 291-296 describe el tiorfano.
El artículo del Journal of Medicinal Chemistry,
vol. 37, 1994, páginas 1070-83 describe los
inhibidores de la endopeptidasa y de la enzima de conversión de la
angiotensina.
El artículo del Journal of Medicinal Chemistry,
vol. 35, 1992, páginas 2473-81 describe los
inhibidores de las enzimas de degradación de la encefalina.
El documento
DE-A-3 819 539 describe los
inhibidores de la endopeptidasa.
La presente invención tiene por objeto la
utilización para la preparación de medicamentos destinados al
tratamiento de patologías que requieren una inhibición de la enzima
de conversión de la endotelina, siendo estas patologías, los
espasmos vasculares, el vasoespasmo consecutivo a una hemorragia
cerebral, los espasmos coronarios, los espasmos vasculares
periféricos, las insuficiencias renales, el infarto de miocardio, la
insuficiencia cardiaca congestiva, la ateroesclerosis, la
hipertensión pulmonar, el asma, la osteoporosis, la hipertrofia
prostática, de los productos de la fórmula (I):
en la
que:
n representa el número entero 0 o 1,
R_{1} representa un radical fenilo o bifenilo,
eventualmente sustituido con uno o varios radicales elegidos entre
los átomos de halógeno, los radicales hidroxilo eventualmente
protegidos, alcoxi lineal o ramificado que tiene como máximo 4
átomos de carbono, fenoxi, ciano, carboxi libre, salificado,
esterificado o amidificado, benciloxi y el radical dioxol,
R_{2} representa un radical metilo sustituido
con un radical fenilo, feniltio o indolilo y eventualmente con un
segundo radical fenilo, estando estos radicales fenilo, feniltio e
indolilo eventualmente sustituidos con uno o varios radicales
elegidos entre los átomos de halógeno, los radicales hidroxilo
eventualmente protegidos, alcoxi lineal o ramificado que tiene como
máximo 4 átomos de carbono, ciano, carboxi libre, salificado,
esterificado o amidificado, benciloxi, tienilo, naftilo y fenilo,
estando estos tres últimos radicales eventualmente sustituidos
ellos mismos con uno o varios radicales elegidos entre los átomos de
halógeno, los radicales hidroxilo eventualmente protegidos, alcoxi
lineal o ramificado que tiene como máximo 4 átomos de carbono, ciano
y carboxi libre, salificado, esterificado o amidificado,
A representa el radical carboxi libre,
salificado, esterificado o amidificado, el radical tetrazolilo libre
o salificado, o un radical alquilo, que tiene como máximo 10 átomos
de carbono y que está sustituido con un radical elegido entre los
radicales carboxi libre, salificado, esterificado o amidificado, los
radicales hidroxilo eventualmente protegidos, alcoxi que tiene como
máximo 4 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, naftilo, tienilo,
indolilo y piridilo, estando estos radicales eventualmente
sustituidos con uno o varios radicales elegidos entre los átomos de
halógeno, los radicales hidroxilo eventualmente protegidos, alcoxi
lineal o ramificado que tiene como máximo 4 átomos de carbono,
ciano y carboxi libre, salificado, esterificado o amidificado,
indicando \ding{172} y \ding{173}, en su
caso, los centros asimétricos de los productos de la fórmula
(I),
estando dichos productos de la fórmula (I) bajo
todas las formas de isómeros posibles, racémicos, enantiómeros y
diastereoisómeros, así como las sales de adición con los ácidos
minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas de
dichos productos de la fórmula (I).
En los productos de la fórmula (I) y en el texto
que sigue:
- el término radical alquilo lineal o ramificado
designa los radicales metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo,
isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo,
isopentilo, hexilo, isohexilo e igualmente heptilo, octilo, nonilo
y decilo así como sus isómeros de posición lineales o
ramificados,
- el término radical alcoxi lineal o ramificado
designa los radicales metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi
lineal, secundario o terciario, pentoxi o hexoxi así como sus
isómeros de posición lineales o ramificados,
- el término átomo de halógeno designa con
preferencia el átomo de bromo, pero también puede representar un
átomo de flúor, de cloro o de yodo.
El radical o los radicales carboxi de los
productos de la fórmula (I) pueden estar salificados o esterificados
por los diversos grupos conocidos por los expertos en la técnica
entre los cuales se pueden citar, por ejemplo:
- entre los compuestos de salificación, las bases
minerales tales como, por ejemplo, un equivalente de sodio, de
potasio, de litio, de calcio, de magnesio o de amonio o las bases
orgánicas tales como, por ejemplo, metilamina, propilamina,
trimetilamina, dietilamina, trietilamina,
N,N-dimetiletanolamina,
tris-(hidroximetil)-amino-metano,
etanolamina, piridina, picolina, diciclohexilamina, morfolina,
bencilamina, procaína, lisina, arginina, histidina,
N-metilglucamina.
Se prefieren las sales de sodio o de potasio,
- entre los compuestos de esterificación, los
radicales alquilo para formar los grupos
alcoxi-carbonilo o arilalcoxicarbonilo, tales como,
por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo,
n-propoxi-carbonilo e
isopropoxi-carbonilo, n-butoxi-, isobutoxi-
y terc-butoxi-carbonilo o benciloxicarbonilo,
pudiendo estar sustituidos estos radicales alquilo con los
radicales elegidos por ejemplo entre los átomos de halógeno, los
radicales hidroxilo, alcoxi, acilo, aciloxi, alquiltio, amino o
arilo, como por ejemplo, en los grupos clorometilo, hidroxipropilo,
metoximetilo, propioniloximetilo, metiltiometilo, dimetilaminoetilo,
bencilo o fenetilo.
Se puede citar igualmente a los radicales
formados con los restos de ésteres fácilmente escindibles tales
como los radicales metoximetilo, etoximetilo; los radicales
aciloxialquilo tales como pivaloiloximetilo, pivaloiloxietilo,
acetoximetilo o acetoxietilo; los radicales
alquiloxicarboniloxi-alquilo tales como los
radicales metoxicarboniloxi-metilo o
metoxicarboniloxi-etilo, los radicales
isopropiloxicarboniloxi-metilo o
isopropiloxicarboniloxi-etilo.
Una lista de tales radicales de ésteres se puede
encontrar por ejemplo, en la patente europea EP 0 034 536.
Por carboxi amidificado se entienden los grupos
del tipo -CON(R_{6})(R_{7}) en los que los radicales
R_{6} y R_{7}, idénticos o diferentes representan un átomo de
hidrógeno o un radical alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono
tales como los radicales metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo,
isobutilo, sec-butilo o terc-butilo.
Entre los grupos -CON(R_{6})(R_{7})
definidos antes, se prefieren aquellos en los que el radical
-N(R_{6})(R_{7}) representa el radical amino, mono o
dimetilamino.
El radical -N(R_{6})(R_{7}) puede
representar igualmente un heterociclo que puede llevar o no un
heteroátomo suplementario. Se pueden citar los radicales pirrolilo,
imidazolilo, indolilo, piperidino, morfolino, piperazinilo. Se
prefieren los radicales piperidino o morfolino.
Los ejemplos de grupos protectores del radical
hidroxilo protegido se dan especialmente en el libro usual de los
expertos en la técnica: Protective Groups in Organic Synthesis,
Theodora W. Greene, Harvard University, impreso en 1981 por
Wiley-Interscience Publishers, John Wiley &
Sons.
Las sales de adición con los ácidos minerales u
orgánicos de los productos de la fórmula (I), pueden ser, por
ejemplo, las sales formadas con los ácidos clorhídrico, bromhídrico,
yodhídrico, nítrico, sulfúrico, fosfórico, propiónico, acético,
fórmico, benzoico, maleico, fumárico, succínico, tartárico, cítrico,
oxálico, glioxílico, aspártico, ascórbico, los ácidos
alquilmonosulfónicos tales como por ejemplo, el ácido
metanosulfónico, el ácido etanosulfónico, el ácido propanosulfónico,
los ácidos alquildisulfónicos tales como, por ejemplo, el ácido
metanodisulfónico, el ácido alfa, beta-disulfónico,
los ácidos arilmonosulfónicos tales como el ácido bencenosulfónico y
los ácidos arildisulfóni-
cos.
cos.
Se pueden citar más particularmente, las sales
formadas con los ácidos clorhídrico o metanosulfónico, por
ejemplo.
Se puede recordar que la estereoisomería puede
ser definida en su sentido amplio como la isomería de los compuestos
que tienen las mismas fórmulas desarrolladas, pero en los cuales
los diferentes grupos están dispuestos de forma diferente en el
espacio.
Se entiende que la definición de los productos de
la fórmula (I) tal como se ha definido antes comprende todos los
estereoisómeros posibles, todas las modificaciones racémicas, todos
los isómeros ópticos y todas las mezclas de estos productos que
tienen la actividad que se indica más adelante.
Los productos de la fórmula (I) tienen
principalmente dos centros \ding{172} y \ding{173}, siendo
\ding{172} asimétrico y siendo \ding{173} asimétrico, cuando
R_{2} no representa un átomo de hidrógeno.
La presente invención tiene especialmente por
objeto la utilización tal como se ha definido antes, de los
productos de la fórmula (I) en la que cuando n representa el número
entero 1, el primer centro asimétrico \ding{172} está
preferiblemente bajo la forma S y cuando n representa el número
entero 0, el primer centro asimétrico \ding{172} está
preferiblemente bajo la forma R, pudiendo estar el segundo centro
\ding{173} preferiblemente bajo la forma S.
La presente invención tiene preferiblemente por
objeto la utilización tal como se ha definido antes, de los
productos de la fórmula (I) tal como se ha definido antes, en la
que:
n representa el número entero 0 o 1,
R_{1} representa un radical fenilo o bifenilo,
eventualmente sustituido con uno o dos radicales elegidos entre los
átomos de halógeno, los radicales hidroxilo eventualmente
protegidos, alcoxi lineal o ramificado que tiene como máximo 4
átomos de carbono, benciloxi y el radical dioxol,
R_{2} representa un radical metilo sustituido
con un radical fenilo, feniltio o indolilo y eventualmente con un
segundo radical fenilo, estando estos radicales fenilo, feniltio o
indolilo eventualmente sustituidos con un radical elegido entre los
radicales hidroxilo eventualmente protegidos, alcoxi lineal o
ramificado que tiene como máximo 4 átomos de carbono, benciloxi,
tienilo, naftilo y fenilo, estando él mismo eventualmente
sustituido con un radical hidroxilo eventualmente protegido o alcoxi
lineal o ramificado que tiene como máximo 4 átomos de carbono,
y A representa el radical carboxi libre,
salificado, esterificado o amidificado, el radical tetrazolilo libre
o salificado, o un radical alquilo, que tiene como máximo 8 átomos
de carbono y que está sustituido con un radical elegido entre los
radicales carboxi libre, salificado, esterificado o amidificado, los
radicales hidroxilo eventualmente protegidos, alcoxi que tiene como
máximo 4 átomos de carbono y fenoxi,
estando dichos productos de la fórmula (I) bajo
todas las formas de isómeros posibles, racémicos, enantiómeros y
diastereoisómeros, así como las sales de adición con los ácidos
minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas de
dichos productos de la fórmula (I).
La presente invención tiene más preferiblemente
por objeto la utilización tal como se ha definido antes, de los
productos de la fórmula (I) tal como se ha definido antes, en la que
n, R_{2} y A tienen los significados indicados antes,
y R_{1} representa un radical fenilo o
bifenilo, eventualmente sustituido ya sea con un átomo de bromo o
con un radical benciloxi o ya sea con un radical dioxol y
eventualmente con un átomo de halógeno,
estando dichos productos de la fórmula (I) bajo
todas las formas de isómeros posibles, racémicos, enantiómeros y
diastereoisómeros, así como las sales de adición con los ácidos
minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas de
dichos productos de la fórmula (I).
La presente invención tiene aún más
preferiblemente por objeto la utilización tal como se ha definido
antes, de los productos de la fórmula (I) tal como se ha definido
antes, en la que:
n representa el número entero 1,
R_{1} representa un radical fenilo o bifenilo,
eventualmente sustituido ya sea con un átomo de bromo o con un
radical benciloxi o ya sea con un radical dioxol y eventualmente con
un átomo de halógeno,
R_{2} representa un radical metilo sustituido
ya sea con un radical indolilo eventualmente sustituido él mismo
con un radical benciloxi, ya sea con dos radicales fenilo, ya sea
con un radical feniltio o fenilo, eventualmente sustituido él mismo
con un radical tienilo, naftilo o fenilo, eventualmente sustituido
él mismo con un radical hidroxilo eventualmente protegido, alcoxi
que tiene como máximo 4 átomos de carbono o benciloxi,
A representa el radical carboxi libre,
salificado, esterificado o amidificado o un radical alquilo, que
tiene como máximo 8 átomos de carbono sustituido con un radical
fenoxi, estando dichos productos de la fórmula (I) bajo todas las
formas de isómeros posibles, racémicos, enantiómeros y
diastereoisómeros, así como las sales de adición con los ácidos
minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas de
dichos productos de la fórmula (I).
Especialmente, R_{1} puede representar un
radical fenilo o bifenilo, eventualmente sustituido con un átomo de
bromo.
La presente invención, tiene muy preferiblemente
por objeto la utilización tal como se ha definido antes, de los
productos de la fórmula (I) tal como se ha definido antes, que se
nombran a continuación:
-
N-[3-(3-bromofenil)-2-(mercaptometil)-1-oxopropil]-L-triptófano,
-
N-[3-((1,1'-bifenil)-3-il)-2-(mercaptometil)-1-oxopropil]-L-triptófano,
- (R,S)
N-[3-(4-bromofenil)-2-(mercaptometil)-1-oxopropil]-L-triptófano,
- (R,S)
N-[3-((1,1'-bifenil)-4-il)-2-(mercaptometil)-1-oxopropil]-L-triptófano,
- (S)
N-[2-(mercaptometil)-1-oxo-3-fenilpropil]-4-(2-tienil)-L-fenilalanina,
- (S)
N-[2-(mercaptometil)-1-oxo-3-fenilpropil]-4-(1-naftil)-L-fenilalanina,
- (S)
N-[2-(mercaptometil)-1-oxo-3-fenilpropil]-L-triptófano,
- (S)
4-fenil-N-[(2-mercaptometil)-1-oxo-3-fenilpropil]-L-fenilalanina,
- (S,S)
N-[2-((1,1'-bifenil)-4-il)-1-(1H-tetrazol-5-il)-etil]-alfa-(mercaptometil)-bencenopropanamida,
- (R) y (S)
N-[3-(3-bromofenil)-2-(mercaptometil)-1-oxopropil]-4-(2-tienil)-L-fenilalanina
(isómeros A y B),
-
N-[3-(3-bromofenil)-2-(mercaptometil)-1-oxopropil]-7-(fenilmetoxi)-triptófano,
estando dichos productos de la
fórmula (I) bajo todas las formas de isómeros posibles, racémicos,
enantiómeros y diastereoisómeros, así como las sales de adición con
los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y
orgánicas de dichos productos de la fórmula
(I).
