ES2211090T3

ES2211090T3 - Procedimiento para el racemizado de aminas opticamente activas.

Info

Publication number: ES2211090T3
Application number: ES99923481T
Authority: ES
Inventors: Hartmut Riechers; Joachim Simon; Arthur Hohn; Andreas Kramer; Frank Funke; Wolfgang Siegel; Christoph Nubling
Original assignee: BASF SE
Current assignee: BASF SE
Priority date: 1998-11-13
Filing date: 1999-04-28
Publication date: 2004-07-01
Anticipated expiration: 2019-04-28
Also published as: CN1173902C; EP1129055A1; AU4034699A; US6160178A; JP2002529523A; DE59907224D1; WO2000029357A1; EP1129055B1; CN1330618A

Abstract

Procedimiento para el racemizado de aminas ópticamente activas de la **fórmula** en la que R1 y R2 son diferentes, y R1, R2, R3 que significan restos alquilo, cicloalquilo, arilalquilo, arilo, heteroarilo, y restos heterocíclicos, y R3 representa adicionalmente hidrógeno (H), pudiendo portar los restos substituyentes seleccionados a partir del grupo alquilo, cicloalquilo, alcoxi, ariloxi, amino, alquilamino y dialquilamino, mediante reacción de la amina ópticamente activas en presencia de hidrógeno y un catalizador de hidrogenado o deshidrogenado a temperatura elevada, caracterizado porque se lleva a cabo la reacción en la fase gaseosa.

Description

Procedimiento para el racemizado de aminas ópticamente activas.

La presente invención se refiere a un procedimiento para el racemizado de aminas ópticamente activas de la fórmula I

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en la que R^{1} y R^{2} son diferentes, y R^{1}, R^{2}, R^{3} que significan restos alquilo, cicloalquilo, arilalquilo, arilo, heteroarilo, y restos heterocíclicos, y R^{3} representa adicionalmente hidrógeno (H), pudiendo portar los restos substituyentes seleccionados a partir del grupo alquilo, cicloalquilo, alcoxi, ariloxi, amino, alquilamino y dialquilamino, mediante reacción de la amina ópticamente activas en presencia de hidrógeno y un catalizador de hidrogenado o deshidrogenado a temperatura elevada.

Las aminas ópticamente activas de la fórmula I son, por ejemplo, valiosos productos farmacéuticos y productos intermedios para la obtención de productos activos (véase, por ejemplo: DE-A-29 03 589, página 2, líneas 17 a 26). Ya que, frecuentemente, sólo uno de ambos enantiómeros es eficaz (referido al átomo de C asimétrico mejorado en I), o bien es más eficaz que el otro enantiómero, se requieren procedimientos para el racemizado del enantiómero menos eficaz, que se produce, por ejemplo, en el caso de una disociación de racematos de la correspondiente amina racémica según métodos conocidos, puesto que a partir de la amina racemizada se puede obtener de nuevo el enantiómero más eficaz según métodos conocidos (por ejemplo disociación de racematos).

La IN-A-162 213 (Chem. Abstracts 110 : 192247v) da a conocer un procedimiento para la obtención de 2-amino-butanol racémico mediante tratamiento de 1-2-amino-butanol con amoniaco en presencia de Rh/Al_{2}O_{3}.

La US-A-4,096,186 describe un procedimiento para racemizado de aminoalcoholes ópticamente activas, poniéndose en contacto el aminoalcohol, preferentemente en fase líquida, con amoniaco e hidrógeno, en presencia de un catalizador de hidrogenado, que contiene preferentemente cobalto. En el caso de reacción de 2-amino-1-butano ópticamente activas se alcanza sólo un grado de racemizado de un 63%, en el caso de un rendimiento de racemato de un máximo de un 97,6%. En el caso de un grado de racemizado de un 99%, por el contrario, se alcanza sólo un rendimiento en racemato de un 75,1%.

La US-A-4,990,666 da a conocer un procedimiento para el racemizado de aminoalcoholes ópticamente activas, poniéndose en contacto el aminoalcohol con cobalto Raney en presencia de hidrógeno. Se enseña que temperaturas elevadas, por ejemplo mayores que 160ºC, reducen el rendimiento en racemato. Además, según esta enseñanza, el racemizado se efectúa en fase líquida en presencia de un disolvente inerte.

La JP-A-06 135 906 (Derwent Abstract Nr. 94-197043/24; Chem. Abstracts 121 : 179093z) describe un procedimiento para el racemizado de diaminas primarias vicinales ópticamente activas en presencia de hidrógeno y un catalizador de hidrogenado, como por ejemplo níquel Raney y cobalto Raney.

La DE-A-28 51 039 describe un procedimiento para la obtención de mezclas racémicas a partir de 1-arilaminas ópticamente activas, tratándose con hidrógeno las 1-arilaminas ópticamente activas, en presencia de un catalizador de hidrogenado, en especial cobalto Raney, en fase líquida.

La DE-A-29 03 589 describe un procedimiento para la obtención de mezclas racémicas a partir de aminas ópticamente activas, tratándose las aminas ópticamente activas con hidrógeno en presencia de un catalizador de hidrogenado a temperatura elevada. Se enseña la puesta en práctica del racemizado de la amina ópticamente activas, según estructura de la amina, en disolventes o en substancia, es decir, en forma líquida o sólida. La reacción de 2-amino-1-fenilpropano ópticamente activas en fase líquida, en un tiempo de reacción de 12 horas en un catalizador de cobalto Raney, conduce sólo a un rendimiento en racemato de un 91,1%, en el caso de un grado de racemizado de un máximo de un 98%.

La presente invención tomaba como base la tarea de encontrar un procedimiento económico mejorado para el racemizado de aminas ópticamente activas, en el que se obtuvieran el producto de procedimiento con grado de racemizado elevado, en el caso de rendimiento de racemizado simultáneamente elevado, y rendimiento espacio-tiempo elevado.

Correspondientemente se encontró procedimiento para el racemizado de aminas ópticamente activas de la fórmula I

2

en la que R^{1} y R^{2} son diferentes, y R^{1}, R^{2}, R^{3} que significan restos alquilo, cicloalquilo, arilalquilo, arilo, heteroarilo, y restos heterocíclicos, y R^{3} representa adicionalmente hidrógeno (H), pudiendo portar los restos substituyentes seleccionados a partir del grupo alquilo, cicloalquilo, alcoxi, ariloxi, amino, alquilamino y dialquilamino, mediante reacción de la amina ópticamente activas en presencia de hidrógeno y un catalizador de hidrogenado o deshidrogenado a temperatura elevada, que está caracterizado porque se lleva a cabo la reacción en la fase gaseosa.

El procedimiento según la invención se puede llevar a cabo en la fase gaseosa de manera discontinua, o preferentemente de manera continua, como sigue, estando dispuesto el catalizador preferentemente como lecho fijo en el reactor.

El procedimiento según la invención se puede llevar a cabo en ausencia, o preferentemente en presencia de amina de la fórmula R^{3}NH_{2}, en la que el resto R^{3} corresponde al resto R^{3} de la amina I ópticamente activas (por ejemplo de la amina amoniaco en el caso de racemizado de aminas I ópticamente activas, en las cuales R^{3} = H).

Si se trabaja en presencia de amina R^{3}NH_{2}, la proporción molar de R^{3}NH_{2} respecto a amina I asciende en general a 1 : 1 hasta 50 : 1, preferentemente 1,5 : 1 a 30 : 1, de modo especialmente 2 : 1 a 20 : 1, de modo muy especialmente preferente 2 : 1 a 10 : 1. El exceso en R^{3}NH_{2}, referido a la amina I, puede ser también mayor que 50 : 1.

El hidrógeno se alimenta a la reacción, en general, en una cantidad de 5 a 400 l, preferentemente una cantidad de 50 a 200 l, por mol de componente amina I, estando convertidos los datos de litros respectivamente a condiciones normales (S.T.P.).

