ES2211211T3 - Composiciones que contienen un peptido y un acido polilactico-glicolico, adecuadas para preparar implantes subcutaneos con duracion prolongada de liberacion. - Google Patents
Composiciones que contienen un peptido y un acido polilactico-glicolico, adecuadas para preparar implantes subcutaneos con duracion prolongada de liberacion.Info
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Abstract
Composición apropiada para la preparación de implantes subcutáneos con un tiempo prolongado de liberación, constituida por un copolímero del ácido poliláctico-glicólico (PLGA) y y un péptido, caracterizada por el hecho de que las partículas peptídicas distribuidas tienen dimensiones que son extremadamente heterogéneas, con partículas peptídicas que tienen un diámetro de entre 1 y 60 micras dispersas en la matriz PLGA.
Description
Composiciones que contienen un péptido y un ácido
poliláctico-glicólico, adecuadas para preparar
implantes subcutáneos con duración prolongada de liberación.
La presente invención se refiere a composiciones
que comprenden un péptido y un ácido
poliláctico-glicólico apropiados para la preparación
de implantes subcutáneos.
Las composiciones elaboradas con mezclas de un
medicamento con un polímero del ácido láctico o con un polímero del
ácido glicólico, o con un copolímero del ácido láctico y del ácido
glicólico, tal como se describe en la patente US 3.773.919 (Du
Pont), son bien conocidas.
Estas composiciones están indicadas para la
administración parenteral y muestran la característica de liberar
cantidades efectivas del medicamento durante un determinado período
de tiempo.
El medicamento y la sustancia polimérica pueden
combinarse según cualquiera de las técnicas conocidas, o bien las
partículas del medicamento pueden recubrirse en el polímero,
operando según técnicas conocidas.
La patente U.S. 4.767.628 (ICI) describe
composiciones que contienen un péptido y un polímero del ácido
láctico ó un copolímero del ácido láctico y del ácido
glicólico.
Cuando se preparan las composiciones, el péptido
y el (co)polímero se disuelven en un disolvente que puede
ser el mismo o distinto para las dos sustancias, por ejemplo
dioxano o agua, mezclándose luego las dos soluciones.
Las operaciones siguientes consisten en la
eliminación del disolvente a baja temperatura y en la extrusión del
polvo así obtenido.
De esta manera, se obtiene una composición en
forma de cilindros, en la que el péptido se distribuye
homogéneamente a través del polímero.
A partir de la patente U.S. 5.366.734 (Zeneca),
es conocido que las composiciones protegidas por la patente U.S.
4.767.628 a la que se ha hecho referencia anteriormente pueden
utilizarse en la preparación de implantes subcutáneos.
El polímero del ácido láctico y el copolímero del
ácido láctico y del ácido glicólico son incompatibles con el
péptido, por lo que la difusión del péptido a través del polímero
es imposible.
Cuando estos implantes se introducen en una
solución tampón a 37ºC, el agua penetra y se difunde en el injerto
y se distribuye entre el polímero y el péptido, formando regiones
de péptidos hidratados.
La primera etapa en la liberación del péptido,
que se describe en la patente U.S. 5.366.734, es una etapa de
difusión causada por el hinchamiento del polímero.
Cuando el polímero se hincha, permite la
formación de canales de péptido hidratado, en los que el péptido se
difunde a la superficie.
Si el hinchamiento se detiene, el péptido ya no
se libera.
La segunda etapa de liberación se provoca por la
degradación de la matriz polimérica.
Durante esta etapa, se forman en la matriz
agujeros y resquebrajaduras que permiten la liberación de los
péptidos hidratados que están todavía aislados en la matriz.
El tiempo total de liberación se limita a la suma
de los tiempos de liberación para cada etapa. Sin embargo, el
máximo tiempo de liberación observado es del orden de tres
meses.
En la solicitud de patente internacional WO
98/09613 (Deghenghi) se describe un procedimiento para la
preparación de implantes subcutáneos capaces de liberar péptidos
bioactivos.
