ES2217833T3 - Nuevos compuestos de piperazina y piperidina. - Google Patents

Nuevos compuestos de piperazina y piperidina.

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Roelof W. Feenstra
Johannes A. M. Van Der Heijden
Johannes Mos
Stephen K. Long
Gerben M. Visser
Cornelis G. Kruse
Gustaaf J. M. Van Scharrenburg
Anne G. Hf Toorop
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Abstract

Compuestos que tienen la fórmula (I) **(fórmula)** en la que - S1 es hidrógeno, halógeno, alquilo (C1-C3), CN, CF3, OCF3, SCF3, alcoxi (C1-C3), amino o amino sustituido con mono- o di-alquilo (C1-C3), o hidroxi, - ...Z representa =C o -N, - R1 y R2 representan independientemente H o alquilo (C1-C3), o o R1 y R2 juntos pueden formar un puente de 2 ó 3 átomos de C, - R4 es hidrógeno o alquilo (C1-C3), - Q es metilo, etilo, etilo sustituido con uno o más átomos de flúor, o ciclopropilmetilo, opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor, y sales de los mismos.

Description

Nuevos compuestos de piperazina y piperidina.
La presente invención se refiere a un nuevo grupo de derivados de piperazina y di-deshidropiperidina que tienen importantes propiedades farmacológicas debido a una combinación de actividades mediadas tanto por el agonismo parcial para el receptor D_{2} de dopamina como por el agonismo parcial para el receptor 5-HT_{1A} de serotonina. Además, se presenta afinidad para los receptores \alpha_{1} adrenérgicos.
Por el documento EP 0189612 se sabe que los derivados de piperazina sustituidos en un nitrógeno con un grupo fenil-heterocíclico, y no sustituidos en el otro átomo de nitrógeno, tienen actividad psicotrópica.
Además se sabe por el documento EP 0190472 que los derivados de benzofurano-y benzodioxol-piperazina sustituidos en el otro átomo de nitrógeno del grupo de piperazina, tienen también actividad psicotrópica.
Finalmente, se sabe por el documento EP 0169148 que la 1,3-dihidro-4-(1-etil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-2H-indol-2-ona, y compuestos similares, tienen propiedades analgésicas.
Ahora se ha encontrado sorprendentemente que un pequeño grupo de derivados de piperazina y piperidina que tienen la fórmula (I)
1
en la que
- S_{1} es hidrógeno, halógeno, alquilo (C1-C3), CN, CF_{3}, OCF_{3}, SCF_{3}, alcoxi (C1-C3), amino o amino sustituido con mono- o dialquilo (C1-C3), o hidroxi,
- .....Z representa =C ó -N,
- R_{1} y R_{2} representan independientemente H o alquilo (C1-C3), o R_{1} y R_{2} juntos pueden formar un puente de 2 ó 3 átomos de C,
- R_{4} es hidrógeno o alquilo (C1-C3),
- Q es metilo, etilo, etilo sustituido con uno o más átomos de flúor, ciclopropilmetilo opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor,
y sales de los mismos, tienen una combinación de actividades de agonismo parcial del receptor D_{2} de dopamina y de agonismo parcial del receptor 5-HT_{1A} de serotonina.
Los compuestos preferidos de acuerdo con la invención son compuestos de fórmula (I) en la que S_{1}, R_{1}, R_{2} y R_{4} son hidrógeno, y ....Z y Q tienen los anteriores significados, y las sales de los mismos.
Especialmente preferidos son los compuestos en los que S_{1}, R_{1}, R_{2} y R_{4} son hidrógeno, ....Z representa -N y Q es metilo o etilo, y las sales de los mismos, siendo el compuesto más preferido aquél en el que Q es metilo.
Los compuestos de acuerdo con la invención muestran afinidades tanto por el receptor D_{2} de dopamina (intervalo de pKi 7,5-8,5) como por el receptor 5-HT_{1A} de serotonina (intervalo de pKi 7,0-8,0) medidas de acuerdo con métodos bien definidos (p. ej.: Creese I, Schneider R y Snyder SH, "[^{3}H]-Spiroperidol labels dopamine receptors in rat pituitary and brain", Eur. J. Pharmacol. 1997, 46: 377 - 381, y Gozlan H, El Mestikawy S, Pichat L, Glowinsky J y Hamon M, 1983, "Identification of presynaptic serotonin autoreceptors using a new ligand ^{3}H-PAT", Nature 1983, 305: 140 - 142).