La amina I ópticamente activas se conduce en un reactor tubular en una corriente gaseosa, seleccionada suficientemente grande para la evaporación, que contiene hidrógeno, y ventajosamente la amina R^{3}NH_{2}, o bien amoniaco, preferentemente constituida por hidrógeno, y en caso dado la amina R^{3}NH_{2}, o bien amoniaco, a presiones de 0,1 a 10 MPa, preferentemente 0,1 a 5 MPa, de modo especialmente preferente 0,1 a 3 MPa, en forma gaseosa, continuamente sobre el catalizador.

En este caso es posible tanto una circulación del lecho fijo de catalizador desde arriba, como también desde abajo. La corriente gaseosa necesaria se obtiene preferentemente mediante un régimen de circuito, conduciéndose, a modo de ejemplo en el caso de un volumen de carga de catalizador de 1 l, una cantidad de gas de circulación de aproximadamente 5 a 10 m^{3}/h (volumen convertido a condiciones normales) y una cantidad de gas de escape de aproximadamente 250 a 350 l/h. La carga de catalizador se sitúa en general en el intervalo de 0,1 a 2, preferentemente 0,1 a 1, de modo especialmente preferente 0,2 a 0,6 kg de amina I por litro de catalizador (volumen de carga) y hora.

Las temperaturas seleccionadas para el racemizado se sitúan en el intervalo de 100 a 300ºC, preferentemente 150 a 270ºC, de modo especialmente preferente 160 a 250ºC, de modo muy especialmente preferente 170 a 240ºC, en especial a 180 a 230ºC.

Es posible la aplicación de temperaturas más elevadas, presiones totales más elevadas, así como cargas de catalizador más elevadas que las indicadas anteriormente.

La presión en el depósito de reacción, que resulta esencialmente de la suma de presiones parciales del componente amina I, de la amina R^{3}NH_{2}, presente en caso dado, y de la amina formada racemizada, a la temperatura indicada respectivamente, se aumenta convenientemente mediante aplicación a presión de hidrógeno a la presión de reacción deseada.

De la descarga de reacción, después de haber descomprimido esta convenientemente, se elimina el hidrógeno y la amina de la fórmula R^{3}NH_{2}, empleada eventualmente, pudiéndose recircular estos, y se purifica el producto de reacción crudo obtenido enfriado, que contiene esencialmente la amina racémica I, mediante una rectificación fraccionada a presión normal, o a presión reducida.

Como catalizadores de hidrogenado y catalizadores de deshidrogenado son especialmente apropiados catalizadores que contienen, como componentes con actividad catalítica, elementos seleccionados a partir del grupo cobre, plata, oro, hierro, cobalto, níquel, renio, rutenio, rodio, paladio, osmio, iridio, platino, cromo, molibdeno y wolframio, respectivamente en forma metálica (grado de oxidación 0), o en forma de compuestos, como por ejemplo óxidos, que se reducen bajo las condiciones de procedimiento para dar el correspondiente metal.

Son preferentes catalizadores que contienen, como componentes con actividad catalítica, elementos seleccionados a partir del grupo cobre, plata, cobalto, níquel, rutenio, rodio, paladio, platino, bromo y molibdeno, en especial seleccionados a partir del grupo cobre, plata, níquel, rutenio, rodio, paladio, cromo y molibdeno, respectivamente en forma metálica (grado de oxidación 0), o en forma de compuestos, como por ejemplo óxidos, que se reducen bajo las condiciones del procedimiento para dar el correspondiente metal.

Son preferentes catalizadores que contienen los componentes con actividad catalítica cobre, plata, oro, hierro, cobalto, níquel renio, rutenio, rodio, paladio, osmio, iridio, platino, cromo, molibdeno y/o wolframio, y un material soporte, seleccionado a partir del grupo de óxido de aluminio, dióxido de circonio, dióxido de titanio, dióxido de silicio y/o carbono.

Los materiales soporte óxido de aluminio (Al_{2}O_{3}), dióxido de circonio (ZrO_{2}), dióxido de titanio (TiO_{2}), dióxido de silicio (SiO_{2}) y/o carbono, están contenidos en estos catalizadores, empleados preferentemente en la masa con actividad catalítica, generalmente, en total en cantidades de un 20 a un 99,9% en peso, preferentemente un 30 a un 99,9% en peso.

A modo de ejemplo, son apropiados los denominados catalizadores de capa fina, en los cuales los componentes con actividad catalítica están aplicados sobre soportes estructurado o monolitos, como se definen, por ejemplo, en la solicitud alemana número 198 27 385.1 del 27.06.98, página 1, líneas 14 a 30, y en la DE-A-35 13 726. Los componentes con actividad catalítica se aplican, según procedimientos conocidos, sobre el soporte estructurado o monolito empleado, como por ejemplo una tela metálica o un cuerpos en panal de SiO_{2}-, TiO_{2}-, ZrO_{2}- o Al_{2}O_{3}, a modo de ejemplo mediante elaboración del metal con actividad catalítica, por ejemplo metal noble, en vacío según la DE-A-35 13 726, o mediante un procedimiento de impregnado según la DE-A-41 35 055, la DE-A-39 15 685 o la US-A-4,746,537.

Son ejemplos de catalizadores de capa fina empleables en el procedimiento según la invención los catalizadores dados a conocer en la EP-A-646 562, en el ejemplo 1 y 2, que contienen el material con el número 1.4767 (Kanthal) y Pd vaporizado, el catalizador dado a conocer en el ejemplo 3, que contiene el material con el número 1.4401 y Pd vaporizado, y el catalizador dado a conocer en el ejemplo 4, que contiene el material con el número 1.4301 y Pd vaporizado (números de material según la "Stahleisenliste", editorial Stahleisen mbH 1990, 8ª edición, páginas 87 y siguientes).

Además son apropiados como catalizadores de hidrogenado y deshidrogenado empleables en el procedimiento según la invención los denominados catalizadores estratificados, en los cuales la masa con actividad catalítica está aplicada en forma de estratos sobre un núcleo de material soporte, en general inerte bajo las condiciones de reacción, como cuarzo, (SiO_{2}), porcelana, óxido de magnesio, dióxido de estaño, carburo de silicio, rutilo, óxido de aluminio (Al_{2}O_{3}), silicato de aluminio, silicato de magnesio (esteatita), silicato de circonio o silicato de cerio, o mezclas de estos materiales soporte.

Para la obtención de tales catalizadores estratificados se emplean habitualmente procedimientos de impregnado, como se describen en J.-F. Le page et al., Applied Heterogeneous Catálisis, Edition Technip Paris, 1987, ISBN 2-7108-0531-6, páginas 106 a 123, estos procedimientos de impregnado comprenden (a) un impregnado del material soporte con un exceso de disolución (inmersión) o (b) un impregnado por pulverizado del material soporte en un tambor de impregnado, así como respectivamente el subsiguiente secado y calcinado.

Otra posibilidad para la obtención de tales catalizadores estratificados se describe, a modo de ejemplo, en la DE-A-16 42 938 y la DE-A-17 69 998. Según esta se aplica una disolución o suspensión acuosa, y/o que contiene un disolvente orgánico, de los componentes de masa con actividad catalítica y/o sus compuestos precursores, que se denomina a continuación "mezcla", sobre el material soporte en un tambor de grajeado calentado a temperatura elevada, hasta que se ha alcanzado la fracción deseada de masa con actividad catalítica en el peso total de catalizador. Según la DE-A-21 06 796 se puede llevar a cabo el revestimiento también en recubridor de lecho fluidizado, como se describen, por ejemplo, en la DE-A-12 80 756. En caso dado, la mezcla puede contener, según la enseñanza de la EP-A-744 214, agentes aglutinantes orgánicos, preferentemente copolímeros, por ejemplo acetato de vinilo/laurato de vinilo y acetato de vinilo/etileno.

Son ejemplos de catalizadores estratificados empleables en el procedimiento según la invención los catalizadores dados a conocer en la DE-A-20 59 978, ejemplo 1 (catalizador A), obtenidos mediante impregnado de aglomerados de óxido de aluminio con una disolución salina acuosa de metal noble, por ejemplo disolución de sal de Pd, y subsiguiente secado y calcinado, y los catalizadores dados a conocer el artículo de J.-F. Le Page et al.(Applied Heterogeneous Catalysis) citado anteriormente, por ejemplo en la página 110, obtenidos mediante impregnado, y que contienen Al_{2}O_{3} y Ni y/o Co.