La presente invención, tiene también por objeto
un procedimiento de preparación de los productos de la fórmula (I)
tal como se ha definido antes, caracterizado porque ya sea
que se somete un producto de la fórmula (II):
\vskip1.000000\baselineskip
a la acción de un producto de la
fórmula
(III):
(III)R'{}_{1}
- CH_{2} -
Hal_{1}
en la que Hal_{1} representa un
átomo de bromo o de yodo, R'_{1} tiene el significado indicado
antes para R_{1}, en la que las eventuales funciones reactivas
están eventualmente protegidas, para obtener el producto de la
fórmula
(IV):
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R'_{1} tiene el
significado indicado antes, que se somete a la acción del yoduro de
metilo para obtener el producto de la fórmula
(V):
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
en la que R'_{1} tiene el
significado indicado antes, que se somete a una reacción de
eliminación y de saponificación, para obtener el producto de la
fórmula
(VI):
en la que R'_{1} tiene el
significado indicado antes para R_{1}, que se somete a la acción
del compuesto de la fórmula
(XIIa):
(XIIa)W ---
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}} ---
SH
en la que W representa un radical
alquilo o fenilo, para obtener el producto de la fórmula
(VII):
en la que R'_{1} y W tienen los
significados indicados antes, que se
somete:
o bien a la acción, en presencia de un
agente de acoplamiento, de un producto de la fórmula (VIII):
en la que R'_{2} tiene el
significado indicado antes y A' tiene el significado indicado antes
para A, en la que las eventuales funciones reactivas están
eventualmente protegidas, para obtener el producto de la fórmula
(IX):
en la que R'_{1}, R'_{2}, W y
A', tienen los significados indicados
antes,
o bien a la acción de un agente clorante
para obtener el cloruro de ácido correspondiente, que se hace
reaccionar con el compuesto de la fórmula (VIII) tal como se ha
definido antes, para obtener el producto de la fórmula (IX) tal
como se ha definido antes,
o ya sea que se somete un producto de la
fórmula (X):
en la que R'_{1} tiene el
significado indicado antes, a una reacción de diazoación en
presencia de una agente halogenante, para obtener el producto de la
fórmula
(XI):
en la que R'_{1} tiene el
significado indicado antes y Hal representa un átomo de halógeno,
que se somete a la acción del tioacetato de la fórmula
(XIIb):
(XIIb)W ---
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}} --- S ---
M
en la que M representa un metal
alcalino y W tiene el significado indicado antes, para obtener el
producto de la fórmula
(XIII):
en la que W y R'_{1} tienen los
significados indicados antes, que se somete a la acción del producto
de la fórmula (VIII), tal como se ha definido antes, para obtener el
producto de la fórmula
(XIV):
en la que R'_{1}, R'_{2}, A' y
W, tienen los significados indicados
antes,
los productos de las fórmulas (IX) y (XIV), que
para obtener los productos de la fórmula (I), o para transformar los
productos de la fórmula (I), en otros productos de la fórmula (I),
se pueden tratar, si se desea y si es necesario, en una o varias de
las reacciones siguientes, en cualquier orden:
- una reacción de saponificación de la función
éster hasta función ácido,
- una reacción de transformación de la función
ciano en función ácido o tetrazolilo,
- una reacción de transformación de la función
alcoxi en función hidroxilo,
- una reacción de esterificación, salificación o
amidificación de la función ácido,
- una reacción de liberación de la función tiol a
partir del radical
W ---
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}} --- S
---
- una reacción de eliminación de los grupos
protectores que pueden llevar las funciones reactivas
protegidas,
- una reacción de salificación por un ácido o una
base mineral u orgánica para obtener la sal correspondiente,
estando los mencionados productos
de la fórmula (I) así obtenidos, bajo todas las formas de isómeros
posibles, racémicos, enantiómeros y
diastereoisómeros.
En las condiciones preferentes de puesta en obra
de la invención, el procedimiento descrito antes se puede realizar
de la manera siguiente:
- la reacción del producto de la fórmula (II) tal
como se ha definido antes, con el producto de la fórmula (III) tal
como se ha definido antes, se realiza con preferencia en presencia
de una base fuerte tal como por ejemplo LDA, LiHMDS, KHMDS, hidruro
de sodio o de potasio en presencia, si fuera necesario, de un agente
quelante tal como, por ejemplo, la DMPU o también la HMPA.
Se puede observar que en el producto de la
fórmula (II), los radicales metilo y especialmente el del éster de
ácido pueden ser otros radicales alquilo tales como etilo, propilo o
butilo.
La reacción del producto de la fórmula (IV) con
el yoduro de metilo se realiza con preferencia en un disolvente
polar tal como alcohólico como, por ejemplo, en isopropanol.
Se puede observar que el producto de la fórmula
(IV), puede ser sometido a diversas reacciones conocidas por los
expertos en la técnica para transformar el radical R'_{1} en otro
radical R'_{1} que corresponde a un radical R_{1}, tal como se
ha definido para la fórmula (I) de los productos de la presente
invención. Una ilustración de tal transformación de R'_{1} se da
en la preparación del ejemplo 5 descrito más adelante.
Las reacciones de eliminación y de saponificación
a las que se somete el producto de la fórmula (V), se efectúan con
preferencia mediante reflujo con una base acuosa tal como por
ejemplo, la sosa o la potasa.
El producto de la fórmula (VI) así obtenido, se
somete a la acción del compuesto de la fórmula (XIIa) en caliente o
a temperatura ambiente, así como se ilustra en las preparaciones de
los ejemplos descritos más adelante.
Se puede observar que el compuesto de la fórmula
(VII) así obtenido puede estar bajo la forma racémica o puede ser
desdoblado por los métodos usuales conocidos por los expertos en la
técnica tal como especialmente bajo forma de sal de efedrina por
ejemplo, por el método descrito en la referencia indicada en la
etapa 3 del ejemplo 10, cuya preparación se describe más
adelante.
El agente de acoplamiento utilizado para la
reacción del producto de la fórmula (VII) con el producto de la
fórmula (VIII) puede ser especialmente el EDC o la DCC en cloruro de
metileno o también el BOP en cianuro de metilo o diclorometano en
presencia de trietilamina.
El agente clorante al que se puede someter el
producto de la fórmula (VII) puede ser todo agente conocido por los
expertos en la técnica tal como por ejemplo PCl_{5}, SOCl_{2} o
POCl_{3}.
La reacción de diazoación del producto de la
fórmula (X) para obtener el producto de la fórmula (XI) se puede
realizar especialmente por nitrito de sodio en un ácido acuoso tal
como el ácido sulfúrico en presencia de un agente nucleófilo tal
como por ejemplo el bromuro de potasio. En el producto de la fórmula
(XI), Hal representa así especialmente un átomo de bromo.
La reacción del producto de la fórmula (XI) con
el producto de la fórmula (XIIb) se puede realizar en un disolvente
tal como por ejemplo la DMF o el DMA.
En el compuesto de la fórmula (XIIb), M puede
representar especialmente un átomo de cesio o de potasio.
En los compuestos de las fórmulas (XIIa) y
(XIIb), W representa especialmente el radical metilo o fenilo.
La reacción del producto de la fórmula (XIII) con
el compuesto de la fórmula (VIII), para obtener el producto de la
fórmula (XIV) se puede realizar como se ha indicado antes para el
compuesto de la fórmula (VII) y especialmente en un disolvente
neutro tal como cloruro de metileno.
Según los valores de R'_{1,} R'_{2} y A', los
productos de las fórmulas (IX) y (XIV) constituyen o no, productos
de la fórmula (I) y pueden dar productos de la fórmula (I) o ser
transformados en otros productos de la fórmula (I) siendo sometidos
a una o varias de las reacciones indicadas antes, que se pueden
realizar, por ejemplo, como se indica más adelante.
Las diversas funciones reactivas que pueden
llevar ciertos compuestos de las reacciones definidas anteriormente
pueden ser protegidas, si fuera necesario: se trata por ejemplo, de
los radicales hidroxilo o carboxi libre que pueden ser protegidos
por los grupos protectores adecuados.
Se puede citar la siguiente lista, no exhaustiva,
de ejemplos de protección de funciones reactivas.
- los grupos hidroxilo pueden ser protegidos, por
ejemplo, por los radicales alquilo tales como terc-butilo,
trimetilsililo, terc-butildimetilsililo, metoximetilo,
tetrahidropiranilo, bencilo o acetilo.
\newpage
Los productos descritos antes pueden, ser objeto,
si se desea, de reacciones de esterificación, de salificación o de
amidificación sobre las eventuales funciones carboxi, que se pueden
realizar según los métodos usuales conocidos por los expertos en la
técnica.
Las funciones ácidas de los productos descritos
antes, pueden ser amidificadas si se desea, por una amina primaria o
secundaria, por ejemplo, en cloruro de metileno en presencia, por
ejemplo, de clorhidrato de
1-etil-3-(dimetilaminopro-
pil)carbodiimida a temperatura ambiente.
pil)carbodiimida a temperatura ambiente.
Las funciones ácidas pueden ser protegidas, por
ejemplo, bajo la forma de ésteres formados con los ésteres
fácilmente escindibles tales como los ésteres bencílicos o
terc-butilícos o los ésteres conocidos en la química de los
péptidos.
Las eventuales reacciones de saponificación de la
función éster hasta función ácido de los productos descritos antes,
pueden ser realizadas si se desea, en las condiciones usuales
conocidas por los expertos en la técnica especialmente por
hidrólisis ácida o alcalina, por ejemplo, por sosa o potasa en medio
alcohólico tal como, por ejemplo, en metanol o por hidróxido de
litio en tetrahidrofurano acuoso o también por ácido clorhídrico o
sulfúrico.
Las eventuales funciones ciano de los productos
descritos antes, pueden ser transformadas si se desea, en función
ácido en las condiciones usuales conocidas por los expertos en la
técnica, por ejemplo, por una doble hidrólisis realizada en medio
ácido tal como, por ejemplo, en una mezcla de ácido sulfúrico, ácido
acético glacial y agua, estando estos tres compuestos
preferiblemente en proporciones iguales, o también en una mezcla de
sosa, etanol y agua a reflujo.
Las eventuales funciones ciano de los productos
descritos antes, pueden ser transformadas si se desea, en
tetrazolilo en las condiciones usuales conocidas por los expertos en
la técnica tales como, por ejemplo, por cicloadición de un aziduro
metálico tal como, por ejemplo, el aziduro de sodio o un aziduro de
trialquilestaño sobre la función nitrilo tal como se indica en el
método descrito en el artículo de la siguiente referencia: J.
Organometallic Chemistry, 33, 337 (1971) KOZIMA S. y
colaboradores.
Las eventuales funciones alcoxi tal como
especialmente metoxi de los productos descritos antes, pueden ser
transformadas si se desea, en función hidroxilo en las condiciones
usuales conocidas por los expertos en la técnica, por ejemplo, por
tribromuro de boro en un disolvente tal como, por ejemplo, cloruro
de metileno, bromhidrato o clorhidrato de piridina o también por
ácido bromhídrico o clorhídrico en agua o ácido trifluoroacético a
reflujo.
Las eventuales funciones hidroxilo de los
productos descritos antes pueden ser transformadas, si se desea, en
función ácido por oxidación en las condiciones usuales conocidas por
los expertos en la técnica tales como, por ejemplo, por acción del
reactivo de Jones para acceder a los ácidos.
La eliminación de los grupos protectores tales
como, por ejemplo, los indicados antes, se puede efectuar en las
condiciones usuales conocidas por los expertos en la técnica
especialmente por una hidrólisis ácida efectuada con un ácido tal
como ácido clorhídrico, bencenosulfónico o
para-toluenosulfónico, fórmico o trifluoroacético o
también por una hidrogenación catalítica.
Una lista de diferentes grupos protectores
utilizables se puede encontrar por ejemplo, en la patente BF 2
499
995.
995.
Los productos descritos antes pueden ser objeto
si se desea, de reacciones de salificación, por ejemplo, por un
ácido mineral u orgánico o por una base mineral u orgánica según los
métodos usuales conocidos por los expertos en la técnica.
Las eventuales formas ópticamente activas de los
productos descritos antes pueden ser preparadas por desdoblamiento
de los racémicos según los métodos usuales conocidos por los
expertos en la técnica.
En la preparación de los ejemplos que se
describen más adelante se dan ilustraciones de tales reacciones
definidas antes.
Las estructuras y propiedades de la endotelina y
de su precursor la big endotelina están descritas en la bibliografía
como, por ejemplo, en el documento WO 93/11154.
Se ha encontrado que los productos de la fórmula
(I) de la presente invención, tienen una actividad inhibidora de la
enzima de conversión de la endotelina que permite obtener a partir
de la big endotelina, la endotelina propiamente dicha, que es por
tanto un agente vasoconstrictor extremadamente potente.
Los productos de la fórmula (I) de la presente
invención, pueden ser por tanto útiles en el tratamiento de
afecciones que resultan de cantidades anormalmente elevadas de
endotelina.
Los productos de la fórmula (I) tal como se han
definido antes, así como sus sales de adición tales como las
definidas anteriormente, presentan interesantes propiedades
farmacológicas.
Los productos de la fórmula (I) tal como se han
definido antes, dotados de propiedades inhibidoras de la enzima de
conversión de la endotelina, pueden así reducir notablemente las
cantidades y por tanto los efectos de la endotelina, especialmente
los efectos vasoconstrictores e hipertensores inducidos por la
endotelina. Se observa en particular un efecto
anti-isquémico.
Los productos de la fórmula (I) tienen así
igualmente como efecto, reducir los efectos estimulantes de la
endotelina al nivel de todos los tipos celulares, especialmente las
células musculares lisas, los fibroblastos, las células neuronales y
las células óseas.
Estas propiedades justifican su aplicación en
terapéutica y la invención tiene particularmente por objetivo como
medicamentos, a los productos de la fórmula (I), estando dichos
productos de la fórmula (I) bajo todas las formas de isómeros
posibles, racémicos, enantiómeros y diastereoisómeros, así como las
sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las
bases minerales y orgánicas farmacéuticamente aceptables de dichos
productos de la fórmula (I).
La invención tiene más particularmente por
objetivo como medicamentos, a los productos preferidos tales como
los definidos anteriormente en este documento.
