ES2211035T3 - Tratamiento de linfomas foliculares usando inhibidores de la ruta de la linfotoxina (lt). - Google Patents
Tratamiento de linfomas foliculares usando inhibidores de la ruta de la linfotoxina (lt).Info
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Abstract
El uso de una composición que inhibe la interacción entre la LT- y su receptor para la preparación de una composición farmacéutica para parar o reducir el avance, la severidad o los efectos de un tumor, en el que dicho tumor es un linfoma folicular.
Description
Tratamiento de linfomas foliculares usando
inhibidores de la ruta de la linfotoxina (LT).
La presente invención se refiere a composiciones
de inhibidores de la ruta de la linfotoxina para tratar tumores,
específicamente para tratar linfomas derivados de centros germinales
(linfomas foliculares).
Las citoquinas relacionas con el factor de
necrosis tumoral (TNF) son mediadores de la defensa del huésped y la
regulación inmune. Existen miembros de esta familia en formas
ancladas a la membrana, que actúan localmente a través del contacto
célula con célula, o como proteínas secretadas capaces de difundirse
hacia dianas más distantes. Una familia paralela de receptores
señala la presencia de estas moléculas conduciendo a la iniciación
de la muerte celular o a la proliferación y la diferenciación
celulares en el tejido diana. En la actualidad, la familia del TNF
de ligandos y receptores tiene al menos 11 pares
receptor-ligando reconocidos, que incluyen:
TNF-TNF-R;
LT-\alpha:TNF-R;
LT-\alpha/\beta:LT-\beta-R;
FasL:Fas; CD40L:CD40; CD30L:CD30; CD27L:CD27; OX40L:OX40 y
4-1BBL:4-1BB.
Como mejor se puede describir a los miembros de
la familia del TNF es como conmutadores maestros del sistema inmune
que controlan tanto la supervivencia como la diferenciación de las
células. Sólo el TNF y la LT\alpha son reconocidos en la
actualidad como citoquinas secretadas en contraste con los otros
miembros predominantemente anclados a la membrana de la familia del
TNF. Aunque se ha caracterizado bien una forma de membrana del TNF y
es probable que tenga papeles biológicos únicos, el TNF secretado
funciona como una alarma general que envía señales a células más
distantes del lugar del evento desencadenante. Así la secreción de
TNF puede amplificar un evento conduciendo a los cambios bien
descritos en el revestimiento de la vasculatura y el estado
inflamatorio de las células. En contraste, los miembros unidos a la
membrana de la familia envían señales a través de los receptores del
tipo del del TNF sólo a células en contacto directo. Por ejemplo las
células T proporcionan "ayuda" mediada por el CD40 sólo a
aquellas células B puestas en contacto directo por medio de
interacciones similares con el TCR. Limitaciones similares en la
capacidad para inducir la muerte celular relativas al contacto
célula-célula afectan al bien estudiado sistema
Fas.
La mayor parte de los complejos de
LT\alpha/\beta asociados a la membrana ("LT de superficie")
tienen una estequiometría de la LT \alpha1/\beta2 (Browning
et al., Cell, 72, pag. 847-856 (1993);
Browning et al., J. Immunol., 154, pag. 33-46
(1995)). Los ligandos LT de superficie no se unen al
TNF-R con alta afinidad y no activan la señalización
a través del TNF-R. El receptor de la LT\beta
(LT\beta-R), se une sin embargo a estos complejos
de linfotoxinas de superficie con alta afinidad (Crowe et al.,
Science, 264, pag. 707-710 (1994)).
La señalización a través del
LT\beta-R, como la señalización a través del
TNF-R, tiene efectos antiproliferativos y puede ser
citotóxica para las células tumorales. En la solicitud de los
solicitantes en tramitación con la presente en los Estados Unidos
con número de serie 08/378.968, se describen composiciones y métodos
para estimular selectivamente el LT\beta-R
utilizando agentes activadores del LT\beta-R. Los
agentes activadores del LT\beta-R son útiles para
inhibir el crecimiento de células tumorales sin coactivar las rutas
proinflamatorias o inmunorreguladoras inducidas por el
TNF-R.
Recientes estudios de sustitución dirigida de
genes sugieren un papel de la LT \alpha/\beta en el desarrollo
de los órganos linfoides secundarios. (Banks et al., J.
Immunol., 155, pag. 1685-1693 (1995); De Togni
et al., Science, 264, pag. 703-706 (1994)).
En realidad, los ratones deficientes en LT \alpha carecen de
ganglios linfáticos (LN) y placas de Peyer (PP). Más aún, sus bazos
tienen una arquitectura desorganizada y está alterada la expresión
de marcadores funcionales en las células de la zona marginal del
bazo. (Banks et al., 1995; De Togni et al., Science,
264, pag. 703-706 (1994), Matsumoto et al.,
Science, 271, pag. 1289-1291 (1996)). Ninguna de
estas características ha sido descrita en ningún ratón con el gen
del receptor del TNF inactivado. (Erickson et al., Nature,
372, pag. 560-563 (1994); Pfeffer et al.,
Cell, 73, pag. 457-467 (1993); Rothe et al.,
Nature, 364, pag. 798-802 (1993). Los
solicitantes han definido recientemente un papel para los complejos
LT\alpha/\beta de membrana en el desarrollo de los órganos
linfoides secundarios mostrando que la progenie de ratones a los que
se les había inyectado durante la gestación una forma soluble del
LT\beta-R de ratón fusionado con la porción Fc de
la IgG1 humana (LT\beta-R-Ig)
carecían de la mayoría de los ganglios linfáticos y mostraban una
arquitectura del bazo desorganizada. (Rennert et al., 1996,
"Surface Lymphotoxin alpha/beta complex is required for the
development of peripheral lymphoid organs." J. Exp Med,
184: 1999-2006). En otro estudio se demostró que
ratones transgénicos con una construcción
LT\beta-R-Ig similar que comienza
a expresarse tres días después del nacimiento tenían LN. Sin
embargo, la arquitectura de sus bazos estaba desorganizada y no se
expresaban varios marcadores de las células de la zona marginal del
bazo (Ettinger et al., "Disrupted splenic architecture, but
normal lymph node development in mice expressing a soluble
LT\beta-R/IgG1 fusion protein". Proc. Natl.
Acad. Sci. U.S.A. 93: 13102-13107). Estos datos
juntos indican que hay un requerimiento temporal de las funciones de
la LT de membrana para mediar en los efectos sobre el desarrollo de
los órganos linfoides secundarios, pero no para los efectos sobre la
arquitectura del bazo.
El sistema del TNF puede funcionar también en el
desarrollo del bazo. Las células de la zona marginal del bazo de
ratones deficientes en TNF no expresan marcadores de macrófagos o
MAdCAM-1 (Alexopoulou et al., 60º Congreso
Internacional sobre el TNF, Eur. Cytokine Network, pag. 228
(1996); Pasparakis et al., 60º Congreso Internacional sobre
el TNF, Eur. Cytokine Network, pag. 239 (1996)). Los ratones
deficientes en el TNF-R55 carecen también de
MAdCAM-1 (pero no de MOMA-1) que se
tiñan en la zona marginal del bazo. (Neumann et al., J. Exp.
Med., 184, pag. 259-264 (1996), Matsumoto et
al., Science, 271, pag. 1289-1291 (1996)). La
expresión de estos marcadores según se ha visto en el bazo de
ratones deficientes en el TNF-R75 parece normal.
(Matsumoto et al., Science, 271, pag.
1289-1291 (1996)).