En general, en el procedimiento según la invención se pueden emplear los catalizadores, además, en forma de catalizadores que se obtuvieron por medio de procedimientos de impregnado, precipitación, o pectizado, y que están constituidos sólo por masa con actividad catalítica, y en caso dado un agente auxiliar de conformado (como por ejemplo grafito o ácido esteárico), si se emplea el catalizador como cuerpo moldeado, es decir, que no contienen ninguna otra substancia acompañante inactiva catalíticamente.

Como soportes se emplean preferentemente materiales oxídicos, carbúricos o nitrúricos, de modo especialmente preferente materiales de naturaleza oxídica.

En este contexto se valoran como pertenecientes a la masa con actividad catalítica materiales empleados como soporte de catalizador,

como dióxido de titanio (TiO_{2}; anatasa, rutilo),

óxido de aluminio (Al_{2}O_{3}; preferentemente \alpha-, \beta-, \gamma- o \theta-Al_{2}O_{3}; D10-10 de BASF; Al_{2}O_{3} con gran superficie, obtenido mediante puesto en contacto de al menos un precursor de óxido de aluminio con al menos un generador de estructura en un medio líquido, por ejemplo según la solicitud alemana número 197 30 126.6 del 14.7.97, a la que se hace referencia expresamente en este caso),

dióxido de circonio (ZrO_{2}; preferentemente en la forma monolineal o tetragonal),

dióxido de silicio (SiO_{2}; por ejemplo, a través de una precipitación a partir de vidrio soluble o a través del procedimiento Sol-Gel, o emplear como SiO_{2} mesoporoso, por ejemplo como SiO_{2} mesoporoso con una superficie específica de los mesoporos de al menos 500 m^{2}/g y un volumen de poro de los mesoporos de al menos 1,0 ml/g según la DE-A-196 39 016, o como gel de sílice (por ejemplo según Ullmann, Enzykl. Techn. Chem., 4ª edición, tomo 21, páginas 457-63, 1982) o en forma de silicatos, como alumosilicatos (por ejemplo según Nature, tomo 359, páginas 710-12, 1992, o alumosilicatos alcalinos o bien alcalinotérreos, por ejemplo de la fórmula general M_{2/z}O \cdot Al_{2}O_{3} \cdot xSiO_{2} \cdot y H_{2}O, significando M un metal mono- o polivalente, H, [NH_{4}], z la valencia, X = 1,8 a aproximadamente 12, e y = 0 a aproximadamente 8), silicatos de magnesio (por ejemplo esteatita), silicatos de circonio, silicatos de cerio o silicatos de calcio), o SiO_{2} con gran superficie, obtenido mediante puesta en contacto de al menos un precursor de dióxido de silicio con al menos un generador de estructura en un medio líquido, por ejemplo según la solicitud alemana número 197 32 865.2 del 30.7.97),

arcillas, que están constituidas predominantemente por filosilicatos y/o silicatos en bandas (por ejemplo bentonita o montmorillonita),

piedra pómez, carburo de silicio, óxido de magnesio (MgO), óxido de cinc (ZnO), dióxido de estaño (SnO_{2}), dióxido de cerio (CeO_{2}), y/o carbono, (por ejemplo carbón activo o grafito en forma extrusionada o tableteada), o bien sus mezclas.

Los componentes con actividad catalítica, cobre, plata, oro, hierro, cobalto, níquel, renio, rutenio, rodio, paladio, osmio, iridio, platino, cromo, molibdeno y/o wolframio, están contenidos generalmente, en total, en cantidades de un 0,1 a un 80% en peso, preferentemente un 0,1 a un 70% en peso, de modo especialmente preferente un 0,1 a un 70% en peso, calculado como metal en el grado de oxidación 0, en la masa con actividad catalítica del catalizador.

Los catalizadores se emplean de tal manera que se introduce en el reactor la masa con actividad catalítica, molturada para dar polvo, o preferentemente se dispone en el reactor la masa con actividad catalítica tras molturado, mezclado con agentes auxiliares de moldeo, moldeado y temperado, como cuerpo moldeado de catalizador -a modo de ejemplo como comprimidos, bolas, anillos, productos de extrusión (por ejemplo barras)-.

Para la obtención de estos catalizadores son posibles diferentes procedimientos.

Estos son obtenibles, a modo de ejemplo, mediante peptizado de mezclas pulverulentas de hidróxidos, carbonatos, óxidos y/u otras sales de componentes catalizadores con agua, y subsiguiente extrusión y temperado de la masa obtenida de este modo.

Los catalizadores empleados en el procedimiento según la invención se pueden obtener también mediante impregnado de los materiales soporte de catalizador (véase anteriormente), o mezclas de dos o más de estos materiales soporte de catalizador, que se presentan, a modo de ejemplo, en forma de polvo o cuerpos moldeados, como barras, comprimidos, bolas o anillos.

La obtención de cuerpos moldeados de los materiales soportes oxídicos citados anteriormente se pueden efectuar según los procedimientos habituales.

El impregnado de estos materiales soporte oxídicos se efectúa igualmente según los procedimientos habituales, como se describen, por ejemplo, en la EP-A-599 180, la EP-A-673 198, o A. B. Stiles, Catalyst Manufacture -Laboratory and Comercial Preparations, Marcel Dekker, New York (1983), mediante aplicación de una disolución de sal metálica respectivamente correspondiente en una o varias etapas de impregnado, empleándose como sales metálicas, por ejemplo, los correspondientes nitratos, acetatos o cloruros. A continuación del impregnado se seca, y en caso dado se calcina la masa.

El impregnado se puede efectuar según el denominado método "incipient wetness", en el que se humedece con la disolución de impregnado el material soporte de catalizador correspondientemente a su capacidad de absorción de agua, como máximo hasta la saturación. No obstante, el impregnado se puede efectuar también en disolución en exceso.

En el caso de procedimientos de impregnado de varias etapas es conveniente secar, y en caso dado calcinar entre pasos de impregnado aislados. El impregnado de varias etapas se puede aplicar de modo ventajoso especialmente si se debe cargar el material soporte de catalizador con una mayor cantidad de metal.

Para la aplicación de varios componentes metálicos sobre el material soporte de catalizador, el impregnado se puede efectuar simultáneamente con todas las sales metálicas, o sucesivamente en cualquier orden de sales metálicas aisladas.

Además se pueden aplicar también métodos de precipitación para la obtención de los catalizadores empleados en el procedimiento según la invención. A modo de ejemplo, se pueden obtener estos mediante una precipitación común de los componentes metálicos a partir de una disolución salina acuosa, que contiene estos elementos por medio de bases minerales en presencia de una disgregación o suspensión de polvo finamente granulado de material soporte de catalizador difícilmente soluble, y subsiguiente lavado, secado y calcinado del precipitado obtenido. Como material soporte catalizador difícilmente soluble puede encontrar empleo, a modo de ejemplo, óxido de aluminio, dióxido de titanio, dióxido de silicio, dióxido de circonio y/o oxihidrato de circonio.

Los catalizadores empleados en el procedimiento según la invención se pueden obtener mediante una precipitación común (precipitación mixta) de todos sus componentes. A tal efecto se mezcla convenientemente una disolución salina acuosa, que contiene los componentes de catalizador, en calor y bajo agitación, con una base mineral acuosa, en especial una base metálica alcalina -a modo de ejemplo carbonato sódico, hidróxido sódico, carbonato potásico o hidróxido potásico-, hasta que la precipitación es completa. El tipo de sales empleadas no es crítica en general: ya que en este modo de proceder lo esencial es particularmente la solubilidad en agua de las sales, es un criterio su buena solubilidad en agua, necesaria para la obtención de estas disoluciones salinas de concentración relativamente elevada. Se considera sobreentendido que, en el caso de selección de las sales de los componentes aislados, se seleccionen naturalmente sólo sales con aquellos aniones que no conducen a perturbaciones, sea provocando precipitaciones indeseables, o dificultando o impidiendo la precipitación mediante formación de complejos.