La invención tiene muy particularmente por
objetivo como medicamentos, a los productos descritos aquí más
adelante en los ejemplos y especialmente a los productos de la
fórmula (I) tal como se ha definido antes, que se nombran a
continuación:
-
N-[3-(3-bromofenil)-2-(mercaptometil)-1-oxopropil]-L-triptófano,
-
N-[3-((1,1'-bifenil)-3-il)-2-(mercaptometil)-1-oxopropil]-L-triptófano,
- (R,S)
N-[3-(4-bromofenil)-2-(mercaptometil)-1-oxopropil]-L-triptófano,
- (R,S)
N-[3-((1,1'-bifenil)-4-il)-2-(mercaptometil)-1-oxopropil]-L-triptófano,
- (S)
N-[2-(mercaptometil)-1-oxo-3-fenilpropil]-4-(2-tienil)-L-fenilalanina,
- (S)
N-[2-(mercaptometil)-1-oxo-3-fenilpropil]-4-(1-naftil)-L-fenilalanina,
- (S)
N-[2-(mercaptometil)-1-oxo-3-fenilpropil]-L-triptófano,
- (S)
4-fenil-N-[(2-mercaptometil)-1-oxo-3-fenilpropil]-L-fenilalanina,
- (S,S)
N-[2-((1,1'-bifenil)-4-il)-1-(1H-tetrazol-5-il)-etil]-alfa-(mercaptometil)-bencenopropanamida,
- (R) y (S)
N-[3-(3-bromofenil)-2-(mercaptometil)-1-oxopropil]-4-(2-tienil)-L-fenilalanina
(isómeros A y B),
-
N-[3-(3-bromofenil)-2-(mercaptometil)-1-oxopropil]-7-(fenilmetoxi)-triptófano,
así como sus sales de adición con
los ácidos minerales u orgánicos o con las bases minerales y
orgánicas farmacéuticamente aceptables de dichos productos de la
fórmula
(I).
Los medicamentos, objetivo de la invención,
encuentran así su empleo en el tratamiento, por utilización de un
agente inhibidor de la enzima de conversión de la endotelina, de
afecciones tales como, por ejemplo, los espasmos vasculares, el
vasoespasmo consecutivo a una hemorragia cerebral, los espasmos
coronarios, las espasmos vasculares periféricos así como las
insuficiencias renales. Estos medicamentos se pueden utilizar
igualmente en el tratamiento del infarto de miocardio, de la
insuficiencia cardiaca congestiva, en la prevención de restenosis
post-angioplastia, de las fibrosis cardiacas y
vasculares, en el tratamiento de la ateroesclerosis, de ciertas
formas de hipertensión como principalmente la hipertensión pulmonar,
así como en el tratamiento del asma.
Los medicamentos, objetivo de la invención,
pueden igualmente encontrar una aplicación en el tratamiento de la
osteoporosis, de la hipertrofia prostática y como protectores
neuronales.
La invención se extiende a las composiciones
farmacéuticas que contienen como principio activo al menos uno de
los medicamentos definidos anteriormente en este documento.
Estas composiciones farmacéuticas se pueden
administrar por vía oral, rectal, por vía parenteral o por vía local
en aplicación tópica sobre la piel y las mucosas o por inyección por
vía intravenosa o intramuscular.
Estas composiciones pueden ser sólidas o líquidas
y se pueden presentar bajo todas las formas farmacéuticas
corrientemente utilizadas en medicina humana tales como, por
ejemplo, comprimidos simples o grageados, cápsulas, granulados,
supositorios, preparaciones inyectables, pomadas, cremas, geles y
preparaciones en aerosoles; estas formas farmacéuticas se preparan
según los métodos usuales. El principio activo puede ser incorporado
a las mismas con los excipientes habitualmente empleados en estas
composiciones farmacéuticas, tales como talco, goma arábiga,
lactosa, almidón, estearato de magnesio, manteca de cacao, vehículos
acuosos o no, cuerpos grasos de origen animal o vegetal, derivados
parafínicos, glicoles, diversos agentes humectantes, dispersantes o
emulsionantes, conservantes.
La posología usual, variable según el producto
utilizado, el sujeto tratado y la afección en tratamiento, puede
ser, por ejemplo, de 1 a 300 mg por día en el adulto, por vía oral o
de 1 a 100 mg por día por vía intravenosa.
Ciertos productos de partida de las fórmulas
(II), (III), (XIIa), (XIIb), (VIII) y (X) son conocidos; pueden
estar comercializados o se pueden preparar según los métodos usuales
conocidos por los expertos en la técnica.
Ciertos productos de la fórmula (III) se pueden
preparar igualmente, por ejemplo, como se indica en la patente
europea EP 0465368.
Se pueden preparar también especialmente ciertos
productos de la fórmula (VIII) a partir de otros productos de la
fórmula (VIII), por ejemplo, sometiéndolos a una o varias de las
reacciones descritas anteriormente en este documento, realizadas en
las condiciones igualmente descritas aquí.
Las preparaciones de los compuestos de la fórmula
(VIII) se indican en los ejemplos descritos aquí más adelante.
Ciertos productos de partida de la fórmula (VIII)
se pueden preparar igualmente a partir del aminoácido tirosina por
modificación según los métodos usuales conocidos por los expertos en
la técnica y especialmente según el método descrito en la
referencia: Wen Ching Shieh y col., J. Org. Chem. 1992, 57, 379.
Así se puede proteger la tirosina sobre sus
funciones amina y ácido, por ejemplo, respectivamente, por
esterificación por un radical alquilo y bajo la forma de carbamato,
formar después el triflato correspondiente y acoplarle en presencia
de Pd con un derivado borónico u otro organometálico. Se preparan
así especialmente a partir del radical 100 de la
tirosina, los productos de la fórmula (VII) en la que R'_{1}
representa especialmente el radical fenilo, sustituido con un
radical naftilo, tienilo o fenilo, estando ellos mismos
eventualmente sustituidos como se ha indicado antes en la definición
de R _{1}.
Se puede observar que el compuesto de la fórmula
(VII) puede estar bajo forma racémica u ópticamente puro y que, en
consecuencia, los productos de la fórmula (IX) obtenidos pueden
estar igualmente bajo la forma de mezcla de diastereoisómeros u
ópticamente puros.
Los ejemplos de los productos de partida de las
fórmulas (XIIa) y (XIIb) se dan en las preparaciones de los ejemplos
descritos más adelante.
La presente invención, por último, tiene por
objetivo como productos industriales nuevos, a los compuestos de las
fórmulas (IX) y (XIV) tal como se han definido antes.
La invención tiene particularmente por objeto la
utilización de los productos de la fórmula (I), tal como se ha
definido antes, para la preparación de un agente inhibidor de la
enzima de conversión de la endotelina.
La invención tiene también particularmente por
objeto la utilización de los productos de la fórmula (I), tal como
se ha definido antes, para la preparación de composiciones
farmacéuticas destinadas al tratamiento, mediante la inhibición de
la enzima de conversión de la endotelina, de afecciones tales como
especialmente la hipertensión inducida por la endotelina, los
espasmos vasculares, los que siguen a una hemorragia cerebral, las
insuficiencias renales, el infarto de miocardio, la insuficiencia
cardiaca así como la prevención de restenosis
post-angioplastia y de las fibrosis cardiacas y
vasculares.
Los ejemplos siguientes ilustran la invención sin
limitarla sin embargo.
Etapa
1
Se introducen a -78ºC en 20 ml de
tetrahidrofurano anhidro, 4,7 ml de diisopropilamina y 23,75 ml de
butil-litio al 15% en hexano. Se agita la solución
durante 30 minutos a -78ºC.
Se añaden a continuación 80 ml de
tetrahidrofurano anhidro, 10 ml de
dimetilamino-propanoato de metilo, 4,35 ml de DMPU y
9 g de bromuro de 3-bromobencilo disueltos en 10 ml
de tetrahidrofurano anhidro. Se mantiene la solución a -78ºC durante
3 horas y después se lleva de nuevo a temperatura ambiente. Después
de haber añadido 15 ml de una solución saturada de cloruro de
amonio, se acidifica la solución a pH 1 con ácido clorhídrico molar.
Después de extracción con éter, se lleva la fase acuosa a pH 8
añadiendo hidrógenocarbonato de sodio. Se extrae a continuación con
acetato de etilo, se lava la fase orgánica con agua salada y después
se seca. Después de filtración, se evapora el disolvente y después
se seca el producto. Se obtienen así 7,56 g del producto esperado
(aceite amarillo), que se utiliza sin purificación para la etapa
siguiente.
RMN (CDCl_{3}/TMS, \delta ppm)
2,1 (6H, s, N(CH_{3})_{2}); 2,2
a 2,8 (5H, m, CH y CH_{2}); 3,5 (3H, s, éster metílico); 6,9 a 7,4
(4H, m, aromáticos).
Etapa
2
Se introducen 3 g del producto obtenido en la
etapa 1 anterior, 30 ml de isopropanol y se añaden 1,86 ml de yoduro
de metilo. Se agita la solución durante una noche. Aparece un
precipitado blanco que se filtra, se lava con un poco de isopropanol
y se seca. Se obtienen así 3,81 g del producto esperado (polvo
blanco).
RMN (CDCl_{3}/TMS, \delta ppm)
3,45 (9H, s, N(CH_{3})_{3});
3,7 (3H, s, éster metílico); 3 (1H, d, CH_{2}); 3,9 (1H, dd, CH);
4,3 (2H, d, CH_{2}); 7,2 a 7,4 (4H, m, aromáticos).
Etapa
3
Se mezclan 3,81 g del producto obtenido en la
etapa 2 anterior, con 10 ml de agua y 8,6 ml de sosa 2 N. Se
mantiene la solución a reflujo a 100ºC durante 2 horas. Después de
enfriamiento, se acidifica la solución con ácido clorhídrico molar
hasta pH 1. Después de filtración, lavado con agua y secado, se
obtienen 1,725 g del producto esperado.
RMN (CDCl_{3}/TMS, \delta ppm)
3,65 (2H, s, CH_{2}) (4)); 5,65 (1H, s, H
vinílico); 6,45 (1H, s, H vinílico); 7,2 a 7,4 (4H, m,
aromáticos).
Etapa
4
Se mezclan 1,703 g del producto obtenido en la
etapa 3 anterior con 1,75 ml de ácido tioacético. Después de 2 horas
de agitación a temperatura ambiente, se calienta la solución durante
1 h a 50ºC y después se evapora el ácido tioacético en vacío. Se
obtienen así 2,217 g del producto esperado, que se utiliza sin
purificación para la etapa siguiente.
| IR en CHCl_{3} (cm^{-1}) | |
| OH ácido | 3500 y absorción general |
| C=O (ácido y AcS) | 1747 - 1712 - 1696 |
| Aromáticos | 1598 - 1570. |
\newpage
Etapa
5
Se introducen 1,88 g de
L-triptófano bajo la forma de clorhidrato en 25 ml
de cloruro de metileno anhidro y se añaden 2,14 ml de trietilamina,
3,1 g de BOP y después 2,217 g del producto obtenido en la etapa 4
anterior, disueltos en 25 ml de cloruro de metileno anhidro. Se
agita la solución durante 2 horas a temperatura ambiente, después se
evapora el disolvente y el producto obtenido bajo la forma de un
aceite amarillo, se purifica a continuación por cromatografía sobre
sílice, con cloroformo:acetato de etilo, 85:15, como eluyente.
Después de evaporación del disolvente y secado, se obtiene una goma
amarilla. Se obtienen así 2,69 g del producto esperado (mezcla de
dos diastereoisómeros).
RMN (CDCl_{3}/TMS, \delta ppm)
1,20 (3H, m, CH_{3} éster etílico); 2,35 y 2,38
(3H, dos singletes, AcS); 2,55 (1H, m, CH o CH_{2}); 2,80 a 3,30
(6H, m, CH_{2} y CH ); 4,10 (2H, m, CH_{2} del éster etílico);
4,90 (1H, m, CH); 5,95 y 6,00 (1H, dos dobletes, NH); 6,45 y 7,00
(1H, dos dobletes, H indólico); 7,10 a 7,65 (8H, m, aromáticos e
indólicos); 8,10 (1H, d, NH indólico).
Etapa
6
Se añaden a 200 mg del producto obtenido en la
etapa 5 anterior disueltos en 2 ml de tetrahidrofurano + 1 ml de
agua, 38 mg de litina monohidratada. Se agita la solución durante 1
h a temperatura ambiente. Se añaden entonces 4 ml de agua y después
se acidifica la solución con HCl 1 N hasta pH 1. Después de haber
añadido cloruro de sodio, se extrae con una mezcla de
cloroformo-metanol, 80-20. se seca a
continuación la fase orgánica y después se evapora el disolvente. El
producto bruto obtenido bajo la forma de una espuma de color marrón
claro, se purifica a continuación por croma-
tografía sobre sílice, con cloroformo-metanol, 90-10, como eluyente. Se obtienen así 63 mg del producto esperado.
tografía sobre sílice, con cloroformo-metanol, 90-10, como eluyente. Se obtienen así 63 mg del producto esperado.
RMN (DMSO/TMS, \delta ppm)
2,19 a 3,30 (9H, m, CH y CH_{2}); 4,38 (1H, m,
CH); 6,74 a 7,60 (11H, aromáticos); 7,85 y 10,7 (dos dobletes, H
móviles).
Etapa
1
Se introducen 600 mg del producto obtenido en la
etapa 1 del ejemplo 1, 350 mg de
Pd(PO_{3})_{2}Cl_{2} en 6 ml de tolueno y
después se añaden 636 mg de bicarbonato de sodio anhidro y 365 mg de
ácido fenilborónico disueltos en 1,2 ml de etanol. Se agita la
solución y se mantiene a reflujo a 100ºC durante 2 h. Se añade agua
salada a la solución y se extrae a continuación el producto con
acetato de etilo. Se lava entonces la fase orgánica con el agua
salada, se seca y después se evapora. El producto obtenido bajo la
forma de un aceite, se purifica a continuación por cromatografía
sobre sílice, con cloruro de metileno-metanol,
93-7, como eluyente. Después de evaporación del
disolvente y secado, se obtienen 462 mg del producto esperado
(aceite amarillo).
Etapa
2
Se procede como en la etapa 2 del ejemplo 1, a
partir de 440 mg del producto obtenido en la etapa 1 anterior, 6 ml
de isopropanol y 0,27 ml de yoduro de metilo. Se obtienen así 264 mg
del producto esperado.
Etapa
3
Se procede como en la etapa 3 del ejemplo 1, a
partir de 249 mg del producto obtenido en la etapa 2 anterior, 3 ml
de agua y 0,55 ml de sosa 2 N. Se obtienen así 111 mg del producto
esperado (aceite amarillo).
Etapa
4
Se procede como en la etapa 4 del ejemplo 1, a
partir de 94 mg del producto obtenido en la etapa 3 anterior y 0,07
ml de ácido tioacético. Se obtienen así 130 mg del producto
esperado.
RMN (CDCl_{3}/TMS, \delta ppm)
2,4 (3H, s, AcS); 2,9 a 3,3 (5H, m, CH y
CH_{2}); 7,2 a 7,7 (9H, m, aromáticos).
Etapa
5
Se procede como en la etapa 5 del ejemplo 1, a
partir de 91 mg de éster etílico de L-triptófano
bajo la forma de clorhidrato, 2 ml de cloruro de metileno anhidro,
0,1 ml de trietilamina, 150 mg de BOP y 107 mg del producto obtenido
en la etapa 4 anterior, disueltos en 25 ml de cloruro de metileno
anhidro. Se obtienen así 112 mg del producto esperado (goma
amarilla).