Los tejidos similares a los linfoides no sólo
surgen como parte de los procesos del desarrollo sino que aparecen
también en algunas circunstancias patológicas tales como la
inflamación crónica, un proceso al que recientemente se le ha
denominado neolinfoorganogénesis. (Picker y Butcher, Annu. Rev.
Immunol., 10, pag. 561-591 (1992), Kratz et
al., J. Exp. Med., 183, pag. 1461-1471 (1996)).
Los miembros de la familia del TNF parecen influir en tales
procesos. Ratones transgénicos respecto al gen de la LT\alpha bajo
el control del promotor de la insulina de rata
(RIP-LT) desarrollaron lesiones inflamatorias
crónicas inducidas por la LT con características de tejidos
linfoides organizados. (Kratz et al., J. Exp. Med., 1183,
pag. 1461-1471 (1996); Picarella et al., Proc.
Natl. Acad. Sci., 89, pag. 10036-10040
(1992)).
La evaluación de la función de la LT durante una
respuesta inmune dependiente de células T, utilizando ratones
deficientes en la LT\alpha, mostró la necesidad de la LT para la
formación de los GC, posiblemente para mantener una estructura
organizada de las células dendríticas foliculares (FDC), y para las
respuestas humorales. (Banks et al., J. Immunol., 155, pag.
1685-1693 (1995); Matsumoto et al., Science,
271, pag. 1289-1291 (1996); Matsumoto et al.,
Nature, 382, pag. 462-466 (1996)). Los ratones
deficientes en el TNF-R55 carecen también de FDC, no
logran desarrollar GC y no llegan a desarrollar una respuesta óptima
de anticuerpos frente a glóbulos rojos de oveja (SRBC). Esto sugiere
que el TNF-R55 podría ser activado por las señales
de la LT o el TNF solubles en la mayor parte de estas respuestas (Le
Hir et al., J. Exp. Med., 183, pag. 2367-2372
(1996), Alexopoulou et al., 60º Congreso Internacional sobre
el TNF, Eur. Cytokine Network, pag. 228 (1996); Pasparakis
et al., 60º Congreso Internacional sobre el TNF, Eur.
Cytokine Network, pag. 239 (1996)).
El receptor de la LT\beta, un miembro de la
familia del TNF de receptores, se une específicamente a ligandos LT
de superficie. El LT\beta-R se une a complejos
heterómeros de la LT (predominantemente al LT\alpha1/\beta2 y al
LT\alpha2/\beta1) pero no se une al TNF o a la LT\alpha (Crowe
et al., Science, 264, pag. 707-710 (1994)).
Se encuentra mRNA del LT\beta-R en el bazo y timo
humanos y en general en los órganos con implicación en el sistema
inmune. Aunque los estudios sobre la expresión del
LT\beta-R están en sus estadios tempranos, los
patrones de expresión del LT\beta-R parecen ser
similares a los comunicados para el TNF-R55 excepto
porque el LT\beta-R está ausente de las células T
y B y las líneas de células T y B de sangre periférica.
Se han caracterizado complejos de linfotoxina
(LT) de la superficie celular en células de hibridoma de células T
CD4^{+} (II-23.D7) que expresan altos niveles de
LT. (Browning et al., J. Immunol., 147, pag.
1230-1237 (1991); Androlewicz et al., J. Biol.
Chem., 267, pag. 2542-2547 (1992). Una revisión
sobre la expresión y papeles biológicos del
LT\beta-R, las subunidades de la LT y los
complejos de la LT de superficie ha sido realizada por C.F. Ware
et al., "The ligands and receptors of the lymphotoxin
system", en Pathways for Cytolysis, Current Topics Microbiol.
Immunol., Springer-Verlag, pag.
175-218 (1995).
La expresión de la LT\alpha es inducida y la
LT\alpha es secretada de forma primaria por linfocitos activados T
y B y células citolíticas naturales (NK). Entre las células T
coadyuvantes, la LT\alpha parece ser producida por las células Th1
pero no por las Th2. La LT\alpha ha sido detectada también en
melanocitos. Las células de microglía y las células T de lesiones de
pacientes con esclerosis múltiple pueden ser teñidas también con
antisueros anti-LT\alpha (Selmaj et al., J.
Clin. Invest., 87, pag. 949-954 (1991)).
La linfotoxina \beta (también llamada p33) se
expresa en la superficie de linfocitos T humanos y de ratón, líneas
de células T, líneas de células B y células citolíticas activadas
por linfoquinas (LAK). La LT\beta es el tema de las solicitudes
internacionales de los solicitantes en tramitación con la presente
PCT/US91/04588, publicada el 9 de enero de 1992 como WO 92/00329; y
PCT/US93/11669, publicada el 23 de junio de 1994 como WO 94/13808,
que se incorporan a la presente memoria como referencia.
Los complejos de la LT de superficie son
expresados de forma primaria por linfocitos activados T
(coadyuvantes, Th1, y células citolíticas) y B y células citolíticas
naturales (NK) como se ha definido mediante el análisis con un FACS
o inmunohistología utilizando anticuerpos anti-LT o
proteínas solubles de fusión
LT\beta-R-Ig. En la solicitud de
los solicitantes en tramitación con la presente en los EE.UU. con
número de serie 08/505.606, presentada el 21 de julio de 1995, se
describen composiciones y métodos para utilizar receptores solubles
de la LT\beta y anticuerpos contra el receptor de la LT\beta y
específicos de ligando como agentes terapéuticos para el tratamiento
de enfermedades inmunológicas mediadas por células Th1. La LT de
superficie ha sido descrita también en clones de linfocitos T
citotóxicos (CTL) humanos, linfocitos mononucleares periféricos
(PML) activados, linfocitos de sangre periférica activados por la
IL-2 (células LAK), linfocitos B periféricos (PBL)
activados por el mitógeno de la hierba carmín o activados por un
anticuerpo anti-CD40 y diversos tumores linfoides
del linaje de células T y B. La interacción con células diana que
portan aloantígenos induce específicamente la expresión de LT de
superficie en clones de CTL CD8^{+} y CD4^{+}.
Los solicitantes han descrito en la presente
memoria varias funciones inmunológicas de la LT de superficie, y
muestran los efectos de los reactivos que se unen a la
LT\alpha/\beta sobre la generación y el carácter de las
respuestas de las inmunoglobulinas, el mantenimiento de la
organización celular de los tejidos linfoides secundarios incluidos
los efectos sobre el estado de diferenciación de las células
dendríticas foliculares y la formación de centros germinales, y los
niveles de expresión de la adresina que influyen sobre el tráfico
celular. Así los solicitantes definen aplicaciones terapéuticas para
los agentes que se une a los receptores de la LT\alpha/\beta y
la LT\alpha.
Los estudios han demostrado que las células B se
activan en los ganglios linfáticos (LN) y el bazo tras encontrarse
con diversos antígenos. En una estructura especializada llamada
centro germinal que se forma en las regiones ricas en células B de
los LN y el bazo, las células B maduran y se forman las células B de
la memoria ^{1}. Las células B son capaces de experimentar la
transformación en tumores en la mayor parte de los puntos durante su
desarrollo^{2}. La transformación de las células B conduce a
linfomas y aquéllos derivados de células B en los centros germinales
se llaman a menudo linfomas foliculares. La delineación exacta de
los diversos subgrupos de linfomas está todavía en transición según
se encuentran más marcadores de superficie que permiten una
designación más precisa de la célula de origen. Los linfomas
foliculares se pueden dividir en numerosos subgrupos basados en el
estadio o tipo de célula B que está proliferando y el pronóstico
varía dependiendo del tipo de célula. Los regímenes convencionales
de quimioterapia son capaces de efectuar una cura en muchos de los
pacientes con células del tipo de grado bajo. Sin embargo, una
porción de estos pacientes son resistentes a la quimioterapia y
tienen un mal pronóstico.
