ES2214748T3

ES2214748T3 - Uso de fosfolipidos para la fabricacion de un medicamento para la prevencion de adherencias.

Info

Publication number: ES2214748T3
Application number: ES98955792T
Authority: ES
Inventors: Brian Andrew Hills; Derek Alan Woodcock
Original assignee: Britannia Pharmaceuticals Ltd
Current assignee: Britannia Pharmaceuticals Ltd
Priority date: 1998-04-03
Filing date: 1998-11-26
Publication date: 2004-09-16
Anticipated expiration: 2018-11-26
Also published as: CA2327693A1; GB9807298D0; GB9825971D0; JP4287050B2; DK1069902T3; AU1251799A; WO1999051244A1; CA2327693C; EP1069902A1; ATE259234T1; JP2002510638A; US6719960B1; EP1069902B1; DE69821655T2; GB2335853A; PT1069902E; DE69821655D1

Abstract

El uso de una composición fosfolípida tensioactiva (SAPL) en la fabricación de un medicamento para su uso en la reducción de la probabilidad de adherencias tras la realización de cirugía, en el que el medicamento está en la forma de un polvo seco para administración como polvo seco, y es una composición SAPL que comprende una fosfatidil colina y un agente de dispersión.

Description

Uso de fosfolípidos para la fabricación de un medicamento para la prevención de adherencias.

La invención se refiere a medicamentos que reducen la probabilidad de adherencias quirúrgicas

Tras la realización de la cirugía, las membranas que han sido cortadas pueden "cicatrizar". Por ejemplo, la pared abdominal puede cicatrizar junto con el peritoneo y adherirse a él. Esto se conoce como una adherencia. Una complicación muy seria de las adherencias en el interior del peritoneo es la obstrucción intestinal. A menos que se lleve a cabo una cirugía correctiva, esto puede resultar rápidamente fatal. Se ha estimado que en los Estados Unidos en 1988, el coste de corrección de adherencias pélvicas abdominales del tracto inferior fue del orden de 1180 millones de dólares (AH de Cherney y GS diZeregram Surgical Clinics of North America 77(3), 671). Se han llevado a cabo intentos para reducir las adherencias proporcionando barreras físicas tales como láminas de ácido hialurónico y carboximetil celulosa. Aunque se proporcione una barrera inicial, la lámina se degrada.

Se ha encontrado de manera inesperada que los fosfolípidos tensioactivos de origen natural y sus enantiómeros correspondientes pueden reducir sustancialmente la posibilidad de formación de adherencias cuando se administran en forma de un polvo seco.

La Solicitud Internacional WO 91/12026 describe el uso de un fosfolípido, preferiblemente fosfatidil colina, para la reducción o prevención de la adherencias quirúrgica no deseada. El fosfolípido se administra en la forma de suspensión o solución en un vehículo quirúrgicamente aceptable.

Snoj y col. (Br. J. Surg., 1992, vol. 79, 427-429) y Aamer y col. (J. Surg. Research, 1991, vol. 50, 212-215) describen que la inyección intraperitoneal de fosfatidil colina previene las adherencias peritoneales postoperatorias en ratas.

La presente invención proporciona el uso de una composición tensioactiva de fosfolípido de origen natural (SAPL) en la fabricación de un medicamento para el uso en la reducción de la probabilidad de adherencias tras la realización de la cirugía, en la que el medicamento está en la forma de un polvo seco para la administración como un polvo seco, y es una composición SAPL que comprende una fosfatidil colina y un agente de esparcimien-
to.

Las formas de realización de la invención se describirán por medio de un ejemplo no limitante por referencia a la Figura que muestra la longitud de la adherencias formada bajo condiciones diversas.