Este procedimiento consiste en las etapas
siguientes:
- \bullet
- molienda de un copolímero de ácido láctico y ácido glicólico,
- \bullet
- humedecimiento del copolímero con una lechada acuosa de un péptido (en los ejemplos, se utiliza una lechada acuosa de acetato de avorelina):
- \bullet
- mezcla de este copolímero con la lechada mencionada antes, de forma que se obtenga una mezcla homogénea;
- \bullet
- secado de esta mezcla a una temperatura no superior a 25ºC;
- \bullet
- extrusión de la mezcla a 70-110ºC, con objeto de obtener pequeños cilindros extrudidos apropiados para utilizarlos como implantes subcutáneos.
Este procedimiento no puede llevarse a cabo
utilizando métodos industriales, a causa de que no es posible
eliminar suficientemente el agua de la mezcla. Los resultados que
se dan a conocer en WO 98/109613 no pueden, por tanto,
reproducirse.
Sin embargo, las características fundamentales de
las composiciones para los implantes subcutáneos en las patentes a
las que se alude anteriormente, consisten en la distribución
homogénea del péptido en la sustancia polimérica, dando lugar a la
utilización de, por lo menos, uno de los dos componentes.
Los implantes que se encuentran habitualmente en
el mercado tienen la desventaja de liberar los péptidos durante un
período limitado de tiempo, generalmente de 3 meses
aproximadamente.
Las composiciones que comprenden un copolímero de
los ácidos glicólico y láctico y de péptidos, se describen en otros
varios documentos.
La patente U.S. 5.134.122 da a conocer un
procedimiento para la preparación de una composición farmacéutica
con una liberación prolongada en forma de micropartículas de un
copolímero de los ácidos láctico y glicólico, que incorpora, como
sustancia activa, la sal pamoato, tannato, estearato o palmitato de
un péptido que comprende particularmente de 3 a 45 aminoácidos. La
composición se utiliza para la preparación de suspensiones
inyectables.
La solicitud de patente WO92/11843 se refiere a
un dispositivo para el suministro de un agente durante un período
prolongado de tiempo, en el que el dispositivo comprende una
estructura conformada y un agente que va a ser suministrado. Dicha
estructura conformada comprende un polímero capaz de biodegradarse
tal como un copolímero de ácido láctico y ácido glicólico y un
compuesto hidrofóbico tal como colesterol. El agente se selecciona a
partir de un grupo formado por polipéptidos.
La patente U.S. 5.445.832 da a conocer un
procedimiento para la preparación de una composición para la
liberación continua, en forma de microesferas, de un material
biodegradable tal como un copolímero de los ácidos láctico y
glicólico, que incorpora un péptido medicamentoso que incluye de 3 a
45 aminoácidos.
Ninguno de estos documentos sugiere composiciones
que contengan un péptido y un copolímero de los ácidos láctico y
glicólico apropiados para la preparación de implantes subcutáneos
con un largo tiempo de liberación (liberación sostenida).
El solicitante ha encontrado ahora composiciones
apropiadas para la preparación de implantes subcutáneos que
permiten que el principio activo sea liberado durante un período de
tiempo de por lo menos 6 meses.
Estas composiciones están formadas por un ácido
poliláctico-glicólico (PLGA) y un péptido, y tienen
la característica de distribuir las partículas peptídicas en el
PLGA, cuyas dimensiones, al microscopio, son extremadamente
heterogéneas, con partículas peptídicas de un diámetro de entre 1 y
60 micras dispersas en la matriz polimérica.
Estas y otras características de las
composiciones, según la invención y el procedimiento para
prepararlas, se ilustrarán con más profundidad en la siguiente
descripción detallada.
La Figura 1 representa una prueba microscópica de
un corte transversal de un implante, según la invención.
La Figura 2 representa una prueba microscópica de
un corte transversal de un implante, según la técnica anterior.