Etapa
6
Se procede como en la etapa 6 del ejemplo 1, a
partir de 97 mg del producto obtenido en la etapa 5 anterior
disueltos en 2 ml de tetrahidrofurano, 1 ml de agua, y 23 mg de
litina monohidratada. Se obtienen así 49 mg del producto esperado
(espuma blanca).
RMN (DMSO/TMS, \delta ppm)
2,00 (1H, m ancho, SH móvil); 2,40 a 3,30 (7H, m,
CH_{2} y CH); 4,35 (1H, m, CH); 6,8 a 7,7 (14H, aromáticos e
indólicos); 7,87-10,64 y 10,73 (3H, m anchos, H
móviles).
Etapa
1
Se introducen en 180 ml de acetona anhidra, 3,7 g
de cloruro de 6-cloropiperonilo y 5,41 g de yoduro
de sodio. Se mantiene la solución a reflujo durante 2 h y después se
filtra. Se evapora el disolvente, se elimina el cloruro de sodio
redisolviendo en acetato de etilo. Después de evaporación, se seca
el producto. Se obtienen así 7,81 g del producto esperado.
RMN (CDCl_{3}/TMS, \delta ppm)
4,6 (2H, s, CH_{2}I); 6,05 (2H, s,
O-CH_{2}-O); 6,9 (1H, s,
aromático); 6,95 (1H, s, aromático).
Etapa
2
Se procede como en la etapa 1 del ejemplo 1, a
partir de 2,35 ml de diisopropilamina previamente destilada, 11,8 ml
de butil-litio al 15% en hexano, 44 ml de
tetrahidrofurano, 2,2 ml de dimetilamino-propanoato
de metilo, 2,2 ml de DMPU y 5,4 g del producto obtenido en la etapa
1 anterior, disueltos en 10 ml de tetrahidrofurano anhidro.
Se purifica el producto por cromatografía sobre
sílice, con cloroformo-metanol,
95-5, como eluyente. Se obtienen así 436 mg del
producto esperado (aceite amarillo).
Etapa
3
Se procede como en la etapa 2 del ejemplo 1, a
partir de 436 mg del producto obtenido en la etapa 2 anterior, 6 ml
de isopropanol y 0,27 ml de yoduro de metilo. Se obtienen así 501 mg
del producto esperado.
Etapa
4
Se procede como en la etapa 3 del ejemplo 1, a
partir de 484 mg del producto obtenido en la etapa 3 anterior, 5 ml
de agua y 2 ml de sosa 2 N. Se obtienen así 244 mg del producto
esperado (polvo blanco).
Etapa
5
Se procede como en la etapa 4 del ejemplo 1, a
partir de 223 mg del producto obtenido en la etapa 4 anterior y 0,16
ml de ácido tioacético. Se obtienen así 172 mg del producto
esperado.
RMN (CDCl_{3}/TMS, \delta ppm)
3,6 (2H, s, CH_{2}); 5,45 (1H, d, H vinílico);
5,95 (2H, s, O-CH_{2}-O); 6,35
(1H, d, H vinílico); 6,70 (1H, s, aromático); 6,80 (1H, s,
aromático).
Etapa
6
Se procede como en la etapa 5 del ejemplo 1, a
partir de 121 mg de L-triptófano bajo la forma de
clorhidrato, 2 ml de cloruro de metileno anhidro, 0,13 ml de
trietilamina, 199 mg de BOP y 143 mg del producto obtenido en la
etapa 5 anterior, disueltos en 3 ml de cloruro de metileno anhidro.
Se purifica por cromatografía sobre sílice, con
cloroformo-acetato de etilo, 90-10,
como eluyente. Se obtienen así 133 mg del producto esperado (goma
amarilla).
Etapa
7
Se procede como en la etapa 6 del ejemplo 1, a
partir de 123 mg del producto obtenido en la etapa 6 anterior
disueltos en 2 ml de tetrahidrofurano, 1 ml de agua, y 29 mg de
litina monohidratada. Se purifica por cromatografía sobre sílice,
con cloruro de metileno-metanol-ácido acético,
89,5-10-0,5, como eluyente, se
evapora el disolvente y se elimina el ácido acético. Se obtienen así
53 mg del producto esperado (espuma blanca).
RMN (DMSO/TMS, \delta ppm)
1,87 y 2,18 (1H, SH móvil); 2,30 a 3,22 (7H, m,
CH y CH_{2}); 4,46 y 4,52 (1H, m, CH); 5,92 y 6,02 (2H, m,
O-CH_{2}-O); 6,83 (1H, m,
aromático); 6,92 a 7,33 (6H, m, aromático); 7,49 y 7,54 (1H, dl,
aromático); 8,26 (1H, m, CO-NH); 10,78 y 10,82 (1H,
sl, NH indol); 12,60 (1H, m ancho, OH móvil).
Etapa
1
Se procede como en la etapa 1 del ejemplo 1,
utilizando bromuro de 4-bromobencilo en lugar de
bromuro de 3-bromobencilo. Después de purificación
sobre sílice, con metanol-cloruro de metileno,
7-93, como eluyente, se obtienen 2,612 g del
producto esperado (aceite claro).
\newpage
Etapa
2
Se procede como en la etapa 2 del ejemplo 1, a
partir de 1,093 g del producto obtenido en la etapa 1 anterior, y se
obtienen así 1,267 g del producto esperado (sólido blanco) utilizado
tal cual en la siguiente etapa.
Etapa
3
Se procede como en la etapa 3 del ejemplo 1, a
partir de 1,267 g del producto obtenido en la etapa 2 anterior, y se
obtienen así 0,625 g del producto esperado (sólido blanco).
Etapa
4
Se procede como en la etapa 4 del ejemplo 1, a
partir de 0,62 g del producto obtenido en la etapa 3 anterior y se
obtienen así 0,62 g del producto esperado (aceite de color
marrón).
| IR en CHCl_{3} (cm^{-1}) | |
| >=O | 1746 - 1711 - 1695 |
| Aromáticos | 1580 - 1490. |
RMN (CDCl_{3}/TMS, \delta ppm)
2,34 (3H, -COCH_{3}); 2,80 a 3,14 (5H,
-CH_{2}-CH-CH_{2}-); 7,7 y 7,43
(m, aromático).
Etapa
5
Se procede como en la etapa 5 del ejemplo 1, a
partir de 270 mg de hidrocloruro de éster etílico de
L-triptófano, 9 ml de cloruro de metileno, 0, 3 ml
de trietilamina, 412 mg de BOP y 318 mg del producto obtenido en la
etapa 4 anterior, disueltos en 9 ml de cloruro de metileno. Se deja
2 horas en agitación a temperatura ambiente, se evapora y después se
purifica sobre sílice, con cloroformo-acetato de
etilo, 85-15, como eluyente. Se obtienen así 295 mg
del producto esperado (aceite incoloro).
Etapa
6
Se procede como en la etapa 6 del ejemplo 1, a
partir de 150 mg del producto obtenido en la etapa 5 anterior, 2 ml
de una mezcla de tetrahidrofurano-agua, 2/1, y 29 mg
de hidróxido de litio monohidratado. Se deja unos minutos a 0ºC y
después 1 hora a temperatura ambiente. Se diluye en agua + ácido
clorhídrico hasta pH 1, se extrae con
cloroformo-metanol 80-20, se seca y
se evapora.
Se purifica sobre sílice, con cloruro de
metileno-metanol-ácido acético,
89,5-10-0,5, como eluyente, y se
obtienen así 100,5 mg del producto esperado (espuma blanca).
RMN (CDCl_{3}, 1H) mezcla de dos
diastereoisómeros
1,34 y 1,59 (t, 1H, SH); 2,30 a 2,50 (m, 2H);
2,63 a 2,91 (m, 3H); 3,19 y 3,31 (d, 2H), 4,85 (m, 1H, CHCO); 5,95
(d, 1H, NH); 6,59 y 7,0 (d, 1H, H_{2} indol); 6,87 a 7,60 (m, 8H,
Ar); 8,12 y 8,16 (sl, 1H, NH indol).
\newpage
Etapa
1
Se procede como en la etapa 1 del ejemplo 2, a
partir de 800 mg de parabromofenilo, 112 mg de
Pd(PPh_{3})_{2}Cl_{2}, 7 ml de tolueno, 4 ml de
una solución de bicarbonato de sodio a 2 mol/l y 487 mg de ácido
fenilborónico en 1,6 ml de etanol y después se calienta a reflujo
durante 18 horas. Se extrae con acetato de etilo, se lava con agua,
se seca y se evaporan los disolventes. Se purifica sobre sílice, con
acetato de etilo-metanol, 93-7, como
eluyente y se obtienen así 0,625 g del producto esperado (aceite
amarillo).
RMN (\delta, CDCl_{3}, TMS)
2,26 (s, SH, -N(CH_{3})_{2});
3,61 (s, 3H, -CO_{2}CH_{3}); 2,40 (dd, 2H); y 2,70 a 3,00
(-CH_{2}-CH-CH_{2}-); 7,22 -
7,49 (AA', BB', aromático); 7,32 (m) 7,43 (m) 7,58 (d)
(aromático).
Etapa
2
Se procede como en la etapa 2 del ejemplo 2, a
partir de 624,4 mg del producto obtenido en la etapa 1 anterior, y
se obtienen así 715 mg del producto esperado (sólido blanco).
Etapa
3
Se procede como en la etapa 3 del ejemplo 2, a
partir de 715 mg del producto obtenido en la etapa 2 anterior, y se
obtienen así 393 mg del producto esperado (sólido blanco).
Etapa
4
Se procede como en la etapa 4 del ejemplo 2, a
partir de 350 mg del producto obtenido en la etapa 3 anterior y se
obtienen así 405 mg del producto esperado.
| IR (CHCl_{3}) (cm^{-1}) | |
| >=O | 1750 - 1700 |
| Aromáticos | 1600 - 1515 - 1487. |
Etapa
5
Se procede como en la etapa 5 del ejemplo 2, a
partir de 200 mg del producto obtenido en la etapa 4 anterior.
Después de purificación sobre sílice, con
cloroformo-acetato de etilo, 85-15,
como eluyente, se obtienen 65 mg del producto esperado (aceite de
color marrón).
Etapa
6
Se procede como en la etapa 6 del ejemplo 2, a
partir de 65 mg del producto obtenido en la etapa 5 anterior, se
purifica sobre sílice, con cloruro de
metileno-metanol-ácido acético,
89,5-10-0,5, como eluyente, y se
obtienen así 10 mg del producto esperado (aceite de color
marrón).
RMN (CDCl_{3}, 1H) mezcla de dos
diastereoisómeros 50/50
1,36 y 1,59 (t, 1H, SH); 2,20 a 3,40 (m, 7H);
4,88 (m, CH); 5,94 (d, NH); 6,55 y 6,99 (d, 1H, H_{2} indol); 6,80
a 7,90 (m, 13H).
Etapa
1
Se procede como en la etapa 1 del ejemplo 1,
utilizando, en lugar de bromuro de 3-bromobencilo,
yoduro de 4-benciloxibencilo, preparado a partir del
cloruro de 4-benciloxibencilo según los métodos
usuales por acción del hidruro de sodio en acetona anhidra después
de 2 h a reflujo y purificación sobre sílice. Procediendo como en la
etapa 1 del ejemplo 1, a partir de 768 mg de dimetilaminopropanoato
de metilo, se obtiene un aceite amarillo que se purifica sobre
sílice, con cloruro de metileno-metanol,
92-8, como eluyente. Se obtienen así 316 mg del
producto esperado.
Etapa
2
Se procede como en la etapa 2 del ejemplo 1, a
partir de 315,8 mg del producto obtenido en la etapa 1 anterior y se
obtienen así 246 mg del producto esperado, que se utiliza tal cual
en la siguiente etapa.
Etapa
3
Se procede como en la etapa 3 del ejemplo 1, a
partir de 246 mg del producto obtenido en la etapa 2 anterior y se
obtienen así 136,11 mg del producto esperado (sólido blanco).
Etapa
4
Se procede como en la etapa 4 del ejemplo 1, a
partir de 136 mg del producto obtenido en la etapa 3 anterior y se
obtienen así 149 mg del producto esperado (goma marrón).
| IR (CHCl_{3}) (cm^{-1}) | |
| >=O | 1693 |
| Aromáticos | 1611 - 1580 - 1512. |
Etapa
5
Se procede como en la etapa 5 del ejemplo 1, a
partir de 149 mg del producto obtenido en la etapa 4 anterior, se
purifica sobre sílice, con cloroformo-acetato de
etilo, 85-15, como eluyente y se obtienen así 42 mg
del producto esperado (aceite).
Etapa
6
Se procede como en la etapa 6 del ejemplo 1, a
partir de 42 mg del producto obtenido en la etapa 5 anterior y se
obtienen así 16 mg del producto esperado (goma amarilla).
RMN (CDCl_{3}, 1H, 300 MHz) mezcla de dos
diastereoisómeros 50/50
1,31 y 1,55 (t, 1H, SH); 2,27 a 3,40 (m, 7H);
4,85 (m, 1H, CH); 5,90 (d, 1H, NH); 5,00 y 5,03 (s, 1H,
O-CH_{2}); 6,51 y 7,0 (d, 1H); 6,8 a 7,6 (m,
17H).; 7,99 y 8,06 (sl, 1H, NH).
Se procede como en el ejemplo 4, utilizando en la
etapa 5 del ejemplo 4, en lugar de hidrocloruro de éster etílico de
L-triptófano, el compuesto correspondiente en el que
el radical indol está reemplazado por un radical
(1,1'-(tienil)fenil-4-il)
siendo preparado este compuesto según los métodos usuales (tales
como, por ejemplo, los de la referencia: J. Org. Chem. 1992, 57,
379-381), a partir del ácido
2-tienil-borónico y del éster de la
N-boc-L-tirosina (
como se indica en la etapa 1 del ejemplo 10 más adelante).
Como resultado de la etapa 5, se obtiene así una
mezcla de los dos estereoisómeros que se separan por cromatografía
sobre sílice con cloroformo-acetato de etilo,
90-10, como eluyente. Se opera a continuación como
en la etapa 6 del ejemplo 4, a partir de cada uno de los
diastereoisómeros así separados y se obtienen así los dos productos
esperados.
Isómero
A
\alphaD = -24º a la concentración de 0,5 en
dimetilformamida.
Espectro RMN (DMSO 250 MHz)
2,20 a 3,14 (7H): los CH_{2} y CH; 4,27 (q,
1H): CH; 6,99 (2H, protones aromáticos); 7,10 a 7,50 (10H, los otros
aromáticos); 7,72 (d) (1H, NH).
Isómero
B
\alphaD = + 17,3º a la concentración de 0,9 en
dimetilformamida.
Espectro RMN (DMSO)
2,20 a 3,25 (7H, los CH_{2} y CH); 4,27 (ml,
1H, CH); 7,00 a 7,60 (11H, los aromáticos).