Es muy deseable una unión física o química entre el tensioactivo y las membranas. Entre los ejemplos de fosfolípidos adecuados se incluyen diacil fosfatidil colinas (DAPCs) tales como dipalmitoil fosfatidil colina (DPPC), dioleil fosfatidil colina (DOPC) y diestearil fosfatidil colina (DSPC). La composición SAPL incluye también un agente de esparcimiento para ayudar al DPPC o compuesto análogo a formar rápidamente una película fina sobre la superficie de la membrana. Numerosos agentes son capaces de actuar de esta forma incluyendo otros fosfolípidos, tales como fosfatidilgliceroles (PG); fosfatidiletanolaminas (PE); fosfatidilserinas (PS) y fosfatidilinositoles (PI). Otro agente de esparcimiento útil es palmitato de colesterilo (CP). Nosotros preferimos el uso de dipalmitoil fosfatidil colina (DPPC) y un fosfatidil glicerol insaturado (PG) bien sólo o en combinación. Puede usarse una mezcla comprendiendo DPPC al 70% en peso y PG al 30% en peso. Este material esta disponible comercialmente como ALEC™ de Britannia Pharmaceutical Limited. Se conoce el ALEC para uso en el tratamiento del síndrome de fatiga respiratoria, como se ve por ejemplo en British Medical Journal 294 (1984) 991-996.

Una teoría ampliamente aceptada acerca del mecanismo de acción del ALEC en los pulmones de los recién nacidos es que éste actúa principalmente disminuyendo la tensión superficial. Ya que no existe una interfase aire-agua en la cavidad peritoneal normal no se esperaría que ALEC y otras SAPL fueran efectivas en la prevención de la formación de o en la reducción de la probabilidad de que se formen adherencias. Sin embargo, se ha encontrado experimentalmente que las SAPL administradas en la forma de polvo seco pueden, de hecho, reducir la frecuencia de la formación de adherencias tal como se pondrá en evidencia a partir de los datos experimentales indicados a continua-
ción.

Se tomaron 40 conejos. Se les realizó una abertura quirúrgica en el peritoneo. Se sujetaron las superficies peritoneales opuestas a una abrasión esterilizada de 50 mm. En 10 casos la abertura se cerró de manera sencilla. En 10 casos más se hizo una perfusión con dializado antes del cierre. En otros 10 casos más se realizó una perfusión de la abrasión con una suspensión de ALEC en dializado, y se cerró la abertura. En los 10 casos finales, se espolvoreó ALEC en polvo en la abrasión antes de la costura. Tras la recuperación, se volvió a abrir el peritoneo y se identificó la presencia de adherencias. Cuando se identificaron adherencias, se midió su longitud. Los resultados se muestran en la
Tabla 1.

\newpage

TABLA 1

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+\hfil#\hfil\+\hfil#\hfil\+\hfil#\hfil\+\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
  \+ Control \+ Dializado \+ ALEC  \textamp  \+ ALEC\cr  \+
\+ \+ Dializado\+\cr  Casos sin adherencias \+ 1 \+ 5 \+ 4 \+ 5\cr 
Longitud total de las adherencias (mm) \+ 320 \+ 197 \+ 151 \+ 91\cr
 Reducción en la longitud relativa de las\+\+\+\+\cr  adherencias
respecto del control \+ - \+ 38% \+ 53% \+ 72%\cr  Longitud adhesiva
media (mm) \+ 32 \+ 19,7 \+ 15,1 \+ 9,1\cr  Desviación Estándard \+
5 \+ 10,5 \+ 9 \+
5\cr}

Se puede decir por tanto con un alto grado de confianza (incluso con un número muy limitado de muestras) que el ALEC en polvo reduce marcadamente tanto la probabilidad de la formación de adherencias como la longitud de las adherencias que la forman. Es también evidente que una suspensión de ALEC es más efectiva que no realizar tratamiento o un tratamiento con dializado.

El SAPL se usa en la forma de una dispersión aérea de polvo seco.