Por ello, a pesar del progreso en tratar tumores,
sigue habiendo una necesidad de un tratamiento para esos tumores
especialmente para esos linfomas foliculares típicamente resistentes
a la quimioterapia, así como de regímenes de tratamiento con menos
efectos secundarios que las terapias existentes.
La presente invención proporciona composiciones
para el tratamiento de tumores tales como los linfomas foliculares
que superan ciertos problemas existentes con las terapias actuales,
y ofrece una terapia alternativa para aquellos con tumores
resistentes a la quimioterapia tradicional.
En ciertas realizaciones, la invención
reivindicada se refiere a composiciones para tratar a un sujeto que
tiene un linfoma folicular que se pueden administrar al sujeto y que
bloquean la interacción del heterómero
LT-\alpha/\beta con su receptor. Las
composiciones preferidas en diversas realizaciones incluyen, pero no
se limitan a, receptores solubles de la linfotoxina \beta,
anticuerpos dirigidos contra el receptor de la
LT-\beta, y anticuerpos dirigidos contra el
ligando LT de superficie. Se prefieren más los receptores solubles
de la linfotoxina \beta que tienen un dominio de unión al ligando
que se puede unir selectivamente al ligando LT de superficie, tal
como, por ejemplo, una forma soluble del LT\beta-R
fusionada con un dominio Fc de una inmunoglobulina humana.
Adicionalmente, las composiciones preferidas incluyen anticuerpos
monoclonales que están dirigidos contra el receptor de la
LT-\beta, incluidos los anticuerpos que están
humanizados, son quiméricos o están alterados de otra manera.
En otras realizaciones de la invención, la
composición reivindicada proporciona métodos de tratamiento de
sujetos que tienen tumores foliculares en los que los agentes
bloqueantes se administran hasta que se nota la regresión o parada
del crecimiento del tumor. En ciertas realizaciones, los agentes
bloqueantes de la ruta de la LT se administran en combinación con
otros agentes que se sabe que son útiles para tratar tumores, tales
como, por ejemplo, regímenes de quimioterapia. Adicionalmente, las
composiciones de la invención pueden ser utilizadas además de forma
adicional a tratar al sujeto con radiación o un trasplante de médula
ósea.
En otras realizaciones más, las composiciones
reivindicadas permiten la administración de agentes bloqueantes del
LT\beta-R en conjunción con agentes bloqueantes de
rutas de otros miembros de la familia del TNF. Por ejemplo, los
agentes bloqueantes del TNF se pueden administrar en conjunción con,
simultáneamente a o acompañando a, un agente bloqueante de la
invención reivindicada.
La presente invención proporciona composiciones
para el tratamiento de tumores, tales como los tumores foliculares,
específicamente los linfomas foliculares.
Las expresiones "respuesta de
inmunoglobulinas" o "respuesta humoral" tal como se utilizan
en la presente memoria se refieren a la respuesta inmunológica de un
animal a un antígeno exógeno por medio de la cual el animal produce
anticuerpos frente al antígeno exógeno. La clase Th2 de células T
coadyuvantes es importante para la producción eficiente de
anticuerpos de alta afinidad.
La expresión "centro germinal" tal como se
utiliza en la presente memoria se refiere a un folículo secundario
de células B que se forma después de la inmunización con un
antígeno. La aparición de este lugar histológico se correlaciona con
la generación óptima de la memoria, el cambio de isotipo, la
hipermutación somática y así con la maduración de la afinidad de una
respuesta de anticuerpos.
Las expresiones "zona marginal" o "área
del tipo de las zonas marginales" se refieren a compartimentos
descritos histológicamente de los tejidos linfoides secundarios
compuestos de forma primaria de macrófagos de la zona marginal
(MZM), macrófagos metalófilos (MM), células B de la zona marginal y
células reticulares, y también células T y células dendríticas. La
corriente sanguínea arterial se expande en los senos marginales
dando así a los antígenos acceso directo a estas células y
promoviendo las reacciones celulares frente a los antígenos en este
lugar.
La expresión "células T coadyuvantes (Th)"
tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere a una
subclase funcional de células T que ayudan a generar células T
citotóxicas y que cooperan con las células B para estimular la
producción de anticuerpos. Las células T coadyuvantes reconocen
antígenos en asociación con moléculas de la clase II del MHC y
proporcionan señales dependientes del contacto e independientes del
contacto (citoquinas) a las células efectoras.
La expresión "dominio Fc" de un anticuerpo
se refiere a una parte de la molécula que comprende los dominios
bisagra, CH2 y CH3, pero que carece de los sitios de unión a los
antígenos. La expresión está previsto que incluya también las
regiones equivalentes de una IgM u otro isotipo de anticuerpos.
La expresión "anticuerpo frente al receptor de
la LT\beta" se refiere a un anticuerpo que se une
específicamente a al menos un epítopo del receptor de la
LT\beta.
La expresión "anticuerpo
anti-LT" se refiere a cualquier anticuerpo que se
une específicamente a al menos un epítopo de la LT\alpha, la
LT\beta o un complejo LT\alpha/\beta.
La expresión "señalización a través del
LT\beta-R" se refiere a reacciones moleculares
asociadas con la ruta del LT\beta-R y las
reacciones moleculares subsiguientes que resultan de ellas.
La expresión "agente bloqueante del
LT\betaR" se refiere a un agente que puede disminuir la unión
de ligandos al LT\beta-R, el agrupamiento de los
LT\beta-R en la superficie celular o la
señalización a través del LT\beta-R, o que puede
influir en cómo la señal del LT\beta-R es
interpretada dentro de la célula.
Un agente bloqueante del
LT\beta-R que actúa en la etapa de la unión
ligando-receptor puede inhibir la unión del ligando
LT al LT\beta-R en al menos un 20%. Los ejemplos
de agentes bloqueantes del LT\beta-R incluyen
moléculas LT\beta-R-Fc solubles, y
anticuerpos anti-LT\alpha,
anti-LT\beta,
anti-LT\alpha/\beta y
anti-LT\beta-R. Preferiblemente,
los anticuerpos no presentan reacciones cruzadas con la forma
secretada de la LT\alpha.
La expresión "actividad biológica del
LT\beta-R" se refiere a: 1) la capacidad de la
molécula o derivado del LT\beta-R para competir
por la unión a un ligando LT soluble o de superficie con moléculas
del LT\beta-R soluble o de superficie; o 2) una
actividad de la LT nativa tal como la capacidad para estimular una
respuesta reguladora inmune o actividad citotóxica.
La expresión "ligando LT" se refiere a un
complejo heterómero LT\alpha/\beta o a un derivado suyo que se
puede unir específicamente al receptor de la LT\beta.
La expresión "dominio de unión al ligando del
LT\beta-R" se refiere a la porción o porciones
del LT\beta-R que están implicadas en el
reconocimiento específico de y la interacción con un ligando LT.
Las expresiones "LT de superficie" y
"complejo de la LT de superficie" se refiere a un complejo que
consta de la LT\alpha y las subunidades de la LT\beta unidas a
la membrana -incluidas las formas mutantes, alteradas y quiméricas
de una o más de las subunidades- que está dispuesto en la superficie
celular. "Ligando LT de superficie" se refiere a un complejo de
la LT de superficie o a un derivado suyo que se puede unir
específicamente al receptor de la LT\beta.