Los compuestos muestran actividades variables como agonistas parciales en el receptor D_{2} de dopamina y, sorprendentemente, en el receptor 5-HT_{1A}. Esta actividad fue medida en la formación de adenilato ciclasa en líneas de células que expresan estos receptores clonados (p. ej. receptores D_{2} humanos y receptores 5-HT_{1A} expresados en la línea de células de CHO de acuerdo con los métodos descritos por Solomon Y, Landos C, Rodbell M, 1974, "A highly selective adenylyl ciclase assay", Anal. Biochem. 1974, 58: 541 - 548 y Weiss S, Sebben M y Bockaert JJ, 1985, "Corticotropin-peptide regulation of intracelular cyclic AMP production in cortical neurons in primary culture", J.Neurochem. 1985, 45: 869 - 874).
La peculiar combinación de agonismo parcial del receptor D_{2} de dopamina y agonismo parcial del receptor 5-HT_{1A} de serotonina tiene por resultado una actividad sorprendentemente elevada en varios modelos con animales, predictiva para trastornos psiquiátricos y/o neurológicos.
Los compuestos muestran una eficacia sorprendentemente elevada en un modelo terapéutico para la actividad ansiolítica/antidepresiva: el modelo de vocalización ultrasónica condicionada en ratas (véase, p. ej.: Molewijk HE, Van der Poel AM, Mos J, Van der Heyden JAM y Olivier B (1995), "Conditioned ultrasonic vocalizations in adult male rats as a paradigm for screening anti-panic drugs", Psychopharmacology 1995, 117: 32 - 40). La actividad de los compuestos en este modelo estaba en el intervalo de unos microgramos/kg, que es sorprendentemente más activo (en un factor de 100 a 3000) si se compara con los compuestos anteriormente descritos en los documentos EP 0190472 y EP 0398413.
Además estos compuestos muestran también efectos en modelos predictivos para actividad antidepresiva a dosis más altas (prueba natatoria forzada en ratas, véase p. ej.: Porsolt RD, Anton G, Blavet N y Jalfre M, 1978, "Bahavioural despair in rats: A new model sensitive to antidepresant treatments", Eur. J. Pharmacol. 1978, 47, 379 - 391, y el refuerzo diferencial de tasas bajas de modelo respondedor en ratas, véase p. ej.: McGuire PS y Seiden LS, "The effects of tricyclic antidepressants on performance under a differential-reinforcement-of-low-rate schedule in rats", J. Pharmacol. Exp. Ther. 1980, 214: 635-641).
A dosis más altas también se observaron efectos similares al antagonismo de dopamina (antagonismo del comportamiento trepador en ratones, inducido por apomorfina, (A), p. ej.: Costall B, Naylor RJ y Nohria V, "Differential actions of typical and atypical agents on two behavioural effects of apomorphine in the mouse", (B), Brit. J. Pharmacol. 1978, 63: 381 - 382; supresión de actividad locomotriz, p. ej.: File SE y Hyde JRG, "A test of anxiety that distinguishes between the actions of benzodiazepines and those of other minor tranquillisers or stimulants", Pharmacol. Biochem. Behav. 1979, 11: 65 - 79 e inhibición de la respuesta de evitación condicionada en ratas, p. ej.: Van der Heyden JAM, Bradford LD, "A rapidly adquired one-way conditioned avoidance procedure in rats as a primary screening test for antipsychotics: influence of shock intensity on avoidance performance", Behav. Brian Res. 1988, 31: 61-67). Las dos primeras actividades, A y B, han sido publicadas con anterioridad para agonistas paciales del receptor D_{2} de dopamina por Mewshaw et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 8 (1998) 2675.
Es posible que los compuestos sean valiosos en el tratamiento de afecciones o enfermedades del sistema nervioso central causadas por trastornos de los sistemas dopaminérgico y/o serotonérgico, por ejemplo trastornos de ansiedad (incluyendo, p. ej., ansiedad generalizada, pánico, trastorno obsesivo compulsivo), depresión, autismo, esquizofrenia, enfermedad de Parkinson, trastornos de la cognición y de la memoria.