Los sedimentos obtenidos en estas reacciones de precipitado son inhomogéneos químicamente en general, y están constituidos, entre otras, por mezclas de óxidos, oxihidratos, hidróxidos, carbonatos, y sales insolubles y básicas de los metales empleados. Para la filtrabilidad de los precipitados se puede mostrar convenientemente envejecer los mismos, es decir, si se deja reposar los mismos a un algún tiempo tras la precipitación, en caso dado en calor o bajo paso de aire.

Los sedimentos obtenidos según estos procedimientos de precipitación se elaboran subsiguientemente como es habitual para dar los catalizadores. Tras el lavado se secan en general a 80 hasta 200ºC, preferentemente a 100 hasta 150ºC, y después se calcinan. En general se realiza el calcinado a temperaturas entre 300 y 800ºC, preferentemente 400 a 600ºC, en especial 450 a 550ºC.

Tras el calcinado se acondiciona el catalizador convenientemente, ajustándose el mismo mediante molturado a un determinado tamaño de grano, o mezclándose, tras su molturado, con agentes auxiliares de moldeo, como grafito o ácido esteárico, prensándose por medio de una prensa para dar piezas moldeadas, por ejemplo comprimidos, y temperándose. En este caso, las temperaturas de temperado corresponden en general a las temperaturas en el calcinado.

Los catalizadores obtenidos de este modo contienen los metales con actividad catalítica en forma de una mezcla de sus compuestos que contiene oxígeno, es decir, como óxidos y óxidos mixtos.

Los catalizadores obtenidos de este modo se reducen previamente de modo habitual antes de su empleo para el racemizado de aminas I ópticamente activas. No obstante, también se pueden emplear sin reducción previa, reduciéndose los mismos, bajo las condiciones de racemizado, mediante el hidrógeno presente en el reactor.

Para la reducción previa se exponen los catalizadores, en general, en primer lugar a 150 hasta 200ºC durante un intervalo de tiempo de 12 a 20 horas, a una atmósfera de nitrógeno-hidrógeno, y a continuación se tratan hasta aproximadamente 24 horas a 200 hasta 400ºC en una atmósfera de hidrógeno. En esta reducción previa se reduce una parte de compuestos metálicos que contienen oxígeno, presentes en los catalizadores, para dar los correspondientes metales, de modo que estos se presentan en la forma activa de catalizador junto con los compuestos de oxígeno de diferentes tipos.

Los siguientes datos de concentración (en % en peso) de los componentes del catalizador se refieren respectivamente -si no se indica lo contrario- a la masa con actividad catalítica del catalizador acabado después de su último tratamiento térmico, y antes de su reducción con hidrógeno.

La masa con actividad catalítica de catalizador, después de su último tratamiento térmico y antes de su reducción con hidrógeno, está definida como la suma de masas de componentes con actividad catalítica, valorándose los materiales empleados como soporte de catalizador como pertenecientes a la masa con actividad catalítica, en el caso de los catalizadores citados anteriormente, obtenidos mediante peptizado, impregnado o precipitación.

La masa con actividad catalítica de los catalizadores empleados en el procedimiento según la invención puede contener además uno o varios elementos (grado de oxidación 0) o sus compuestos inorgánicos u orgánicos, seleccionados a partir de los grupos I A, II A, III A, IV A, V A, VI A, I B, II B, III B, IV B y V B del sistema periódico.

Son ejemplos de tales elementos, o bien sus compuestos:

metales de transición, como Mn, o bien Mn_{2}O_{3}, o MnO_{2}; V, o bien óxidos de vanadio o pirofosfato de vanadilo; Nb, o bien óxidos de niobio u oxalato de niobio; Ta, o bien óxidos de tantalo; lantánidos, como Ce, o bien CeO_{2} o Pr o bien Pr_{2}O_{3}; óxidos metálicos alcalinos, como Na_{2}O, carbonatos metálicos alcalinos; óxidos metálicos alcalinotérreos, como MgO, CaO, SrO, BaO; carbonatos metálicos alcalinotérreos, como MgCo_{3}, CaCO_{3} y BaCO_{3}; óxido de boro (B_{2}O_{3}).

En el procedimiento según la invención se emplean preferentemente catalizadores obtenidos mediante impregnado, precipitación o peptizado, cuya masa con actividad catalítica, antes de la reducción con hidrógeno, contiene un 20 a un 85% en peso, preferentemente un 25 a un 85% en peso, de modo especialmente preferente un 30 a un 75% en peso de óxido de aluminio (Al_{2}O_{3}) y/o dióxido de circonio (ZrO_{2}) y/o dióxido de titanio (TiO_{2}) y/o dióxido de silicio (SiO_{2}) y/o carbono,

como carbón activo o grafito,

un 1 a un 70% en peso, preferentemente un 2 a un 65% en peso, de modo especialmente preferente un 4 a un 60% en peso, de modo muy especialmente preferente un 20 a un 60% en peso de compuestos de cobre que contienen oxígeno, calculado como CuO,

un 0 a un 70% en peso, preferentemente un 1 a un 70% en peso, de modo especialmente preferente un 5 a un 66% en peso de compuestos de níquel que contienen oxígeno, calculado como NiO,

y un 0 a un 50% en peso, preferentemente un 0 a un 30% en peso, a modo de ejemplo un 0,1 a un 25% en peso de compuestos de cobalto que contienen oxígeno, calculado, CoO, compuestos de cromo que contienen oxígeno, calculado como Cr_{2}O_{3}, compuestos de cinc que contienen oxígeno, calculado como ZnO, compuestos de molibdeno que contienen oxígeno, calculado como MoO_{3}, compuestos de manganeso que contienen oxígeno, calculado como MnO_{2}, compuestos de magnesio que contienen oxígeno, calculado como MgO, compuestos de calcio que contienen oxígeno, calculado como CaO, y/o compuestos de bario que contienen oxígeno, calculado como BaO.

La suma de los componentes de la masa con actividad catalítica, citados anteriormente, asciende habitualmente a un 70 hasta un 100% en peso, especialmente un 80 a un 100% en peso, en especial un 90 a un 100% en peso, muy especialmente un 95 a un 100% en peso, a modo de ejemplo un 100%.

Son ejemplos de tales catalizadores los catalizadores dados a conocer en la DE-A-19 53 263, que contienen cobalto, níquel y cobre y óxido de aluminio y/o dióxido de silicio con un contenido en metal de un 5 a un 80% en peso, referido al catalizador total, conteniendo los catalizadores, calculado sobre el contenido en metal un 70 a un 95% en peso de una mezcla de cobalto y níquel, y un 5 a un 30% en peso de cobre, y ascendiendo la proporción ponderal de cobalto respecto a níquel a 4 : 1 a 1 : 4, a modo de ejemplo los catalizadores descritos en loc. cit. En los ejemplos, que contienen un 2 a un 4% en peso de óxido de cobre, un 10% en peso de óxido de cobalto, y un 10% en peso de óxido de níquel sobre óxido de aluminio,

los catalizadores dados a conocer en la EP-A-382 049 cuya masa con actividad catalítica, antes de la reducción con hidrógeno, contiene un 20 a un 85% en peso de ZrO_{2}, un 1 a un 30% en peso de CuO, y respectivamente un 1 a un 40% en peso de CoO y NiO, a modo de ejemplo los catalizadores descritos en loc. cit., en la página 6, con la composición 76% de Zr, calculado como ZrO_{2}, 4% en peso de Cu, calculado como CuO, 10% en peso de Co, calculado como CoO, y 10% en peso de Ni, calculado como NiO,