La Figura 3 representa la cantidad acumulada de
avorelina liberada a partir de los implantes del Ejemplo 1.
La Figura 4 representa la cantidad acumulada de
avorelina liberada a partir de los implantes del Ejemplo 2.
La Figura 5 representa la concentración
plasmática de LH, FSH y testosterona mediante experimentación
clínica utilizando implantes con un contenido de avorelina de 10
mg.
La Figura 6 representa la concentración
plasmática de LH, FSH y testosterona mediante experimentación
clínica utilizando implantes con un contenido de avorelina de 15
mg.
La Figura 7 representa la concentración
plasmática de avorelina y testosterona mediante experimentación
clínica utilizando implantes con un contenido de avorelina de 10
mg.
La Figura 8 representa la concentración
plasmática de avorelina y testosterona mediante experimentación
clínica utilizando implantes con un contenido de avorelina de 15
mg.
La presente invención se refiere a composiciones
formadas por ácido poliláctico-glicólico (PLGA) y
un péptido apropiado para la preparación de implantes subcutáneos
de liberación sostenida.
Los implantes preparados a partir de las
composiciones según la presente invención están formados por una
matriz PLGA de un alto peso molecular que incorpora un péptido en
forma de partículas que tienen dimensiones extremadamente
heterogéneas.
Esta estructura permite que el péptido se libere
en tres etapas, que son, respectivamente, difusión pura, difusión
con hinchamiento de PLGA y liberación, causada por la degradación
de PLGA.
Esto permite que el tiempo total de liberación
aumente significativamente.
Cuando estos implantes se introducen en un medio
acuoso, el agua se difunde a través de la matriz polimérica,
alcanza las partículas poliméricas más cercanas a la superficie y
luego las zonas más internas, dando lugar a la formación de un
retículo poroso del péptido hidratado, mediante el cual tiene lugar
la difusión del péptido vía difusión pura (primera etapa).
El implante no cambia durante aproximadamente 6
semanas y durante este período libera aproximadamente el 30% del
péptido.
La duración de esta etapa de difusión pura está
determinada esencialmente por el grado de heterogeneidad de las
dimensiones de las partículas peptídicas y la velocidad está
determinada esencialmente por el contenido peptídico en la matriz
PLGA.
Como resultado de la amplia diversidad en las
dimensiones de los gránulos del péptido, después de la primera
etapa de disolución, permanece una cantidad suficiente del péptido
para ser liberada durante las etapas siguientes.
En la segunda etapa, el péptido se libera por
difusión con hinchamiento del polímero.
En la tercera etapa, el péptido residual se
libera cuando la matriz se destruye.
La sucesión de las tres etapas para la liberación
del péptido sin tiempo muerto, depende de la selección apropiada de
constituyentes en la composición, en particular:
- \bullet
- la naturaleza heterogénea de las dimensiones de las partículas peptídicas determina la primera etapa de liberación;
- \bullet
- las características de PLGA (peso molecular y proporción molar) tienen influencia sobre las etapas del hinchamiento y de la degradación matricial.
La dificultad técnica de la presente invención se
basa en la conservación de la naturaleza heterogénea de las
dimensiones de las partículas peptídicas mediante el procedimiento
para la preparación de los implantes.
Esta dificultad no puede solventarse utilizando
las técnicas conocidas de mezclado mediante disolución en un
disolvente compartido por los dos compuestos o en un disolvente
para uno de los dos compuestos, ni mediante las técnicas para el
mezclado en estado de fusión. Esta dificultad se ha resuelto en la
presente invención mediante la granulación húmeda de PLGA con el
péptido. Esta operación y las posteriores permiten que se conserve
la heterogeneidad inicial de las partículas peptídicas.
La invención se refiere también al procedimiento
para la preparación de estas composiciones y a los implantes
subcutáneos anteriormente mencionados.
Uno de dichos procedimientos es uno de
granulación húmeda.
