ES2211061T3 - Derivados piridinicos que inhiben pde iv. - Google Patents

Abstract

Un compuesto que tiene la fórmula en la que: L es hidrógeno; -A-B- es un radical bivalente de fórmula: -CR4=CR5- (a-1); o -CHR4-CHR5- (a-2); D es O o NR6; Q es un radical de la fórmula R1 es hidrógeno o alquilo C1-4; R2 es hidrógeno; halo; alquilo C1-6; trifluorometilo; cicloalquilo C3-6; carboxilo; alquiloxicarbonilo C1-4; cicloalquilaminocarbonilo C3-6; arilo; Het1; o alquilo C1-6 sustituido con ciano, amino, hidroxi, alquilcarbonilamino C1-4, arilo o Het1; o R2 es un radical de fórmula: -O-R9 (c-1) o -NH-R10 (c-2) R3 es hidrógeno, halo, hidroxi, alquilo C1-6 o alquiloxi C1-6; R4 y R5 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo C1-4; R6 es hidrógeno, alquilo C1-4 o ciano; R7 y R8 son cada uno independientemente hidrógeno; alquilo C1-6; difluorometilo; trifluorometilo; cicloalquilo C3-6; un heterociclo saturado de 5, 6 ó 7 miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados cada uno independientemente de oxígeno, azufre o nitrógeno; indanilo; 6, 7-dihidro-5H-ciclopenta-.

Description

Derivados piridínicos que inhiben PDE IV.

La presente invención se refiere a derivados piridínicos que tienen actividad inhibidora de fosfodiesterasa IV (PDE IV) y de citoquina, y a su preparación; y se refiere adicionalmente a composiciones que los comprenden, así como a su uso como una medicina.

El documento WO 95/04045 describe genéricamente derivados de 2-piridinil-1-[dialquiloxipiridinil]-etanona útiles para tratar trastornos relacionados con la fosfodiesterasa IV. El documento WO 96/31485 describe un número de derivados de 1,3-dihidro-1-(fenilalquil)-2H-imidazol-2-ona que tienen actividad inhibidora de PDE IV y de citoquina. El documento WO 96/31487 y el documento WO 96/31486 describen derivados de 1,3-dihidro-2H-imidazol-2-ona que tienen actividad inhibidora de PDE IV y de citoquina.

Los compuestos de la presente invención son estructuralmente diferentes de los inhibidores de PDE IV conocidos en la técnica. Tienen utilidad terapéutica en el tratamiento de estados mórbidos relacionados con una actividad catalítica o enzimática anormal de PDE IV, y/o de estados mórbidos relacionados con un exceso fisiológicamente perjudicial de citoquinas, en particular enfermedades alérgicas, atópicas e inflamatorias. Los presentes compuestos tienen un perfil farmacológico mejorado con pocos o ningunos efectos secundarios gastrointestinales, que a menudo están asociados con inhibidores de PDE IV conocidos en la técnica.

La presente invención se refiere a derivados piridínicos que tienen la fórmula:

1

en la que:

L es hidrógeno;

-A-B- es un radical bivalente de fórmula:

(a-1);-CR^{4}=CR^{5}-

o

(a-2);-CHR^{4}-CHR^{5}-

D es O o NR^{6};

Q es un radical de la fórmula

2

R^{1} es hidrógeno o alquilo C_{1-4};

R^{2} es hidrógeno; halo; alquilo C_{1-6}; trifluorometilo; cicloalquilo C_{3-6}; carboxilo; alquiloxicarbonilo C_{1-4}; cicloalquilaminocarbonilo C_{3-6}; arilo; Het^{1}; o alquilo C_{1-6} sustituido con ciano, amino, hidroxi, alquilcarbonilamino C_{1-4}, arilo o Het^{1};

o

R^{2} es un radical de fórmula:

(c-1)-O-R^{9}

o

(c-2)-NH-R^{10}

R^{3} es hidrógeno, halo, hidroxi, alquilo C_{1-6} o alquiloxi C_{1-6}; o

R^{4} y R^{5} se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo C_{1-4};

R^{6} es hidrógeno, alquilo C_{1-4} o ciano;

R^{7} y R^{8} son cada uno independientemente hidrógeno; alquilo C_{1-6}; difluorometilo; trifluorometilo; cicloalquilo C_{3-6}; un heterociclo saturado de 5, 6 ó 7 miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados cada uno independientemente de oxígeno, azufre o nitrógeno; indanilo; 6,7-dihidro-5H-ciclopenta-piridilo; biciclo[2.2.1]-2-heptenilo; biciclo[2.2.1]heptanilo; alquilsulfonilo C_{1-6}; arilsulfonilo; o alquilo C_{1-10} sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de arilo, piridilo, tienilo, furanilo, indanilo, 6,7-dihidro-5H-ciclopentapiridilo, cicloalquilo C_{3-7} y un heterociclo saturado de 5, 6 ó 7 miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre o nitrógeno;

R^{9} es hidrógeno; alquilo C_{1-6}; alquilo C_{1-6} sustituido con hidroxi, carboxilo, alquiloxicarbonilo C_{1-4}, amino, mono o di(alquil C_{1-4})amino, Het^{1} o arilo;

R^{10} es hidrógeno; alquilo C_{1-6}; alquilcarbonilo C_{1-4}; alquilo C_{1-6} sustituido con hidroxi, carboxilo, alquiloxicarbonilo C_{1-4}, amino, mono- o di(alquil C_{1-4})amino, Het^{1} o arilo;

arilo es fenilo o fenilo sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, hidroxi, alquilo C_{1-4}, alquiloxi C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-6}, trifluorometilo, amino, nitro, carboxilo, alquiloxicarbonilo C_{1-4} y alquilcarbonilamino C_{1-4};

Het^{1} es piridilo; piridilo sustituido con alquilo C_{1-4}; furanilo; furanilo sustituido con alquilo C_{1-4}; tienilo; tienilo sustituido con alquilcarbonilamino C_{1-4}; hidroxipiridilo, hidroxipiridilo sustituido con alquilo C_{1-4} o alcoxi-C_{1-4}-alquilo-C_{1-4}; imidazolilo; imidazolilo sustituido con alquilo C_{1-4}; tiazolilo; tiazolilo sustituido con alquilo C_{1-4}; oxazolilo; oxazolilo sustituido con alquilo C_{1-4}; isoquinolinilo; isoquinolinilo sustituido con alquilo C_{1-4}; quinolinilo; quinolinilo sustituido con alquilo C_{1-4}; morfolinilo; piperidilo; piperidilo sustituido con alquilo C_{1-4}, alquiloxicarbonilo C_{1-4} o arilalquilo C_{1-4}; piperazinilo; piperazinilo sustituido con alquilo C_{1-4}, alquiloxicarbonilo C_{1-4} o arilalquilo C_{1-4}; y

las formas de N-óxido, las sales de adición de ácidos o de bases farmacéuticamente aceptables y las formas estereoquímicamente isómeras de los mismos.

Algunos de los compuestos de fórmula (I) también pueden existir en formas tautómeras. Se pretende que tales formas, aunque no indicadas explícitamente en la fórmula anterior, estén incluidas dentro del alcance de la presente invención. En particular, los compuestos de fórmula (I), en la que L es hidrógeno, pueden existir en su forma tautómera correspondiente.

En R^{7} y R^{8}, los heterociclos saturados de 5, 6 ó 7 miembros, que contienen uno o dos heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre o nitrógeno, se pueden seleccionar adecuadamente de heterociclos tales como, por ejemplo, tetrahidrofuranilo, dioxolanilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piperidilo, piperazinilo y tetrahidropiranilo. Dichos radicales heterocíclicos se unen al átomo de oxígeno o al radical alquilo C_{1-10} mediante cualquier átomo de carbono o, cuando sea apropiado, mediante un átomo de nitrógeno.

También en R^{7} y R^{8}, el término 6,7-dihidro-5H-ciclopentapiridilo quiere representar 6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridilo o 6,7-dihidro-5H-ciclopenta[c]-piridilo, y puede estar unido al resto de la molécula mediante cualquiera de los átomos de carbono alifáticos o aromáticos.