El término "sujeto" se refiere a un animal,
o a una o más células derivadas de un animal. Preferiblemente, el
animal es un mamífero. Las células pueden estar en cualquier forma,
incluyendo pero no limitándose a células retenidas en un tejido,
agrupaciones de células, células inmortalizadas, transfectadas o
transformadas, y células derivadas de un animal que ha sido alterado
física o fenotípicamente.
Tal como se discutió anteriormente, la
transformación de células B conduce a linfomas, y a la
transformación de células B derivadas de centros germinales, las
estructuras especializadas que se encuentran en las regiones ricas
en células B de los ganglios linfáticos y el bazo, se hace
referencia como linfomas foliculares. La célula B de un centro
germinal requiere un entorno específico para madurar y proliferar y
las células dendríticas foliculares proporcionan a las células B
tanto señales antigénicas como principalmente señales probablemente
específicas que desencadenan la maduración, la supervivencia y la
proliferación. Estudios en ratones SJL que forman espontáneamente
sarcomas de células reticulares (RCS, una designación inicial de
este tipo de tumores) han conducido a líneas celulares que se pueden
trasplantar así como a líneas de células in vitro de RCS
(CRCS) que sirven como modelo de las interacciones entre el huésped
y el tumor^{3,4}. Estos RCS surgen frecuentemente en los LN de
ratones SJL y son heterogéneos al contener una variedad de células
hematopoyéticas. Considerables evidencias indican que estos linfomas
derivan de centros germinales y requieren diversas señales o
factores proporcionados por el huésped para sobrevivir y
proliferar^{5,6}. La capacidad para manipular estas señales de
supervivencia proporciona un medio de controlar el crecimiento de
estos tumores.
Se cree que un tipo de célula llamado célula
dendrítica folicular (FDC) es de suma importancia en la formación y
función del centro germinal. Se ha implicado a muchos factores
diferentes en la supervivencia y mantenimiento de las células B de
los centros germinales. De forma notable, miembros de la familia del
TNF de citoquinas que son ligandos de señalización de superficie
están implicados tanto desde el lado de las células B, por ejemplo
el CD40, y por el lado de las FDC, por ejemplo los receptores del
TNF y de la linfotoxina (LT). Los ratones deficientes o en el eje de
la LT o en el del TNF tienen defectos en las FDC y en consecuencia
carecen de centros germinales^{7}. Se cree que el eje del TNF es
crítico para el desarrollo de las FDC aunque probablemente existan
papeles en otros puntos aguas abajo. El eje de la LT parece ser más
crítico para el mantenimiento de las FDC en un estado funcional. El
sistema de la LT implica la señalización desde linfocitos positivos
para diversos ligandos a células positivas para el receptor que con
la máxima probabilidad no derivan de la médula ósea, es decir, que
posiblemente derivan de las FDC, para mantener las FDC en su estado
maduro totalmente funcional. Los solicitantes han encontrado que
bloquear esta ruta, con, por ejemplo, o bien anticuerpos frente a
los ligandos LT o bien una proteína soluble de fusión
receptor-inmunoglobulina, conduce a una pérdida de
FDC maduras (Mackay y Browning, 1998 Nature, vol. 395, pag.
26-27. "Turning Off Follicular Dendritic
Cells"). Es más, la inhibición de la ruta de la LT conduce a la
pérdida de la formación de centros germinales y a algo de
desorganización en el bazo^{8}.
Los solicitantes describen en la presente memoria
por primera vez que los inhibidores de la ruta de la LT pueden
desbaratar las interacciones entre un linfoma folicular de células B
y su entorno, es decir las FDC, y conducir a un crecimiento de
tumores que se hace más lento o se para. En consecuencia, tales
inhibidores son útiles para el tratamiento de linfomas no tratables
o como terapia primaria, o añadidos a los regímenes convencionales
de quimioterapia. Específicamente, aunque se ha sugerido en la
técnica que la activación de la ruta de la LT podría estar implicada
en la terapia de tumores, los solicitantes han descubierto
sorprendentemente que el bloqueo transitorio de la ruta de la LT
puede conducir al enlentecimiento o a la parada del crecimiento de
tumores, incluyendo por ejemplo, los linfomas foliculares.
En sus realizaciones más amplias la presente
invención tiene en cuenta métodos para tratar a sujetos que tienen
tumores o linfomas, específicamente, linfomas foliculares,
administrando una cantidad efectiva de una composición que inhibe la
ruta de la LT. Las composiciones inhibidoras específicas pueden
contener un receptor soluble de la LT-\beta,
proteínas de fusión que contienen el LT\beta-R,
anticuerpos frente al LT\beta-R, y anticuerpos
frente a un ligando LT. Tales composiciones inhibidoras incluyen
preferiblemente un vehículo farmacéuticamente aceptable. El sujeto
de las aplicaciones preferidas es un mamífero, con la máxima
preferencia, seres humanos.
Las composiciones de la invención se pueden
administrar al sujeto hasta que se nota alguna regresión del tumor,
o parada del crecimiento. El tiempo de tratamiento puede variar
ampliamente, y el tratamiento puede continuar durante el transcurso
de varias semanas, o varios meses, o en algunos casos incluso
durante más tiempo. Un experto en la técnica es capaz de determinar
cuándo ha ocurrido una regresión o parada del crecimiento de un
tumor, y puede utilizarse cualquiera de los métodos conocidos. El
uso de marcadores para FACS para subdividir los linfomas B ha
mejorado considerablemente, y puede esperarse que ciertos subtipos
de linfomas demuestren ser más tratables con este tipo de
terapia.
También es probable que otras moléculas
reguladoras del sistema inmune tales como otros miembros de la
familia del TNF puedan estar implicadas en mantener la arquitectura
del órgano inmune y por ello contribuyan a proporcionar un entorno
favorable para la proliferación del linfoma. Por ello, la inhibición
combinada de la correspondiente a la LT y de otras rutas puede ser
un tratamiento efectivo para ciertos sujetos. Por ejemplo, se pueden
usar inhibidores de la ruta de la LT en combinación con, por
ejemplo, bloqueantes de la ruta del CD40/ligando del CD40. Puede
utilizarse cualquier composición que bloquee la ruta deseada, tal
como, por ejemplo, anticuerpos, ligandos solubles o receptores.
Puede ser preferible administrar anticuerpos contra el ligando del
CD40 en combinación con inhibidores de la ruta de la LT. Cuando se
administre más de un bloqueante de una ruta de un miembro de la
familia del TNF, las composiciones se pueden administrar de forma
esencialmente simultánea o, de forma alternativa, se puede
administrar un bloqueante de forma secuencial con respecto al otro.
Un experto en la técnica puede determinar fácilmente el tratamiento
más efectivo para un sujeto particular basado en el tumor concreto
que se esté tratando, y el estado del sujeto.
Los protocolos quimioterapéuticos convencionales
se pueden utilizar para eliminar cargas remanentes de tumores de
forma consecutiva al tratamiento con las composiciones de la
invención o, en algunos casos, se pueden utilizar simultáneamente
con, o antes de las composiciones de la invención. Los inhibidores
de la ruta de la LT se pueden utilizar para parar el crecimiento de
linfomas antes de embarcarse en un régimen convencional de
quimioterapia. Es probable que la pérdida de señales promotoras del
crecimiento/la supervivencia puedan hacer que un linfoma se vuelva
más susceptible a los agentes quimioterapéuticos, y por ello, se
prefiere administrar el inhibidor de la ruta de la LT antes de la
administración de los agentes quimioterapéuticos tradicionales.