Se procede como en el ejemplo 4, utilizando en la
etapa 5 del ejemplo 4, en lugar de hidrocloruro de éster etílico de
L-triptófano, el compuesto correspondiente en el que
el radical indol está sustituido sobre el resto fenilo del indol en
orto por un radical benciloxi, estando este compuesto comercializado
bajo la forma de aminoácido.
Se obtiene así el producto esperado.
Espectro RMN (DMSO 300 MHz)
5,23 (s, 2H, OCH_{2}); 2,2 a 3,5 (7H, CH_{2}
y CH); 4,40 (m, 1H, CH); 6,68 (m, 1H) - 6,85 (m, 1H) - 6,95 a 7,55
(m, 11H, protones aromáticos); 8,05 (m, protón móvil, 1H); 10,80 a
10,92 (m, 1H, protón móvil).
Etapa
1
Se procede como en la etapa 1 del ejemplo 16,
utilizando en la etapa b) en lugar de éster metílico de
L-triptófano, el compuesto (S)
5-[1-amino-2-[(1,1'-bifenil)-4-il]-etil]-1H-tetrazol-1-propanonitrilo,
(preparado como se indica en la referencia J. of Bioorganic and
Medicinal Chemistry Letters, 1995, p. 147).
Se obtiene así el producto esperado.
\alphaD = -32º en metanol a la concentración de
0,5.
RMN: CDCl_{3} 300 MH_{3}
6,94 a 7,14 (m, H, protones aromáticos sobre
fenilo); \sim2,5 a 2,75 (2H,
CH_{2}-fenilo); 4,27 a 4,45 (dt, 2H,
-CH_{2}-CH_{2}-CN); 3,37
(d, 2H, CH_{2}-bifenilo); 2,45 a \sim2,70 (dt,
2H, -CH_{2}-CH_{2}-CN); 3,37 (d, 2H,
CH_{2}-bifenilo); 6,17 (d, 1H,
CONH); 5,38 (q, 1H,
CH-CH_{2}-bifenilo); \sim2,73 (m, 1H,
-CH-CH_{2}-bifenilo); 2,94 (d, 2H,
CO-S-CH_{2}-); 2,28 (s, 3H,
CH_{3}-CO-); 7,19 a 7,45 (sistema
AA'-BB', Protones aromáticos bifenilo).
Etapa
2
Se introducen 300 mg del producto obtenido en la
etapa 1, 8 ml de metanol, 4 ml de tetrahidrofurano, 0,5 ml de
1,2-etanoditiol, y después 5,6 ml de sosa 1 N.
Se agita a temperatura ambiente durante 20
horas.
Se diluye en agua, se extrae una fracción neutra
con una solución de cloroformo con 10% de metanol y se acidifica la
fase acuosa y después se extrae con cloroformo con 10% de
metanol.
Después de purificación por cromatografía sobre
sílice con cloroformo-metanol,
90-10, como eluyente se obtienen así 87 mg del
producto esperado (producto amorfo incoloro).
\alphaD = \pm 0º a la concentración de 0,5 en
metanol.
RMN (DMSO 300 MH_{3})
5,45 (m,
CO-NH-CH-CH_{2}) - 8,95 (d,
móvil, CO-NH-CH-CH_{2});
2,29 (m, 1H) - 2,60 (m, 3H) - 2,79 (m, 1H) - 3,16 (dd, 1H) - 3,30
(dd, 1H, los CH_{2} y
CH_{2}-CH-CH_{2}); 7,00 a 7,60
(14 protones aromáticos).
Etapa
1
Se introducen 417,5 mg de éster metílico de la
N-[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]-O-[(trifluorometil)sulfonil]-L-tirosina
(obtenido como se indica en J. Org. Chem. 1992, 97, 379), 10 ml de
tolueno, 248 mg de ácido
tiofen-2-borónico y 202 mg de
bicarbonato de potasio, y se agita la solución durante 15 minutos a
temperatura ambiente. Se añaden a 90ºC, 338,6 mg de tetrakis
(trifenilfosfina), Pd0 y se calienta la solución a 90ºC durante 3
horas. Se añaden 20 ml de agua, se extrae con acetato de etilo, se
filtra la fase orgánica, se efectúan dos lavados con una solución
de cloruro de sodio saturado y se secan las fases orgánicas. Después
de purificación sobre sílice con hexano-acetato de
etilo, 6-4, como eluyente, se obtienen 211 mg del
producto esperado.
| IR (CHCl_{3}) (cm^{-1}) | |
| C-NH | 3438 |
| C=O | 1742 - 1710 |
| Sistema conjugado | |
| + Aromático | 1610 - 1567 - 1535 -1501 |
| + Amida II |
Etapa
2
Se mezclan 277 mg del producto obtenido en la
etapa 1 anterior, 1,2 ml de acetato de etilo y 2,77 ml de una
solución saturada de ácido clorhídrico en acetato de etilo, y se
agita a temperatura ambiente durante \sim2 h 15 min.
Se concentra la solución, se pone a -4ºC y se
seca. Se obtienen así 104,2 mg del producto esperado (cristales
blancos).
RMN (CDCl_{3}, 1H, \delta ppm)
7,14 (dd, 1H, Ar); 7,53 (m, 2H, Ar); 7,28 y 7,05
(2H, Ar), 4,32 (t, 1H, -CO-CH-N);
3,14 (dd, 2H); 8,53 (s, 3H, NH_{3}).
Etapa
3
Se mezclan 100 mg de ácido (S)
alfa-[(acetiltio)-metil]-bencenopropanoico
(cuya preparación y resolución están descritas en Journal of
Pharmacology and Experimental Therapeutics 1987, 666, Vol. 243), con
148 mg de BOP, y después 80 mg del producto obtenido en la etapa 2
anterior disuelto en 2 ml de cloruro de metileno. Se agita dos horas
a temperatura ambiente y después se evapora. Después de purificación
sobre sílice con cloroformo-acetato de etilo,
85-15, como eluyente, se obtienen 122 mg del
producto esperado (espuma blanca).
RMN (CDCl_{3})
1,35 (s, 3H, SAc); 2,5-3,2 (m,
7H, CH-CH_{2}); 3,7 (s, 3H, COOMe); 4,8 (q, 1H,
CH); 5,8 (d, 1H, NH); 7,1-7,4 (m, 12H, Ar).
Etapa
4
Se introduce el producto obtenido en la etapa 3
anterior en 1,5 ml de tetrahidrofurano y se añaden 0,75 ml de agua y
después, tras desgasificar la solución, se introducen 33 mg de
hidróxido de litio a temperatura ambiente. Se agita 1,2 horas a
temperatura ambiente y después se añaden 4 ml de agua, se acidifica
con ácido clorhídrico hasta pH \sim2. Después de extracción con
cloruro de metileno y purificación sobre sílice con cloruro de
metileno-metanol-ácido acético,
10-89,5-0,5, como eluyente, se
obtienen 65 mg del producto esperado.
Tgoma: 69-71ºC
RMN (1H, CDCl_{3}, 300 MHz, \delta)
1,40 (t, 3H, SH); 2,53 (m, 2H); 2,7 a 3,0 (m, 3H
); 3,05 (dd, 1H); 3,22 (dd, 1H); 4,85 (m, 1H, CH); 5,90 (m, 1H, NH);
6,80 a 7,50 (m, 12H, H aromáticos).
Etapa
1
Se procede como en la etapa 1 del ejemplo 10, a
partir del éster metílico de la
N-[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]-O-[(trifluorometil)sulfonil]-L-tirosina
(preparado como se indica en la etapa 1 del ejemplo 10), 10 ml de
tolueno, 282 mg de ácido naftalen-borónico y 169,7
mg de bicarbonato de sodio, se agita la solución durante 15 minutos,
y después se añaden 94,77 mg de 5-tetrakis
(trifenilfosfina). Se obtienen así 165,7 mg del producto
esperado.
| IR CHCl_{3} (cm^{-1}) | |
| NH | 3435 |
| >=O | 1742 - 1711 |
| Aromático + Amida II | 1610 - 1590 -1503 |
Etapa
2
Se procede como en la etapa 2 del ejemplo 10, a
partir del producto obtenido en la etapa 1 anterior y se obtiene el
producto esperado.
Etapa
3
Se procede como en la etapa 3 del ejemplo 10, a
partir del producto obtenido en la etapa 2 anterior y se obtiene el
producto esperado.
Etapa
4
Se procede como en la etapa 4 del ejemplo 10, a
partir del producto obtenido en la etapa 3 anterior y se obtiene el
producto esperado. Punto de fusión (F) = 158ºC.
RMN (DMSO, 300 MHz, \delta)
1,95 (t, 1H, SH); 2,27 (m, 1H); 2,50 a 3,0 (m, 5H
); 3,27 (dd, 1H); 4,40 (m, dd después del cambio, 1H,
CH-NHCO); 7,08 a 8,0 (m, 18H, H aromáticos +
CONH).
Etapa
1
Se procede como en la etapa 1 del ejemplo 10,
utilizando en lugar del ácido
tiofen-2-borónico, el ácido
4-metoxi-benceno-borónico,
a partir de 351,6 mg de éster metílico de la
N-[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]-O-[(trifluorometil)sulfonil]-L-tirosina
(preparado como se indica en la etapa 1 del ejemplo 10), 10 ml de
tolueno, 250 mg de ácido
4-metoxi-benceno-borónico,
170,3 mg de bicarbonato de potasio, y 190,17 mg de
5-tetrakis
(trifenilfosfina)-Pd(O). Se obtienen así 199
mg del producto esperado.
| IR CHCl_{3} (cm^{-1}) | |
| NH | 3440 |
| C=O | 1742 - 1710 |
| Aromático + Amida II | 1610 - 1500 |
Etapa
2
Se procede como en la etapa 2 del ejemplo 10,
partir de 200 mg del producto obtenido en la etapa 1 anterior, 1 ml
de acetato de etilo y 1,8 ml de una solución saturada de ácido
clorhídrico en acetato de etilo. Se obtienen así 81 mg del producto
esperado.
RMN (CDCl_{3} + algunas gotas de MeOD/TMS,
\delta ppm)
3,15 (2H, d, CH_{2}); 3,67 (3H, s,
O-Me); 3,7 (3H, s, éster metílico); 4,1 (1H, t, CH);
6,82 (2H, d, aromáticos); 7,14 (2H, d, aromáticos); 7,36 (2H, d,
aromáticos); 7,4 (2H, d, aromáticos).
\newpage
Etapa
3
Se procede como en la etapa 3 del ejemplo 10,
partir de 80 mg de ácido (S)
alfa-[(acetiltio)-metil]-bencenopropanoico
(preparado como se indica en la etapa 3 del ejemplo 10), 2 ml de
cloruro de metileno, 0,07 ml de trietilamina, 106 mg de BOP, y 60 mg
del producto obtenido en la etapa 2 anterior, disuelto en 1 ml de
cloruro de metileno. Se obtienen así 82 mg del producto
esperado.
Etapa
4
Se procede como en la etapa 4 del ejemplo 10,
partir de 68 mg del producto obtenido en la etapa 3 anterior,
disuelto en 2 ml de tetrahidrofurano, 1 ml de agua y 17 mg de litina
monohidratada. Se obtienen así 40 mg del producto esperado (sólido
blanco).
RMN (DMSO/TMS, \delta ppm)
1,81 (1H, m ancho, SH móvil); 2,29 (1H, m, CH);
2,50 a 3,20 (6H, m, CH_{2}); 3,78 (3H, s, OMe); 4,49 (1H, m, CH);
8,29 (1H, dl, CO-NH móvil); 7,00 (2H, dl,
aromáticos); 7,10 a 7,30 (8H, m, aromáticos); 7,25 a 7,60 (3H, m,
aromáticos); 12,80 (1H, m ancho, OH móvil).
Etapa
1
Se procede como en la etapa 2 del ejemplo 10, a
partir de 500 mg del éster metílico de la
N-[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]-beta-fenil-L-alanina
(preparado a partir de la
LBoc-3,3-difenialanina (comercial)
por esterificación según los métodos conocidos de la química
peptídica: por ejemplo EDC, MeOH, CH_{2}Cl_{2}), 10 ml de
cloruro de metileno y 5 ml de ácido trifluoroacético. Se obtienen
así 361 mg del producto esperado (sólido amarillo).
RMN (CDCl_{3} + algunas gotas de MeOD/TMS,
\delta ppm)
3,33 (3H, s, éster metílico); 4,13 (1H, d, CH);
4,8 (1H, d, CH); 6,96 a 7,08 (10H, m, aromáticos).
Etapa
2
Se procede como en la etapa 3 del ejemplo 10, a
partir de 221 mg de ácido (S)
alfa-[(acetiltio)-metil]-bencenopropanoico
(preparado según la referencia indicada en la etapa 3 del ejemplo
10), 343 mg del producto obtenido en la etapa 1 anterior, 8 ml de
cloruro de metileno anhidro, 0,28 ml de trietilamina y 410 mg de
BOP.
Se obtienen así 372 mg del producto esperado
((espuma blanca).
Etapa
3
Se procede como en la etapa 4 del ejemplo 10,
partir de 200 mg del producto obtenido en la etapa 2 anterior,
disuelto en 2 ml de tetrahidrofurano, 1 ml de agua y 53 mg de litina
monohidratada. Se obtienen así 165 mg del producto esperado (espuma
blanca).
Poder rotatorio: [\alpha]_{D} = +12º a
la concentración de 0,5 en cloroformo.
| IR CHCl_{3} (cm^{-1}) | |
| =C-NH | 3428 |
| >=O | 1753 - 1719 - 1678 |
| SH | 2568 |
| Aromáticos + Amida II | 1603 - 1585 - 1510 - 1497 |
| Absorción general tipo ácido. |
Etapa
1
Se procede de forma análoga al método descrito en
Tet. Lett., 1995, 36, 4133, partiendo del éster metílico de la
NBOC-L-cisteína, seguido de una
desprotección del nitrógeno según una técnica clásica (por ejemplo
TPA/CH_{2}CH_{2}) y se obtiene así el producto esperado.
Etapa
2
Se procede como en la etapa 3 del ejemplo 10, a
partir de 400 mg de ácido (S)
alfa-[(acetiltio)-metil]-bencenopropanoico
(preparado según la referencia indicada en la etapa 3 del ejemplo
10), 5 ml de cloruro de metileno, 0,36 ml de trietilamina, 521 mg de
BOP y 280 mg del producto obtenido en la etapa 1 anterior, disuelto
en 5 ml de cloruro de metileno.
Se obtienen así 389 mg del producto esperado.
Etapa
3
Se introducen 128 mg del producto obtenido en la
etapa 2 anterior, 0,38 ml de sosa molar y 2 ml de metanol. Se
acidifica la solución a pH 1 añadiendo ácido clorhídrico molar, y
después se extrae con una mezcla binaria de cloruro de metileno y
acetato de etilo. Después de secado y evaporación, se purifica el
producto por cromatografía sobre sílice con cloruro de
metileno-metanol-ácido acético,
89,5-10-0,5, como eluyente. Se
obtienen así 73 mg del producto esperado (espuma blanca).