Como se usa en este documento, el término halo es genérico para fluoro, cloro, bromo y yodo; el término alquilo C_{1-4} quiere incluir hidrocarburos saturados de cadena lineal o ramificada que tienen de uno a cuatro átomos de carbono, tales como, por ejemplo, metilo, etilo, 1-metiletilo, 1,1-dimetiletilo, propilo, 2-metilpropilo y butilo; el término alquilo C_{1-6} quiere incluir alquilo C_{1-4} y los homólogos superiores del mismo que tienen 5 ó 6 átomos de carbono, tales como, por ejemplo, 2-metilbutilo, pentilo, hexilo y similares; el término alquilo C_{1-10} quiere incluir alquilo C_{1-6} y los homólogos superiores del mismo que tienen de 7 a 10 átomos de carbono, tales como, por ejemplo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, 1-metilhexilo, 2-metilheptilo y similares; el término alquenilo C_{3-6} define radicales hidrocarbonados de cadena lineal y ramificada que contienen un doble enlace y que tienen de 3 a 6 átomos de carbono, tales como, por ejemplo, 2-propenilo, 3-butenilo, 2-butenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 3-metil-2-butenilo y similares; y el átomo de carbono de dicho alquenilo C_{3-6}, que está conectado al átomo de nitrógeno, está preferiblemente saturado; el término cicloalquilo C_{3-6} es genérico para ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo; el término cicloalquilo C_{3-7} quiere incluir cicloalquilo C_{3-6} y cicloheptilo; el término alcanodiilo C_{1-4} quiere incluir radicales hidrocarbonados bivalentes saturados, de cadena lineal y ramificada, que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, tales como, por ejemplo, metileno, 1,2-etanodiilo, 1,1-etanodiilo, 1,3-propanodiilo, 1,2-propanodiilo, 1,4-butanodiilo, 2-metil-1,3-propanodiilo y similares.

Como se usa en las definiciones anteriores y en lo sucesivo, haloalcanodiilo C_{1-4} se define como alcanodiilo C_{1-4} mono- o polihalosustituido, en particular alcanodiilo C_{1-4} sustituido con uno o más átomos de flúor.

Las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables, como se menciona anteriormente, comprenden las formas salinas de adición de ácidos que se pueden obtener convenientemente tratando la forma de base de los compuestos de fórmula (I) con ácidos apropiados tales como ácidos inorgánicos, por ejemplo, ácidos halohídricos, por ejemplo ácidos clorhídrico o bromhídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico y similares; o ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, ácido acético, hidroxiacético, propanoico, láctico, pirúvico, oxálico, malónico, succínico, maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, p-toluenosulfónico, ciclámico, salicílico, p-aminosalicílico, pamoico y similares. Por el contrario, dichas formas salinas de adición de ácidos se pueden convertir en las formas de base libre por tratamiento con una base apropiada.

Los compuestos de la fórmula (I), que contienen un protón ácido, también se pueden convertir en sus formas salinas de adición de aminas o de metales no tóxicas por tratamiento con bases orgánicas e inorgánicas apropiadas. Las formas salinas de bases apropiadas comprenden, por ejemplo, las sales de amonio, las sales de metales alcalinos y alcalino-térreos, por ejemplo, las sales de litio, de sodio, de potasio, de magnesio, de calcio, y similares, sales con bases orgánicas, por ejemplo la benzatina, N-metil-D-glucamina, sales de hidrabamina, y las sales con aminoácidos tales como, por ejemplo, arginina, lisina y similares.

La expresión "sal de adición" también comprende los hidratos y las formas de adición de disolventes que son capaces de formar los compuestos de fórmula (I). Ejemplos de tales formas son, por ejemplo, hidratos, alcoholatos y similares.

Las formas de N-óxido de los compuestos de fórmula (I) comprenden aquellos compuestos de fórmula (I) en los que uno o varios átomos de nitrógeno están oxidados al denominado N-óxido.

La expresión "formas estereoquímicamente isómeras", como se usa anteriormente, define todas las posibles formas esteroisómeras que pueden poseer los compuestos de fórmula (I). Excepto que se mencione o indique de otro modo, la denominación química de los compuestos representa la mezcla de todas las formas estereoquímicamente isómeras posibles, conteniendo dichas mezclas todos los diastereómeros y enantiómeros de la estructura molecular básica. Más en particular, los centros estereógenos pueden tener la configuración R o S, y los restos =NR^{6} y alquenílicos C_{3-6} sustituidos pueden tener la configuración E o Z.

Siempre que se use en lo sucesivo, la expresión "compuestos de fórmula (I)" incluye también las formas de N-óxido, las sales de adición de ácidos o de bases farmacéuticamente aceptables y todas las formas esteroisómeras.

Un grupo especial de compuestos incluye aquellos compuestos de fórmula (I) en la que R^{7} y R^{8} son cada uno independientemente hidrógeno; alquilo C_{1-6}; cicloalquilo C_{3-6}; difluorometilo, trifluorometilo, un heterociclo saturado de 5, 6 ó 7 miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre o nitrógeno; indanilo; biciclo[2.2.1]-2-heptenilo; biciclo[2.2.1]heptanilo; alquilsulfonilo C_{1-6}; arilsulfonilo; o alquilo C_{1-10} sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de arilo, piridilo, tienilo, furanilo, cicloalquilo C_{3-7} y un heterociclo saturado de 5, 6 ó 7 miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre o nitrógeno.

Compuestos interesantes son aquellos compuestos de fórmula (I) en la que R^{7} y R^{8} son cada uno independientemente alquilo C_{1-6}; cicloalquilo C_{3-6}; difluorometilo; un heterociclo saturado de 5, 6 ó 7 miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre o nitrógeno; indanilo; o alquilo C_{1-10} sustituido con arilo, indanilo, 6,7-dihidro-5H-ciclopentapiridilo o cicloalquilo C_{3-6}.

También son compuestos interesantes aquellos compuestos de fórmula (I) en la que R^{2} y R^{3} son cada uno independientemente hidrógeno, hidroxi o alquilo C_{1-6}.

Compuestos particulares son aquellos compuestos de fórmula (I) en la que R^{7} es ciclopentilo, tetrahidrofuranilo, ciclopropilmetilo, 5-fenilpentilo o indanilo; R^{8} es hidrógeno, metilo o difluorometilo; R^{2} es hidrógeno o metilo; R^{3} es hidrógeno, hidroxi o metilo; y R^{1}, R^{4} y R^{5} son hidrógeno.

Los más preferidos son los siguientes compuestos:

[1-[2-[6-(ciclopentiloxi)-5-metoxi-2-piridinil]propil]-1,3-dihidro-2H-imidazol-2-iliden]cianamida; y [1-[2-[6-
(ciclopentiloxi)-5-metoxi-2-piridinil]propil]-1,3-dihidro-2H-imidazol-2-ona, sus N-óxidos, sus formas estereoquímicamente isómeras y sus sales de adición farmacéuticamente aceptables.

\newpage

Siempre que se use en lo sucesivo, R' a R'', L, D, Q y -A-B- se definen como en la fórmula (I), excepto que se indique de otro modo.

Los compuestos de fórmula (I), en la que -A-B- es un radical de fórmula (a-1) y L es hidrógeno, representándose dichos compuestos por la fórmula (I-a-1), se pueden preparar convenientemente por ciclación de un intermedio de fórmula (II) o un derivado funcional del mismo, en presencia de un ácido adecuado tal como, por ejemplo, ácido clorhídrico.

3

Dicha ciclación se puede realizar en un disolvente inerte para la reacción, tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano o una mezcla de los mismos. La agitación y el calentamiento pueden aumentar la velocidad de la reacción.

En esta y en las siguientes preparaciones, los productos de la reacción se pueden aislar del medio de reacción y, si es necesario, se pueden purificar adicionalmente según metodologías generalmente conocidas en la técnica, tales como, por ejemplo, extracción, cristalización, trituración y cromatografía.

En particular, los compuestos de fórmula (I-a-1), en la que R^{2} es hidroxi, representándose dichos compuestos por la fórmula (I-a-1-1), se pueden preparar por ciclación de un intermedio de fórmula (II-1), en la que P es hidrógeno o, preferiblemente, es un grupo protector trimetilsilílico o un derivado funcional del mismo, de manera análoga a la descrita para la preparación de un compuesto de fórmula (I-a-1) a partir de un intermedio de fórmula (II).

4

Los compuestos de fórmula (I) se pueden convertir también entre sí siguiendo procedimientos conocidos en la técnica de transformación de grupos funcionales.