Se trató a ratones SJL o 3 días antes del
trasplante del tumor (D-3), en el momento del
trasplante (D0), o 3 días después del trasplante (D3) con
0,3-0,4 mg de proteína de fusión de LTBR de
ratón-hIgG1 por la ruta intraperitoneal. El
trasplante del tumor se realizó esencialmente como está
descrito^{9}. Se inyectaron por vía intravenosa 5 x 10^{6}
células T de las que se habían eliminado las células RCS y se dejó
que colonizaran los órganos y que crecieran. Después de
5-7 días, se extrajeron los LN mesentéricos,
humerales y de las axilas y se calculó su peso como porcentaje del
peso corporal total. La Tabla I muestra que el tamaño de los LN se
redujo en todos los experimentos. El tamaño del bazo se redujo
también en 1 de cada 3 experimentos, pero la reducción del peso del
bazo no fue particularmente llamativa. Las reducciones del peso de
los LN oscilaron de alrededor de un 50% en un tratamiento único a un
80-90% con múltiples dosis.
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
^{a} Peso del órgano como porcentaje del peso corporal total. El
peso de un LN no tratado es típicamente\cr 0,5% del peso corporal
total\cr ^{b} NS = no significativo\cr
^{c} mLTBR-Ig es una proteína de
fusión entre el dominio extracelular de mL
TBR y la región CH2 y\cr CH3 de una
hlgG1.\cr}
En otras realizaciones, puede ser deseable
administrar los inhibidores de la ruta de la LT simultáneamente con,
o antes de o consecutivamente respecto a, la administración de la
terapia con radiación. Será evidente para los expertos en la técnica
que la terapia preferida está basada en variables individuales tales
como el estado del paciente y el tumor que se esté tratando.
Los anticuerpos inhibidores
anti-LT\beta-R y otros agentes
bloqueantes del LT-\beta-R se
pueden identificar utilizando métodos previamente descritos en la
técnica (solicitud en tramitación con la presente en los Estados
Unidos con número de serie 08/378.968).
Los agentes bloqueantes del
LT\beta-R de una realización de esta invención
contienen moléculas solubles del receptor de la
LT-\beta. Se sabe que la secuencia de la porción
extracelular del LT\beta-R humano codifica el
dominio de unión al ligando (véase la figura 1). Utilizando la
información de la secuencia de la Figura 1 y las técnicas del DNA
recombinante bien conocidas en la técnica, se pueden clonar en un
vector fragmentos funcionales que codifican el dominio de unión al
ligando del LT\beta-R y expresarlos en un huésped
apropiado para producir una molécula soluble de
LT\beta-R.
Un receptor soluble de la
LT-\beta que contiene secuencias de aminoácidos
seleccionadas de entre las mostradas en la Figura 1 puede unirse a
uno o más dominios de proteínas heterólogas ("dominio de
fusión") para incrementar la estabilidad in vivo de la
proteína de fusión del receptor, o para modular su actividad
biológica o su localización.
Preferible, se utilizan proteínas estables del
plasma - que tienen típicamente una semivida superior a 20 horas en
la circulación - para construir las proteínas de fusión del
receptor. Tales proteínas del plasma incluyen pero no se limitan a:
inmunoglobulinas, albúmina de suero, lipoproteínas, apolipoproteínas
y transferrina. Se pueden unir al dominio de unión al ligando del
LT\beta-R secuencias que pueden dirigir la
molécula soluble del LT\beta-R a una célula
concreta o tipo de tejido para crear una proteína soluble de fusión
con el LT\beta-R específicamente localizada.
Se puede fusionar la totalidad o una porción
funcional de la región extracelular del LT\beta-R
(Figura 1) que contiene el dominio de unión al ligando del
LT\beta-R con una región constante de una
inmunoglobulina como el dominio Fc de la cadena pesada de la IgG1
humana (Browning et al., J. Immunol., 154, pag.
33-46 (1995)). Son preferibles las proteínas
solubles de fusión receptor-IgG, y son reactivos
inmunológicos habituales, y los métodos para su construcción son
conocidos en la técnica (véase por ejemplo la patente de los Estados
Unidos nº 5.225.538 que se incorpora como referencia a la presente
memoria).
Se puede fusionar un dominio funcional de unión
al ligando del LT\beta-R con un dominio Fc de una
inmunoglobulina (Ig) derivado de una clase o subclase de
inmunoglobulinas distinta de la IgG1. Los dominios Fc de los
anticuerpos que pertenecen a diferentes clases o subclases de Ig
pueden activar funciones efectoras secundarias diversas. La
activación ocurre cuando el dominio Fc se une a un receptor de Fc
relacionado. Las funciones efectoras secundarias incluyen la
capacidad para activar el sistema del complemento, para cruzar la
placenta, y para unirse a diversas proteínas microbianas.
Si supusiera una ventaja dañar o matar la célula
diana que contiene el ligando LT, se podría seleccionar un dominio
Fc especialmente activo (IgG1) para preparar la proteína de fusión
LT\beta-R-Fc. De forma
alternativa, si fuera deseable dirigir la fusión
LT\beta-R-Fc a una célula sin
activar el sistema del complemento, se podría seleccionar un dominio
Fc inactivo de una IgG4.
Se han descrito mutaciones en los dominios Fc que
reducen o eliminan la unión a los receptores de los Fc y la
activación del complemento (S. Morrison, Annu. Rev. Immunol.,
10, pag. 239-265 (1992)). Pueden utilizarse éstas u
otras mutaciones, solas o en combinación, para optimizar la
actividad del dominio Fc utilizado para construir la proteína de
fusión LT\beta-R-Fc.
Diferentes residuos de aminoácidos que forman el
punto de unión de la proteína de fusión receptor-Ig
pueden alterar la estructura, la estabilidad y la ulterior actividad
biológica de la proteína soluble de fusión del receptor de la
LT-\beta. Se pueden añadir uno o más aminoácidos
al extremo carboxilo del fragmento seleccionado del
LT\beta-R para modificar el punto de unión con el
dominio de fusión seleccionado.
También se puede variar el extremo amino de la
proteína de fusión del LT\beta-R cambiando la
posición en la cual se escinde el fragmento seleccionado de DNA del
LT\beta-R en su extremo 5' para la inserción en el
vector recombinante de expresión. La estabilidad y la actividad de
cada proteína de fusión del LT\beta-R se puede
ensayar y optimizar utilizando experimentación rutinaria y los
ensayos para seleccionar agentes bloqueantes del
LT\beta-R descritos en la presente memoria.
Utilizando las secuencias del dominio de unión al
ligando del LT\beta-R dentro del dominio
extracelular mostradas en la Figura 1, se pueden construir también
variantes de la secuencia de aminoácidos para modificar la afinidad
del receptor soluble de la LT\beta o de la proteína de fusión por
el ligando LT. Las moléculas solubles de LT\beta-R
de esta invención pueden competir por la unión a ligandos LT de
superficie con receptores endógenos de la LT-\beta
de la superficie de la célula. Se prevé que cualquier molécula
soluble que contiene un dominio de unión al ligando del
LT\beta-R que pueda competir con los receptores de
la LT-\beta de la superficie de la célula por la
unión al ligando LT es un agente bloqueante del
LT-\beta-R que cae dentro del
alcance de la presente invención.
En otra realización de esta invención,
anticuerpos dirigidos contra el receptor humano de la
LT-\beta (Ab
anti-LT-\beta-R)
funcionan como agentes bloqueantes del LT\beta-R.