RMN (CDCl_{3}/TMS, \delta ppm)
1,56 (1H, t, SH móvil); 2,45 a 2,95 (5H, m, CH y
CH_{2}); 3,30 (1H, dd, J = 14 y 6, H de CH_{2}); 3,46 (1H, dd, J
= 14 y 4,5, H de CH_{2}); 4,72 (1H, dd después de cambio, CH);
6,14 (1H, d, NH de la amida móvil); 7,10 a 7,41 (10H, m,
aromáticos).
Poder rotatorio: [\alpha]_{D} = +30,4º
a la concentración de 0,5 en cloroformo.
Etapa
1
Se introducen 300 mg de
triptófano-5-O-bencilo
racémico (comercial) en una mezcla de 15 ml de metanol y 3 ml de
acetato de etilo, se deja 24 h a temperatura ambiente, después se
saponifica hasta pH \sim8 y se extrae con acetato de etilo.
Después de cromatografía sobre sílice con cloruro de
metileno-metanol, 90-10, como
eluyente, se obtienen 210 mg del éster esperado.
Etapa
2
Se procede como en la etapa 3 del ejemplo 10, a
partir de 150 mg del producto obtenido en la etapa 2 anterior.
Se obtienen así 280 mg del producto esperado.
Etapa
3
Se procede como en la etapa 4 del ejemplo 10, y
se obtienen así 150 mg del producto esperado.
Producto bajo la forma de dos
diastereoisómeros
Espuma blanca Tgoma: 67-69ºC
| IR CHCl_{3} (cm^{-1}) | |
| =C-NH | 3480 - 3424 |
| C=O | 1754 - 1720 - 1673 |
| SH | 2567 |
| Heterociclos | |
| + Aromáticos | 1625 - 1604 - 1585 -1511 - 1498 - 1484 |
| + Amida II |
RMN (CDCl_{3}/300 MHz)
Mezcla de dos diastereoisómeros
1,34 y 1,54 (t, 1H, SH); 2,46 (m, 2H); 2,7 a 3,25
(m, 5H ); 4,81 (m, 1H); 5,09 (m, 2H); 5,94 (m, 1H); 6,41 (sl, 1H,
H_{2} indol); 6,90 a 7,47 (m, 15H); 7,90 y 8,01 (sl, 1H, NH
indol).
Etapa
1
Se introducen 615 mg de ácido (obtenido como se
indica en la referencia: Journal of Pharmacology and Experimental
Therapeutics 1987, 666, Vol. 243), 0,4 ml de cloruro de tionilo, se
agita a temperatura ambiente durante 2 horas y después se elimina el
cloruro de tionilo.
Se disuelve el residuo obtenido antes en a) en 3
ml de cloruro de metileno y después se añaden con agitación, 300 mg
de DMAP y lentamente una solución de 650 mg de éster metílico de
L-triptófano (liberado de su clorhidrato) y 6 ml de
cloruro de metileno. Se agita a temperatura ambiente durante 2
horas, se diluye con agua, se decanta y se sigue la extracción con
cloruro de metileno.
c) Después de purificación del producto obtenido
antes en b) por cromatografía sobre sílice con
cloroformo-acetato de etilo, 98-2,
como eluyente, se obtienen 574 mg del producto esperado (producto
amorfo incoloro).
[\alpha]_{D} = -44º a la concentración
de 0,5 en metanol.
RMN (CDCl_{3})
2,75 a 3,10 (m, 4H, los 3 CH_{2}); 3,24 (d,
2H); 7,02 a 7,40 (m, 7H, protones aromáticos); 7,34 (dl, 1H); 7,53
(dl, 1H).
Etapa
2
Se introducen 150 mg del producto obtenido en la
etapa 1 anterior, 10 ml de metanol, se enfría a 0ºC y se introducen
lentamente 3,6 ml de sosa 0,1 N. Se agita después a 0ºC durante 2
horas. Se elimina el metanol a vacío a temperatura ambiente y se
extrae con cloroformo con 20% de metanol. Después de purificación
por cromatografía sobre sílice con
cloroformo-acetato de etilo, 98-2,
como eluyente, se obtienen 78 mg del producto esperado (producto
amorfo incoloro).
[\alpha]_{D} = +14,4º a la
concentración de 0,5 en metanol.
Microanálisis:
| Calculado | Encontrado | |
| C % | 66,64 | 67,1 |
| H % | 6,10 | 6,3 |
| N % | 7,06 | 6,2 |
| S % | 8,09 | 7,6 |
| IR CHCl_{3} (cm^{-1}) | |
| =C-NH | 3479 - 3404 |
| C=O | 1740 |
| Heterociclo | |
| + Aromático | 1620 - 1604 - 1585 -1553 - 1511 - 1401 |
RMN (CDCl_{3}/300 MHz)
2,49 (m, 2H, los
(CH_{2})-CH y CH_{2}-CH-CH_{2});
2,70 a 2,95 (m, 3H); 3,29 (d, 2H); 7,05 a 7,38 (m, protones
aromáticos); 7,56 (md 1H).
La fase acuosa del producto del ejemplo 16, se
acidifica por adición de ácido clorhídrico y se extrae el
precipitado gomoso obtenido, con cloroformo con 20% de metanol. Para
purificación, se disuelven los 59 mg así obtenidos en 5 ml de sosa
0,1 N, se acidifica con ácido clorhídrico, se filtra, se lava y se
seca a presión reducida a temperatura ambiente. Se obtienen así 42
mg del producto esperado (producto amorfo incoloro).
[\alpha]_{D} = +15,2º a la
concentración de 0,5 en metanol.
| IR CHCl_{3} (cm^{-1}) | |
| =C-NH | 3477 - 3423 |
| + absorción general | |
| C=O | 1722 - 1669 |
| Heterociclo | |
| + Aromático + Amida II | 1604 - 1585 - 1514 - 1498 |
\newpage
Etapa
1
Se procede como en la etapa 1 del ejemplo 16,
utilizando en lugar de la sal de efedrina levógira, la sal de
efedrina dextrógira (F = 130ºC, [\alpha]_{D} = +49,6º a
la concentración de 0,5 en metanol). Se obtienen así 525 mg del
producto esperado (producto amorfo incoloro).
[\alpha]_{D} = +32,8º a la
concentración de 0,5 en metanol.
RMN CDCl_{3}
2,29 (s, (CH_{3})-CO);
2,80 a 3,00 (m, 3H); 3,20 (dd, 1H ); 3,08 (d, 2H); 2,54 (m); 3,60
(s, 1H); 4,87 (m, 1H); 5,89 (dl poco móvil); 6,89 (d, sl después de
cambio); 7,92 (sl, poco móvil); 7,00 a 7,31 (m, 9H, aromáticos).
Etapa
2
Se procede como en la etapa 2 del ejemplo 16, a
partir de 150 mg del producto obtenido en la etapa 1 anterior, 10 ml
de metanol y 3,6 ml de sosa 0,1 N. Se obtienen así 60 mg del
producto esperado (sólido amorfo rosado).
[\alpha]_{D} = -17,6º a la
concentración de 0,5 en metanol).
Microanálisis:
| Calculado | Encontrado | |
| C % | 66,64 | 66,5 |
| H % | 6,10 | 6,1 |
| N % | 7,06 | 6,8 |
| S % | 8,09 | 8,0 |
| O % | 12,11 |
| IR CHCl_{3} (cm^{-1}) | |
| =C-NH | 3479 - 3424 |
| C=O | 1740 - 1672 |
| Heterociclo + | |
| Aromático + | 1620 - 1604 - 1585 -1553 - 1511 - 1497 |
| Amida | |
| Absorción débil \approx 2870 (región SH). |
Se procede como en el ejemplo 17, a partir del
producto obtenido en la etapa 1 del ejemplo 18, y se obtienen así 54
mg del producto esperado (sólido incoloro).
[\alpha]_{D} = -18,4º a la
concentración de 0,5 en metanol).
Microanálisis:
| Calculado | Encontrado | |
| C % | 65,95 | 65,2 |
| H % | 5,80 | 5,7 |
| N % | 7,32 | 7,1 |
| S % | 8,38 | 8,1 |
| O % | 12,55 |
| IR CHCl_{3} (cm^{-1}) | |
| =C-NH | 3478 - 3420 |
| C=O | 1735 - 1722 - 1669 |
| Heterociclo + | |
| Aromático + | 1621 - 1604 - 1585 -1514 -1498 |
| Amida | |
| Absorción débil a 2580 (región SH). |
Etapa
1
Se procede como en las etapas a, b y c de la
etapa 1 del ejemplo 16, utilizando en la etapa a) la misma sal de
efedrina levógira y en la etapa c), en lugar del éster metílico de
L-triptófano, el éster terc-butílico de la
L-fenilalanina (liberado de su clorhidrato). Se
obtiene así el producto esperado.
[\alpha]_{D} = -44º a la concentración
de 0,5 en metanol).
RMN:
5,79 (dl); 4,59 (m); 2,34 (s); 2,55 (m), 1H; 2,76
a 3,10 (m), 7H; 1,33 (s); 7,10 a 7,25 (m, protones aromáticos).
Etapa
2
Se introducen 370 mg del producto obtenido en la
etapa 1 anterior y 4 ml de cloruro de metileno, se enfría a 0ºC y se
introducen 2 ml de ácido trifluoroacético. Se agita durante 1 hora a
0ºC y después a temperatura ambiente durante 2 horas.
Después de haber eliminado los disolventes y
reactivos, se purifica por cromatografía sobre sílice con
cloroformo-metanol, 90-10, como
eluyente. Se obtienen así 246 mg del producto esperado (producto de
color amarillo paja) amorfo. [\alpha]_{D} = -7,2º a la
concentración de 0,5 en metanol.
Se introducen 100 mg del ácido obtenido en a)
anterior y 3 ml de metanol, se enfría a 0ºC, se introducen 3 ml de
sosa 0,1 N y se agita a 0ºC durante 2 horas. se elimina el metanol,
se diluye con agua, se acidifica por la adición de ácido clorhídrico
2 N, se filtra, se lava con agua y se seca. Se obtienen así 68 mg
del producto esperado (producto amorfo incoloro).
[\alpha]_{D} = +8º a la concentración de 0,5 en
metanol.
| IR CHCl_{3} (cm^{-1}) | |
| =C-NH | 3428 |
| C=O | 1722 (ácido) - 1672 (amida) |
| Aromáticos + | |
| Amida II | 1604 - 1585 -1513 -1497 |
| Absorción débil a 2570 (región SH). |
Etapa
1
Se introducen 1,18 g del éster metílico de la
N-BOC-L-tirosina
(S), 6 ml de cloruro de metileno y 1,6 ml de piridina. Se enfría a
0-5ºC la solución obtenida y se introducen después
0,8 ml de anhídrido trifluorometanosulfónico. Se agita durante 1
hora a 0ºC, se recoge en agua y se extrae con cloruro de metileno,
se lava con sosa 1 N, después con ácido clorhídrico y finalmente con
agua salada. Se filtra y se seca. Después de purificación por
cromatografía con hexano-acetato de etilo,
70-30, como eluyente, se recuperan 161 g del
producto esperado (aceite de color amarillo paja).
[\alpha]_{D} = +34,8º a la concentración de 1 en
cloroformo.
RMN CDCl_{3}
1,5 (s, O-terc-butílico); 3,75 (s,
OCH_{3}); \approx5,0 (NH ); \approx4,65 (CH ); 3 a 3,3
(CH_{2}).
Se introducen 1,6 g del triflato preparado en a)
anteriormente, 35 ml de tolueno, 920 mg de ácido bencenoborónico al
98% y 770 mg de bicarbonato de potasio. Se agita durante 15 min a
temperatura ambiente y después se introducen 115 mg de tetrakis
(trifenilfosfina)-paladio (Pd0) y se calienta a 90ºC
con agitación durante 2 h. 30 min.
Se diluye con agua y se extrae con acetato de
etilo, se seca, se filtra la fase orgánica, y se eliminan los
disolventes. Después de purificación por cromatografía sobre sílice
con hexano-acetato de etilo, 70-30,
como eluyente, se recuperan 1,4 g de resina amarilla.
[\alpha]_{D} = +48º a la concentración de 1 en
cloroformo.
Se introducen 1,4 g del producto obtenido en b)
anteriormente, 6 ml de acetato de etilo y después 14 ml de una
solución saturada de ácido clorhídrico en acetato de etilo y se
agita a temperatura ambiente durante 3 horas, después se concentra,
se enfría con hielo, se filtra y se seca. Se obtienen así 960 mg del
producto esperado (cristales incoloros). F =
230-232ºC. [\alpha]_{D} = +11,6º a la
concentración de 1 en metanol.
| IR Nujol (cm^{-1}) | |
| C=O | 1738 |
| NH_{2} def. + Aromático | 1595 - 1576 -1518 -1500 |
Etapa
2
Se procede como en la etapa 1 del ejemplo 16,
utilizando en la etapa c) el producto obtenido en la etapa 1
anterior en lugar del éster metílico de
L-triptófano. Se obtiene así el producto esperado
(cristales incoloros). F = 125ºC. [\alpha]_{D} = -60º a
la concentración de 0,5 en metanol.
| IR CHCl_{3} (cm^{-1}) | |
| =C-NH | 3420 |
| C=O | 1742 - 1682 |
| Aromático + | |
| Amida II | 1600 - 1580 -1510 -1487 |
Etapa
3
Se introducen 200 mg del producto obtenido en la
etapa 2 anterior, 3 ml de una mezcla de tetrahidrofurano/agua, 2/1,
y 40 ml de hidróxido de litio monohidratado y se agita a temperatura
ambiente durante dos horas. Después se diluye con agua, se acidifica
con ácido clorhídrico y se extrae con cloroformo con 20% de metanol.
Después de purificación por cromatografía sobre sílice con
cloroformo-metanol, 90-10, como
eluyente, se obtienen 31 mg del producto esperado (sólido incoloro).
[\alpha]_{D} = +22º a la concentración de 0,5 en
metanol.
RMN DMSO
1,90 (m, 1H, SH); 1,20 a 3,30 (m, 7H); 4,36 (m,
1H); 7,08 a 7,60 (m, 14H); 7,93 (m, 1H, NH); 7,02 a 7,60 (m) - 14
aromáticos.
Etapa
1
Se procede como en la etapa 1 del ejemplo 16,
utilizando en lugar del éster metílico de
L-triptófano, el trifluoroacetato del éster metílico
de la
O-fenilmetil-L-tirosina
obtenido a partir de la
N-Boc-O-benciltirosina
L de la forma siguiente:
1) por acoplamiento de EDC + metanol (+HOBT) en
cloruro de metileno para dar el éster metílico correspondiente
2) por desprotección del Boc con cloruro de
metileno-ácido trifluoroacético, 50-50, después 1 h
a 0ºC y 2 h a temperatura ambiente y evaporación.
Se obtiene así el producto esperado.