Por ejemplo, los compuestos de fórmula (I), en la que L es distinto de hidrógeno, representándose dichos compuestos mediante la fórmula (I-b), se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (I-a) con L'-W^{2} (III), en la que L' es el mismo que L definido en la fórmula (I) pero distinto de hidrógeno, y W^{2} es un grupo saliente reactivo tal como, por ejemplo, un átomo de halógeno.

5

También se pueden usar reacciones de adición conocidas en la técnica para convertir compuestos de fórmula (I-a) en compuestos de fórmula (I-b).

Los compuestos de fórmula (I-a), en la que -A-B- es un radical de fórmula (a-2), representándose dichos compuestos mediante la fórmula (I-\alpha-2), se pueden preparar mediante hidrogenación de compuestos de fórmula (I-a), en la que -A-B- es un radical de fórmula (a-1), representándose dichos compuestos mediante la fórmula (I-a-1), usando técnicas de hidrogenación conocidas en la técnica. Por ejemplo, se puede usar, como un agente de hidrogenación apropiado, hidrógeno en presencia de un catalizador adecuado tal como, por ejemplo, paladio o platino soportado sobre, por ejemplo, carbón.

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Los compuestos de fórmula (I), en la que R^{2} es hidroxi y R^{3} es metilo, representándose dichos compuestos mediante la fórmula (I-a-1-2), se pueden preparar oxidando un compuesto de fórmula (I), en la que R^{2} es hidroxi y R^{3} es hidrógeno, representándose dichos compuestos mediante la fórmula (I-a-1-3), con un agente oxidante adecuado, tal como, por ejemplo, dicloruro de etanodiol, en un disolvente adecuado inerte para la reacción, tal como, por ejemplo, diclorometano, en presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo, trietilamina, haciendo reaccionar seguidamente el intermedio así formado con un reactivo de Grignard.

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Los compuestos de fórmula (I) también se pueden convertir en las formas de N-óxidos correspondientes siguiendo procedimientos conocidos en la técnica para convertir un átomo de nitrógeno trivalente en su forma de N-óxido. Dicha reacción de N-oxidación se puede llevar a cabo generalmente haciendo reaccionar el material de partida de fórmula (I) con 3-fenil-2-(fenilsulfonil)oxaziridina o con un peróxido orgánico o inorgánico apropiado. Los peróxidos inorgánicos apropiados comprenden, por ejemplo, peróxido de hidrógeno, peróxidos de metales alcalinos o de metales alcalino-térreos, por ejemplo peróxido de sodio, peróxido de potasio; los peróxidos orgánicos apropiados pueden comprender peroxiácidos, tales como, por ejemplo, ácido bencenocarboperoxoico o ácido bencenocarboperoxoico sustituido con halógeno, por ejemplo, ácido 3-clorobencenocarboperoxoico, ácidos peroxoalcanoicos, por ejemplo, ácido peroxoacético, hidroperóxidos de alquilo, por ejemplo, hidroperóxido de t-butilo. Los disolventes adecuados son, por ejemplo, agua, alcanoles inferiores, por ejemplo etanol y similares, hidrocarburos, por ejemplo tolueno, cetonas, por ejemplo 2-butanona, hidrocarburos halogenados, por ejemplo diclorometano, y mezclas de tales disolventes.

Los intermedios mencionados aquí anteriormente se pueden preparar siguiendo técnicas conocidas en la técnica.

En particular, los intermedios de fórmula (II), en la que D es N-CN, representándose dichos compuestos mediante la fórmula (II-a), se pueden preparar haciendo reaccionar primeramente una amina de fórmula (IV) con cianocarbonimidoditioato de dimetilo o cianocarbonimidato de difenilo o un derivado funcional del mismo. Dicha reacción se puede realizar convenientemente en un disolvente inerte para la reacción, tal como, por ejemplo, diclorometano, benceno o tolueno, opcionalmente enfriada en un baño de hielo, y en presencia de una base tal como, por ejemplo, trietilamina o bicarbonato de sodio. El intermedio así obtenido se puede hacer reaccionar subsiguientemente con un intermedio de fórmula (V) o un derivado funcional del mismo para formar un intermedio de fórmula (II-a). Dicha reacción se puede realizar convenientemente en un disolvente inerte para la reacción, tal como, por ejemplo, 1,4-dioxano, en presencia de una base tal como, por ejemplo, trietilamina, y opcionalmente en presencia de un catalizador tal como, por ejemplo, N,N-dimetil-piridinamina. La agitación y las temperaturas elevadas pueden aumentar la velocidad de la reacción.

8

Como alternativa, la reacción anterior se puede realizar en orden inverso, es decir, haciendo reaccionar primeramente un intermedio de fórmula (V) con cianocarbonimidoditioato de dimetilo o cianocarbonimidato de difenilo o un derivado funcional del mismo, y haciendo reaccionar después el intermedio así formado con una amina de fórmula (IV).

Los intermedios de fórmula (II), en la que D es oxígeno, representándose dichos compuestos mediante la fórmula (II-b), se pueden preparar N-acilando primeramente una amina de fórmula (IV) con cloroformiato de fenilo o un derivado funcional del mismo. Dicha N-acilación se puede realizar convenientemente en un disolvente inerte para la reacción tal como, por ejemplo, diclorometano, benceno o tolueno, opcionalmente enfriada en un baño de hielo, y en presencia de una base tal como, por ejemplo, trietilamina o bicarbonato de sodio. El intermedio así obtenido se puede hacer reaccionar subsiguientemente con 2,2-(dialquiloxi C_{1-4}) etanamina (V) o un derivado funcional de la misma para formar un intermedio de fórmula (II-b). Dicha reacción se puede realizar convenientemente en un disolvente inerte para la reacción, tal como, por ejemplo, 1,4-dioxano, en presencia de una base tal como, por ejemplo, trietilamina, y opcionalmente en presencia de un catalizador tal como, por ejemplo, N,N-dimetil-piridinamina. La agitación y temperaturas elevadas pueden aumentar la velocidad de la reacción.

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También, los intermedios de fórmula (II-b) se pueden formar directamente haciendo reaccionar un intermedio de fórmula (IV) con un reactivo adecuado tal como, por ejemplo, N-[2,2-di(alquil C_{1-4})etil]-1H-imidazol-1-carboxamida o un derivado funcional de cualquiera de uno de dichos reactivos.

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En particular, los intermedios de fórmula (II-b), en la que R^{2} es un grupo hidroxi o, preferiblemente, un grupo hidroxi protegido, siendo el grupo protector P un grupo protector trimetilsilílico o un derivado funcional del mismo, representándose dichos intermedios mediante la fórmula (II-b-1), se pueden preparar haciendo reaccionar un intermedio de fórmula (IV), en la que R^{2} es un grupo hidroxi o, preferiblemente, un grupo hidroxi protegido, siendo el grupo protector P un grupo protector trimetilsilílico o un derivado funcional del mismo, representándose dichos intermedios mediante la fórmula (IV-1), con N-[2,2-di(alquil C_{1-4})etil]-1H-imidazol-1-carboxamida o un derivado funcional del mismo.

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Los intermedios de fórmula (IV), en la que R^{1} es hidrógeno, representándose dichos intermedios mediante la fórmula (IV-a), se pueden preparar reduciendo el enlace carbono-nitrógeno insaturado de los intermedios de fórmula (VI) con un agente reductor adecuado, tal como, por ejemplo, hidruro de litio y aluminio, o hidrógeno en presencia de un catalizador tal como, por ejemplo, níquel Raney. El resto cianuro en los intermedios de fórmula (VI) también se puede sustituir por un derivado funcional del mismo, tal como, por ejemplo, un resto oxima.

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En los documentos WO 95/04045, WO 96/31485, WO 97/03967 y WO 98/14432 se describe la síntesis de algunos de los intermedios de fórmula (VI).

Algunos de los compuestos de fórmula (I) y algunos de los intermedios en la presente invención contienen al menos un átomo de carbono asimétrico. Las formas puras estereoquímicamente isómeras de dichos compuestos y de dichos intermedios se pueden obtener mediante la aplicación de procedimientos conocidos en la técnica. Por ejemplo, los diastereómeros se pueden separar mediante métodos físicos tales como cristalización selectiva o técnicas de cromatografía, por ejemplo distribución en contra corriente, cromatografía de líquidos y métodos similares. Los enantiómeros se pueden obtener a partir de mezclas racémicas convirtiendo primeramente dichas mezclas racémicas con agentes de resolución adecuados, tales como, por ejemplo, ácidos quirales, a mezclas de sales o compuestos diastereómeros; separando físicamente entonces dichas mezclas de sales o compuestos diastereómeros, por ejemplo, mediante técnicas de cristalización selectiva o cromatográficas, por ejemplo cromatografía de líquidos y métodos similares; y finalmente convirtiendo dichas sales o compuestos diastereómeros separados en los enantiómeros correspondientes.