Los Ab anti-LT\beta-R de esta
invención pueden ser policlonales o monoclonales (mAb) y se pueden
modificar para optimizar su capacidad para bloquear la señalización
a través del LT\beta-R, su biodisponibilidad in
vivo, su estabilidad, u otras características deseadas.
Los sueros con anticuerpos policlonales dirigidos
contra el receptor humano de la LT-\beta se
preparan utilizando técnicas convencionales inyectando por la vía
subcutánea a animales tales como cabras, conejos, ratas, hámsteres o
ratones una proteína de fusión del receptor humano de la
LT-\beta - Fc (Ejemplo 1) en el adyuvante de
Freund completo, seguida de una inyección de recuerdo
intraperitoneal o subcutánea en adyuvante de Freund no completo. El
estudio sistemático colectivo de los antisueros policlonales que
contienen los anticuerpos deseados dirigidos contra el receptor de
la LT-\beta se realiza mediante procedimientos
inmunológicos convencionales.
Los anticuerpos monoclonales de ratón (mAb)
dirigidos contra una proteína de fusión del receptor humano de la
LT-\beta - Fc se preparan como se describe en el
Ejemplo 5. Una línea de células de hibridoma (BD.A8.AB9) que produce
el mAb de ratón frente al
LT-\beta-R humano BDA8 se depositó
el 12 de enero de 1995 en la Colección Americana de Cultivos Tipo
(ATCC: "American Type Culture Colllection") (Rockville, MD) de
acuerdo con las condiciones del Tratado de Budapest, y se le asignó
el número de acceso a la ATCC HB11798. Todas las restricciones
respecto a la disponibilidad al público de los depósitos anteriores
en la ATCC serán irrevocablemente retiradas tras la concesión de una
patente a esta solicitud.
Se pueden preparar también diversas formas de
anticuerpos anti-LT\beta-R
utilizando técnicas estándar del DNA recombinante (Winter y
Milstein, Nature, 349, pag. 293-299 (1991)).
Por ejemplo, se pueden construir anticuerpos "quiméricos" en
los que el dominio de unión al antígeno de un anticuerpo animal esté
ligado a un dominio constante humano (por ejemplo Cabilly et al.,
documento US 4.816.567; Morrison et al., Proc. Natl. Acad.
Sci. U.S.A., 81, pag. 6851-55 (1984)). Los
anticuerpos quiméricos reducen las respuestas inmunógenas observadas
desencadenadas por anticuerpos animales cuando se utilizan en
tratamientos clínicos a seres humanos.
Además, se pueden sintetizar "anticuerpos
recombinantes humanizados" que reconocen el
LT-\beta-R. Los anticuerpos
humanizados son quimeras que contienen principalmente secuencias de
IgG humanas en las que se han insertado las regiones responsables de
la unión específica a los antígenos (por ejemplo el documento WO
94/04679). Se inmuniza a los animales con el antígeno deseado, se
aíslan los correspondientes anticuerpos, y se separa la porción de
las secuencias de las regiones variables responsables de la unión
específica a los antígenos. Las regiones de unión a los antígenos
derivadas de animales se clonan luego en la posición apropiada de
los genes de los anticuerpos humanos de los que se han hecho
desaparecer las regiones de unión a los antígenos. Los anticuerpos
humanizados minimizan el uso de secuencias heterólogas
(interespecie) en los anticuerpos humanos, y es menos probable que
desencadenen respuestas inmunes en el sujeto tratado.
También se puede llevar a cabo la construcción de
diferentes clases de anticuerpos recombinantes
anti-LT-\beta-R
preparando anticuerpos quiméricos o humanizados que contienen los
dominios variables
anti-LT-\beta-R y
los dominios constantes humanos (CH1, CH2, CH3) aislados de
diferentes clases de inmunoglobulinas. Por ejemplo, se pueden
producir de forma recombinante anticuerpos IgM
anti-LT-\beta-R
con valencias incrementadas de sitios de unión al antígeno clonando
el sitio de unión al antígeno en vectores que portan las regiones
constantes de la cadena H humana (Arulanandam et al., J. Exp.
Med., 177, pag. 1439-1450 (1993); Lane et
al., Eur. J. Immunol., 22, pag. 2573-2578
(1993); Traunecker et al., Nature, 339, pag.
68-70 (1989)).
Además, las técnicas estándar del DNA
recombinante se pueden utilizar para alterar las afinidades de unión
de los anticuerpos recombinantes con sus antígenos alterando
residuos de aminoácidos que estén en la vecindad de los sitios de
unión a los antígenos. La afinidad de la unión con el antígeno de un
anticuerpo humanizado se puede incrementar por mutagénesis basada en
el modelado molecular (Queen et al., Proc. Natl. Acad. Sci.
U.S.A., 86, pag. 10029-10033 (1989); documento
WO 94/04679).
Puede ser deseable incrementar o disminuir la
afinidad de los Ab anti-LT\beta-R
por el LT\beta-R dependiendo del tipo de tejido al
que estén dirigidos o del programa particular de tratamiento
previsto. Por ejemplo, puede suponer una ventaja tratar a un
paciente con niveles constantes de Ab
anti-LT\beta-R con capacidad
reducida para transmitir señales a través de la ruta de la
LT-\beta en el caso de tratamientos
semiprofilácticos. De forma similar, los Ab inhibidores
anti-LT\beta-R con una afinidad
incrementada por el LT\beta-R pueden suponer una
ventaja en el caso de tratamientos de corta duración.
Se pueden seleccionar anticuerpos
anti-LT-\beta-R
que actúen como agentes bloqueantes del LT\beta-R
ensayando su capacidad para inhibir la citotoxicidad inducida por el
LT\beta-R en células tumorales. Ensayando otros
anticuerpos dirigidos contra el receptor humano de la LT\beta, se
espera que se puedan identificar anticuerpos
anti-LT-\beta-R
adicionales que funcionen como agentes bloqueantes del
LT\beta-R en seres humanos utilizando
experimentación rutinaria y los ensayos descritos en la presente
memoria.
Otra realización preferida de esta invención
implica composiciones y métodos que incluyen anticuerpos dirigidos
contra el ligando LT que funcionan como agentes bloqueantes del
LT-\beta-R. Tal como se ha
descrito anteriormente para los Ab
anti-LT\beta-R, los anticuerpos
contra el ligando LT que funcionan como agentes bloqueantes del
LT\beta-R pueden ser policlonales o monoclonales,
y se pueden modificar de acuerdo con procedimiento rutinarios para
modular sus propiedades de unión al antígeno y su
inmunogenicidad.
Los anticuerpos anti-LT de esta
invención se pueden generar frente a una cualquiera de las dos
subunidades de la LT de forma individual, incluyendo las formas
solubles, mutantes, alteradas y quiméricas de la subunidad de la LT.
Si se utilizan como antígeno subunidades de la LT, preferiblemente
son las subunidades LT-\beta. Si se utilizan
subunidades LT-\alpha, se prefiere que los
anticuerpos resultantes
anti-LT-\alpha se unan al ligando
LT de superficie y no presenten reacciones cruzadas con la
LT-\alpha secretada o modulen la actividad del
TNF-R.
De forma alternativa, pueden generarse
anticuerpos dirigidos contra un complejo homómero
(LT-\beta) o heterómero
(LT-\alpha/\beta) que contiene una o más
subunidades de la LT y realizarse el estudio sistemático colectivo
de su actividad como agentes bloqueantes del
LT-\beta-R. Preferiblemente, se
utilizan como antígeno complejos
LT-\alpha1/\beta2. Tal como se discutió
anteriormente, se prefiere que los anticuerpos resultantes
anti-LT-\alpha1/\beta2 se unan
al ligando LT de superficie sin unirse a la
LT-\alpha secretada y sin afectar a la actividad
del TNF-R.