RMN: 1H
2,4 (s, 3H, SAc); 2,6 (m, 1H); 2,8 a 3,2 (m, 7H);
3,65 (s, 3H, COOMe); 4,8 (q, 1H, CH); 5,1 (s, 2H, CH_{2}O); 5,85
(d, 1H, NH); 6,9 (d, 2H, Ar); 7,1 (d, 2H, Ar); 7,3 a 7,6 (m,
10H).
Etapa
2
Se procede como en la etapa 4 del ejemplo 10, a
partir del producto obtenido en la etapa 1 anterior, y se obtiene
así el producto esperado.
SM : M^{+} = 449
RMN: (\delta, CHCl_{3}, ppm) 250 MHz ; 1,37
(m, 1H, SH); 2,40 a 3,20 (m, 7H); 4,71 (m, 1H); 5,01 (s, 2H,
OCH_{2}Ph); 5,71 (d, 1H, NH); 6,88 (m, 2H); 7,0 a 7,4 (m,
12H).
Etapa
1
Se introducen 120 g del producto obtenido en la
etapa 1 del ejemplo 22 en 1 ml de etanotiol, y después se añaden 0,3
ml de BF_{3} OEt_{2}.
Se deja 3 horas a temperatura ambiente y después
se vierte en 5 ml de agua y se extrae con acetato de etilo y después
se evapora.
Después de purificación sobre sílice con acetato
de etilo-cloroformo, 10-90, se
obtienen 50 mg del producto esperado.
SM: 415^{+} = M^{+}; 238 = M^{+} - CH
(CO_{2}Me) (CH_{2}-fenil-OH);
107^{+}; CH_{2}-fenil-OH;
Me-O-CO-(CH_{2})-fenil-OH.
Etapa
2
Se procede como en la etapa 4 del ejemplo 10, a
partir del producto obtenido en la etapa 1 anterior, y se obtiene el
producto esperado.
SM : M^{+} = 449
RMN: (300 MHz \delta: DMSO)
1,86 (t, 1H, SH); 2,6 a 3,0 (m, 7H); 4,38 (m,
1H); 6,63 - 7,0 (m, 4H); 7,10 - 7,25 (m, 5H); 8,20 (d, 1H, NH); 9,18
(s, 1H, OH).
Etapa
1
Se introducen 254 mg del clorhidrato del éster
metílico de L-triptófano (comercial) en 10 ml de
diclorometano. Después de la adición de 0,278 mg de trietilamina, se
añaden 442 mg de BOP y después de 10 minutos una solución de 286 mg
de ácido (R)
2-(benzoiltio)-3-fenilpropanoico
(preparado como se indica en la referencia J. Org. Chem. 1986, 51,
3664-3671 Bert Strijtveen and Richard M. Kelogg), en
8 ml de diclorometano.
Se ajusta seguidamente el pH por adición de unas
gotas de trietilamina para hacerla básica y se agita a temperatura
ambiente, durante una hora.
La solución orgánica se lava a continuación
sucesivamente con ácido clorhídrico 1 N, agua desmineralizada, una
solución acuosa al 10% de bicarbonato de sodio, agua + agua salada.
Se seca, se filtra y se evapora. Después de cromatografía sobre
sílice con cloruro de metileno-acetato de etilo,
95-5, como eluyente, se obtienen 221 mg del producto
esperado (espuma incolora), isómero RS.
[\alpha]_{D} = +83,2º a la
concentración de 0,5 en metanol.
| IR CHCl_{3} (cm^{-1}) | |
| C=NH | 3479 - 3418 |
| C=O | 1743 - 1678 |
| Aromáticos + | |
| Heterociclo | 1620 - 1597 -1587 -1513 - 1497 - 1490 |
| Amida II |
Etapa
2
Se introducen 202 mg del producto obtenido en la
etapa 1 anterior, en 10 ml de metanol, se enfría a 20 \pm5 ºC, se
añaden 0,42 ml de sosa N y se agita 1 hora a esta temperatura.
Se acidifica a continuación por la adición de
ácido clorhídrico 0,1 N, se extrae con cloruro de metileno, se lava
con una solución de bicarbonato de sodio, agua y agua salada y se
evapora a sequedad. Se purifica por cromatografía sobre sílice con
una mezcla de cloruro de metileno-acetato de etilo,
95-5, como eluyente. Se obtienen así 94 mg del
producto esperado (espuma incolora).
[\alpha]_{D} = +8,16º a la
concentración de 0,49 en metanol).
Microanálisis:
| Calculado | Encontrado | |
| C % | 65,95 | 65,8 |
| H % | 5,80 | 5,9 |
| N % | 7,32 | 7,0 |
| S % | 8,38 | 8,3 |
| IR CHCl_{3} (cm^{-1}) | |
| =C-NH | 3479 - 3410 - 3306 |
| C=O | 1741 - 1675 |
| Heterociclo + | |
| Aromáticos + | 1620 - 1604 - 1584 -1512 -1498 |
| Amida II | |
| SH | 2534 |
Etapa
1
Se procede como en la etapa 1 del ejemplo 24,
utilizando en lugar del clorhidrato del éster metílico de
L-triptófano, el clorhidrato del éster metílico de
D-triptófano y en lugar del ácido (R)
2-(benzoiltio)-3-fenilpropanoico, el
ácido (S)
2-(benzoiltio)-3-fenilpropanoico
(preparado según la misma referencia). Después de purificación por
cromatografía sobre sílice con la mezcla cloruro de
metileno-acetato de etilo, 95-5,
como eluyente, se obtienen 564 mg del producto esperado (isómero SR)
(espuma incolora).
[\alpha]_{D} = +85,09º a la
concentración de 0,5 en metanol.
| IR CHCl_{3} (cm^{-1}) | |
| =C-NH | 3480 |
| C=O | 1743 - 1678 |
| Aromático + | |
| Sistema conjugado | 1620 - 1598 -1582 -1514 - 1497 - 1490 |
| + Amida II |
Etapa
2
Se procede como en la etapa 2 del ejemplo 24, a
partir de 564 mg del producto obtenido en la etapa 1 anterior, y
después por acidificación por la adición de 15 ml de ácido
clorhídrico 0,1 N. Se obtienen así 378 mg del producto esperado
(espuma blanca sólida).
[\alpha]_{D} = +8,30º a la
concentración de 0,53% en metanol.
| IR CHCl_{3} (cm^{-1}) | |
| =C-NH | 3480 - 3421 |
| >=O | 1740 - 1675 |
| Sistema conjugado | |
| + Aromático | 1618 - 1600 -1585 -1512 - 1498 |
| + Amida II | |
| SH | 2570 |
Etapa
3
Se procede como en la etapa 4 del ejemplo 10, a
partir de 363 mg del producto obtenido en la etapa 2 anterior, en 15
ml de mezcla tetrahidrofurano-agua,
2-1, y 63 mg de litina monohidratada. Se obtienen
así 184 mg del producto esperado (espuma blanca sólida).
[\alpha]_{D} = -7,2º a la
concentración de 0,5 en metanol.
Microanálisis:
| Calculado | Encontrado | |
| C % | 65,20 | 65,4 |
| H % | 5,47 | 5,5 |
| N % | 7,60 | 7,3 |
| S % | 8,70 | 8,3 |
| IR CHCl_{3} (cm^{-1}) | ||
| =C-NH | 3478 - 3418 | |
| + absorción general NH/OH | ||
| C=O | 1722 - 1672 | |
| Heterociclo + | ||
| Aromáticos + | 1621 - 1604 -1583 -1513 - 1497 | |
| Amida II | ||
| SH | 2570 |
\newpage
Se procede como en la etapa 4 del ejemplo 10, a
partir de 130 mg del producto del ejemplo 24, 28 mg de hidróxido de
litio, agua y 5 ml de mezcla tetrahidrofurano-agua,
2-1. Se obtienen así 120 mg del producto
esperado.
| IR CHCl_{3} (cm^{-1}) | |
| =C-NH | 3478 - 3415 |
| absorción general OH/NH | |
| C=O | 1722 - 1672 |
| Heterociclo + | |
| Aromáticos + | 1621 - 1604 -1583 -1498 |
| Amida II | |
| SH | 2574 |
Etapa
1
Se procede como en la etapa 1 del ejemplo 24,
utilizando, en lugar del ácido (R)
2-(benzoiltio)-3-fenilpropanoico, el
ácido (S)
2-(benzoiltio)-3-fenilpropanoico, y
el mismo éster metílico del L-triptófano. Después de
cromatografía sobre sílice con cloruro de
metileno-acetato de etilo, 95-5,
como eluyente, se aíslan 412 mg del producto esperado SS (espuma
incolora).
[\alpha]_{D} = -68º a la concentración
de 0,5 en metanol.
| IR CHCl_{3} (cm^{-1}) | |
| =C-NH | 3479 |
| C=O | 1742 - 1676 |
| Heterociclo + | |
| Aromáticos | 1620 - 1603 -1582 -1514 - 1498 - 1490 |
| + Amida II |
Etapa
2
Se procede como en la etapa 2 del ejemplo 24, a
partir de 496 mg del producto obtenido en la etapa 1 anterior, en 15
ml de metanol y 1,07 ml de sosa N. Se obtienen así 272 mg del
producto esperado. F = 117-119ºC
[\alpha]_{D} = +24,8º a la
concentración de 0,5 en metanol.
| IR CHCl_{3} (cm^{-1}) | |
| -NH | 3479 - 3414 - 3370 |
| >=O | 1742 - 1667 |
| Heterociclo + | |
| Aromáticos | 1620 - 1602 -1580 -1512 - 1498 |
| + Amida II |
\newpage
Etapa
3
Se procede como en la etapa 4 del ejemplo 10, a
partir de 249 mg del producto obtenido en la etapa 2 anterior, en 15
ml de una mezcla tetrahidrofurano-agua,
2-1 y 60 mg de litina monohidratada.
Se obtienen así 175 mg del producto esperado
(espuma amorfa).
[\alpha]_{D} = +28,8º a la
concentración de 0,5 en metanol.
Microanálisis:
| Calculado | Encontrado | |
| C % | 65,20 | 65,8 |
| H % | 5,47 | 5,6 |
| N % | 7,60 | 7,2 |
| S % | 8,70 | 8,1 |
| IR CHCl_{3} (cm^{-1}) | |
| -NH | 3478 - 3408 - 3375 |
| Absorción general OH/NH | |
| >=O | 1743 - 1721 - 1667 |
| Sistema conjugado | |
| Aromáticos + | 1604 -1586 -1513 - 1497 |
| Amida II |
Ejemplo 29 de composición
farmacéutica
Se han preparado comprimidos según la siguiente
fórmula:
Producto del ejemplo 4
\dotl50 mg
Excipiente para un comprimido final de
\dotl200 mg
(detalle del excipiente: lactosa, talco, almidón,
estearato de magnesio).
Se utiliza un ensayo, en el cual el producto
(2,3-^{3}H)propionil-b-ET-1
(19-35) preparado como se indica más adelante en a)
se escinde por la ECE en el producto
(2,3-^{3}H)propionil-b-ET-1(19-21)
en presencia del producto P en el que se quiere determinar su
actividad inhibidora de la ECE como se indica más adelante en b): la
actividad inhibidora de la ECE del producto P será pues tanto más
grande cuanto más débil sea la cantidad de producto de la fórmula
(II) formado, determinada por conteo de la radiactividad. Se procede
como sigue:
El (2,3-^{3}H)propionato
de N-succinimidilo (Amersham código TRK.556) está en
solución en 5 ml de tolueno a 1 mCi/ml, 99 mCi/mol \Longrightarrow
5 mCi y 50 moles.
Se evapora el tolueno hasta obtener una solución
de 10 \mul, se añaden después 25 \mul de una solución de DMSO
que contiene 0,2 mg de b-ET-1
(19-35), habiendo sido la
b-ET-1 (19-35) (peso
molecular = 2014,2) previamente secada sobre potasa durante una
noche. Se continúa evaporando durante 10 min y después se agita la
solución bajo corriente de nitrógeno durante 15 min a fin de
eliminar el tolueno residual.
Se agita entonces suavemente durante 4 días.
Para purificar, se añaden 225 \mul de tampón de
fosfato de pH 6,5 y 50 \mul de acetonitrilo y después se agita
durante 10 min y la solución radiactiva obtenida se separa en 2
inyecciones de 150 \mul sobre una columna de Nucleosil C_{18}
(150 x 4,6 mm).
Se efectúa la elución con un caudal de 0,8 ml/min
por un gradiente de 0 a 20% de acetonitrilo en 20 min y después 20 a
35% en 50 min.
El análisis de las fracciones se efectúa por
conteo del tritio en un contador de centelleo líquido (1 \mul en 5
ml del líquido de centelleo HiSafe3) durante 60 segundos.
Las fracciones radiactivas se reúnen y se
fraccionan en muestras de 200 \mul en tubos eppendorf siliconados
que se pueden conservar a -80ºC o a -20ºC.
dpm = 1 067 274 560 que corresponde a 0,5
mCi.
Rendimiento radiactivo: 10%.
Actividad específica: (99 x 10) / 30,5 = 32,5
Ci/mmol.
Se pre-incuban durante 30 minutos
a 37ºC, 10 \mul de ECE o bien 1 a 2 \mug de ECE purificada, en
400 \mul de un tampón de Tris maleato 50 mM pH = 6,5, 20 \mul de
cloruro de sodio 5 M y 5 \mul del producto P en el que se quiere
determinar la actividad inhibidora, en solución a diferentes
concentraciones comprendidas entre 1 \muM a 100 mM (es decir, las
concentraciones finales en producto P de 10 nM a 1 mM).
Se inicia la reacción por adición de 10 \mul de
(2,3-^{3}H)propionil-b-ET-1(19-35)
preparado como se ha indicado antes en a) a la concentración final
de 1,8.10^{-12}M.
Después de una hora de incubación a 37ºC, se para
la reacción por adición de 600 \mul de acetato de etilo y se
extrae el
(2,3-^{3}H)propionil-b-ET-1(19-21)
por agitación mecánica durante 2 minutos.
Se toman 300 \mul de la fase orgánica y se
añaden 5 ml de líquido de centelleo y se cuenta la radiactividad
durante 1 minuto en el contador de centelleo líquido.
Se realiza cada medida por triplicado excepto
para el testigo de ECE (enzima testigo, sin producto en el que se
quiere determinar su actividad inhibidora de la ECE), para el cual
la medida se realiza por sextuplicado.
El porcentaje de inhibición se calcula por la
relación:
\frac{Producto
\ ensayado - blanco}{Enzima \ testigo -
blanco}
El blanco se realiza a partir de la solución
obtenida sin enzima.
El ensayo ha sido validado por su aplicación a
los inhibidores conocidos, es decir P1 que es el fosforamidon y P2
que es el
N-(feniletilfosfonil)-Leu-TRp
(TAKEDA).
La tabla que sigue da los resultados obtenidos
utilizando como productos P los productos de los ejemplos de la
presente invención, en los que se quiere determinar su actividad
inhibidora de la ECE.
A partir de las cpm obtenidas y trazando el
gráfico del porcentaje de inhibición con relación a la concentración
del inhibidor (nM) se calcula la CI_{50} que corresponde por tanto
a la concentración que provoca una inhibición del 50% de la ECE.