los catalizadores dados a conocer en la EP-A-696 572, cuya masa con actividad catalítica, antes de la reducción con hidrógeno, contiene un 20 a un 85% en peso de ZrO_{2}, un 1 a un 30% en peso de compuestos de cobre que contienen oxígeno, calculado como CuO, un 30 a un 70% en peso de compuestos de níquel que contienen oxígeno, calculado como NiO, un 0,1 a un 5% en peso de compuestos de molibdeno que contienen oxígeno, calculado como MoO_{3}, un 0 a un 10% en peso de compuestos de aluminio y/o manganeso, que contienen oxígeno, calculado como Al_{2}O_{3}, o bien MnO_{2}, a modo de ejemplo el catalizador dado a conocer en loc. cit., página 8, con la composición 31,5% en peso de ZrO_{2}, 50% e peso de NiO, 17% en peso de CuO y 1,5% en peso de MoO_{3},

los catalizadores dados a conocer en la solicitud alemana Nº. 19826396.1 del 12.06.98, cuya masa con actividad catalítica, antes de la reducción con hidrógeno, contienen un 22 a un 40% en peso de ZrO_{2}, un 1 a un 30% en peso de compuestos de cobre que contienen oxígeno, calculado como CuO, un 15 a un 50% en peso de compuestos de níquel que contienen oxígeno, calculado como NiO, siendo la proporción molar de Ni : Cu mayor que 1, un 15 a un 50% en peso de compuestos de cobalto que contienen oxígeno, calculado como CoO, un 0 a un 10% en peso de compuestos de aluminio y/o manganeso que contienen oxígeno, calculado como Al_{2}O_{3}, o bien, MnO_{2} y no contiene ningún compuesto de molibdeno oxigenado, a modo de ejemplo el catalizador (A) dado a conocer en loc. cit., página 17, con la composición 33% en peso de Zr, calculado como ZrO_{2}, 28 % en peso de Ni, calculado como NiO, 11% en peso de Cu, calculado como CuO y 28% en peso de Co, calculado como CoO,

los catalizadores dados a conocer en la solicitud alemana Nº. 19742911.4 del 29.09.97, cuya masa con actividad catalítica, antes de la reducción con hidrógeno, contienen un 20 a un 85% en peso de ZrO_{2}, un 1 a un 30% en peso de compuestos de cobre que contienen oxígeno, calculado como CuO, un 14 a un 70% en peso de compuestos de níquel que contienen oxígeno, calculado como NiO, siendo la proporción de Ni : Cu mayor que 1, un 0 a un 10% en peso de compuestos de aluminio y/o manganeso que contienen oxígeno, calculado como Al_{2}O_{3}, o bien, MnO_{2} y no contiene ningún compuesto de cobalto o molibdeno oxigenado, a modo de ejemplo el catalizador dado a conocer en loc. cit., página 14 a 15 (A), con la composición 32% en peso de Zr, calculado como ZrO_{2}, 51% en peso de Ni, calculado como NiO, y 17% en peso de Cu, calculado como CuO,

los catalizadores dados a conocer en la EP-A-284 919, de la fórmula general M_{x}Mg_{y}(SiO_{2})\cdotnH_{2}O, donde M es un átomo metálico divalente, reducible, a partir del grupo Cu, Fe, Co y Ni, x e y son números que pueden alcanzar conjuntamente el valor 1,5, y n, tras secado, expresado en loc. cit. en el ejemplo, que contiene un 35% de CuO, un 0% de MgO y un 38% de SiO_{2}, y el catalizador descrito en la EP-A-863 140, en la página 3, que contiene un 45 a un 46% en peso de CuO de silicato de magnesio, a partir de aproximadamente un 15 a un 17% en peso de MgO, y un 35 a un 36% en peso de SiO_{2}, aproximadamenteun 0,9% en peso de Cr_{2}O_{3}, aproximadamente un 1% en peso de BaO, y aproximadamente un 0,6% en peso de ZnO,

los catalizadores dados a conocer en la DE-A-24 45 303, que se obtienen mediante temperado de un carbonato básico que contiene cobre y aluminio, de la composición general Cu_{m}Al_{6}(CO_{3})_{0,5m}O_{3}(OH)_{m+12}, significando m un valor arbitrario, también no numérico entero, entre 2 y 6, a una temperatura de 350 a 700ºC, a modo de ejemplo el catalizador de precipitación que contiene cobre dado a conocer en loc. cit., ejemplo 1, que se obtienen mediante tratamiento de una disolución de nitrato de cobre y nitrato de aluminio con bicarbonato sódico, y subsiguiente lavado, secado y temperado del precipitado,

los catalizadores soportados dados a conocer en la WO 95/32171 y la EP-A-816 350 que contienen un 5 a un 50, preferentemente un 15 a un 40% en peso de cobre, calculado como CuO, un 50 a un 95, preferentemente un 60 a un 85% en peso de silicio, calculado como SiO_{2}, un 0 a un 20% en peso de magnesio, calculado como MgO, un 0 a un 5% en peso de bario, calculado como BaO, un 0 a un 5% en peso de cinc, calculado como ZnO, y un 0 a un 5% en peso de cromo, calculado como Cr_{2}O_{3}, referido respectivamente al peso total del catalizador calcinado, a modo de ejemplo el catalizador dado a conocer en la EP-A-816 350, página 5, que contiene un 30% en peso de CuO y un 70% en peso de SiO_{2},

los catalizadores dados a conocer en la EP-A-514 692, cuya masa con actividad catalítica, antes de la reducción con hidrógeno, contiene un 5 a un 100% en peso de un óxido de cobre y níquel en proporción atómica de 1 : 1 a 10 : 1 y óxido de circonio y/o aluminio, en especial los catalizadores dados a conocer en loc. cit., en la página 3, líneas 20 a 30, cuya masa con actividad catalítica, antes de la reducción con hidrógeno, contiene un 20 a un 80, especialmente un 40 a un 70% en peso de Al_{2}O_{3} y/o ZrO_{2}, un 1 a un 30% en peso de CuO, un 1 a un 30% en peso de NiO, y en caso dado un 1 a un 30% en peso de CoO, a modo de ejemplo catalizador descrito en loc. cit., ejemplo 1, constituido (tras el activado) por un 55% en peso de Al_{2}O_{3}, un 36% en peso de Cu y un 7% en peso de Ni,

los catalizadores dados a conocer en la EP-A-691 157 constituidos (antes de la reducción con H_{2}) por un 85 a un 100, en especial un 95 a un 100% en peso de óxido de cobre y dióxido de circonio, y un 0 a un 15, en especial un 0 a un 5% en peso de óxidos metálicos de los grupos secundarios Ib a VIIb y VIII del Sistema Periódico, a modo de ejemplo el catalizador descrito en loc. cit., páginas 5 a 6, con la composición 52,6% en peso de CuO y 47,4% en peso de ZrO_{2},

los catalizadores dados a conocer en la EP-A-839 575, que comprenden, referido al peso total del catalizador, más de un 6 y hasta un 50% en peso de cobalto, níquel, o su mezcla, un 0,001 a un 25% en peso de rutenio, un 0 a un 10% en peso de cobre y un 0 a un 5% en peso de promotores sobre un soporte de óxido metálico poroso, como por ejemplo óxido de aluminio, alumosilicato, dióxido de titanio, dióxido de circonio, óxido de magnesio, o mezclas de los mismos, que son obtenibles mediante (a) impregnado del soporte con los metales, promotores o compuestos de los mismos, (b) secado y calcinado del soporte impregnado y (c) reducción del soporte calcinado en corriente de hidrógeno,

los catalizadores dados a conocer en la EP-A-839 574, que comprenden, referido al peso total del catalizador, más de un 0,1 y hasta un 6% en peso de cobalto, níquel, o su mezcla, un 0,001 a un 25% en peso de rutenio, un 0 a un 10% en peso de cobre y un 0 a un 5% en peso de promotores sobre un soporte de óxido metálico poroso, como por ejemplo óxido de aluminio, alumosilicato, dióxido de titanio, dióxido de circonio, óxido de magnesio, o mezclas de los mismos, que son obtenibles mediante (a) impregnado del soporte con los metales, promotores o compuestos de los mismos, (b) secado y calcinado del soporte impregnado y (c) reducción del soporte calcinado en corriente de hidrógeno y

los catalizadores dados a conocer en la solicitud alemana número 19859776.2 del 23.12.98, que contienen cobre y compuestos de titanio oxigenados, empleándose el catalizador en forma de cuerpos moldeados, que se obtuvieron bajo adición de polvo de cobre metálico. A modo de ejemplo catalizadores cuya masa con actividad catalítica, antes de la reducción con hidrógeno, contiene un 20 a un 83% en peso de compuestos de titanio oxigenados, calculado como TiO_{2}, un 15 a un 60% en peso de compuestos de cobre oxigenados, calculado como CuO, y un 2 a un 29% en peso de cobre metálico, que se añadió antes del conformado del material catalizador.