La producción de anticuerpos policlonales
anti-LT-\alpha humana está
descrita en una solicitud de los solicitantes en tramitación con la
presente (documento WO 94/13808). También se han descrito
anticuerpos monoclonales
anti-LT-\alpha y
anti-LT-\beta (Browning et al.,
J. Immunol., 154, pag. 33-46 (1995)).
Los compuestos terapéuticos útiles para los
métodos de la invención incluyen cualquier compuesto que bloquee la
interacción de la LT-\beta con el receptor de la
LT-\beta y que por ello inhiba la ruta de la LT.
Los compuestos anti-LT específicamente contemplados
incluyen anticuerpos policlonales y anticuerpos monoclonales (mAb),
así como derivados de anticuerpos tales como moléculas quiméricas,
moléculas humanizadas, moléculas con funciones efectoras reducidas,
moléculas biespecíficas, y conjugados de anticuerpos).
La invención incluye también moléculas
anti-LT-\beta y
anti-receptor de la LT-\beta de
otros tipos, tales como fragmentos Fab completos, compuestos
F(ab')_{2}, regiones V_{H}, regiones F_{V}, anticuerpos
de cadena única (véase, por ejemplo, el documento WO 96/23071),
polipéptidos, construcciones de fusión de polipéptidos, fusiones del
receptor de la LT-\beta, y compuestos de moléculas
pequeñas tales como pequeños compuestos semipeptídicos o compuestos
no peptídicos, capaces todos ellos de bloquear la ruta de la LT.
También se pueden producir diversas formas de
anticuerpos utilizando técnicas estándar del DNA recombinante
(Winter y Milstein, Nature 349: 293-299,
1991). Por ejemplo, se pueden construir anticuerpos
"quiméricos", en los que el dominio de unión al antígeno de un
anticuerpo animal esté ligado a un dominio constante humano (un
anticuerpo derivado inicialmente de un mamífero no humano en el que
se ha utilizado la tecnología del DNA recombinante para reemplazar
la totalidad o parte de las regiones bisagra y constante de la
cadena pesada y/o la región constante de la cadena ligera, con las
regiones correspondientes de una cadena ligera o de una cadena
pesada de una inmunoglobulina humana) (véase, por ejemplo, Cabilly
et al., patente de los Estados Unidos 4.816.567; Morrison
et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 81: 6851-6855,
1984). Los anticuerpos quiméricos reducen las respuestas inmunógenas
desencadenadas por anticuerpos animales cuando se utilizan en
tratamientos clínicos a seres humanos.
Además, se puede sintetizar anticuerpos
recombinantes "humanizados". Los anticuerpos humanizados son
anticuerpos derivados inicialmente de un mamífero no humano en el
que se ha utilizado la tecnología del DNA recombinante para
sustituir algunos o todos los aminoácidos no requeridos para la
unión con el antígeno con aminoácidos de las regiones
correspondientes de una cadena ligera o pesada de una
inmunoglobulina humana (quimeras que contienen principalmente
secuencias de una IgG humana en la que se han insertado las regiones
responsables de la unión específica a los antígenos) (véase, por
ejemplo, la solicitud de patente PCT WO 94/04679). Se inmuniza a los
animales con el antígeno deseado, se aíslan los correspondientes
anticuerpos y se separa la porción de las secuencias de las regiones
variables responsables de la unión específica a los antígenos. Las
regiones de unión a los antígenos derivadas de animales se clonan
luego en la posición apropiada de los genes de los anticuerpos
humanos de los que se han hecho desaparecer las regiones de unión a
los antígenos. Los anticuerpos humanizados minimizan el uso de
secuencias heterólogas (interespecie) en los anticuerpos humanos y
es menos probable que desencadenen respuestas inmunes en el sujeto
tratado.
También son útiles en los métodos y las
composiciones de esta invención los anticuerpos de primate o
primatizados.
También pueden utilizarse en los métodos y las
composiciones de esta invención fragmentos de anticuerpos y
anticuerpos univalentes. Los anticuerpos univalentes se componen de
un dímero de cadena pesada/cadena ligera unido a la región Fc (o
tallo) de una segunda cadena pesada. Como regiones Fab se hace
referencia a aquellas porciones de las cadenas que son
aproximadamente equivalentes, o análogas, a las secuencias que
contienen las porciones de la rama en Y de la cadena pesada y a la
cadena ligera en su totalidad, y de las que se ha demostrado que
colectivamente (en agregados) exhiben actividad como anticuerpos.
Una proteína Fab incluye agregados de una cadena pesada y una ligera
(comúnmente conocidos como Fab'), así como tetrámeros que se
corresponden con los segmentos de las dos ramas de la Y del
anticuerpo (comúnmente conocidos como F(ab)_{2}),
tanto en el caso de que cualquiera de los anteriores esté agregado
covalentemente o como de estarlo no covalentemente, siempre y cuando
la agregación sea capaz de reaccionar selectivamente con un antígeno
concreto o familia de antígenos.
Además, las técnicas estándar del DNA
recombinante se pueden utilizar para alterar las afinidades de unión
de los anticuerpos recombinantes con sus antígenos alterando
residuos de aminoácidos que estén en la vecindad de los sitios de
unión a los antígenos.
Los sujetos para los que están previstos los
métodos de la invención son linfomas foliculares.
Los compuestos de la invención se pueden
administrar de cualquier manera que sea médicamente aceptable. Esto
puede incluir inyecciones, rutas parenterales tales como la
intravenosa, intravascular, intraarterial, subcutánea,
intramuscular, intratumoral, intraperitoneal, intraventricular,
intraepidural, u otras, así como la oral, nasal, oftálmica, rectal,
o tópica. La administración mediante liberación mantenida está
también específicamente incluida en la invención, por medios tales
como las inyecciones de los depósitos. Algunas formas de compuestos
bloqueantes de la LT pueden ser adecuadas para la administración
oral, y podrían ser formuladas como suspensiones o píldoras.
La cantidad de y la frecuencia de dosificación de
un compuesto concreto que ha de ser administrado a un paciente para
una enfermedad inmune compleja dada es un juicio efectuado por el
médico del paciente, basado en un número de factores. La
dosificación general se establece mediante estudios preclínicos y
clínicos, que implican experimentos extensivos para determinar los
efectos beneficiosos y nocivos sobre el paciente de diferentes
dosificaciones del compuesto. Incluso después de que tales
recomendaciones estén hechas, el médico variará a menudo estas
dosificaciones para pacientes diferentes basándose en una variedad
de consideraciones, tales como la edad del paciente, el estado
médico, peso, sexo y tratamiento simultáneo con otros fármacos.
Determinar la dosificación óptima de cada compuesto bloqueante de la
LT utilizado para tratar un linfoma folicular es una materia
rutinaria para los expertos en las técnicas farmacéutica y
médica.
Generalmente, la frecuencia de dosificación sería
determinada por el médico que atendiera al paciente, y podría ser o
una dosis única, o repetida diariamente, a intervalos de
2-6 días, semanalmente, cada dos semanas, o
mensualmente.
Las terapias de combinación de acuerdo con esta
invención para el tratamiento de linfomas foliculares junto con
otros agentes dirigidos a tales linfomas, incluyendo, por ejemplo,
la radiación, la quimioterapia, u otras terapias conocidas para los
expertos en la técnica.