Este procedimiento consta de las siguientes
etapas:
- a)
- el péptido, en forma de partículas con un diámetro de entre 1 y 60 micras, se mezcla homogéneamente cuando está seco con PLGA en forma particulada, cuya granulometría se encuentra entre 10 y 150, preferentemente 50 y 150, micras;
- b)
- la mezcla obtenida a partir de la etapa a) es granulada utilizando la granulación húmeda, mediante la adición de un líquido apropiado, por ejemplo, etanol o agua;
- c)
- el granulado se seca entonces hasta que el contenido líquido residual sea de 0,1-3%, preferentemente de 0,5 a 2,0% en peso. Este contenido líquido es fundamental, porque da a los gránulos la cohesión suficiente para evitar que los constituyentes de la muestra se separen durante los tratamientos posteriores;
- d)
- se extrude la mezcla obtenida a partir de la etapa c). El tiempo de exposición en el aparato de extrusión es de entre 1 y 10, preferentemente 4 y 6 minutos, con un perfil térmico que oscila entre 20ºC, preferentemente 30ºC, al comenzar la extrusión, a uno no superior a 120ºC, preferentemente 110ºC, al terminarla. Bajo estas condiciones, PLGA se funde formando una matriz continua que reviste las partículas peptídicas, a la vez que conserva la naturaleza heterogénea de estas dimensiones de partícula.
- e)
- los cilindros producidos a partir de la extrusión pueden estirarse ligeramente y entonces, cortarse, para obtener dimensiones apropiadas para los implantes subcutáneos, especialmente un diámetro de entre 1,0 y 1,7, preferentemente entre 1,3 y 1,5 mm, y una longitud de entre 10 y 30, preferiblemente entre 15 y 24 mm.
- f)
- finalmente, si es necesario, se esterilizan los cilindros obtenidos a partir de la etapa e).
Los copolímeros apropiados del ácido
poliláctico-glicólico para utilizarlos en la
invención tienen pesos moleculares que oscilan entre 50.000 y
150.000, y una proporción molar entre el ácido láctico y el monómero
glicólico comprendida entre 50:50 y 95:5.
El ácido poliláctico-glicólico
preferido (PLGA) que va a utilizarse en el procedimiento según la
invención, posee un peso molecular nominal alto, 100.000 y 150.000
D, y una proporción molar entre el monómero láctico y el monómero
glicólico de entre 70/30 y 75/25.
Los péptidos que pueden utilizarse en la presente
invención son preferentemente, pero no exclusivamente, análogos de
LHRH y comprenden, por ejemplo,
avorelina:
5-oxo-L-propil-L-histidil-L-triptofil-L-seril-L-tirosil-2-metil-D-triptofil-L-leucil-arginil-N-etil-prolilamida;
triptorelina:
5-oxo-L-propil-L-histidil-L-triptofil-L-seril-L-tirosil-D-Triptofil-L-leucil-L-arginil-L-propil-glicinamida;
Leuprorelina:
5-oxo-L-profil-L-histidil-L-triptofil-L-seril-L-tirosil-D-leucil-L-Leucil-L-arginil-N-etil-L-prolilamida;
Goserelina:
5-oxo-L-propil-L-histidil-L-triptofil-L-seril-L-tirosil-tert-butil-D-seril-L-leucil-L-arginil-L-prolil-NH-
NH-CO-NH_{2}.
NH-CO-NH_{2}.
El péptido que se utiliza preferentemente en la
presente invención es la avorelina.
El contenido del péptido en la composición está
entre el 20 y el 40%, preferentemente entre el 20% y el 36% en
peso.
La cantidad del líquido añadida para la
granulación está entre 10 y 60, preferentemente entre 20 y 45 partes
en peso en comparación con la mezcla.
La desecación mencionada en la etapa c) se
realiza a una temperatura de entre 20 y 50, preferentemente entre 20
y 30ºC en una corriente de aire seco.
El corte transversal de los cilindros obtenidos a
partir de la etapa f), revela bajo el microscopio una estructura
heterogénea que contiene partículas peptídicas que presentan la
misma granulometría que el péptido inicial empotrado en la matriz
constituida por el PLGA.