Se cree que el fosfatidil glicerol (PG) es capaz de unir la superficie del tejido animal y es, por tanto, un compuesto preferido del SAPL. La dipalmitoil fosfatidil colina (DPPC) puede funcionar también de esta manera y es también un compuesto preferido del SAPL. PG tiene además una importante función en los medicamentos empleados en la presente invención que es su capacidad para forzar al DPPC a formar un polvo seco. El tamaño de partícula de tales polvos no es crítico y el factor controlante es que el tamaño sea preferiblemente tal que el medicamento pueda ser instilado fácilmente en la zona quirúrgica. Generalmente, el tamaño de partícula está en el intervalo de 0,5 a 100 \mum. Las partículas que se transportan más fácilmente en una corriente de gas tienen un tamaño da partícula comprendido entre 0,5 y 20 \mum, preferiblemente de 0,5 a 10 \mum, y más preferiblemente de 0,5 a 2 \mum. Se cree que los polvos secos finamente divididos de esta clase se absorberán muy rápidamente sobre la superficie de las membranas mesóticas, es decir, ligadas al epitelio. Preferiblemente, las composiciones de SAPL empleadas en la presente invención son combinaciones de dipalmitoil fosfatidil colina (DPPC) y PG, aunque como se ha indicado anteriormente, pueden emplearse otros fosfolípidos.

El medicamento debe estar general y esencialmente libre de proteínas animales con el fin de evitar el peligro de sensibilidad del paciente a las proteínas animales. También, las proteínas animales pueden volverse adhesivas y, por esta razón, deberían excluirse preferiblemente de las composiciones.

DPPC está comercializado por Sigma Chemical Co. Ltd. o puede prepararse sintéticamente mediante el uso de cloruros de acilo usando el procedimiento de Baer & Bachrea- Can. J. Of Biochem. Physiol 1959; 37, página 593 y está comercializado por Sigma (Londres) Ltd. El PG se puede preparar a partir de fosfatidil colina de huevo por los procedimientos de Comfurions y col. y Dawson, Biochem. Biophys Acta 1977; 488, páginas 36-42 y Biochem. J. 1947; 192; páginas 205-210.

Los medicamentos empleados en la presente invención son generalmente polvos secos finamente divididos teniendo una distribución del tamaño de partícula que es lo suficientemente pequeña para ser introducida en la zona quirúrgica mediante una corriente de gas procedente de un dispositivo de dispersión. El material disponible comercialmente como "Alec" tiene una distribución de tamaño de partícula tal que una proporción mayor está entre 0,5 y 2 \mum con un diámetro medio de partícula de aproximadamente 1,2 \mum. Sin embargo, como se menciona anteriormente, se pueden usar satisfactoriamente polvos con tamaño de partícula más grande de acuerdo con la invención. El medicamento de la presente invención se puede introducir en la zona quirúrgica a través de una cánula, por ejemplo, conectada a una jeringa.

Sin embargo nosotros preferimos emplear un dispositivo de dispersión que utiliza un propelente. Puede emplear un propelente tal como un halocarbono para formar una corriente de gas y puede incluir una boquilla de descarga terminada en punta, deflector o venturi para acelerar las partículas a través de una boquilla de descarga. Entre los halocarbonos adecuados se incluyen hidrofluorocarbonos, hidrofluoroclorocarbonos y fluoroclorocarbonos teniendo un punto bajo de ebullición, tales como los comercializados por DuPont bajo la marca comercial "Freon" y "SUVA" Están disponibles hidrofluoroalcanos farmaceúticamente aceptables como HFA-134 y 227.

Se muestra en las Figuras 2 y 3 un diseño adecuado de un dispositivo dispensador para administrar el material en forma de polvo en una zona quirúrgica, en las que:

La Figura 2 es una vista lateral del dispensador; y

La Figura 3 es una vista similar, pero muestra su interior

Refiriéndonos a las Figuras 2 y 3, una carcasa (10) está formada a partir de dos moldes de plástico (12 & 13) que se encajan uno en el otro para formar un contenedor para un cánister presurizado (14) y un vial (15). El cánister (14) contiene un líquido de bajo punto de ebullición, preferiblemente un hidrofluorocarbono tal como HFA-134a o HFC-227, bajo presión suficiente para mantener el propelente líquido a temperatura ambiente normal. El vial (15) contiene el medicamento en polvo, tal como "Alec". El cánister (14) tiene una válvula de liberación (16) que se encaja en un rebaje (17) de forma que la presión del dedo en el extremo invertido (18) del cánister causará que el propelente se libera en el interior de un tubo (19). El tubo (19) es típicamente de un plástico duro, por ejemplo, pvc o polipropileno, de aproximadamente 2\sim3 mm de diámetro externo y aproximadamente 0,5 a 2 mm de diámetro interno. El tubo (19) conecta la válvula (16) con un accesorio (20) y desde allí a un tubo o aguja (21) que se extiende en el interior del vial (15). El vial (15) se puede cerrar con un tapón de caucho atravesado por el tubo o aguja (21) y con cierre autohermético alrededor del tubo o aguja. Una segunda aguja o tubo (22) desciende en parte en el vial a través del tapón de caucho situado en el cuello del vial y se conecta mediante un accesorio (23). El accesorio (23) descarga en un catéter (4) mediante el cual se puede dirigir el polvo a la superficie deseada de la zona quirúrgica. La ventaja del dispensador mostrado en las Figuras 2 y 3 es que se puede operar con una sola mano mientras que el doctor o la enfermera se aseguran de que el catéter está correctamente posicionado para distribuir el polvo en la zona quirúrgica. Puede que un catéter no sea necesario. El polvo puede simplemente rociarse sobre la superficie de la herida quirúrgica.

En general, el DPPC y el PG pueden estar presentes en una relación en peso de 9:1 a 1:9. Las composiciones empleadas en formulaciones actuales tienen una relación en peso de aproximadamente 6:4 a 8:2.

Es deseable que el SAPL (o su componente activo) no se rompa rápidamente en el ambiente de la herida quirúrgica. Uno de los factores que raducirán la vida de un recubrimiento o revestimiento liberado será la presencia de enzimas capaces de digerir el DPPC y/o PG. Tales enzimas sólo atacan la forma levógira (L), que constituye la forma de aparición natural. Por tanto, el medicamento antiadherencias debería contener preferiblemente la forma dextrógira (forma D) o al menos comprender una mezcla racémica que se obtiene por rutas sintéticas de preparación. Esto también se aplica al otro SAPL/s mencionado anteriormente.

El SAPL puede comprender fosfatidil glicerol (PG) bien solo o en premezcla con otros componentes. El PG tiene una función adicional útil de formación de dispersiones muy finamente divididas.

El SAPL puede comprender dipalmitoil fosfatidil colina (DPPC) bien sola o en premezcla con otros componentes tales como PG.

En las formas de realización preferidas, el medicamento está esencialmente libre de proteína animal para evitar la sensibilidad del paciente y también para ayudar a la formación de partículas finamente divididas.

Cuando PG y DPPC coprecipitan a partir de un solvente común, se forma un polvo fino. A una relación en peso de DPPC:PG de aproximadamente 7:3, la mezcla se esparce rápidamente a temperatura corporal.

En general, la relación en peso de DPPC:PG se encuentra en el intervalo 9: a 1:9, preferiblemente 6:4 a 8:2.

Puede ser ventajoso incluir otras sustancias activas en el medicamento, tales como agentes antifúngicos o antibacterianos.

Claims

1. El uso de una composición fosfolípida tensioactiva (SAPL) en la fabricación de un medicamento para su uso en la reducción de la probabilidad de adherencias tras la realización de cirugía, en el que el medicamento está en la forma de un polvo seco para administración como polvo seco, y es una composición SAPL que comprende una fosfatidil colina y un agente de dispersión.

2. El uso que se reivindica en la reivindicación 1 en el que el agente de dispersión es fosfatidil glicerol (PG).

3. El uso que se reivindica en las reivindicaciones 1 ó 2 en el que la fosfatidil colina es dipalmitoil fosfatidil colina (DPPC).

4. El uso que se reivindica en la reivindicación 3 en el que la composición SAPL comprende una mezcla de DPPC y PG con una relación en peso de 1:9 a 9:1.

5. El uso que se reivindica en la reivindicación 3 en el que la relación en peso de DPPC:PG es 6:4 a 8:2.

6. El uso que se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones precedentes en el que la composición SAPL está asociada con un propelente para dispensar partículas de la composición como una dispersión aérea en forma de polvo seco.

7. El uso de acuerdo con la reivindicación 6 en el que el propelente es un hidrofluoroalcano.

8. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes en el que la composición SAPL tiene un tamaño de partícula 0,5 a 20 \mum.