Las formas puras estereoquímicamente isómeras de los compuestos de fórmula (I) también se pueden obtener a partir de las formas puras estereoquímicamente isómeras de los intermedios apropiados y materiales de partida, con la condición de que las reacciones que intervienen transcurran estereoespecíficamente. Se pretende que las formas puras y mixtas, estereoquímicamente isómeras, de los compuestos de fórmula (I) estén englobadas dentro del alcance de la presente invención.

Una manera alternativa de separar las formas enantiómeras de los compuestos de fórmula (I) e intermedios implica la cromatografía de líquidos, en particular la cromatografía de líquidos usando una fase estacionaria quiral.

Los compuestos de fórmula (I), las formas de N-óxido, las sales de adición de ácidos o de bases farmacéuticamente aceptables y las formas estereoquímicamente isómeras de los mismos son inhibidores potentes de las isoenzimas fosfodiesterasa (PDE) de la familia IV (familia específica de cAMP).

El cAMP (adenosin-3',5'-monofosfato cíclico) es un segundo mensajero clave, cuya concentración afecta a las actividades celulares particulares mediante la activación de enzimas tales como quinasas. Se sabe que la PDE IV hidroliza cAMP a su metabolito 5'-monofosfato inactivo correspondiente. Por tanto, la inhibición de PDE IV conduce a una elevación de niveles de cAMP en células particulares tales como las células del músculo liso respiratorio y una amplia variedad de células inflamatorias, es decir ciertos linfocitos, por ejemplo basófilos, neutrófilos y eosinófilos, monocitos y mastocitos. Se cree que un gran número de enfermedades alérgicas, atópicas e inflamatorias están provocadas por concentraciones mayores que las normales de PDE IV que dan como resultado niveles bajos de cAMP e hipersensibilidad de las células así afectadas por estímulos excitadores. (Ejemplos de dicha hipersensibilidad son, por ejemplo, la liberación excesiva de histamina a partir de basófilos y mastocitos, o la formación excesiva de radicales aniónicos superóxidos por eosinófilos). Por tanto, se cree que los presentes compuestos, que tienen potentes propiedades inhibidoras de fosfodiesterasa IV, son agentes útiles aliviando y/o curando enfermedades alérgicas, atópicas e inflamatorias. Los efectos funcionales de los inhibidores de PDE IV son, por ejemplo, relajación del músculo liso respiratorio, broncodilatación, inhibición de la agregación plaquetaria e inhibición de la liberación de mediadores de leucocitos. Ejemplos de enfermedades alérgicas son asma bronquial, queilitis, conjuntivitis, dermatitis de contacto y eccema, enfermedad de colon irritable, eccema dishidrosiforme, urticaria, vasculitis, vulvitis; ejemplos de enfermedades atópicas son dermatitis y eccema, tiña del pie, asma, rinitis alérgica; y enfermedades relacionadas son, por ejemplo, psoriasis y otras enfermedades hiperproliferativas.

Los compuestos de la presente invención también tienen actividad inhibidora de citoquinas. Una citoquina es cualquier polipéptido segregado que afecta a la función de otras células modulando las interacciones entre las células en la respuesta inmune e inflamatoria. Ejemplos de citoquinas son monoquinas y linfoquinas, y se pueden producir mediante una amplia variedad de células. Por ejemplo, una monoquina generalmente se afirma que es producida y segregada por una célula mononuclear, tal como un macrófago y/o monocito, pero muchas otras células producen monoquinas, tales como las células naturales asesinas, los fibroblastos, basófilos, neutrófilos, células endoteliales, astrocitos del cerebro, células estromales de la médula ósea, queratinocitos epidérmicos, y \beta-linfocitos. Las linfoquinas generalmente se afirma que son producidas por células linfocíticas. Ejemplos de citoquinas incluyen interleuquina-1 (IL-1), interleuquina-2 (IL-2), interleuquina-6 (IL-6), interleuquina-8 (IL-8), el factor alfa de necrosis tumoral (\alphaTNF) y el factor beta de necrosis tumoral (\betaTNF).

La citoquina que se desea específicamente inhibir es \alphaTNF. La producción excesiva o no regulada de TNF está implicada en la mediación o exacerbación de un gran número de enfermedades que incluyen artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, osteoartritis, artritis gotosa, y otros estados artríticos; sepsia, choque séptico, choque endotóxico, sepsia por bacterias gram-negativas, síndrome de choque tóxico, síndrome de dificultad respiratoria del adulto, malaria cerebral, enfermedad inflamatoria pulmonar crónica, silicosis, sarcoidosis pulmonar, enfermedades de resorción ósea, lesión por reperfusión, reacción de injerto frente a hospedante, rechazos de aloinjerto, fiebre y mialgias debidas a infección, tales como gripe, caquexia resultante de infección o de tumor, caquexia resultante de síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), SIDA, ARC (complejo relacionado con SIDA), formación de queloide, formación de tejido cicatricial, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, o piresis.

La presente invención se refiere también de este modo a compuestos de fórmula (I) como se define aquí anteriormente, sus N-óxidos, sales de adición farmacéuticamente aceptables y formas estereoquímicamente isómeras de los mismos, para uso como una medicina, en particular para uso como una medicina para tratar estados mórbidos relacionados con una actividad catalítica o enzimática anormal de PDE IV, y/o estados mórbidos relacionados con un exceso fisiológicamente perjudicial de citoquinas, en particular enfermedades alérgicas, atópicas e inflamatorias, más en particular enfermedades asmáticas y atópicas, lo más particular dermatitis atópica. De este modo, los compuestos de la presente invención se pueden usar para la fabricación de un medicamento para tratar enfermedades atópicas o asmáticas, más en particular dermatitis atópica.

La presente invención también se refiere a un método para tratar animales de sangre caliente que padecen estados mórbidos relacionados con una actividad catalítica o enzimática anormal de PDE IV, y/o estados mórbidos relacionados con un exceso fisiológicamente perjudicial de citoquinas, en particular enfermedades alérgicas, atópicas e inflamatorias, más en particular enfermedades asmáticas y atópicas, lo más particular dermatitis atópica. Dicho método comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I) o una forma de N-óxido, una sal de adición de ácidos o de bases farmacéuticamente aceptable o una forma estereoquímicamente isómera del mismo, en mezcla con un vehículo farmacéutico.

En general, se contempla que una cantidad diaria efectiva será de 0,01 mg/kg a 10 mg/kg de peso corporal. Es evidente que dicha cantidad diaria efectiva se puede reducir o aumentar dependiendo de la respuesta del sujeto tratado y/o dependiendo de la evaluación del médico que prescribe los compuestos de la actual invención. El intervalo de cantidad diaria efectiva mencionado aquí anteriormente es por lo tanto una guía solamente y no pretende limitar el alcance o uso de la invención en ningún grado.

La actividad inhibidora de PDE IV de los compuestos de fórmula (I) se puede demostrar en el ensayo ''Inhibición de fosfodiesterasa tipo IV B de linfocito mononuclear (MNL) humano recombinante producida en células de insectos con un vector de baculovirus''. Se pueden usar varios ensayos in vivo e in vitro para demostrar la utilidad de los compuestos de fórmula (I) tratando las enfermedades alérgicas, atópicas e inflamatorias descritas. Tales ensayos son, por ejemplo, ''Broncoconstricción de la traquea de cobaya in vitro'', "Broncoconstricción de la traquea de cobaya in vivo" y en los ensayos in vivo "Inflamación de la glándula pineal inducida por ácido araquidónico en ratones", "Inflamación de la oreja inducida por TPA en ratones", e "Hipersensibilidad de tipo retrasada en ratones".

