ES2212909B1 - Procedimiento de obtencion de lisinopril con bajo contenido en cenizas. - Google Patents
Procedimiento de obtencion de lisinopril con bajo contenido en cenizas.Info
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Abstract
Procedimiento de obtención de lisinopril con bajo contenido en cenizas. La presente invención se refiere a un procedimiento para obtener lisinopril con un contenido en cenizas inferior al 0,1 % en peso. El procedimiento consiste en la neutralización a pH 4,4- 5,5 con una resina de intercambio iónico de una solución salina que contiene el lisinopril crudo. Dicha solución salina procede de la hidrólisis alcalina de un precursor protegido del lisinopril.
Description
Procedimiento de obtención de lisinopril con bajo
contenido en cenizas.
La presente invención se refiere a un
procedimiento de obtención de lisinopril con un contenido bajo en
cenizas.
Lisinopril es la denominación común internacional
de
(S)-1-[N^{2}-(1-carboxi-3-fenilpropil)-L-lisil]-L-prolina
dihidrato de fórmula (I), de aplicación en medicina y conocido por
su actividad antihipertensiva.
Es sabido que el lisinopril puede ser preparado
por hidrólisis alcalina con una base del compuesto de fórmula
(II):
Una vez finalizada la hidrólisis de los grupos
protectores, se neutralizan todos los componentes básicos de la
mezcla con un ácido, y se forma una cantidad significativa de
sales. En estas circunstancias, para obtener el lisinopril con el
debido grado de pureza, es necesario separarlo de las sales formadas
que están presentes en el producto crudo. En concreto se requiere
la eliminación de la sal formada por la base y el ácido usados para
la desprotección y neutralización respectivamente.
En la solicitud de patente europea
EP168769-A2 se describe la obtención del lisinopril
mediante un proceso que comprende las siguientes etapas:
- a)
- la hidrólisis del producto de fórmula (II) con hidróxido sódico,
- b)
- acidificación de la mezcla resultante con ácido clorhídrico,
- c)
- adsorción del lisinopril en una columna rellena con una resina de intercambio iónico fuertemente ácida,
- d)
- lavado con agua de la columna para eliminar las sales,
- e)
- elución del lisinopril con una solución de piridina-agua,
- f)
- concentración del eluato,
- g)
- ajuste del pH con ácido hasta pH 5,2 y
- h)
- recuperación del lisinopril por cristalización de una solución conteniendo etanol y agua.
Este proceso utiliza piridina, compuesto que es
tóxico, genera una gran cantidad de agua salina residual y requiere
una gran cantidad de recursos (equipos y energía) para la
concentración del eluato que se obtiene con una concentración muy
baja.
En la solicitud de patente europea
EP1035131-A1 se describe un procedimiento
alternativo para eliminar las sales formadas en la etapa de
hidrólisis del producto de fórmula (II) para la obtención del
lisinopril que comprende al menos las etapas:
- a)
- hidrólisis alcalina en una mezcla de agua-cosolvente hidrofílico,
- b)
- acidificación con un ácido inorgánico,
- c)
- separación de las sales precipitadas en el sistema agua-cosolvente hidrofílico,
- d)
- cristalización del lisinopril del sistema agua-cosolvente hidrofílico a un pH correspondiente al punto isoeléctrico.
La descripción misma indica que en cada caso hay
que ajustar concentraciones, tiempos y temperaturas para obtener
las correspondientes cristalizaciones, con lo que el proceso es
laborioso, largo y difícil de estandarizar.
Existe pues la necesidad de disponer de un
procedimiento sencillo y reproducible para la obtención del
lisinopril.
Los autores de la presente invención han
descubierto un procedimiento para obtener lisinopril con un
contenido bajo en cenizas. El procedimiento consiste en la
neutralización a pH 4,4-5,5 con una resina de
intercambio iónico de una solución salina que contiene el
lisinopril crudo. Dicha solución salina procede de la hidrólisis
alcalina de un precursor protegido del lisinopril.
Sorprendentemente, se ha encontrado que el nuevo
procedimiento permite obtener lisinopril con un contenido en
cenizas inferior al 0,1% en peso con tiempos de proceso inferiores,
sin usar piridina, que es un producto tóxico, sin generación de
grandes cantidades de aguas residuales salinas, sin etapas de alto
coste energético (como por ejemplo la concentración por destilación
de grandes cantidades de disolventes), con alta reproducibilidad y
con un elevado rendimiento.