En el procedimiento según la invención se emplean de modo especialmente preferente catalizadores obtenidos mediante impregnado, precipitación o peptizado, cuya masa con actividad catalítica contiene menos de un 20% en peso, preferentemente menos de un 10% e peso, en especial menos de un 5% en peso, de modo muy especialmente preferente menos de un 1% en peso de cobalto, calculado como CoO. De modo muy especialmente preferente, la masa con actividad catalítica no contiene cantidades con actividad catalítica de cobalto o sus compuestos.

En el procedimiento según la invención se emplean de modo muy especialmente preferente catalizadores obtenidos mediante impregnado, precipitación o peptizado, cuya masa con actividad catalítica, antes de la reducción con hidrógeno, contiene

un 20 a un 85% en peso, preferentemente un 25 a un 80% en peso, de modo especialmente preferente un 30 a un 75% en peso de óxido de aluminio (Al_{2}O_{3}) y/o dióxido de circonio (ZrO_{2}) y/o dióxido de titanio (TiO_{2}) y/o dióxido de silicio (SiO_{2}).

En especial se emplean catalizadores cuya masa con actividad catalítica, antes de la reducción con hidrógeno, contienen un 35 a un 75% en peso de óxido de aluminio (Al_{2}O_{3}), un 20 a un 60% en peso de compuestos de cobre que contienen oxigeno, calculado como CuO, y un 0 a un 45% en peso, preferentemente un 5 a un 20% en peso de compuestos de níquel que contienen oxígeno, calculado como NiO,

ascendiendo la suma de estos componentes al menos a un 80% en peso, preferentemente al menos un 90% en peso, de modo especialmente preferente al menos un 95% en peso, a modo de ejemplo un 100% en peso.

La obtención de tales catalizadores se puede efectuar, por ejemplo, según la EP-A-514 692, página 3, líneas 24 a 30. A modo de ejemplo, loc. cit., ejemplo 1, describe un catalizador constituido (tras el activado) por un 55% en peso de Al_{2}O_{3}, un 36% en peso de Cu y un 7% en peso de Ni.

Los restos R^{1}, R^{2} y R^{3} de aminas ópticamente activas, empleadas en el procedimiento según la invención, de la fórmula I

3

significan, independientemente entre sí, restos alquilo, cicloalquilo, arilalquilo, arilo, heteroarilo y restos heterocíclicos, y R^{3} significa adicionalmente hidrógeno (H), pudiendo los restos estar substituidos mediante substituyentes inertes bajo las condiciones de reacción, seleccionados a partir del grupo alquilo, cicloalquilo, alcoxi, ariloxi, amino, alquilamino y dialquilamino, siendo además diferentes R^{1} y R^{2}.

R^{1}, R^{2} y R^{3} significan preferentemente:

-: resto alquilo lineal o ramificado, como alquilo con 1 a 20 átomos de carbono, de modo especialmente preferente alquilo con 1 a 12 átomos de carbono, como metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, iso-pentilo, sec-pentilo, neo-pentilo, 1,2-dimetilpropilo, n-hexilo, iso-hexilo, sec-hexilo, ciclopentilmetilo, n-heptilo, iso-heptilo, ciclohexilmetilo, n-octilo, 2-etil-hexilo, n-nonilo, iso-nonilo, n-decilo, iso-decilo, n-undecilo, n-dodecilo, iso-dodecilo, de modo muy especialmente preferente alquilo con 1 a 8 átomos de carbono, como metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, terc-butilo y 2-etil-hexilo,

-: resto cicloalquilo, preferentemente cicloalquilo con 3 a 8 átomos de carbono, como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo, de modo especialmente preferente ciclopentilo, ciclohexilo y ciclooctilo, de modo muy especialmente preferente ciclopentilo y ciclohexilo,

-: resto arilalquilo, preferentemente arilalquilo con 7 a 20 átomos de carbono, como bencilo, 1-fenetilo, 2-fenetilo, 1-naftilmetilo, 2-naftilmetilo, fenantrilmetilo, 4-terc-butil-fenil-metilo, 1-fenilpropilo, 2-fenilpropilo, 3-fenilpropilo, 1-fenilbutilo, 2-fenilbutilo, 3-fenilbutilo y 4-fenilbutilo, de modo especialmente preferente bencilo, 1-fenetilo y 2-fenetilo,

-: resto aromático, preferentemente arilo con 6 a 20 átomos de carbono, como fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 1-antrilo, 2-antrilo, 9-antrilo, de modo especialmente preferente fenilo, 1-naftilo y 2-naftilo, de modo especialmente preferente fenilo,

-: resto heteroaromático, preferentemente heteroarilo con 3 a 15 átomos de carbono, como 2-piridinilo, 3-piridinilo, 4-piridinilo, quinolinilo, pirazinilo, pirrol-3-ilo, tienilo, imidazol-2-ilo, 2-furanilo y 3-furanilo, y

-: resto heterocíclico, preferentemente heterocicloalquilo con 3 a 15 átomos de carbono, como N-alquil-piperidin-3-ilo, N-alquil-piperidin-4-ilo, N,N'-dialqilpiperazin-2-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo y N-alquil-pirrolidin-3-ilo,

pudiendo portar en estos casos los restos R como independientemente entre sí, substituyentes inertes bajo las condiciones de reacción, como por ejemplo alquilo con 1 a 20 átomos de carbono, cicloalquilo con 3 a 8 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 20 átomos de carbono, ariloxi con 6 a 20 átomos de carbono, amino, alquilamino con 1 a 20 átomos de carbono y dialquilo con 2 a 20 átomos de carbono-amino.

En este caso, en dependencia del tipo de resto, el número de estos substituyentes en R puede ascender a 0 hasta 5, preferentemente 0 a 3, en especial 0, 1 ó 2. Como substituyentes entran en consideración en especial:

-: alquilo con 1 a 20 átomos de carbono, como se define anteriormente,

-: cicloalquilo con 3 a 8 átomos de carbono, como se define anteriormente,

-: alcoxi con 1 a 20 átomos de carbono, preferentemente alcoxi con 1 a 8 átomos de carbono, como metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, iso-butoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, n-pentoxi, iso-pentoxi, sec-pentoxi, neo-pentoxi, 1,2-dimetilpropoxi, n-hexoxi, iso-hexoxi, sec-hexoxi, n-heptoxi, iso-heptoxi, n-octoxi, iso-octoxi, de modo especialmente preferente alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, como metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, iso-butoxi, sec-butoxi y terc-butoxi,

-: ariloxi con 6 a 20 átomos de carbono, como fenoxi, 1-naftoxi y 2-naftoxi, preferentemente fenoxi,

-: amino (-NH_{2}),

-: dialquilo con 2 a 20 átomos de carbono-amino, preferentemente dialquilo con 2 a 12 átomos de carbono-amino, especialmente dialquilo con 2 a 8 átomos de carbono-amino, como N,N-dimetilamino, N,N-dietilamino, N,N-di-n-propilamino, N,N-di-iso-propilamino, N,N-di-n-butilamino, N-etil-N-metilamino, N-metil-N-propilamino, diciclohexilamino, y

-: alquilamino con 1 a 20 átomos de carbono, preferentemente alquilamino con 1 a 12 átomos de carbono, especialmente alquilamino con 1 a 8 átomos de carbono, como metilamino, etilamino, n-propilamino, iso-propilamino, n-butilamino, iso-butilamino, terc-butilamino, ciclopentilamino, ciclohexilamino.