Los cilindros obtenidos a partir de la etapa f),
pueden utilizarse con éxito para implantes subcutáneos.
Cada implante tiene un diámetro de entre 1,0 y
1,7, preferentemente entre 1,3 y 1,5 mm, y una longitud de entre 10
y 30, preferentemente entre 15 y 24 mm, con un contenido peptídico
de entre 5 y 20 mg.
La liberación del péptido durante las pruebas
in vitro e in vivo se lleva a cabo durante un tiempo
de por lo menos 6 meses.
Sin embargo, el tiempo total de liberación del
péptido puede controlarse variando el diámetro y la longitud del
implante.
Ensayos clínicos llevados a cabo utilizando
implantes subcutáneos según la presente invención en pacientes con
tumores prostáticos, han mostrado la supresión de testosterona a
las 4 semanas, efecto que dura entre 7 y 12 meses
aproximadamente.
Con objeto de ilustrar la invención se citan los
siguientes Ejemplos.
10 gramos de avorelina se mezclaron completamente
con 30 gramos de ácido poliláctico-glicólico
(PLGA).
La avorelina tenía las siguientes
características:
- \bullet
- título ácido-alcalimétrico: 88,1% en peso.
- \bullet
- pKa: 6,15-9,70-12,02;
- \bullet
- distribución granulométrica: entre 1 y 60 micras.
El PLGA tenía las siguientes características:
- \bullet
- peso molecular de 116.500 D;
- \bullet
- proporción molar entre el monómero láctico y el monómero glicólico: 70:30;
- \bullet
- viscosidad intrínseca (CHCl_{3}); 0,98 dl/g medida a 25ºC,
- \bullet
- distribución granulométrica: en 90% de los casos entre 50 y 150 micras.
La mezcla obtenida se sometió a una granulación
húmeda añadiendo 16 ml de etanol, utilizando una cuadrícula de 16
mm.
El granulado obtenido se secó durante 12 horas a
una temperatura de 25ºC en una corriente de aire seco.
Después del secado, el contenido de etanol en el
granulado fue del 0,66% en peso.
Finalmente, el granulado se sometió a extrusión
utilizando una extrusora con un cabezal matriz de 1,5 mm de
diámetro y una longitud de 17,55 mm.
La velocidad de rotación de los tornillos fue de
5 rev/minuto y la temperatura fue de 30ºC al entrar en la extrusora
y de 100ºC al salir de la misma.
El cilindro obtenido mediante la extrusión se
estiró ligeramente y se cortó entonces en fragmentos de 18 mm de
longitud que finalmente se radioesterilizaron. De esta forma, se
obtuvieron implantes para utilización subcutánea con diámetros de
1,5 mm, 18 mm de longitud y contenido en avorelina del 25,3% en
peso.
El corte transversal de estos implantes examinado
al microscopio con un aumento de x275, revela una distribución
heterogénea de las partículas de avorelina en la masa de PLGA, tal
como se muestra en la Figura 1. En particular, las partículas de
avorelina conservan su granulometría inicial de entre 1 micra y 60
micras.
Idéntico examen microscópico se llevó a cabo en
un implante producido utilizando una técnica conocida obtenida
según la patente US 5.366.734, la cual con un aumento del 1100x
revela una distribución homogénea de los dos componentes como en la
Figura 2.
Los implantes preparados según el Ejemplo 1 se
ensayaron in vitro con objeto de examinar la cinética de la
liberación de avorelina.
El ensayo se llevó a cabo bajo las condiciones
siguientes.
Se introdujeron cinco implantes en un matraz y se
añadieron 5 ml de tampón fosfato a pH 7,4. La prueba se realizó a
37ºC durante 210 días, agitando continuamente la solución,
empleando 100 vueltas por minutos.