El objeto de la presente invención es un
procedimiento para obtener lisinopril con un contenido en cenizas
inferior al 0,1% en peso.
La invención se refiere a un procedimiento para
obtener lisinopril con un contenido en cenizas inferior al 0,1% en
peso que consiste en la hidrólisis en un medio alcalino de un
precursor protegido del lisinopril de fórmula (III):
en la que R es un grupo alquilo
C_{1}-C_{4} y R' es un grupo alquilo
C_{1}-C_{4} o hidrógeno, caracterizado porque
además comprende las siguientes
etapas:
- (i)
- neutralización de solución salina que procede de la hidrólisis alcalina con una resina de intercambio iónico en forma ácida hasta llegar a un pH comprendido entre 4,4 y 5,5, y
- (ii)
- separación de la resina y precipitación del lisinopril a partir de la solución resultante.
Eventualmente, el proceso puede comprender una
etapa adicional de recristalización del lisinopril en una mezcla de
alcohol isopropílico y agua.
La hidrólisis en medio alcalino se realiza por
tratamiento de un precursor protegido del lisinopril, compuesto de
fórmula (III), con una base inorgánica en un reactor a una
temperatura entre 30 y 50°C, preferiblemente entre 35 y 45°C, hasta
que el control cromatográfico por HPLC (cromatografía líquida de
alta resolución) indique la ausencia de producto de partida o sus
derivados desprotegidos parcialmente en la mezcla de reacción.
En el precursor protegido del lisinopril de
fórmula (III), preferiblemente R es el grupo etilo y R' es
hidrógeno.
Las bases inorgánicas que se utilizan para llevar
a cabo la hidrólisis alcalina pueden ser óxidos, hidróxidos y
carbonatos de los metales alcalinos. Ejemplos de bases son:
hidróxido de litio, hidróxido sódico, hidróxido potásico, carbonato
sódico. Preferiblemente se utilizan el hidróxido sódico y/o el
hidróxido potásico, más preferiblemente el hidróxido sódico.
La etapa de neutralización hasta pH
4,4-5,5 puede llevarse a cabo en reactores
convencionales, mezclando bajo agitación la solución salina
proveniente de la hidrólisis alcalina y una resina de intercambio
iónico con grupos ácido. Preferiblemente, la neutralización se
efectúa en el mismo reactor donde se ha producido la hidrólisis del
precursor protegido del lisinopril de fórmula (III), que ya
contiene la solución alcalina, añadiendo la resina una vez
finalizada la hidrólisis.
También puede llevarse a cabo esta etapa de
neutralización en una columna rellena con una resina de intercambio
iónico con grupos ácido por la que se hace pasar la solución salina
proveniente de la hidrólisis alcalina hasta alcanzar el pH de
neutralización deseado.
Preferiblemente, la resina de intercambio iónico
contiene grupos ácido sulfónico, aunque para el experto en la
materia resulta evidente que el grupo ácido sulfónico de la resina
puede ser sustituido por cualquier otro grupo ácido que proporcione
un intervalo de pH equivalente. Ejemplos de estas resinas son las
que se encuentran en el mercado con el nombre DOWEX® (Dow Chemical
Company, Michigan, USA), por ejemplo las resinas con los nombres
comerciales DOWEX® HCR y DOWEX® HCR-S.
La neutralización se realiza a temperatura
ambiente hasta llegar a un pH comprendido entre 4,4 y 5,5,
preferiblemente hasta un pH comprendido entre 4,5 y 5,0.
En esta etapa, la resina ácida neutraliza la
solución alcalina hasta llegar a pH ácido, mediante el intercambio
de los iones hidrógeno de la resina con los cationes alcalinos de
la solución procedentes de la base utilizada en la fase de
hidrólisis, eliminando de la solución dichos cationes.
La etapa de precipitación del lisinopril se
inicia con la separación física de la resina y de la disolución que
contiene el lisinopril. Si la neutralización se ha llevado a cabo
en un reactor, esta etapa puede realizarse mediante procesos de
separación bien conocidos por los expertos en la materia tales como
la filtración, la centrifugación, etc. Si la neutralización se ha
llevado a cabo en una columna no es necesaria una etapa adicional
de separación.
Así, siguiendo uno u otro procedimiento se separa
la resina neutralizada, que contiene los cationes alcalinos
procedentes de la solución alcalina de hidrólisis. El filtrado o
eluato contiene una solución del lisinopril con un contenido bajo
en sales. La resina se lava con agua y las aguas de lavado se
reúnen con el filtrado o eluato principal.