Adicionalmente, los presentes compuestos tienen sólo actividad inhibidora muy baja sobre las isoenzimas fosfodiesterasa de la familia III (familia inhibida por cGMP). En particular, la inhibición de PDE III conduce a una elevación de cAMP en el músculo cardiaco, provocando de este modo efectos sobre la fuerza contráctil del corazón así como sobre la relajación del corazón. En el tratamiento de las enfermedades alérgicas, atópicas e inflamatorias descritas, los efectos cardiovasculares no son claramente deseados. Por tanto, puesto que los presentes compuestos inhiben PDE IV a concentraciones mucho menores que a las que inhiben PDE III, su uso terapéutico se puede ajustar para evitar efectos secundarios cardiovasculares.

Los inhibidores de PDE IV conocidos en la técnica a menudo causan efectos secundarios gastrointestinales adversos. La mayoría de los presentes compuestos, sin embargo, tienen pocos efectos sobre el tracto gastrointestinal, lo que se puede demostrar en el ensayo "Vaciamiento gástrico de una comida calórica en ratas".

La denominación PDE III y IV, como se usa aquí, se refiere a la clasificación de J.A. Beavo y D.H. Reifsnyder, TIPS Reviews, Abril 1990, págs. 150-155.

La actividad inhibidora de citoquinas de los compuestos de fórmula (I), tal como la inhibición de la producción de \alphaTNF, se puede demostrar en el ensayo in vitro "Producción de citoquinas en cultivos de sangre entera humana".

Además, se espera que los compuestos de la presente invención muestren pocos o ningún efecto secundario endocrinológico. Esto se puede evidenciar, por ejemplo, mediante el ensayo "Testosterona in vivo", el ensayo "Inhibición in vitro de la actividad de aromatasa" y en el ensayo "Inhibición in vivo de la actividad de aromatasa".

En vista de sus útiles propiedades inhibiendo PDE IV y citoquinas, los presentes compuestos se pueden formular en diversas composiciones farmacéuticas con fines de administración, que comprenden un vehículo farmacéuticamente aceptable, y, como ingrediente activo, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I). Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, se combina en mezcla íntima una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto particular, en forma de sal de adición de bases o de ácidos, como el ingrediente activo, con un vehículo farmacéuticamente aceptable, que puede tomar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para administración. Estas composiciones farmacéuticas están deseablemente en forma de dosificación unitaria adecuada, preferiblemente, para administración oral, rectal, tópica, percutánea, mediante inhalación o mediante inyección parenteral. Por ejemplo, al preparar las composiciones en forma de dosificación oral, se puede emplear cualquiera de los medios farmacéuticos habituales, tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y similares, en el caso de preparaciones líquidas orales tales como suspensiones, jarabes, elixires y disoluciones; o vehículos sólidos tales como almidones, azúcares, caolín, lubricantes, aglutinantes, agentes disgregantes y similares, en el caso de polvos, pastillas, cápsulas y comprimidos. Debido a su facilidad de administración, los comprimidos y cápsulas representan la forma de dosificación unitaria oral más ventajosa, en cuyo caso obviamente se emplean vehículos farmacéuticos sólidos. Para composiciones parenterales, el vehículo comprenderá habitualmente agua estéril, al menos en gran parte, aunque se pueden incluir otros ingredientes, por ejemplo para ayudar a la solubilidad. Se pueden preparar disoluciones inyectables, por ejemplo, en las que el vehículo comprende disolución salina, disolución de glucosa o una mezcla de disolución salina y disolución de glucosa. También se pueden preparar suspensiones inyectables, en cuyo caso se pueden emplear vehículos líquidos apropiados, agentes de suspensión y similares. En las composiciones adecuadas para administración percutánea, el vehículo comprende opcionalmente un agente que potencia la penetración y/o un agente humectable adecuado, opcionalmente combinado con aditivos adecuados de cualquier naturaleza en proporciones minoritarias, aditivos los cuales no provocan ningún efecto pernicioso significativo sobre la piel. Dichos aditivos pueden facilitar la administración a la piel, y/o pueden ser útiles para preparar las composiciones deseadas. Estas composiciones se pueden administrar de diversas maneras, por ejemplo como un parche transdérmico, como toques o como un ungüento o crema. Como composiciones apropiadas para aplicación tópica se pueden citar todas las composiciones empleadas habitualmente para administrar tópicamente fármacos, por ejemplo cremas, geles, vendas, champúes, tinturas, pastas, lociones, disoluciones, ungüentos, untes, polvos y similares. La aplicación de dichas composiciones puede ser mediante aerosol, por ejemplo con un propelente tal como nitrógeno, dióxido de carbono, un freón, o sin propelente, tal como una pulverización por bomba, gotas, lociones, o como un semisólido tal como una composición espesada que se puede aplicar mediante una torunda. En particular, se usaran convenientemente composiciones semisólidas tales como untes, cremas, geles, ungüentos y similares.

A fin de potenciar la solubilidad y/o la estabilidad de los compuestos de fórmula (I) en composiciones farmacéuticas, puede ser ventajoso emplear \alpha-, \beta- o \gamma-ciclodextrinas o sus derivados, en particular ciclodextrinas sustituidas con hidroxialquilo, por ejemplo 2-hidroxipropil-\beta-ciclodextrina. También, los co-disolventes, tales como alcoholes, pueden mejorar la solubilidad y/o la estabilidad de los compuestos de fórmula (I) en las composiciones farmacéuticas. En la preparación de composiciones acuosas, obviamente son más adecuadas las sales de adición que los presentes compuestos debido a su mayor solubilidad en agua.

Es especialmente ventajoso formular las composiciones farmacéuticas anteriormente mencionadas en forma de dosificación unitaria para facilidad de administración y uniformidad de la dosis. La forma de dosificación unitaria se refiere a unidades físicamente discretas, adecuadas como dosis unitarias, contiendo cada unidad una cantidad predeterminada de ingrediente activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el vehículo farmacéutico requerido. Ejemplos de tales formas de dosificación unitaria son comprimidos (que incluyen comprimidos ranurados o recubiertos), cápsulas, pastillas, paquetes en polvo, obleas, supositorios, disoluciones inyectables o suspensiones, y similares, y múltiples segregados de los mismos.

Los siguientes ejemplos están destinados a ilustrar el alcance de la presente invención.

Parte experimental

En lo sucesivo, "THF" significa tetrahidrofurano, "RT" significa temperatura ambiente, "DMF" significa N,N-dimetilformamida, "EtOAc" significa acetato de etilo y "DIPE" significa éter diisopropílico.

A. Preparación de los compuestos intermedios

Ejemplo A1

a)

Se agitó a 0-5ºC una mezcla de (\pm)-6-(2-amino-1-metiletil)-4-(ciclopentiloxi)-3-piridinol (0,037 moles) y NaHCO_{3} (0,0814 moles) en CH_{2}Cl_{2} (200 ml). Se añadió gota a gota una disolución de cloroformiato de fenilo (0,074 moles) en CH_{2}Cl_{2} (50 ml), y la mezcla de reacción resultante se agitó durante una hora a RT. La mezcla de reacción se vertió en agua, y se separaron las capas. La fase acuosa se extrajo dos veces con CH_{2}Cl_{2}. Las capas orgánicas combinadas se secaron, se filtraron, y se evaporó el disolvente, produciendo 18,2 g de (\pm)-[2-[4-(ciclopentiloxi)-5-[(fenoxi-carbonil)-oxi]-2-piridinil]propil]carbamato de fenilo (interm. 1).

b)

Se agitó una mezcla de intermedio (1) (0,037 moles), 2,2-dimetoxietanamina (0,148 moles), trietilamina (0,148 moles) y 4-dimetilaminopiridina (cantidad catalítica) en 1,4-dioxano (150 ml), y se puso a reflujo durante 60 horas. Se evaporó el disolvente. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 95/5 y CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3}) 95/5). Se recogieron las fracciones puras, y se evaporó el disolvente, produciendo 13 g (95,6%) de (\pm)-N-[2-[4-(ciclopentiloxi)-5-hidroxi-2-piridinil]propil]-N'-(2,2-dimetoxietil)urea (interm. 2).