De modo muy especialmente preferente, R^{3} significa hidrógeno (H).

Son ejemplos de aminas I empleables en el procedimiento según la invención:

1-metoxi-2-aminopropano (MOIPA), 2-amino-3-metilbutano, 2-amino-3,3-dimetilbutano, 1-feniletilamina, 1-naftiletilamina, 2-naftiletilamina, 1-fenilpropilamina, 2-amino-1-fenilpropano, 2-amino-1-(p-hidroxifenil)-propano, 2-amino-1-(p-trifluormetilfenil)-propano, 2-amino-1-ciclohexilpropano, 2-amino-6-metilftano, 2-aminoheftano, 2-amino-4-metilhexano, 1-(4-metilfenil)etilamina, 1-(4-metoxifenil)etilamina, 1-(4-metoxifenil)etilamina, 1-(3-metoxifenil)etilamina, 1-aminotetralina, trans-1-amino-2-benciloxi-ciclopentano y trasns-1-amino-2-benciloxi-ciclohexano.

Son especialmente preferentes 1-metoxi-2-aminopropano, 2-amino-3-metilbutano y 2-amino-3,3-dimetilbutano.

En una variante especial, en el procedimiento según la invención se emplea una amina I ópticamente activas, que se obtuvo mediante disociación de una amida derivada de esta amina ópticamente activas, que se produce en la obtención del correspondiente enantiómero de I (referido al átomo de carbono asimétrico mostrado en I) mediante (a) acilado enantioselectivo de la amina racémica I con un éster, cuyo componente ácido porta un átomo de flúor, nitrógeno, fósforo, oxigeno o azufre en proximidad del átomo de carbono carbonílico, en presencia de una hidrolasa, y (b) separación de la mezcla resultante de amina I ópticamente activas y amida.

En otra variante especial, en el procedimiento según la invención se emplea una amina I ópticamente activas, que se elaboró en la obtención del correspondiente enantiómero de I (referido al átomo de carbono asimétrico mostrado en I) mediante (a) acilado enantioselectivo de la amina racémica I con un éster, cuyo componente ácido porta un átomo de flúor, nitrógeno, fósforo, oxígeno o azufre, en proximidad del átomo de carbono carbonílico, en presencia de una hidrolasa, (b) separación de la mezcla resultante de amina I ópticamente activas y amida (c) obtención del otro enantiómero correspondiente de I mediante disociación de la amida.

Los procedimientos para la obtención de amidas I ópticamente activas a partir de los correspondientes racematos mediante (a) acilado enantioselectivo de la amina racémica I con un éster, cuyo componente ácido porta un átomo de flúor, nitrógeno, fósforo, oxígeno o azufre, en proximidad del átomo de carbono carbonílico, en presencia de una hidrolasa, (b) separación de la mezcla resultante de amina I ópticamente activas y amida (c) obtención del otro enantiómero correspondiente de I mediante disociación de la amida, se describen en la WO 95/08636 y la WO 96/23894.

En el caso de hidrolasa se trata, a modo de ejemplo, de una lipasa, en especial una lipasa microbiana. En el caso de éster se trata a modo de ejemplo, de un éster de alquilo con 1 a 12 átomos de carbono de ácidos alcoxiacéticos con 1 a 4 átomos de carbono, como metoxiacetato de etilo.

La disociación de la amida derivada de la amina I ópticamente activas, bajo obtención de la configuración del centro de quiralidad, se puede efectuar mediante hidrólisis, a modo de ejemplo mediante hidrólisis en presencia de un poliol, o de un aminoalcohol, y de un hidróxido metálico alcalino o alcalinotérreo, según la WO 97/10201.

Estas variantes de procedimiento especiales se configuran de manera especialmente económica, ya que tras la obtención del enantiómero deseado de la amina I, por ejemplo según la WO 95/08636 o WO 96/23894, el enantiómero de I remanente, no deseado, se racemiza según los procedimientos de esta solicitud, y se emplea de nuevo en los procedimientos para la obtención del enantiómero de I deseado, por ejemplo según la WO 95/08636 o la WO 96/23894. De este modo se posibilita obtener en total más de un 50% del enantiómero deseado a partir de la amina racémica I. (Véase a tal efecto también las explicaciones en la página 1 de la descripción, segundo párrafo).

Ejemplos Ejemplo 1 Racemizado de (R)-MOIPA en régimen continuo en la fase gaseosa

Se condujo (R)-1-metoxi-isopropilamina ((R)-MOIPA) junto con amoniaco e hidrógeno, a través de un precalentador, en un reactor tubular accionado a 15 bar de sobrepresión. El reactor tenía una temperatura de 190 a 210ºC; la cantidad de gas de circulación ascendía aproximadamente a 7 Nm^{3}/(l_{cat}.*h). Se condujo una cantidad reducida de gas de escape 300 Nl/(l_{cat}.*h).

El reactor estaba cargado con un catalizador de precipitación de composición 45% en peso de CuO, 10% en peso de NiO y 45% en peso de soporte de \gamma-Al_{2}O_{3}. Antes del comienzo de la reacción se redujo el catalizador en corriente de hidrógeno a 240ºC. La proporción molar (R)-MOIPA respecto a amoniaco ascendía a 1 : 6, la carga de catalizador se situaba en 0,3 kg de (R)-MOIPA, y 0,29 kg de amoniaco por litro de catalizador (volumen aparente) y por hora.

Se descomprimió la descarga del reactor en un separador, y se elaboró por destilación.

Análisis por GC de la descarga (exenta de amoniaco y agua) en % de superficie de GC

(R)- + (S)-MOIPA		92,5 [HPLC: (R)-MOIPA: (S)-MOIPA = 50,3 : 49,7]
Metanol	0,3
Isopropilamina	0,6
Metoxiisopropanol		1,1
Octilamina		2,1
Octanol	0,2
Otros		3,2
Grado de racemizado:		99%
Rendimiento de racemato:		92%.

Ejemplo 2 Racemizado de (S)-pinacolilamina ((S)-2-amino-3,3-dimetilbutano) en régimen continuo en la fase gaseosa

Se condujo pinacolilamina (pureza: 90 enantiómero (S), 10% de pinacolona) junto con amoniaco e hidrógeno, a través de un mezclador estático y precalentador, en un reactor tubular accionado a presión atmosférica (temperatura: 160 a 200ºC, paso directo). El reactor estaba cargado con catalizador (composición, véase más adelante), por ejemplo comprimidos de 3 x 3 mm. Se condensó la descarga del reactor, y adicionalmente se recogió producto en una trampa de congelación. El análisis de la descarga se efectuó por medio de HPLC quiral.

Los resultados se reúnen en la siguiente tabla:

TABLA

Tra. precalentamiento salida	201	ºC
Tra. reactor entrada	200	ºC
Tra. reactor salida	201	ºC
Alimentación:	Educto	16	ml/h
	H_{2}	37	l/h
	NH_{3}	16	l/h
Volumen de reactor	110	ml

4

40

Ejemplo comparativo 1

Ensayo para el racemizado de (R)-MOIPA análogamente a la DE-A-29 03 589

Se dispusieron en un autoclave de 0,3 l 10 g de (R)-MOIPA (112 mmol), 70 ml de tetrahidrofurano y 1 g de cobalto Raney. Se ajustó una presión de 20 bar con hidrógeno. Se calentó el autoclave a 160ºC, y se aumentó la presión de H_{2} a 50 bar. Después de 12 horas en estas condiciones se enfrió a temperatura ambiente, se separó por filtración el catalizador, y se extrajo el tetrahidrofurano en el evaporador rotativo. La cantidad de residuo ascendía a 2,5 g.