Los ácidos adecuados con los que los compuestos de la invención pueden formar sales de adición de ácidos aceptables son, por ejemplo, el ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico y ácidos orgánicos tales como ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido acético, ácido benzoico, ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico y ácido naftalenosulfónico.
Son profármacos los derivados de los compuestos que tienen la fórmula (I) en la que R_{4} es un grupo que es fácilmente eliminado después de la administración. Profármacos adecuados, por ejemplo, son compuestos en los que N-R_{4} es uno de los grupos siguientes: amidina, enamina, una base de Mannich, un derivado de hidroximetileno, un derivado de O-(aciloximetileno carbamato), carbamato o enaminona.
Los compuestos y sus sales pueden ser puestos en formas para administración por medio de procedimientos habituales usando sustancias auxiliares tales como materiales vehículo líquidos y sólidos.
Los compuestos de la invención pueden ser preparados de acuerdo con métodos conocidos para la síntesis de compuestos análogos.
Los compuestos que tienen la fórmula (I) pueden obtenerse haciendo reaccionar el correspondiente compuesto en el que Q es hidrógeno con un compuesto Q-Hal, en el que Q es metilo, etilo (opcionalmente fluorado) o ciclopropilmetilo (opcionalmente fluorado) y Hal es halógeno, preferentemente yodo. Esta reacción puede llevarse a cabo en un disolvente, tal como acetonitrilo, en presencia de una base, por ejemplo etil-diisopropilamina o trietilamina.
Los compuestos de partida en los que Q es hidrógeno y ...Z es -N son conocidos o pueden obtenerse como se describe en el documento EP 0189612. Los compuestos de partida en los que Q es hidrógeno y ...Z es =CH_{2} pueden obtenerse como se describe más adelante.
Los compuestos de la invención en los que ...Z es -N pueden obtenerse también haciendo reaccionar un compuesto que tiene la fórmula (II)
2
con un compuesto de fórmula (III)
3
fórmulas en las cuales los símbolos tienen los significados anteriores. La reacción puede llevarse a cabo en un disolvente orgánico tal como clorobenceno.
Los compuestos que tienen la fórmula (I) en la que ...Z representa =C pueden obtenerse también de acuerdo con el método indicado en el esquema siguiente:
4
El compuesto de partida para la etapa (i) puede obtenerse de acuerdo con el procedimiento descrito en J. Org. Chem. 45, (1980), 4789, y la propia etapa (i) puede llevarse a cabo como se describe en J. Org. Chem. 47, (1982), 2804.
La etapa (ii) se lleva a cabo de una manera conocida para este tipo de reacciones químicas, y se expone en el Ejemplo 3.
La invención se ilustra en los Ejemplos que siguen.
Ejemplo 1
Se suspendieron 1,28 g (5 mmoles) de I-H.HCl en 25 ml de acetonitrilo y se añadieron 0,34 ml (4,4 mmoles) de yoduro de etilo junto con 5 ml de diisopropil-etil-amina. La mezcla de reacción resultante se agitó y se calentó a reflujo durante 18 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se dejó llegar a temperatura ambiente, después de lo cual se añadió una pequeña cantidad de SiO_{2}. La suspensión resultante se concentró bajo vacío dejando un polvo que se puso en la parte superior de una columna de cromatografía, después de lo cual se realizó la separación cromatográfica (SiO_{2}, eluyente CH_{2}Cl_{2}/MeOH 95/5) dando 0,55 g de un sólido blanco. Este último se cristalizó en EtOAc/ EtOH (apr. 1/1) al que se añadió 1,1 equivalentes de HCl 1M/EtOH. Los cristales se recogieron mediante filtración y el lavado con EtOAc y dietil-éter dio después de secar 0,5 g (42%) de la sal de HCl del compuesto deseado en el que S_{1}, R_{1}, R_{2} y R_{4} son hidrógeno, ...Z es -N y Q es etilo, p. f. 280-2ºC (descomp.).
