ES2215020T3 - Procedimiento de preparacion de compuestos biciclicos y aplicacion de este procedimiento en la preparacion de un compuesto inhibidor de ice. - Google Patents
Procedimiento de preparacion de compuestos biciclicos y aplicacion de este procedimiento en la preparacion de un compuesto inhibidor de ice.Info
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Abstract
Procedimiento de preparación de compuestos de fórmula **(fórmula)** (I) en la que R representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, arilo o aralquilo que contiene hasta 18 átomos de carbono y el grupo funcional amino puede estar libre o protegido, a partir de un compuesto de fórmula (IA) en la que R tiene el mismo significado que antes y el grupo funcional amino puede estar libre o protegido, caracterizado porque la ciclación de (IA) se efectúa en medio básico y en presencia de un derivado de ácido fosfónico de fórmula (P1):**(fórmula)** en el que Z es un átomo de azufre u oxígeno, X1 representa un átomo de halógeno, X2 y X3 iguales o diferentes representan un átomo de halógeno, un radical alquiloxi que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, un radical ariloxi que contiene de 6 a 12 átomos de carbono o un radical arilalquiloxi que contiene de 7 a 15 átomos de carbono.
Description
Procedimiento de preparación de compuestos
bicíclicos y aplicación de este procedimiento en la preparación de
un compuesto inhibidor de ICE.
La presente invención tiene por objeto un nuevo
procedimiento de preparación de compuestos bicíclicos y la
utilización de este procedimiento como etapa intermedia para la
preparación de un compuesto inhibidor de la enzima que convierte
interleuquina 1-beta (ICE).
El compuesto de fórmula (I) tal como se define
más adelante, en la que R representa un radical
terc-butilo y la amina está protegida en forma de
ftalimida, está descrito en la patente EP 94095. Este compuesto de
fórmula (I) también se utiliza para la preparación del compuesto de
fórmula (V) que tiene actividad inhibidora de la enzima que
convierte interleuquina 1-beta, descrito en la
memoria de la solicitud internacional WO 97/22619.
Uno de los objetivos de la invención es
proporcionar un nuevo procedimiento de obtención de los compuestos
de fórmula (I).
Por tanto, la invención tiene por objeto un
procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula (I)
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en la que R representa un átomo de hidrógeno, un
radical alquilo, arilo o aralquilo que contiene hasta 18 átomos de
carbono y el grupo funcional amino puede estar libre o protegido, a
partir de un compuesto de fórmula
(IA)
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en la que R tiene el mismo significado que antes
y el grupo funcional amino puede estar libre o
protegido,
caracterizado porque la ciclación se efectúa en
medio básico y en presencia de:
- un derivado de ácido fosfónico de fórmula
(P1):
P(=Z)(X^{1})(X^{2})(X^{3})
en el que Z es un átomo de azufre u oxígeno,
X^{1} representa un átomo de halógeno, X^{2} y X^{3} iguales
o diferentes representan un átomo de halógeno, un radical alquiloxi
que contiene 1 a 6 átomos de carbono, un radical ariloxi que
contiene 6 a 12 átomos de carbono o un radical arilalquiloxi que
contiene 7 a 15 átomos de
carbono,
- o un trímero de fórmula (P2)
R representa con preferencia un átomo de
hidrógeno, un radical metilo, etilo, propilo, isopropilo,
n-butilo, isobutilo, terc-butilo,
bencilo, fenilo o naftilo y muy especialmente metilo, etilo y
terc-butilo.
Cuando el grupo funcional amino está protegido,
la protección puede hacerse según los métodos clásicos conocidos
por los expertos en la materia.
El grupo funcional amino puede protegerse en
forma de un radical -NR^{1}R^{2} en el cual
- o bien R^{1} representa un radical
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en la que Ra, Rb, Rc y Rd representan un radical
alquilo o arilo que contiene hasta 18 átomos de carbono o un
radical mono- o poli-cíclico que contiene uno o más
heteroátomos, X representa un átomo de hidrógeno, un radical
alquilo que contiene hasta 8 átomos de carbono o un radical arilo
que contiene hasta 14 átomos de carbono, y R^{2} representa un
átomo de
hidrógeno,
- o bien R^{1} y R^{2} forman juntos un
radical mono- o poli-cíclico que contiene 1 o más
heteroátomos. Así, la amina puede protegerse en forma de un grupo
ftalimido
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o también en forma de un
radical
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Con preferencia, la amina está protegida en forma
de un ftalimido.
Entre los derivados de ácido fosfónico de fórmula
P(=Z)(X^{1})(X^{2})(X^{3}), se encuentran en particular los
derivados siguientes:
(Cl)P(O)(Ph)_{2},
(Cl)_{2}P(O)(OPh)_{2},
(Cl)P(O)(OEt)_{2},
(Cl)_{2}P(O)(OEt), POCl_{3},
POBr_{3} y P(S)Cl_{3}.
La reacción de ciclación se efectúa con
preferencia en presencia de POCl_{3} o POBr_{3} y la base es
especialmente una base orgánica, por ejemplo trietilamina, piridina
o 2,6-lutidina.
La invención tiene más particularmente por objeto
el procedimiento que se ha descrito previamente, en el que el ácido
trihalogenofosfónico es POCl_{3}.
La invención tiene más particularmente por objeto
el procedimiento que se ha descrito previamente, en el que el ácido
trihalogenofosfónico es POBr_{3}.
La invención tiene más particularmente por objeto
el procedimiento tal como se ha descrito previamente, en el que la
base se elige entre piridina o 2,6-lutidina.