Ejemplo A2

a)

Se agitó a 0-5ºC una mezcla de 4-(ciclopentiloxi)-5-metoxi-2-piridinetanamina (0,026 moles) y trietilamina (0,03 moles) en CH_{2}Cl_{2} (75 ml). Se añadió gota a gota una mezcla de cloroformiato de fenilo (0,03 moles) en CH_{2}Cl_{2} (25 ml). La mezcla se agitó a RT durante 1 hora, y entonces se lavó con NaOH (1N) y agua. La capa orgánica se separó, se secó, se filtró, y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó sobre gel de sílice en un filtro de vidrio (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 98/2). Se recogieron las fracciones puras, y se evaporó el disolvente. El residuo se secó, produciéndose 7,2 g (77,7%) de [2-[4-(ciclopentiloxi)-5-metoxi-2-piridinil]etil]carbamato de fenilo (interm. 3).

b)

Se agitó una mezcla de intermedio (3) (0,018 moles), 2,2-dimetoxietanamina (0,02 moles), 4-dimetilaminopiridina (0,005 moles) y trietilamina (0,036 moles) en 1,4-dioxano (75 ml), y se puso a reflujo durante 48 horas. Se evaporó el disolvente. El residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2}, y se lavó con NaOH 1N y agua. La capa orgánica se separó, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente, produciendo 6,6 g (100%) de N-[2-[4-(ciclopentiloxi)-5-metoxi-2-piridinil]etil]-N'-(2,2-dimetoxietil)urea (interm. 4).

Ejemplo A3

a)

Se agitó y se enfrió en un baño de hielo una mezcla de 1,1'-carbonilbis[1H-imidazol] (2 moles) en EtOAc (800 ml), dando como resultado una suspensión. Se añadió gota a gota 2,2-dimetoxietanamina (2 moles) mientras que la temperatura se mantenía por debajo de 25ºC. La mezcla de reacción resultante se agitó durante 2 horas a RT, y después durante 30 minutos mientras se enfriaba en un baño de hielo. Se separó el precipitado por filtración, se agito en EtOAc (400 ml) durante 15 minutos, y en un baño de hielo durante 15 minutos. Se separó el precipitado por filtración, se lavó con DIPE (2 x 50 ml), y se secó, produciendo 277 g (70%) de N-(2,2-dimetoxietil)-1H-imidazol-1-carboxamida (interm. 5).

b)

Se agitó una mezcla de (\pm)-4-(ciclopropilmetoxi)-5-metoxi-\beta-metil-2-piridinetanamina (0,025 moles) e intermedio (5) (0,025 moles) en THF (100 ml), y se puso a reflujo durante 2 horas. Se evaporó el disolvente. El residuo se agitó en agua, y esta mezcla se extrajo con tolueno y EtOAc. La capa orgánica separada se secó, se filtró, y se evaporó el disolvente, produciendo 9,1 g (100%) de (\pm)-N-[2-[4-(ciclopropilmetoxi)-5-metoxi-2-piridinil]propil]-N'-(2,2-dimetoxietil)urea (interm. 6).

Ejemplo A4

a)

Se agitó a RT una mezcla de 5-metoxi-4-[(tetrahidro-3-furanil)oxi]-2-piridincarboxaldehído (0,057 moles) y ZnI_{2} (0,0027 moles) en CH_{2}Cl_{2} (130 ml). Se añadió gota a gota trimetilsilanocarbonitrilo (0,0684 moles) en CH_{2}Cl_{2} (30 ml). La mezcla de reacción resultante se agitó durante 90 minutos a RT. Se añadió agua, y la mezcla se agitó durante 10 minutos (2 x). La capa orgánica separada se secó, se filtró, y se evaporó el disolvente. Se añadió tolueno y se sometió a destilación azeotrópica en un evaporador giratorio, produciendo (\pm)-5-metoxi-4-[(tetrahidro-3-furanil)oxi]-\alpha-[(trimetilsilil)oxi]-2-piridinacetonitrilo (rendimiento cuantitativo) (interm. 7).

b)

Se hidrogenó una mezcla de intermedio (7) (0,074 moles) en THF (500 ml) con níquel Raney (3 g) como catalizador. Tras la captación de H_{2} (2 equivalentes), se separó el catalizador por filtración, y el filtrado se evaporó, produciendo (\pm)-5-metoxi-4-[(tetrahidro-3-furanil)oxi]-\beta-[(trimetilsilil)oxi]-2-piridinetanamina (rendimiento cuantitativo) (interm. 8).

Ejemplo A5

a)

Se agitó durante 1 día a RT una disolución de (\pm)-6-(ciclopentiloxi)-5-metoxi-\beta-metil-2-piridinetanamina (0,037 moles) y N-cianocarbonimidato de difenilo (0,037 moles) en etanol (100 ml). El precipitado se separó por filtración, se lavó con etanol, DIPE, entonces se secó, produciendo 9 g (61,7%) de (\pm)-N-ciano-N-[2-[6- (ciclopentiloxi)-5-metoxi-2-piridinil]propil]-carbamimidato de fenilo (interm. 9). El filtrado se evaporó a presión reducida. El residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2}. La disolución orgánica se lavó tres veces con NaOH 2N. La capa orgánica se separó, se secó, se filtró, y se evaporó el disolvente, produciendo 4,1 g de intermedio (9). El rendimiento total es 89%.

b)

Una mezcla de 2,2-dimetoxietanamina (0,015 moles), trietilamina (0,026 moles) y 4-dimetilaminopiridina (0,0065 moles) en 1,4-dioxano (50 ml) se añadió a una disolución de intermedio (9) (0,013 moles) en 1,4-dioxano (50 ml). La mezcla de reacción resultante se agitó y se puso a reflujo toda la noche. Se evaporó el disolvente. El residuo se recogió en agua, y esta mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica separada se secó, se filtró, y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 99/1). Se recogieron las fracciones puras, y se evaporó el disolvente, produciendo 4,13 g (79%) de (\pm)-N''-ciano-N-[2-[6-(ciclopentiloxi)-5-metoxi-2-piridinil]propil]-N'-(2,2-dimetoxietil)guanidina (interm. 10).

Ejemplo A6

Reacción en N_{2}. Se agitó a -60ºC una disolución de bicloruro de etanodiol (0,0210 moles) en CH_{2}Cl_{2} (40 ml). Se añadió gota a gota una disolución de dimetilsulfóxido (0,0420 moles) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml), y se continuó la agitación durante 5 minutos a -60ºC. Se añadió gota a gota a -60ºC una disolución de 1,3-dihidro-1-[2-hidroxi-2-[5-metoxi-4-[(5-fenilpentil)oxi]-2-piridinil]etil]-2H-imidazol-2-ona (compuesto 18) (0,0070 moles) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml), y la agitación se continuó durante 15 minutos a -60ºC. Se añadió gota a gota, a -60ºC, trietilamina (0,0770 moles), y se continuó la agitación durante 5 minutos. La mezcla se trató con agua, después se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica separada se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 94/6). Se recogieron las fracciones puras, y se evaporó el disolvente, produciendo 1,8 g (69,6%) de 1,3-dihidro-1-[2-[5-metoxi-4-[(5-fenilpentil)-oxi]-2-piridinil]-2-oxoetil]-2H-imidazol-2-ona (interm. 11).

Preparación de los compuestos de fórmula (I)

Ejemplo B1

Se agitó durante 5 días a RT una mezcla de intermedio (2) (0,037 moles) y HCl 1N (0,1 moles) en metanol (300 ml). La mezcla se basificó con NH_{3}/CH_{3}OH. Se evaporó el disolvente, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 95/5). Se recogieron las fracciones puras, y se evaporó el disolvente. El residuo se agitó en DIPE, se separó por filtración, después se secó, produciendo 5,9 g (52,7%) de
(\pm)-1-[2-[4-(ciclopentiloxi)-5-hidroxi-2-piridinil]propil]-1,3-dihidro-2H-imidazol-2-ona (compuesto 1).

Ejemplo B2

Se agitó durante 16 horas a 125ºC en un autoclave una mezcla de compuesto (1) (0,0194 moles), clorodifluorometilo y K_{2}CO_{3} (0,0194 moles) en metanol (100 ml). Se evaporó el disolvente. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 95/5, aumentando hasta 80/20). Se recogieron las fracciones puras, y se evaporó el disolvente. El residuo se disolvió en 2-propanona, y se convirtió en la sal de ácido clorhídrico (1:2) con HCl/2-propanol. El precipitado se separó por filtración y se secó, produciendo 0,58 g (7%) de (\pm)-1-[2-[4-(ciclopentiloxi)5-[(difluorometil)oxi]-2-piridinil]propil]-1,3-dihidro-2H-imidazol-2-ona.2HCl (compuesto 20).