Ejemplo 2
Se disolvieron 6,0 g (40 mmoles) del compuesto que tiene la fórmula (II) (en la que S_{1} y R_{4} son hidrógeno y X es oxígeno) en 150 ml de clorobenceno, después de lo cual se añadieron 8,47 g (44 mmoles) de monohidrocloruro de N-metil-bis(cloroetil)amina. La mezcla de reacción resultante se agitó y se llevó a reflujo. El agua presente en los materiales de partida se separó por medio de un aparato de Dean-Stark. Al cabo de 44 horas se había formado un material sólido y se dejó que la mezcla de reacción llegase a la temperatura ambiente. El líquido se separó y el residuo se lavó con tolueno, después de lo cual se calentó a reflujo en etanol. Después de enfriar, el material sólido se filtró y se purificó posteriormente mediante cromatografía en columna rápida (SiO_{2}, eluyente CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH = 97/ 2,5/0,5). Este procedimiento dio 4,5 g de material sólido, que se disolvió en EtOH al 96% (apr. 300 ml) después de lo cual, con agitación, se añadieron 2 equivalentes de HCl/ MeOH 1M. La cristalización comenzó y finalmente pudieron aislarse, después de filtrar y secar, 4,15 g (38%) del hidrocloruro del compuesto deseado, en el que S_{1}, R_{1}, R_{2} y R_{4} son hidrógeno, ...Z es -N y Q es metilo, p. f. 301,5-302,5ºC.
Ejemplo 3
Bajo una atmósfera inerte, se disolvieron 16,5 g (78,2 mmoles) de N-(terc-butiloxicarbonil)-meta-fluoroanilina en 230 ml de tetrahidrofurano (THF) seco, después de lo cual la solución se enfrió a -75ºC (hielo seco, acetona). Mientras se agitaba, se añadió lentamente una solución disponible comercialmente de terc-butil-litio 1,5 M en heptano (aprox. 156 mmoles, 2 equivalentes molares), después de lo cual la mezcla de reacción se agitó durante 0,5 h a -70ºC, y a continuación durante 2 horas más a -25ºC. De nuevo se puso la mezcla de reacción a -75ºC y se añadió una solución de 9,6 ml de N-metilpiperidona (78,2 mmoles, 1 equivalente molar) en aprox. 25 ml de THF seco. Se dejó que la mezcla de reacción alcanzase la temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas más. A continuación se añadió lentamente a la mezcla de reacción una solución de 1,5 ml (83 mmoles) de H_{2}O en 50 ml de MeOH, después de lo cual se añadieron 100 ml de SiO_{2}. La suspensón se evaporó a sequedad, después de lo cual el residuo en polvo resultante se puso en la parte superior de una columna de cromatografía, después de lo cual se realizó una separación cromatográfica rápida (SiO_{2}, primer eluyente: EtOAc, segundo eluyente: MeOH/EtOAc/trietilamina 15/85/1) dando 12,4 g de un aceite amarillo oscuro. Mientras se agitaba, se disolvieron 4,7 g (aprox. 15,5 mmoles) del producto obtenido en 100 ml de dioxano, después de lo cual se añadieron 100 ml de HCl concentrado, y la mezcla de reacción resultante se calentó a reflujo durante 1 hora. Se dejó que la mezcla de reacción llegase a la temperatura ambiente, después de lo cual se concentró bajo vacío dando un residuo sólido. El residuo se suspendió y se agitó en i-propanol, después de lo cual el material sólido se filtró y a continuación se lavó, respectivamente, con EtOAc, dietil-éter y hexano. Después de secar quedaron 3,1 g de residuo de los que 1,5 g se suspendieron en EtOH, calentándose a reflujo esta última suspensión durante 1 hora. Se dejó que la mezcla llegase a temperatura ambiente después de lo cual se filtró, dando un residuo que se lavó con EtOH absoluto y di(i-propil)-éter, respectivamente. Después de secar se obtuvieron 1,1 g (53%) del compuesto deseado en el que S_{1}, R_{1}, R_{2} y R_{4} son hidrógeno, ...Z es =C y Q es metilo, ^{1}H-NMR (400 MHz, D_{2}O): \delta 2,96 (br, 2H, H-5); 3,04 (s, 3H, H-7); 3,3-4,3 (br, 4H, H-2, H-6); 6,4 (m, 1H, H-3); 7,14 (d, 1H, H-8 o H-10, J = 8 Hz); 7,2 (d, 1H, H-10 o H-8, J = 8 Hz); 7,26 (t, 1H, H-9, J = 8 Hz), usando la numeración que se indica en la fórmula siguiente:
5

Claims (12)

1. Compuestos que tienen la fórmula (I)
6
en la que
- S_{1} es hidrógeno, halógeno, alquilo (C1-C3), CN, CF_{3}, OCF_{3}, SCF_{3}, alcoxi (C1-C3), amino o amino sustituido con mono- o di-alquilo (C1-C3), o hidroxi,
- ...Z representa =C o -N,
- R_{1} y R_{2} representan independientemente H o alquilo (C1-C3), o R_{1} y R_{2} juntos pueden formar un puente de 2 ó 3 átomos de C,
- R_{4} es hidrógeno o alquilo (C1-C3),
- Q es metilo, etilo, etilo sustituido con uno o más átomos de flúor, o ciclopropilmetilo, opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor,
y sales de los mismos.