Cada semana la solución tampón que contenía el
constituyente activo liberado durante el mismo período de tiempo,
se muestreó y analizó, mientras que 5 ml del tampón fosfato se
añadieron al matraz como anteriormente.
El contenido de avorelina en las soluciones se
determinó mediante HPLC bajo las condiciones siguientes:
\newpage
| Columna | Medio Vydac 218TP 54300A, 5 \mum, dimensiones de 250 x 4,6 mm |
| Fase móvil | 750 ml de ácido fosfórico 0,1 M se añadieron a 250 ml de acetonitrilo y el pH se corrigió |
| a 2,5 con trietilamina, y filtrándose la muestra mediante un filtro de tipo FH (Millipore) | |
| Rendimiento | 1,5 ml/minuto |
| Temperatura | 30ºC |
| Determinación | UV a 220 nm |
| Inyección | Volumen 10 \mul |
| Tiempo de análisis | 15 minutos |
Los resultados se muestran en la Figura 3, en la
que el eje de abscisas muestra el tiempo expresado en días y el eje
de ordenadas muestra la cantidad acumulada de avorelina liberada,
expresada en mg.
Se repitió el Ejemplo 1, con la diferencia de que
los implantes se produjeron con un diámetro de 1,5 mm, una longitud
de 15 mm y un contenido en avorelina del 20,9% en peso.
El examen microscópico dio lugar a resultados
similares que en el Ejemplo 1. Los resultados de la prueba de la
liberación in vitro se muestran en la Figura 4, en la que
los parámetros son los mismos que los de la Figura 3.
Se repitió el Ejemplo 1, con la diferencia de que
se utilizó PLGA con un peso molecular de 121.900 D y los implantes
se prepararon con un diámetro de 1,5 mm, una longitud de 18 mm y un
contenido en avorelina del 27,9% en peso.
El examen microscópico y el test de liberación
dieron lugar a resultados similares que en el Ejemplo 1.
9 gramos de avorelina se mezclaron completamente
con 24 gramos de ácido poliláctico-glicólico
(PLGA).
La avorelina tenía las siguientes
características:
- \bullet
- título ácido-alcalimétrico: 90,1% en peso.
- \bullet
- pKa: 6,15-9,70-12,02;
- \bullet
- distribución granulométrica: entre 1 y 60 micras.
El PLGA tenía las siguientes características:
- \bullet
- peso molecular de 121.900 D;
- \bullet
- proporción molar entre el monómero láctico y el monómero glicólico: 70:30;
- \bullet
- distribución granulométrica: en 90% de los casos entre 50 y 150 micras.
La mezcla obtenida se sometió a una granulación
húmeda añadiendo 6 ml de agua, utilizando una cuadrícula de 1,6
mm.
El granulado obtenido se secó durante 12 horas a
una temperatura de 25ºC en una corriente de aire seco.
Después del secado, el contenido del agua en el
granulado fue del 1,8% en peso.
La extrusión y las operaciones siguientes se
realizaron como en el Ejemplo 1.
Los implantes obtenidos tenían un título de
avorelina del 27,6% en peso.
El examen microscópico y la prueba de liberación
produjeron resultados similares que en el Ejemplo 1.
6 gramos de triptorelina se mezclaron
completamente con 14 gramos de PLGA.
La triptorelina mostraba un título de 90,5% en
peso y una distribución granulométrica de entre 1 y 60 micras.
El PLGA tenía un peso molecular de 121.900 D, una
proporción molar entre el monómero láctico y el monómero glicólico
de 70:30 y una distribución granulométrica del 90% de entre 50 y
150 micras.
La mezcla obtenida se sometió a una granulación
húmeda añadiendo 8 ml de etanol utilizando una cuadrícula de 1,6
mm.
El granulado obtenido se secó durante 12 horas a
una temperatura de 25ºC en una corriente de aire seco.
Después del secado, el contenido del etanol en el
granulado fue del 1,0% en peso.
La extrusión y las operaciones siguientes se
realizaron como en el Ejemplo 1.