La resina lavada se guarda para su posterior
regeneración por tratamiento con un ácido. De esta forma, después
del proceso de regeneración, queda disponible para su utilización
en una nueva neutralización.
A continuación se procede a la precipitación del
lisinopril, que comprende las etapas de concentración del filtrado
y la posterior adición de un alcohol
C_{1}-C_{4} al concentrado acuoso.
Se procede a una concentración del filtrado por
destilación a vacío hasta la obtención de un concentrado con un
contenido en agua entre el 35 y el 60% en peso, preferiblemente
entre el 45 y el 55% en peso. Seguidamente se añade al concentrado
acuoso un alcohol C_{1}-C_{4} para reducir la
proporción de agua a un intervalo comprendido entre el 7 y el 20% en
peso, preferiblemente comprendido entre el 11 y el 15% en peso.
Preferiblemente el alcohol es el alcohol isopropílico o
isopropanol. En estas condiciones se inicia la precipitación del
lisinopril, finalizada la cual se procede a la separación del
lisinopril mediante procesos de separación bien conocidos por los
expertos en la materia tales como la filtración, la centrifugación,
etc.
Opcionalmente se puede sembrar la solución
anterior con cristales del lisinopril obtenidos en el laboratorio o
procedentes de una operación anterior. De esta forma se acelera el
proceso de precipitación del lisinopril.
El contenido en cenizas del lisinopril es
inferior al 0,1% en peso.
Eventualmente, el proceso puede comprender una
etapa adicional de recristalización del lisinopril en una mezcla de
alcohol isopropílico y agua.
Los ejemplos que siguen a continuación se exponen
a efectos de proporcionar al experto en la materia una explicación
suficientemente clara y completa de la presente invención, pero no
deben ser considerados como limitaciones a los aspectos esenciales
del objeto de la misma, tal y como han sido expuestos en los
apartados anteriores de esta descripción.
Se prepara una solución de hidróxido sódico por
disolución de 3,2 kg. de hidróxido sódico calidad farmacéutica en 5
litros de agua purificada y se enfría a una temperatura comprendida
entre 15 y 25°C.
En el reactor se colocan 50 kg. de una solución
acuosa al 30% en peso del compuesto de fórmula (III).
Se añade la disolución acuosa de hidróxido sódico
preparada anteriormente.
Se establece una ligera corriente de nitrógeno y
se calienta el contenido del reactor entre 35 y 45°C.
Se mantiene dicha temperatura durante
aproximadamente 2 horas y se controla el avance de la reacción por
HPLC (cromatografía líquida de alta resolución). Los contenidos
finales de producto de partida o de alguno de sus derivados
protegidos parcialmente deben ser inferiores al 0,1%.
Se enfría la mezcla de reacción hasta una
temperatura entre 15 y 25°C. A esta temperatura se ajusta el pH de
la disolución a 4,5 - 5,0 mediante la adición de aproximadamente 40
kg. de resina Dowex HCR-S en forma ácida húmeda. Se
controla el pH 15 minutos después de haber añadido la resina. En el
caso de que sea necesario, se efectúan pequeñas adiciones de resina
para ajustar el pH dentro del intervalo mencionado anteriormente,
se esperan también 15 minutos después de cada adición antes de
controlar nuevamente el pH.
La mezcla proveniente de la etapa anterior se
centrifuga o filtra por procedimientos conocidos para separar la
resina del filtrado. Se lava el reactor y la torta de resina con 50
litros de agua purificada. Se reúnen los lavados junto con el
filtrado principal.
El filtrado se transfiere a un reactor equipado
con condensador. Se aplica un vacío suficiente para destilar agua a
una temperatura máxima de 55°C, hasta obtener un concentrado con un
contenido en agua entre el 45 y el 55% en peso.
Manteniendo el concentrado acuoso anterior a una
temperatura entre 45 y 55°C, se le añaden aproximadamente 70 kg. de
alcohol isopropílico hasta reducir la proporción de agua a un
intervalo comprendido entre el 11 y el 15% en peso.
Se mantiene la solución de la etapa anterior a la
temperatura entre 45 y 55°C durante aproximadamente 8 horas. En
estas condiciones se produce una cristalización abundante,
finalizada la cual, se enfría la masa a una temperatura entre 15 y
25°C y se mantiene esta temperatura durante aproximadamente 12
horas más.