Ejemplo B3

Se añadió gota a gota HCl 0,5 M (30,3 ml) a una disolución del intermedio (10) (0,0101 moles) en THF (82 ml), y la mezcla de reacción resultante se agitó y se puso a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se trató con agua, se alcalinizó con Na_{2}CO_{3}, y esta mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica separada se secó, se filtró, y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 90/10). Se recogieron las fracciones deseadas, y se evaporó el disolvente. El residuo se repurificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 100/0, aumentando hasta 95/5). Se recogieron las fracciones puras, y se evaporó el disolvente. El residuo se agitó en DIPE, se separó por filtración, y se secó. El producto obtenido se repurificó mediante cromatografía de líquidos de alto rendimiento. Se recogieron las fracciones puras, y se evaporó el disolvente. El residuo se agitó en DIPE, se separó por filtración, se lavó y se secó, produciendo 0,54 g de (\pm)-[1-[2-[6-(ciclopentiloxi)-5-metoxi-2-piridinil]propil]-1,3-dihidro-2H-imidazol-2-iliden]cianamida (compuesto 22).

Ejemplo B4

Reacción en caudal de N_{2}. Se agitó a 0-5ºC una disolución de intermedio (11) (0,0049 moles) en THF (50 ml). Se añadió gota a gota CH_{3}MgCl (0,0054 moles). La mezcla de reacción se descompuso con una disolución acuosa saturada de NH_{4}Cl, y después se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica separada se secó, se filtró, y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 95/5). Se recogieron las fracciones deseadas, y se evaporó el disolvente. El residuo (0,5 g) se repurificó mediante cromatografía de líquidos de alto rendimiento (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 98/2, aumentando hasta 90/10). Se recogieron las fracciones puras, y se evaporó el disolvente. El residuo se agitó en DIPE, se separó por filtración, se lavó, y después se secó, produciendo 0,20 g de (\pm)-1,3-dihidro-1-[2-hidroxi-2-[5-metoxi-4-[(5-fenilpentil)oxi]-2-piridinil]propil]-2H-imidazol-2-ona (compuesto 23). Los siguientes compuestos se prepararon según uno de los ejemplos anteriores (Ej. Nº).

TABLA 1

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TABLA 2

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TABLA 3

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18

La tabla 4 enumera tanto los valores del análisis elemental experimental (encabezamiento de la columna "Exper") como teórico (encabezamiento de la columna "Teor") para carbono (C), hidrógeno (H) y nitrógeno (N) para los compuestos según se preparan en la parte experimental anterior.

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(Tabla pasa a la página siguiente)

TABLA 4

19

C. Ejemplo farmacológico

Ejemplo C.1

Inhibición de fosfodiesterasa tipo IV B de linfocito mononuclear (MNL) humano recombinante producida en células de insectos con un vector de baculovirus

Se determinó el efecto para aliviar y/o curativo de los actuales compuestos sobre enfermedades alérgicas y atópicas mediante un sistema de ensayo in vitro para detectar un efecto inhibidor sobre la fosfodiesterasa tipo IV B de MNL humano recombinante.

Setenta y dos horas tras la infección con baculovirus recombinante, las células de insectos se cosecharon y se peletizaron a 500g durante 5 minutos. Las células se lisaron en 10 ml de tampón de lisis que consta de 20 mM de Tris, 10 mM de EGTA, 2 mM de Na_{2}EDTA, 1% de Triton-X-100, 1 mM de Na_{3}VO_{4}, 10 mM de NaF, 2 \mug/ml de leupeptina, pepstatina y aprotinina, 0,3 \mug/ml de benzamidina y 100 \mug/ml de TPCK pH 7,5. Tras 5 minutos en hielo, las células solubilizadas se centrifugaron a 4000 rpm durante 15 minutos a 4ºC. El sobrenadante resultante se filtró a través de un filtro de 0,45 \mum (Millipore) y se llevó hasta tampón TBS (50 mM de Tris, 150 mM de NaCl pH 7,4).

El sobrenadante que contiene fosfodiesterasa (PDE) tipo IV B se cargó subsiguientemente en una columna de 5 ml con gel de afinidad anti-FLAG-M_{2}, previamente activada con 5 ml de glicina 100 mM, pH 3,5, y equilibrada con 20 ml de 50 mM de Tris, 150 mM de NaCl pH 7,4. Tras lavar la columna con tampón para equilibrar, la PDE IV se diluyó en fracciones de 1,5 ml que contienen 37,5 \mul de Tris 1M pH 8. Las fracciones se dializaron toda la noche frente a 20 mM de Tris, 2mM de Na_{2}EDTA y 400 mM de NaCl pH 7,5, y se ensayaron para determinar la actividad de PDE IV. La identificación se realizó en SDS PAGE y transferencia Western (anti-FLAG-M_{2}). Las fracciones activas se reunieron, se llevaron a glicerol al 10% y se almacenaron a -70ºC.

La mezcla de incubación (pH 8) (200 \mul) contenía 20 mM de Tris, 10 mM de sulfato de magnesio, 0,8 \muM de ^{3}H-cAMP (310 mCi/mmoles) y la fosfodiesterasa de tipo IV, dependiendo la cantidad de la actividad enzimática. Se escogió una concentración de proteína que mostró un aumento lineal de la actividad de fosfodiesterasa durante un periodo de incubación de un máximo de 10 minutos a 37ºC, y en la que se hidrolizó menos del 10% del sustrato inicial.

Cuando se ensayó el efecto de los diferentes compuestos sobre la actividad de fosfodiesterasa, el medio sin cAMP se incubó con el compuesto o compuestos, o su vehículo (DMSO - 1% de concentración final), durante 5 minutos. La reacción enzimática se comenzó mediante adición de ^{3}H-cAMP, y se detuvo 10 minutos más tarde después de transferir la placa de microtitulación a un baño de agua a 100ºC durante 5 minutos. Tras enfriar hasta RT, se añadió fosfatasa alcalina (0,25 \mug/ml), y la mezcla se incubó a 37ºC durante 20 minutos. Subsiguientemente se aplicaron 100 \mul de la muestra a una placa de microtitulación con filtro de fibra de vidrio GF-B (Millipore) llena con 300 \mul de suspensión DEAE-Sephadex-A25. La placa se lavó 3 veces con 75 \mul de Tris 20 mM, pH 7,5, y los filtrados se recogieron para recuento en un contador de centelleo Packard Top Count.

El efecto inhibidor de los presentes compuestos sobre fosfodiesterasa PDE IV B de MNL humano recombinante se midió a diferentes concentraciones de los actuales compuestos. Se calculó el % de actividad de PDE IV B frente al control, y se da en la Tabla 5.

TABLA 5

20

D. Ejemplos de composición

Las formulaciones siguientes ejemplifican composiciones farmacéuticas típicas adecuadas para la administración sistémica o tópica a sujetos animales y humanos según la presente invención.

"Ingrediente activo" (A.I.), como se usa en estos ejemplos, se refiere a un compuesto de fórmula (I), o a una forma de N-óxido, a una sal de adición farmacéuticamente aceptable o a una forma estereoquímicamente isómera del mismo.

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Ejemplo D.1

Comprimidos revestidos con película Preparación de núcleo del comprimido

Se mezcló bien una mezcla de 100 g del A.I., 570 g de lactosa y 200 g de almidón, y después se humedeció con una disolución de 5 g de dodecilsulfato de sodio y 10 g de polivinilpirrolidona en alrededor de 200 ml de agua. La mezcla en polvo húmeda se tamizó, se secó y se tamizó nuevamente. Entonces se añadieron 100 g de celulosa microcristalina y 15 g de aceite vegetal hidrogenado. El conjunto se mezcló bien y se comprimió en comprimidos, dando 10,000 comprimidos, comprendiendo cada uno 10 mg de ingrediente activo.

Revestimiento

A una disolución de 10 g de metilcelulosa en 75 ml de etanol desnaturalizado se añadió una disolución de 5 g de etilcelulosa en 150 ml de diclorometano. Después se añadieron 75 ml de diclorometano y 2,5 ml de 1,2,3-propanotriol. Se fundieron 10 g de polietilenglicol y se disolvieron en 75 ml de diclorometano. Esta última disolución se añadió a la primera, y entonces se añadieron 2,5 g de octadecanoato de magnesio, 5 g de polivinilpirrolidona y 30 ml de suspensión de color concentrado, y se homogeneizó el conjunto. Los núcleos de comprimidos se revistieron con la mezcla así obtenida en un aparato de revestimiento.