Los implantes obtenidos tenían un título de
avorelina del 24,7% en peso. El examen microscópico y la prueba de
liberación produjeron resultados similares que en el Ejemplo 1.
6 gramos de goserelina se mezclaron completamente
con 14 gramos de PLGA.
La goserelina mostraba un título de 89,5% en peso
y una distribución granulométrica de entre 1 y 60 micras.
El PLGA tenía un peso molecular de 121.900 D, una
proporción molar entre el monómero láctico y el monómero glicólico
de 70:30 y una distribución granulométrica del 90% de entre 50 y
150 micras.
La mezcla obtenida se sometió a una granulación
húmeda añadiendo 8 ml de etanol utilizando una cuadrícula de 1,6
mm.
El granulado obtenido se secó durante 12 horas a
una temperatura de 25ºC en una corriente de aire seco.
Después del secado, el contenido del etanol en el
granulado fue del 1,1% en peso.
La extrusión y las operaciones siguientes se
realizaron como en el Ejemplo 1.
Los implantes obtenidos tenían un título de
goserelina del 24,9% en peso.
El examen microscópico y la prueba de liberación
produjeron resultados similares que en el Ejemplo 1.
Se llevaron a cabo ensayos clínicos en 60
pacientes que presentaban tumores prostáticos, utilizando implantes
subcutáneos preparados según la presente invención.
Un grupo de pacientes se trató con implantes que
tenían un contenido en avorelina de 10 mg y un segundo grupo se
trató con implantes con un contenido en avorelina de 15 mg.
Los resultados de los experimentos se muestran en
las Figuras 5 a 8.
Las gráficas para estas Figuras pueden
interpretarse de la siguiente manera:
- \bullet
- La gráfica a) representa la concentración plasmática media de FSH:
- \bullet
- La gráfica b) representa la concentración plasmática media de testosterona;
- \bullet
- La gráfica c) representa la concentración plasmática media de LH:
- \bullet
- La gráfica d) representa la concentración plasmática media de avorelina;
- \bullet
- La línea e) representa la línea de castración respecto a la testosterona.
La Figura 5 y la Figura 7 se refieren a la
utilización de implantes con un contenido en avorelina de 10 mg,
mientras que las Figuras 6 y 8 se refieren a la utilización de
implantes con un contenido en avorelina de 15 mg.
Respecto a las Figuras 5 y 6, la ordenada
izquierda muestra la concentración plasmática de LH y FSH expresada
en IU/L y la ordenada derecha muestra la concentración plasmática
de la testosterona expresada en nmol/L.
Respecto a las Figuras 7 y 8, la ordenada
izquierda muestra la concentración plasmática de avorelina
expresada en pg/mL, y la ordenada derecha muestra la concentración
plasmática de la testosterona expresada en nmol/L.
En todas las Figuras, el tiempo desde la
inserción del implante, expresado en semanas, se muestra en el eje
X.
Tal como se puede apreciar a partir de estas
Figuras, utilizando los implantes según la presente invención, la
testosterona es suprimida a las cuatro semanas después de que el
implante se inserta con este efecto, con una duración de entre
aproximadamente siete y doce meses.
Las concentraciones plasmáticas que pueden ser
determinadas para la avorelina, se midieron durante aproximadamente
6 meses después de la inserción del implante.
Claims (18)
1. Composición apropiada para la preparación de
implantes subcutáneos con un tiempo prolongado de liberación,
constituida por un copolímero del ácido
poliláctico-glicólico (PLGA) y un péptido,
caracterizada por el hecho de que las partículas peptídicas
distribuidas tienen dimensiones que son extremadamente
heterogéneas, con partículas peptídicas que tienen un diámetro de
entre 1 y 60 micras dispersas en la matriz PLGA.
2. Composición según la reivindicación 1,
caracterizada por el hecho de que cuando se pone en contacto
con una solución acuosa de un tipo fisiológico, este péptido se
libera en tres etapas, con la primera etapa de liberación que
implica difusión pura, la segunda etapa de liberación que implica
el hinchamiento de PLGA y la tercera etapa de liberación que implica
la degradación de PLGA.