Se centrifuga la masa recogiendo las aguas madres
y los lavados juntos. Los lavados se realizan con una mezcla de
alcohol isopropílico y agua (15:3 en peso). El sólido se descarga y
se seca hasta un contenido de agua entre el 8 y el 9,5% en peso. Se
obtienen 10 kg. del lisinopril con una pureza superior al 99% y un
contenido en cenizas inferior al 0,1% en peso.
Opcionalmente se recristaliza en una solución de
isopropanol y agua, se filtra y se seca.
Claims (12)
1. Un procedimiento para obtener lisinopril con
un contenido en cenizas inferior al 0,1% en peso que consiste en la
hidrólisis en un medio alcalino de un precursor protegido del
lisinopril de fórmula (III):
en la que R es un grupo alquilo
C_{1}-C_{4} y R' es un grupo alquilo
C_{1}-C_{4} o hidrógeno, caracterizado
porque además comprende las siguientes
etapas:
- (i)
- neutralización de solución salina que procede de la hidrólisis alcalina con una resina de intercambio iónico en forma ácida hasta llegar a un pH comprendido entre 4,4 y 5,5, y
- (ii)
- separación de la resina y precipitación del lisinopril a partir de la solución resultante.
2. Un procedimiento según la reivindicación 1
caracterizado porque en el producto de fórmula (III) R es el
grupo etilo y R' es hidrógeno.
3. Un procedimiento según las reivindicaciones 1
y 2 caracterizado porque la resina de intercambio iónico
contiene grupos ácido.
4. Un procedimiento según la reivindicación 3
caracterizado porque la resina de intercambio iónico
contiene grupos ácido sulfónico.
5. Un procedimiento según la reivindicación 4
caracterizado porque la resina de intercambio iónico es la
Dowex HCR-S.
6. Un procedimiento según las reivindicaciones 1
a 5 caracterizado porque la neutralización se realiza a
temperatura ambiente.
7. Un procedimiento según las reivindicaciones 1
a 6 caracterizado porque la neutralización se realiza hasta
llegar a un pH comprendido entre 4,4 y 5,0.
8. Un procedimiento según las reivindicaciones 1
a 7 caracterizado porque la precipitación del lisinopril a
partir del filtrado comprende las etapas de concentración del
filtrado y la posterior adición de un alcohol
C_{1}-C_{4} al concentrado acuoso.
9. Un procedimiento según la reivindicación 8
caracterizado porque se procede a la concentración del
filtrado hasta un contenido en agua comprendido entre el 45 y el
55% en peso.
10. Un procedimiento según las reivindicaciones
8 y 9 caracterizado porque se procede a la adición al
concentrado de un alcohol C_{1}-C_{4} para
reducir la proporción de agua a un intervalo comprendido entre el
11 y el 15% en peso.
11. Un procedimiento según las reivindicaciones 8
a 10 caracterizado porque el alcohol
C_{1}-C_{4} es el alcohol isopropílico
12. Un procedimiento según las reivindicaciones 1
a 11 caracterizado porque el proceso comprende una etapa
adicional de recristalización del lisinopril en una mezcla de
alcohol isopropílico y agua.
Priority Applications (1)
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|---|---|---|---|
| ES200300142A ES2212909B1 (es) | 2003-01-21 | 2003-01-21 | Procedimiento de obtencion de lisinopril con bajo contenido en cenizas. |
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|---|---|---|---|
| ES200300142A ES2212909B1 (es) | 2003-01-21 | 2003-01-21 | Procedimiento de obtencion de lisinopril con bajo contenido en cenizas. |
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| ES2212909A1 ES2212909A1 (es) | 2004-08-01 |
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Citations (4)
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|---|---|---|---|---|
| EP0079521A1 (en) * | 1981-11-09 | 1983-05-25 | Merck & Co. Inc. | Process for preparation of carboxyalkyldipeptide derivatives |
| EP0168769A2 (en) * | 1984-07-16 | 1986-01-22 | Merck & Co. Inc. | Process for preparing carboxyalkyl dipeptides |
| US4720554A (en) * | 1985-12-06 | 1988-01-19 | Ajinomoto Co., Inc. | Aromatic sulfonic acid salts of a proline derivative |
| ES2019545A6 (es) * | 1990-03-29 | 1991-06-16 | Marga Investigacion | Procedimiento de preparacion de n-alquil aminoacidos, dipeptidos y aminocompuestos ciclicos. |
-
2003
- 2003-01-21 ES ES200300142A patent/ES2212909B1/es not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (4)
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