Ejemplo D.2

Crema tópica al 2%

A una disolución de 200 mg de hidroxipropil-\beta-ciclodextrina en agua pura se añadieron 20 mg de A.I. con agitación. Se añadió ácido clorhídrico hasta la disolución completa, y seguidamente se añadió hidróxido de sodio hasta pH 6,0. Mientras se agitó, se añadieron 50 mg de glicerol y 35 mg de polisorbato 60, y la mezcla se calentó hasta 70ºC. La mezcla resultante se añadió a una mezcla de 100 mg de aceite mineral, 20 mg de alcohol estearílico, 20 mg de alcohol cetílico, 20 mg de monoestearato de glicerol y 15 mg de sorbato 60 que tiene una temperatura de 70ºC mientras se mezcla lentamente. Tras enfriar hasta una temperatura por debajo de 25ºC, se añadió el resto del agua pura en c.s. hasta 1 g, y la mezcla se homogeneizó.

Claims (10)

1. Un compuesto que tiene la fórmula

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en la que:

L es hidrógeno;

-A-B- es un radical bivalente de fórmula:

(a-1);-CR^{4}=CR^{5}-

o

(a-2);-CHR^{4}-CHR^{5}-

D es O o NR^{6};

Q es un radical de la fórmula

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R^{1} es hidrógeno o alquilo C_{1-4};

R^{2} es hidrógeno; halo; alquilo C_{1-6}; trifluorometilo; cicloalquilo C_{3-6}; carboxilo; alquiloxicarbonilo C_{1-4}; cicloalquilaminocarbonilo C_{3-6}; arilo; Het^{1}; o alquilo C_{1-6} sustituido con ciano, amino, hidroxi, alquilcarbonilamino C_{1-4}, arilo o Het^{1};

o

R^{2} es un radical de fórmula:

(c-1)-O-R^{9}

o

(c-2)-NH-R^{10}

R^{3} es hidrógeno, halo, hidroxi, alquilo C_{1-6} o alquiloxi C_{1-6};

R^{4} y R^{5} se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo C_{1-4};

R^{6} es hidrógeno, alquilo C_{1-4} o ciano;

R^{7} y R^{8} son cada uno independientemente hidrógeno; alquilo C_{1-6}; difluorometilo; trifluorometilo; cicloalquilo C_{3-6}; un heterociclo saturado de 5, 6 ó 7 miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados cada uno independientemente de oxígeno, azufre o nitrógeno; indanilo; 6,7-dihidro-5H-ciclopenta-piridilo; biciclo[2.2.1]-2-heptenilo; biciclo[2.2.1]heptanilo; alquilsulfonilo C_{1-6}; arilsulfonilo; o alquilo C_{1-10} sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de arilo, piridilo, tienilo, furanilo, indanilo, 6,7-dihidro-5H-ciclopentapiridilo, cicloalquilo C_{3-7} y un heterociclo saturado de 5, 6 ó 7 miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados cada uno independientemente de oxígeno, azufre o nitrógeno;

R^{9} es hidrógeno; alquilo C_{1-6}; alquilo C_{1-6} sustituido con hidroxi, carboxilo, alquiloxicarbonilo C_{1-4}, amino, mono- o di(alquil C_{1-4})amino, Het^{1} o arilo;

R^{10} es hidrógeno; alquilo C_{1-6}; alquilcarbonilo C_{1-4}; alquilo C_{1-6} sustituido con hidroxi, carboxilo, alquiloxicarbonilo C_{1-4}, amino, mono- o di(alquil C_{1-4})amino, Het^{1} o arilo;

arilo es fenilo, o fenilo sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, hidroxi, alquilo C_{1-4}, alquiloxi C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-6}, trifluorometilo, amino, nitro, carboxilo, alquiloxicarbonilo C_{1-4} y alquilcarbonilamino C_{1-4};

Het^{1} es piridilo; piridilo sustituido con alquilo C_{1-4}; furanilo; furanilo sustituido con alquilo C_{1-4}; tienilo; tienilo sustituido con alquilcarbonilamino C_{1-4}; hidroxipiridilo, hidroxipiridilo sustituido con alquilo C_{1-4} o alcoxi-C_{1-4}-alquilo-C_{1-4}; imidazolilo; imidazolilo sustituido con alquilo C_{1-4}; tiazolilo; tiazolilo sustituido con alquilo C_{1-4}; oxazolilo; oxazolilo sustituido con alquilo C_{1-4}; isoquinolinilo; isoquinolinilo sustituido con alquilo C_{1-4}; quinolinilo; quinolinilo sustituido con alquilo C_{1-4}; morfolinilo; piperidilo; piperidilo sustituido con alquilo C_{1-4}, alquiloxicarbonilo C_{1-4} o arilalquilo C_{1-4}; piperazinilo; piperazinilo sustituido con alquilo C_{1-4}, alquiloxicarbonilo C_{1-4} o arilalquilo C_{1-4}; y

una forma de N-óxido, una sal de adición de ácidos o de bases farmacéuticamente aceptable y las formas estereoquímicamente isómeras del mismo.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{7} y R^{8} son cada uno independientemente alquilo C_{1-6}; cicloalquilo C_{3-6}; difluorometilo; un heterociclo saturado de 5, 6 ó 7 miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre o nitrógeno; indanilo; o alquilo C_{1-10} sustituido con arilo, indanilo, 6,7-dihidro-5H- ciclopentapiridilo o cicloalquilo C_{3-6}.

3. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en el que R^{2} y R^{3} son cada uno independientemente hidrógeno, hidroxi o alquilo C_{1-6}.

4. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R^{7} es ciclopentilo, tetrahidrofuranilo, ciclopropilmetilo, 5-fenilpentilo o indanilo; R^{8} es hidrógeno, metilo o difluorometilo; R^{2} es hidrógeno o metilo; R^{3} es hidrógeno, hidroxi o metilo; y R^{1}, R^{4} y R^{5} son hidrógeno.

5. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto es

[1-[2-[6-(ciclopentiloxi)-5-metoxi-2-piridinil]propil]-1,3-dihidro-2H-imidazol-2-iliden]cianamida; y

[1-[2-[6-(ciclopentiloxi)-5-metoxi-2-piridinil]propil]-1,3-dihidro-2H-imidazol-2-ona, o un N-óxido, una forma estereoquímicamente isómera o una sal de adición de ácidos o de bases farmacéuticamente aceptable del mismo.

6. Una composición que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable, y, como ingrediente activo, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.

7. Un procedimiento para preparar una composición según la reivindicación 6, caracterizado porque se mezclan íntimamente un vehículo farmacéuticamente aceptable con una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.

8. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para uso como una medicina.

9. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la fabricación de un medicamento útil para tratar enfermedades atópicas o asmáticas.

10. Un procedimiento para preparar un compuesto según la reivindicación 1, caracterizado por

a)

ciclar un intermedio de fórmula (II), o un derivado funcional del mismo, en la que R^{1} a R^{5}, D y Q son como se definen en la reivindicación 1,

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en un disolvente inerte para la reacción, y en presencia de un ácido adecuado; formando de este modo un compuesto de fórmula (I-a-1);

b)

ciclar un intermedio de fórmula (II-1), o un derivado funcional del mismo, en la que R^{1} a R^{5}, D y Q son como se definen en la reivindicación 1, y P es hidrógeno o un grupo protector trimetilsilílico, o un derivado funcional del mismo,

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en un disolvente inerte para la reacción, y en presencia de un ácido adecuado; formando de este modo un compuesto de fórmula (I-a-1-1);

y, si se desea, convertir los compuestos de fórmula (I) entre sí siguiendo transformaciones conocidas en la técnica, y adicionalmente, si se desea, convertir los compuestos de fórmula (I) en una sal de adición de ácidos terapéuticamente activa no tóxica mediante tratamiento con un ácido, o en una sal de adición de bases terapéuticamente activa no tóxica por tratamiento con una base, o, por el contrario, convertir las formas salinas de adición de ácidos en la base libre por tratamiento con álcali, o convertir la sal de adición de bases en el ácido libre por tratamiento con ácido; y, si se desea, preparar formas estereoquímicamente isómeras o formas de N-óxido de las mismas.