2. Compuestos según la reivindicación 1ª, en los que S_{1}, R_{1}, R_{2} y R_{4} son hidrógeno, Q es metilo o etilo y ...Z tiene el significado dado en la reivindicación 1ª.
3. Compuestos según la reivindicación 2ª, en los que ...Z representa -N.
4. Un compuesto según la reivindicación 3ª, en el que Q es metilo.
5. Método para preparar compuestos según la reivindicación 1ª haciendo reaccionar un compuesto que tiene la fórmula (I) en la que Q es hidrógeno, con un compuesto de fórmula Q-Hal en donde Q es metilo o etilo (opcionalmente fluorado), ciclopropilmetilo (opcionalmente fluorado) y Hal es halógeno.
6. Método para preparar compuestos según la reivindicación 1ª en los que ...Z representa -N, haciendo reaccionar un compuesto que tiene la fórmula (II)
7
con un compuesto de fórmula (III)
8
fórmulas en las cuales los símbolos tienen los significados dados en la reivindicación 1ª.
7. Método para preparar compuestos que tienen la fórmula (I) en la que ...Z representa =C, haciendo reaccionar un compuesto que tiene la fórmula (IV)
9
con un derivado de piperidona que es opcionalmente sustituido con R_{1} y/o R_{2}, y lleva un grupo Q, seguido por deshidratación y desprotección.
8. Composiciones farmacéuticas que contienen al menos un compuesto según la reivindicación 1ª como componente activo.
9. Método para preparar una composición farmacéutica, caracterizado porque un compuesto según la reivindicación 1ª se pone en una forma adecuada para su administración.
10. Uso de un compuesto según la reivindicación 1ª para preparar una composición para el tratamiento de trastornos del SNC.
11. Uso de un compuesto según la reivindicación 1ª para preparar una composición para el tratamiento de la ansiedad y/o la depresión.
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Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA73981C2 (en) 2000-03-10 2005-10-17 Merck Patent Gmbh (r)-(-)-2-[5-(4-fluorophenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-chromane for treatment of extrapyramidal movement disorders (variants), pharmaceutical composition and kit
US20030186838A1 (en) * 2000-05-12 2003-10-02 Feenstra Roelof W. Use of compounds having combined dopamine d2, 5-ht1a and alpha adrenoreceptor agonistic action for treating cns disorders
EP1283838B1 (en) * 2000-05-12 2003-12-03 Solvay Pharmaceuticals B.V. Piperazine and piperidine compounds
RU2283648C2 (ru) * 2000-11-14 2006-09-20 Мерк Патент Гмбх Новое применение комбинированных селективных антагонистов допаминового рецептора d2 и агонистов рецептора 5-нт 1a
AR034206A1 (es) * 2001-02-16 2004-02-04 Solvay Pharm Bv Un procedimiento para la preparacion de mesilatos de derivados de piperazina y dichos mesilatos
US6800648B2 (en) * 2001-04-26 2004-10-05 Wyeth Antipsychotic aminomethyl derivatives of 7,8-dihydro-3H-1,6,9-trioxa-3-AZA-cyclopenta[a]naphthalen-2-one
US6743796B2 (en) 2001-05-07 2004-06-01 Wyeth Piperazinyl-isatins
ES2323451T7 (es) 2001-07-20 2011-08-01 Psychogenics Inc. Tratamiento para el trastorno de hiperactividad con deficit de atencion.
PT1408964E (pt) 2001-07-26 2007-05-31 Merck Patent Gmbh Utilização de 2-5-(4-fluorofenil) -3-piridilmetilaminometil-cromano e de seus sais fisiologicamente aceitáveis.