Los resultados calculados obtenidos se indican en
la tabla que sigue:
| Productos de los ejemplos | CI_{50} (nM) |
| 1 | 20 |
| 2 | 40 |
| 4 | 25 |
| 5 | 40 |
| 7A | 120 |
| 7B | 80 |
| 8 | 150 |
| 9 | 70 |
| 10 | 55 |
| 17 | 180 |
| 21 | 150 |
Claims (8)
1. La utilización para la preparación de
medicamentos destinados al tratamiento de patologías que requieren
una inhibición de la enzima de conversión de la endotelina, siendo
estas patologías, los espasmos vasculares, el vasoespasmo
consecutivo a una hemorragia cerebral, los espasmos coronarios, las
espasmos vasculares periféricos, las insuficiencias renales, el
infarto de miocardio, la insuficiencia cardiaca congestiva, la
ateroesclerosis, la hipertensión pulmonar, el asma, la osteoporosis,
la hipertrofia prostática, la hipertensión inducida por la
endotelina, así como la prevención de las restenosis
post-angioplastia, y las fibrosis cardiacas y
vasculares, de los productos de la fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
n representa el número entero 0 o 1,
R_{1} representa un radical fenilo o bifenilo,
eventualmente sustituido con uno o varios radicales elegidos entre
los átomos de halógeno, los radicales hidroxilo eventualmente
protegidos, alcoxi lineal o ramificado que tiene como máximo 4
átomos de carbono, fenoxi, ciano, carboxi libre, salificado,
esterificado o amidificado, benciloxi y el radical dioxol,
R_{2} representa un radical metilo sustituido
con un radical fenilo, feniltio o indolilo y eventualmente con un
segundo radical fenilo, estando estos radicales fenilo, feniltio e
indolilo eventualmente sustituidos con uno o varios radicales
elegidos entre los átomos de halógeno, los radicales hidroxilo
eventualmente protegidos, alcoxi lineal o ramificado que tiene como
máximo 4 átomos de carbono, ciano, carboxi libre, salificado,
esterificado o amidificado, benciloxi, tienilo, naftilo y fenilo,
estando estos tres últimos radicales eventualmente sustituidos ellos
mismos con uno o varios radicales elegidos entre los átomos de
halógeno, los radicales hidroxilo eventualmente protegidos, alcoxi
lineal o ramificado que tiene como máximo 4 átomos de carbono, ciano
y carboxi libre, salificado, esterificado o amidificado,
A representa el radical carboxi libre,
salificado, esterificado o amidificado, el radical tetrazolilo libre
o salificado, o un radical alquilo, que tiene como máximo 10 átomos
de carbono y que está sustituido con un radical elegido entre los
radicales carboxi libre, salificado, esterificado o amidificado, los
radicales hidroxilo eventualmente protegidos, alcoxi que tiene como
máximo 4 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, naftilo, tienilo,
indolilo y piridilo, estando estos radicales eventualmente
sustituidos con uno o varios radicales elegidos entre los átomos de
halógeno, los radicales hidroxilo eventualmente protegidos, alcoxi
lineal o ramificado que tiene como máximo 4 átomos de carbono, ciano
y carboxi libre, salificado, esterificado o amidificado,
indicando \ding{172} y \ding{173}, en su
caso, los centros asimétricos de los productos de la fórmula
(I),
estando dichos productos de la fórmula (I) bajo
todas las formas de isómeros posibles, racémicos, enantiómeros y
diastereoisómeros, así como las sales de adición con los ácidos
minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas de
dichos productos de la fórmula (I), con la exclusión del
tiorfano.
2. La utilización tal como se ha definido en la
reivindicación 1, en la que:
n representa el número entero 0 o 1,
R_{1} representa un radical fenilo o bifenilo,
eventualmente sustituido con uno o dos radicales elegidos entre los
átomos de halógeno, los radicales hidroxilo eventualmente
protegidos, alcoxi lineal o ramificado que tiene como máximo 4
átomos de carbono, benciloxi y el radical dioxol,
R_{2} representa un radical metilo sustituido
con un radical fenilo, feniltio o indolilo y eventualmente con un
segundo radical fenilo, estando estos radicales fenilo, feniltio o
indolilo eventualmente sustituidos con un radical elegido entre los
radicales hidroxilo eventualmente protegidos, alcoxi lineal o
ramificado que tiene como máximo 4 átomos de carbono, benciloxi,
tienilo, naftilo y fenilo, estando él mismo eventualmente sustituido
con un radical hidroxilo eventualmente protegido o alcoxi lineal o
ramificado que tiene como máximo 4 átomos de carbono,
y A representa el radical carboxi libre,
salificado, esterificado o amidificado, el radical tetrazolilo libre
o salificado, o un radical alquilo, que tiene como máximo 8 átomos
de carbono y que está sustituido con un radical elegido entre los
radicales carboxi libre, salificado, esterificado o amidificado, los
radicales hidroxilo eventualmente protegidos, alcoxi que tiene como
máximo 4 átomos de carbono y fenoxi,
estando dichos productos de la fórmula (I) bajo
todas las formas de isómeros posibles, racémicos, enantiómeros y
diastereoisómeros, así como las sales de adición con los ácidos
minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas de
dichos productos de la fórmula (I).
3. La utilización tal como se ha definido en la
reivindicación 1 o 2, en la que n, R_{2} y A tienen los
significados indicados en la reivindicación 1 o 2,
y R_{1} representa un radical fenilo o
bifenilo, eventualmente sustituido ya sea con un átomo de bromo o
con un radical benciloxi o ya sea con un radical dioxol y
eventualmente con un átomo de halógeno,
estando dichos productos de la fórmula (I) bajo
todas las formas de isómeros posibles, racémicos, enantiómeros y
diastereoisómeros, así como las sales de adición con los ácidos
minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas de
dichos productos de la fórmula (I).
4. La utilización tal como se ha definido en las
reivindicaciones 1 a 3, en la que:
n representa el número entero 1,
R_{1} representa un radical fenilo o bifenilo,
eventualmente sustituido ya sea con un átomo de bromo o con un
radical benciloxi o ya sea con un radical dioxol y eventualmente con
un átomo de halógeno,
R_{2} representa un radical metilo sustituido
ya sea con un radical indolilo eventualmente sustituido él mismo con
un radical benciloxi, ya sea con dos radicales fenilo, ya sea con un
radical feniltio o fenilo, eventualmente sustituido él mismo con un
radical tienilo, naftilo o fenilo, eventualmente sustituido él mismo
con un radical hidroxilo eventualmente protegido, alcoxi que tiene
como máximo 4 átomos de carbono o benciloxi,
A representa el radical carboxi libre,
salificado, esterificado o amidificado o un radical alquilo, que
tiene como máximo 8 átomos de carbono sustituido con un radical
fenoxi,
estando dichos productos de la fórmula (I) bajo
todas las formas de isómeros posibles, racémicos, enantiómeros y
diastereoisómeros, así como las sales de adición con los ácidos
minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas de
dichos productos de la fórmula (I).
5. La utilización tal como se ha definido en la
reivindicación 1, de los productos que se nombran a
continuación:
-
N-[3-(3-bromofenil)-2-(mercaptometil)-1-oxopropil]-L-triptófano,
-
N-[3-((1,1'-bifenil)-3-il)-2-(mercaptometil)-1-oxopropil]-L-triptófano,
- (R,S)
N-[3-(4-bromofenil)-2-(mercaptometil)-1-oxopropil]-L-triptófano,
- (R,S)
N-[3-((1,1'-bifenil)-4-il)-2-(mercaptometil)-1-oxopropil]-L-triptófano,
- (S)
N-[2-(mercaptometil)-1-oxo-3-fenilpropil]-4-(2-tienil)-L-fenilalanina,
- (S)
N-[2-(mercaptometil)-1-oxo-3-fenilpropil]-4-(1-naftil)-L-fenilalanina,
- (S)
N-[2-(mercaptometil)-1-oxo-3-fenilpropil]-L-triptófano,
- (S)
4-fenil-N-[(2-mercaptometil)-1-oxo-3-fenilpropil]-L-fenilalanina,
- (S,S)
N-[2-((1,1'-bifenil)-4-il)-1-(1H-tetrazol-5-il)-etil]-alfa-(mercaptometil)-bencenopropanamida,
- (R) y (S)
N-[3-(3-bromofenil)-2-(mercaptometil)-1-oxopropil]-4-(2-tienil)-L-fenilalanina
(isómeros A y B),
-
N-[3-(3-bromofenil)-2-(mercaptometil)-1-oxopropil]-7-(fenilmetoxi)-triptófano,
estando dichos productos de la
fórmula (I) bajo todas las formas de isómeros posibles, racémicos,
enantiómeros y diastereoisómeros, así como las sales de adición con
los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y
orgánicas de dichos productos de la fórmula
(I).
6. Un procedimiento de preparación de los
productos de la fórmula (I) para la utilización tal como se ha
definido en la reivindicación 1, caracterizado porque ya sea
que se somete un producto de la fórmula (II):
a la acción de un producto de la
fórmula
(III):
(III)R'{}_{1}
- CH_{2} -
Hal_{1}
en la que Hal_{1} representa un
átomo de bromo o de yodo, R'_{1} tiene el significado indicado en
la reivindicación 1 para R_{1}, en la que las eventuales funciones
reactivas están eventualmente protegidas, para obtener el producto
de la fórmula
(IV):
en la que R'_{1} tiene el
significado indicado antes, que se somete a la acción del yoduro de
metilo para obtener el producto de la fórmula
(V):
en la que R'_{1} tiene el
significado indicado antes, que se somete a una reacción de
eliminación y de saponificación, para obtener el producto de la
fórmula
(VI):
en la que R'_{1} tiene el
significado indicado antes para R_{1}, que se somete a la acción
del compuesto de la fórmula
(XIIa):
(XIIa)W ---
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}} ---
SHen la que W representa un radical
alquilo o fenilo, para obtener el producto de la fórmula
(VII):
en la que R'_{1} y W tienen los
significados indicados antes, que se
somete:
o bien a la acción, en presencia de un
agente de acoplamiento, de un producto de la fórmula (VIII):
en la que R'_{2} tiene el
significado indicado en la reivindicación 1 para R_{2}, en la que
las eventuales funciones reactivas están eventualmente protegidas, y
A' tiene el significado indicado en la reivindicación 1 para A, en
la que las eventuales funciones reactivas están eventualmente
protegidas, para obtener el producto de la fórmula
(IX):
en la que R'_{1}, R'_{2}, W y
A', tienen los significados indicados
antes,
o bien a la acción de un agente clorante
para obtener el cloruro de ácido correspondiente, que se hace
reaccionar con el compuesto de la fórmula (VIII) tal como se ha
definido antes, para obtener el producto de la fórmula (IX) tal como
se ha definido antes,
o ya sea que se somete un producto de la
fórmula (X):
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R'_{1} tiene el
significado indicado antes, a una reacción de diazoación en
presencia de una agente halogenante, para obtener el producto de la
fórmula
(XI):
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R'_{1} tiene el
significado indicado antes y Hal representa un átomo de halógeno,
que se somete a la acción del tioacetato de la fórmula
(XIIb):
(XIIb)W ---
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}} --- S ---
Men la que M representa un metal
alcalino y W tiene el significado indicado antes, para obtener el
producto de la fórmula
(XIII):
\newpage
en la que W y R'_{1} tienen los significados
indicados antes, que se somete a la acción del producto de la
fórmula (VIII), tal como se ha definido antes, para obtener el
producto de la fórmula (XIV):
en la que R'_{1}, R'_{2}, A' y
W, tienen los significados indicados
antes,
los productos de las fórmulas (IX) y (XIV), que
para obtener los productos de la fórmula (I), o para transformar los
productos de la fórmula (I), en otros productos de la fórmula (I),
se pueden tratar, si se desea y si es necesario, en una o varias de
las reacciones siguientes, en cualquier orden:
- una reacción de saponificación de la función
éster hasta función ácido,
- una reacción de transformación de la función
ciano en función ácido o tetrazolilo,
- una reacción de transformación de la función
alcoxi en función hidroxilo,
- una reacción de esterificación, salificación o
amidificación de la función ácido,
- una reacción de liberación de la función tiol a
partir del radical
W ---
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}} --- S
---- una reacción de eliminación de los grupos
protectores que pueden llevar las funciones reactivas
protegidas,
- una reacción de salificación por un ácido o una
base mineral u orgánica para obtener la sal correspondiente,
estando los mencionados productos
de la fórmula (I) así obtenidos, bajo todas las formas de isómeros
posibles, racémicos, enantiómeros y
diastereoisómeros.
7. Los productos siguientes:
-
N-[3-(3-bromofenil)-2-(mercaptometil)-1-oxopropil]-L-triptófano,
-
N-[3-((1,1'-bifenil)-3-il)-2-(mercaptometil)-1-oxopropil]-L-triptófano,
- (R,S)
N-[3-(4-bromofenil)-2-(mercaptometil)-1-oxopropil]-L-triptófano,
- (R,S)
N-[3-((1,1'-bifenil)-4-il)-2-(mercaptometil)-1-oxopropil]-L-triptófano,
- (S)
N-[2-(mercaptometil)-1-oxo-3-fenilpropil]-4-(2-tienil)-L-fenilalanina,
- (S)
N-[2-(mercaptometil)-1-oxo-3-fenilpropil]-4-(1-naftil)-L-fenilalanina,
- (S)
4-fenil-N-[(2-mercaptometil)-1-oxo-3-fenilpropil]-L-fenilalanina,
- (S,S)
N-[2-((1,1'-bifenil)-4-il)-1-(1H-tetrazol-5-il)-etil]-alfa-(mercaptometil)-bencenopropanamida,
- (R) y (S)
N-[3-(3-bromofenil)-2-(mercaptometil)-1-oxopropil]-4-(2-tienil)-L-fenilalanina
(isómeros A y B),
-
N-[3-(3-bromofenil)-2-(mercaptometil)-1-oxopropil]-7-(fenilmetoxi)-triptófano,
estando dichos productos bajo todas
las formas de isómeros posibles, racémicos, enantiómeros y
diastereoisómeros, así como las sales de adición con los ácidos
minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas
farmacéuticamente aceptables de dichos productos de la fórmula
(I).
8. Las composiciones farmacéuticas que contienen,
como principio activo, al menos uno de los productos definidos en la
reivindicación 7.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9602672A FR2745571B1 (fr) | 1996-03-04 | 1996-03-04 | Nouveaux derives soufres comportant une liaison amide, leur procede de preparation, leur application a titre de medicaments, et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
| FR9602672 | 1996-03-04 |
Publications (1)
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|---|---|
| ES2253771T3 true ES2253771T3 (es) | 2006-06-01 |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES97907157T Expired - Lifetime ES2253771T3 (es) | 1996-03-04 | 1997-03-03 | Nuevos derivados de azufre que tienen un enlace amida, su procedimiento de preparacion, su aplicacion como medicamentos y las composiciones farmaceuticas que los contienen. |
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