Determinación del exceso enantiomérico (ee) mediante análisis por HPLC Análisis: 4,8%

(S)-MOIPA = 47,6% de superficie

(R)-MOIPA = 52,4% de superficie

Análisis por GC [% de superficie %]

Tetrahidrofurano:		0,2
Metoxiisopropanol:		2,2
(R)- + (S)-MOIPA:		68,3
Octilamina		3,7
Octanol:	10,0
Suma de compuestos desconocidos:		15,6
Grado de racemizado:		90%
Rendimiento en racemato:		61%

Ejemplo comparativo 2

Ensayo para el racemizado de (S)-3,3-dimetil-2-amino-butano (pinacolilamina) de modo análogo al de la DE-A-29 03 589

Se mezclaron 10 g de (S)-pinacolilamina (99% ee), junto con 60 g de THF y 1 g de cobalto Raney, en un autoclave tubular 0,3 l, y se agitaron bajo atmósfera de hidrógeno a una presión de 50 bar y a una temperatura de 165ºC 12 horas.

Después se enfrió el contenido del reactor a temperatura ambiente, se separó de catalizador, y se determinó la proporción de enantiómeros a través de una columna de HPLC quiral.

Exceso enantiomérico: 99% Análisis por GC de la descarga (exenta de amoniaco y agua) en % de superficie de GC

Pinacolona		0,1
Pinacolilamina	99,2
Pinacolol		0,5
Otros		0,2
Grado de racemizado:	0%
Rendimiento en racemato	99,2%

Claims

1. Procedimiento para el racemizado de aminas ópticamente activas de la fórmula I

5

en la que R^{1} y R^{2} son diferentes, y R^{1}, R^{2}, R^{3} que significan restos alquilo, cicloalquilo, arilalquilo, arilo, heteroarilo, y restos heterocíclicos, y R^{3} representa adicionalmente hidrógeno (H), pudiendo portar los restos substituyentes seleccionados a partir del grupo alquilo, cicloalquilo, alcoxi, ariloxi, amino, alquilamino y dialquilamino, mediante reacción de la amina ópticamente activas en presencia de hidrógeno y un catalizador de hidrogenado o deshidrogenado a temperatura elevada, caracterizado porque se lleva a cabo la reacción en la fase gaseosa.

2. Procedimiento según la reivindicación 1 caracterizado porque se lleva a cabo la reacción en presencia de la amina de la fórmula R^{3}, en la que el resto R^{3} corresponde al resto R^{3}NH_{2}, de la amina I ópticamente activas.

3. Procedimiento según las reivindicaciones 1 y 2, caracterizado porque se lleva a cabo la reacción en presencia de un catalizador, que contiene los componentes con actividad catalítica cobre, plata, oro, hierro, cobalto, níquel renio, rutenio, rodio, paladio, osmio, iridio, platino, cromo, molibdeno y/o wolframio, y un material soporte, seleccionado a partir del grupo de óxido de aluminio, dióxido de circonio, dióxido de titanio, dióxido de silicio y/o carbono.

4. Procedimiento según las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque la masa con actividad catalítica del catalizador contiene los componentes con actividad catalítica cobre, plata, hierro, cobalto, níquel, renio, rutenio, rodio, paladio, osmio, iridio, platino, cromo, molibdeno y/o wolframio, en total en cantidades de un 0,1 a un 80% en peso.

5. Procedimiento según la reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque la masa con actividad catalítica del catalizador contiene un material soporte, seleccionado a partir del grupo óxido de aluminio, dióxido de circonio, dióxido de titanio, óxido de silicio y/o carbono, en total en cantidades de un 20 a un 99,0% en peso.

6. Procedimiento según las reivindicaciones 1 y 2, caracterizado porque se lleva a cabo la reacción en presencia de un catalizador, cuya masa con actividad catalítica, antes de la reducción con hidrógeno, contiene un 20 a un 85% en peso de óxido de aluminio (Al_{2}O_{3}), dióxido de circonio (ZrO_{2}), dióxido de titanio (TiO_{2}), dióxido de silicio (SiO_{2}) y/o carbono, un 1 a un 70% en peso de compuestos de cobre que contienen oxígeno, calculado como CuO, un 0 a un 70% en peso de compuestos de níquel que contienen oxígeno, calculado como NiO, y un 0 a un 50% en peso de compuestos de cobalto que contienen oxígeno, calculado como CoO, compuestos de cromo que contienen oxígeno, calculado como Cr_{2}O_{3}, compuestos de cinc que contienen oxígeno, calculado como ZnO, compuestos de molibdeno que contienen oxígeno, calculado como MoO_{3}, compuestos de manganeso que contienen oxígeno, calculado como MnO_{2}, compuestos de magnesio que contienen oxígeno, calculado como MgO, compuestos de calcio que contienen oxígeno, calculado como CaO, y/o compuestos de bario que contienen oxígeno, calculado como BaO.

7. Procedimiento según la reivindicación 6, caracterizado porque se lleva a cabo la reacción en presencia de un catalizador, cuya masa con actividad catalítica, antes de la reducción con hidrógeno, contiene un 20 a un 85% en peso de óxido de aluminio (Al_{2}O_{3}), dióxido de circonio (ZrO_{2}), dióxido de titanio (TiO_{2}) y/o dióxido de silicio (SiO_{2}).

8. Procedimiento según las reivindicaciones 1 y 2, caracterizado porque se lleva a cabo la reacción en presencia de un catalizador, cuya masa con actividad catalítica, antes de la reducción con hidrógeno, contiene un 35 a un 75% en peso de óxido de aluminio (Al_{2}O_{3}), un 20 a un 60% en peso de compuestos de cobre que contienen oxígeno, calculado como CuO, y un 5 a un 45% en peso de compuestos de níquel que contienen oxígeno, calculado como NiO, ascendiendo la suma de estos componentes al menos a un 80% en peso.

9. Procedimiento según las reivindicaciones 1 y 2, caracterizado porque se lleva a cabo la reacción en presencia de un catalizador que comprende, referido al peso total del catalizador, más de un 6 a un 50% en peso de cobalto, níquel o su mezcla, un 0,001 a un 25% en peso de rutenio, un 0 a un 10% en peso de cobre, y un 0 a un 5% en peso de promotores sobre un soporte de óxido metálico poroso.

10. Procedimiento según las reivindicaciones 1 y 2, caracterizado porque se lleva a cabo la reacción en presencia de un catalizador que comprende, referido al peso total del catalizador, más de un 0,1 a un 6% en peso de cobalto, níquel o su mezcla, un 0,001 a un 25% en peso de rutenio, un 0 a un 10% en peso de cobre, y un 0 a un 5% en peso de promotores sobre un soporte de óxido metálico poroso.

11. Procedimiento según las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque se lleva a cabo la reacción en presencia de un catalizador, cuya masa con actividad catalítica contiene menos de un 20% en peso de cobalto, calculado como CoO.

12. Procedimiento según las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque se lleva a cabo la reacción a temperaturas de 150 a 270ºC.

13. Procedimiento según las reivindicaciones 1 a 12, caracterizado porque se lleva a cabo la reacción a presiones de 0,1 a 5 MPa.

14. Procedimiento según las reivindicaciones 1 a 13, caracterizado porque se emplea como amina ópticamente activas 1-metoxi-2-aminopropano, 2-amino-3-metilbutano o 2-amino-3,3-dimetilbutano.

15. procedimiento según la reivindicaciones 1 a 14, caracterizado porque se obtuvo la amina I ópticamente activas mediante disociación de una amida derivada de esta amina ópticamente activas, que se produce en la obtención del correspondiente enantiómero de I mediante (a) acilado enantioselectivo de la amina racémica I con un éster, cuyo componente ácido porta un átomo de flúor, nitrógeno, fósforo, oxigeno o azufre en proximidad del átomo de carbono carbonílico, en presencia de una hidrolasa, y (b) separación de la mezcla resultante de amina I ópticamente activas y amida.

16. Procedimiento según las reivindicaciones 1 a 14, caracterizado porque se obtuvo la amina I ópticamente activas en la obtención del correspondiente enantiómero de I mediante (a) acilado enantioselectivo de la amina racémica I con un éster, cuyo componente ácido porta un átomo de flúor, nitrógeno, fósforo, oxígeno o azufre, en proximidad del átomo de carbono carbonílico, en presencia de una hidrolasa, (b) separación de la mezcla resultante de amina I ópticamente activas y amida, y (c) obtención del otro enantiómero correspondiente de I mediante disociación de la amida.