EP1336406A1 (en) * 2002-02-14 2003-08-20 Solvay Pharmaceuticals B.V. Partial dopamine-D2 receptor agonist plus serotonin and/or noradrenaline inhibitory activity
WO2004000837A1 (ja) * 2002-06-25 2003-12-31 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. 新規なベンズオキサゾリノン誘導体
US7435738B2 (en) 2003-08-18 2008-10-14 Solvay Pharmaceuticals, Inc. Stable crystalline form of bifeprunox mesylate (7-[4-([1,1′-biphenyl]-3-ylmethyl)-1-piperazinyl]-2(3H)-benzoxazolone monomethanesulfonate)
EP1595542A1 (en) * 2004-03-26 2005-11-16 Solvay Pharmaceuticals B.V. Transdermal iontophoretic delivery of piperazinyl-2(3H)-benzoxazolone compounds
US7596407B2 (en) 2004-03-26 2009-09-29 Solvay Pharmaceuticals, B.V. Transdermal iontophoretic delivery of piperazinyl-2(3H)-benzoxazolone compounds
JP4914346B2 (ja) * 2004-05-27 2012-04-11 ユセベ ファルマ ソシエテ アノニム ベンズオキサゾロン誘導体、その調製方法及びその使用
US7405216B2 (en) 2004-08-18 2008-07-29 Solvay Pharmaceuticals, B.V. Stable crystalline form of bifeprunox mesylate (7-[4-([1,1′-biphenyl]-3-ylmethyl)-1-piperazinyl]-2(3H)-benzoxazolone monomethanesulfonate)
US7964604B2 (en) 2005-02-18 2011-06-21 Solvay Pharmaceuticals B.V. Bifeprunox mesylate maintenance dose compositions and methods for using the same
US7423040B2 (en) 2005-02-18 2008-09-09 Irene Eijgendaal Stable crystalline form of bifeprunox mesylate, dosage forms thereof and methods for using same
US7750013B2 (en) 2005-08-22 2010-07-06 Solvay Pharmaceuticals, B.V. N-oxides as prodrugs of piperazine and piperidine derivatives
ATE417834T1 (de) * 2005-08-22 2009-01-15 Solvay Pharm Bv N-oxide als prodrugs von piperazin- und piperidinderivaten
AR058022A1 (es) * 2005-08-22 2008-01-23 Solvay Pharm Bv Derivados de benzooxazoles, composiciones farmaceuticas y su uso para el tratamiento de desordenes del sistema nervioso.
US7786126B2 (en) 2006-06-16 2010-08-31 Solvay Pharmaceuticals B.V. Combination preparations comprising SLV308 and a dopamine agonist
US8106056B2 (en) 2006-06-16 2012-01-31 Solvay Pharmaceuticals B.V. Combination preparations comprising bifeprunox and a dopamine agonist
UY32935A (es) * 2009-10-12 2011-05-31 Abbott Healthcare Products Bv Polimorfos de pardoprunox
US11103499B2 (en) 2016-08-26 2021-08-31 EXCIVA (UG) (haftungsbeschränkt) Compositions and methods thereof

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2567884B1 (fr) * 1984-07-19 1987-03-06 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'indole, leur preparation, leur application comme medicaments et les compositions les renfermant
EP0189612B1 (en) * 1984-12-21 1992-11-04 Duphar International Research B.V New pharmaceutical compositions having a psychotropic activity
EP0190472B1 (en) * 1984-12-21 1989-07-12 Duphar International Research B.V New pharmaceutical compositions having anti-psychotic properties
DK148392D0 (da) * 1992-12-09 1992-12-09 Lundbeck & Co As H Heterocykliske forbindelser
ZA954689B (en) 1994-06-08 1996-01-29 Lundbeck & Co As H 4-Aryl-1-(indanmethyl dihydrobenzofuranmethyl or dihydrobenzothiophenemethyl) piperidines tetrahydropyridines or piperazines
FI970310L (fi) * 1994-07-26 1997-01-24 Pfizer 4-indolijohdannaiset serotoniinin vaikuttaja- ja vastavaikuttaja-aineina
JP3989554B2 (ja) * 1996-03-29 2007-10-10 デユフアー・インターナシヨナル・リサーチ・ベー・ブイ ピペラジンおよびピペリジン化合物
EP0900792B1 (en) 1997-09-02 2003-10-29 Duphar International Research B.V Piperazine and piperidine derivatives as 5-HT1A and dopamine D2-receptor (ant)agonists

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