3. Composición según la reivindicación 1,
caracterizada por el hecho de que el PLGA anteriormente
mencionado posee un peso molecular de entre 50.000 y 150.000 y una
proporción molar entre el monómero láctico y el monómero glicólico
que está comprendida entre 50:50 y 95:5.
4. Composición según la reivindicación 3,
caracterizada por el hecho de que el PLGA anteriormente
mencionado posee un peso molecular de entre 100.000 y 150.000 y una
proporción molar entre el monómero láctico y el monómero glicólico
que está comprendida entre 70:30 y 75:25.
5. Composición según la reivindicación 1,
caracterizada por el hecho de que el péptido anteriormente
mencionado se selecciona del grupo que contiene avorelina,
triptorelina, leuprorelina y goserelina.
6. Composición según la reivindicación 1,
caracterizada por el hecho de que el péptido anteriormente
mencionado es la avorelina.
7. Composición según la reivindicación 1,
caracterizada por el hecho de que el péptido anteriormente
mencionado es la triptorelina.
8. Composición según la reivindicación 1,
caracterizada por el hecho de que el péptido anteriormente
mencionado es la goserelina.
9. Composición según la reivindicación 1,
caracterizada por el hecho de que el contenido peptídico se
encuentra entre 20 y el 40%, preferiblemente entre el 20 y el 36%
en peso.
10. Procedimiento para la preparación de
composiciones apropiadas para elaborar implantes subcutáneos según
la reivindicación 1, caracterizado por el hecho de que:
- a)
- un péptido en forma de partículas con un diámetro de entre 1 y 60 micras, se mezcla homogéneamente cuando se seca con PLGA;
- b)
- la mezcla obtenida de a) se granula mediante granulación húmeda añadiendo un líquido;
- c)
- el granulado se seca hasta que el contenido de líquido residual está preferentemente entre 0,5 y 2,0% en peso; y
- d)
- la mezcla obtenida a partir de c) se extrude y, si es necesario, se corta y se esteriliza.
11. Procedimiento según la reivindicación 10,
caracterizado por el hecho de que el tiempo de exposición en
la extrusora del punto d), es de 4 a 6 minutos a una temperatura
que oscila entre 30ºC al entrar en la extrusora y una no superior a
110ºC al salir de la misma.
12. Procedimiento según la reivindicación 10,
caracterizado por el hecho de que la cantidad del péptido
utilizado en el punto a) está entre el 20 y el 40% y
preferentemente entre el 20 y el 36% en peso, en comparación con la
mezcla constituida por el péptido y PLGA.
13. Procedimiento según la reivindicación 10,
caracterizado por el hecho de que cuando este líquido de
granulación es etanol o agua, la cantidad de líquido añadido está
entre 10 y 60, preferentemente entre 20 y 45 partes por 100 partes
de la mezcla, en peso.
14. Procedimiento según la reivindicación 10,
caracterizado por el hecho de que los cilindros obtenidos
mediante extrusión a partir del punto d), tienen un diámetro de
entre 1,0 y 1,7, preferentemente de entre 1,3 y 1,5 mm, y una
longitud de entre 10 y 30, preferentemente 15 y 24 mm.
15. Implantes subcutáneos obtenidos a partir de
la composición según la reivindicación 1.
16. Implantes subcutáneos preparados utilizando
el procedimiento según las reivindicaciones 10 a 14.
17. Implantes subcutáneos según las
reivindicaciones 15 y 16, que tienen un diámetro de entre 1,3 y 1,5
mm, y una longitud de entre 15 y 24 mm, y un contenido peptídico de
entre 5 y 20 mg.
18. Implantes subcutáneos según la reivindicación
17, caracterizados por el hecho de que el péptido mencionado
anteriormente se elige del grupo formado por avorelina,
triptorelina, leuprorelina y goserelina.
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