Un compuesto bloqueante de la LT de la invención
se administra a un paciente en una composición farmacéuticamente
aceptable, que puede incluir un vehículo farmacéuticamente
aceptable. Tal vehículo es relativamente no tóxico e inocuo para un
paciente a concentraciones consistentes con una actividad efectiva
del compuesto bloqueante u otros ingredientes activos, de forma que
cualquier efecto secundario que se pueda atribuir al vehículo no
vicie los efectos beneficiosos de los ingredientes activos de la
composición. La composición puede incluir otras sustancias
compatibles; compatible, tal como se utiliza en la presente memoria,
quiere decir que los componentes de la composición farmacéutica son
capaces de mezclarse con el compuesto bloqueante de la LT, y con
cada uno de los otros, de tal manera que no hay ninguna interacción
que reduzca sustancialmente la eficacia terapéutica del fármaco. Las
formulaciones de la presente invención adecuadas para la
administración oral se pueden presentar como unidades discretas
tales como cápsulas, sellos, comprimidos, píldoras o pastillas, que
contienen cada una de ellas una cantidad predeterminada del
compuesto potenciador en forma de polvo o gránulos; en forma de
liposomas; o en forma de suspensión en un licor acuoso o un líquido
no acuoso tal como un jarabe, un elixir, una emulsión o una
poción.
Las composiciones de la invención se pueden
proporcionar en recipientes adecuados para mantener la esterilidad,
proteger la actividad de los ingredientes activos durante la
correcta distribución y almacenamiento, y proporcionar una
accesibilidad conveniente y efectiva a la composición para la
administración a un paciente. En el caso de una formulación
inyectable de un compuesto bloqueante de la LT, la composición
podría suministrarse en un vial con tapón adecuado para la
extracción de los contenidos utilizando una aguja y una jeringa. El
vial estaría diseñado para un único uso o para múltiples usos. La
composición podría suministrarse también en forma de jeringa
previamente llena. En algunos casos, los contenidos se
suministrarían en una formulación líquida, mientras que en otros se
suministrarían en estado seco o liofilizado, lo que requeriría la
reconstitución con un diluyente estándar o suministrado hasta
obtenerlo en estado líquido. Cuando el compuesto se suministra en
forma de líquido para la administración intravenosa, podría
proporcionarse en una bolsa o recipiente estéril adecuados para la
conexión con un tubo o catéter para la administración intravenosa.
En los casos donde el compuesto bloqueante se administra por la vía
oral en forma de comprimido o píldora, el compuesto podría
suministrarse en una botella con una cubierta separable. Los
recipientes pueden estar etiquetados con informaciones tales como el
tipo de compuesto, el nombre del fabricante o el distribuidor, las
indicaciones, la dosificación sugerida, instrucciones para el
correcto almacenamiento, o instrucciones para la administración.
1. Tsiagbe, V.K., Inghirami, G. y
Thorbecke, G.J. The physiology of germinal centers. Crit
Rev Immunol 16, 381-421
(1996).
2. Freedman, A.S. y Nadler, L.M. en
Cancer Medicine 3ª Ed. (ed. Holland, J.F. et al.)
2028-2068 (Lea&Febiger, Londres,
1994).
3. Lasky, J.L., Ponzio, N.M. y
Thorbecke, G.J. Characterization and growth factor
requirements of SJL lymphomas. I. Development of a B cell growth
factor-dependent in vitro cell line,
cRCS-X [aparece publicada una errata en el J Immunol
del 1 de abril de 1998; 140(7):2478]. J Immunol
140, 679-687 (1988).
4. Lasky, J.L. y Thorbecke, G.J.
Characterization and growth factor requirements of SJL lymphomas.
II. Interleukin 5 dependence of the in vitro cell line,
cRCS-X, and influence of other cyiokines. Eur J
Immunol 19, 365-371 (1989).
5. Ponzio, N.M., Brown, P.H. y
Thorbecke, G.J. Host-tumor Interactions in
the SJL lymphoma model. Intern. Rev. Immunol.
1, 273-301 (1986).
6. Tsiagbe, V.K., et al. Syngeneic
response to SJL follicular center B cell lymphoma (reticular cell
sarcoma) cells is primarily in V beta 16+ CD4+ T cells. J
Immunol 150, 5519-55 (1993).
7. Matsumoto, M., et al. Distinct
roles of lymphotoxin alpha and the type I tumor necrosis factor
(TNF) receptor in the establishment of follicular dendritic cells
from non-bone marrow-derived cells.
J Exp Med 186, 1997-2004
(1997).
8. Mackay, F., Majeau, G.R.,
Lawton, P., Hochman, P.S. y. Browning, J.L.
Lymphotoxin but not tumor necrosis factor functions to maintain
splenic architecture and humoral responsiveness in adult mice.
Eur J Immunol 27, 2033-2042
(1997).
9. Katz, I.R.,
Chapman-Alexander, J., Jacobson, E.B.,
Lerman, S.P. y Thorbecke, G.J. Growth of SJL/J
derived transplantable reticulum cell sarcoma as related to its
ability to induce T-celI proliferation in the host.
III. Studies on thymectomized and congenitally athymic SJL mice.
Cellular Immunol. 65, 84-92
(1981).
INFORMACIÓN DE LA SECUENCIA CON Nº DE
IDENTIFICACIÓN:1 (SEQ ID NO:1):
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- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
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- (A)
- LONGITUD: 197 aminoácidos
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- (B)
- TIPO: aminoácido
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- (C)
- TIPO DE CADENA:
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- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
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- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.666000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 1:
Claims (11)
1. El uso de una composición que inhibe la
interacción entre la LT-\beta y su receptor para
la preparación de una composición farmacéutica para parar o reducir
el avance, la severidad o los efectos de un tumor, en el que dicho
tumor es un linfoma folicular.
2. El uso de la reivindicación 1, en el que dicha
composición y/o dicho inhibidor de la interacción entre la
LT-\beta y su receptor es para administrarse a un
sujeto.
3. El uso de la reivindicación 2, en el que dicho
sujeto es un sujeto de tratamientos con radiación o un transplante
de médula ósea.
4. El uso de las reivindicaciones 2 ó 3, en el
que al menos un agente quimioterapéutico y/o un inhibidor de otra
ruta del TNF es para administrarse en combinación a dicho
sujeto.
5. El uso de la reivindicación 4, en el que dicha
ruta del TNF es la ruta del CD40/ligando del CD40.
6. El uso de la reivindicación 4 ó 5, en el que
dicho inhibidor de la ruta del TNF es un anticuerpo contra el
ligando del CD40.
7. El uso de una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, en el que dicha composición y/o dicho
inhibidor de la interacción entre la LT-\beta y su
receptor se selecciona del grupo que consiste en un receptor soluble
de la LT-\beta, anticuerpos
anti-LT-\alpha, anticuerpos
anti-LT-\beta, y anticuerpos
anti-LT-\beta-R.
8. El uso de la reivindicación 7, en el que dicho
receptor soluble de la LT-\beta contiene un
dominio de unión al ligando que se puede unir de forma selectiva a
un ligando LT de superficie y/o a un dominio Fc de una
inmunoglobulina humana.
9. El uso de la reivindicación 7, en el que dicho
anticuerpo
anti-LT-\beta-R es
un anticuerpo monoclonal, humanizado y/o quimérico.
10. El uso de una cualquiera de las
reivindicaciones 2 a 9, en el que dicho sujeto es un mamífero.
11. El uso de la reivindicación 10, en el que
dicho sujeto es un ser humano.
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