La invención tiene más particularmente por objeto
el procedimiento que se ha definido previamente, caracterizado
porque la temperatura de ciclación está comprendida entre 70 y
80Cº.
Más particularmente, la invención por objeto el
procedimiento se ha definido previamente, caracterizado porque el
disolvente es dicloroetano.
El compuesto de fórmula (Ia) se encuentra en
forma de una mezcla de diastereoisómeros SS y SR o en forma del
diastereoisómero SR.
El compuesto de fórmula (I) se encuentra en forma
de una mezcla de diastereoisómeros SS y SR o en forma del
diastereoisómero SR.
La invención también tiene por objeto un
procedimiento de preparación del compuesto de fórmula (I) en forma
racémica u ópticamente activa (Iopt), que comprende el
procedimiento de ciclación que se ha descrito anteriormente, y
caracterizado porque comprende las etapas sucesivas siguientes:
a) se somete un compuesto de fórmula (II)
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en el que R es como se ha definido anteriormente
y Hal representa un átomo de halógeno, a la acción de un compuesto
de fórmula
(III)
en la que Aryl representa un radical arilo que
contiene hasta 14 átomos de carbono, para obtener el compuesto de
fórmula
(IV)
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en forma de una mezcla de diastereoisómeros S y
R,
b) se somete el compuesto de fórmula (IV) a la
acción de un anhídrido de fórmula (F)
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cuyo grupo funcional amino está en forma
protegida o no protegida, efectuándose una desprotección por
hidrogenólisis, con el fin de obtener el compuesto de fórmula
(IA)
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que se ha definido más
arriba,
c) se somete el compuesto de fórmula (IA) a la
acción de un derivado de ácido fosfónico (P1) o (P2), que se ha
definido más arriba, en presencia de una base, con el fin de
obtener el compuesto de fórmula (I) que se ha definido más
arriba
d) si es necesario, desproteger el grupo
funcional amino para obtener el compuesto de fórmula (I) en el que
el grupo funcional amino no está
protegido,
e) si es necesario, se somete el compuesto de
fórmula (I) en forma SS + SR o SR a la acción de un agente de
desracemización y/o epimerización con el fin de obtener el
compuesto de fórmula (Iopt) correspondiente al diastereoisómero
SS,
f) si es necesario, se desprotege el grupo
funcional amino para obtener el compuesto de fórmula (Iopt) en el
que el grupo funcional amino no está protegido;
En un modo preferido de realización:
- -
- Hal representa un átomo de cloro;
- -
- R representa un radical alquilo que contiene de 1 a 4 átomos de carbono;
- -
- Aryl representa un radical fenilo o naftilo;
- -
- Aralquilo representa un radical bencilo;
- -
- El compuesto (F) es anhídrido N-ftaloil-L-glutámico
- -
- El grupo funcional amino de los compuestos de fórmulas (IA), (I) o (Iopt) está en forma protegida y especialmente en forma de grupo ftalimido;
- -
- La reacción entre los compuestos de fórmula (II) y los compuestos de fórmula (III) tiene lugar en presencia de una base, por ejemplo en presencia de un carbonato de metal alcalino, como carbonato de potasio;
- -
- La desprotección por hidrogenólisis se efectúa según las condiciones clásicas conocidas por los expertos en la materia, por ejemplo el agente hidrogenolizante es hidrógeno en presencia de paladio sobre carbono;
- -
- El agente de desracemización y/o epimerización es una base, más especialmente una base fuerte, por ejemplo un alcóxido de metal alcalino o alcalinotérreo, como metóxido de sodio o potasio, o un amiduro de litio como LDA;
- -
- La acción de un agente de desprotección del grupo amino se puede efectuar especialmente por acción de una hidrazina.
Muy particularmente, la invención tiene por
objeto el procedimiento que se ha definido anteriormente en el que
(F) es anhídrido de ácido ftaloilglutámico.
Muy particularmente, la invención tiene por
objeto el procedimiento que se ha definido anteriormente en el que
el grupo funcional amino de los compuestos de fórmulas (IA), (I) o
(Iopt) está protegido en forma de un grupo ftalimido.
Particularmente, la invención tiene por objeto el
procedimiento que se ha definido anteriormente en el que, dentro de
los compuestos de fórmula (II), (IV), (IA), (I) y (Iopt), R es un
radical metilo, etilo o terc-butilo.
Particularmente, la invención tiene por objeto el
procedimiento que se ha definido anteriormente en el que el
compuesto de fórmula (I) es 9-(1,3-dihidro
-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-il)-3,4,7,8,9,10-hexahidro-6,10-dioxo-6H-pirida-zino
-[1,2-a][1,2]diazepina-1-carboxilato
de etilo:
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Particularmente, la invención tiene por objeto el
procedimiento que se ha definido anteriormente en el que el
compuesto de fórmula (Iopt) es
(1S-cis)-9-(1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-il)-3,4,7,8,9,10-hexahidro-6,10
-dioxo-6H-piridazino-[1,2-a][1,2]diazepina-1-carboxilato
de etilo:
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Los compuestos de fórmula (I) se pueden utilizar
de modo general para la síntesis de fármacos como se indica en la
patente EP 94095. Los compuestos de fórmulas (II) y (III) y (F) son
conocidos y se pueden preparar siguiendo el método experimental
descrito más abajo.
La invención tiene igualmente por objeto la
aplicación del procedimiento tal y como se ha definido
anteriormente como etapa intermedia para la preparación del
compuesto de fórmula (V)
vía el compuesto de fórmula (Iopt) tal y como se
ha definido anteriormente, caracterizada porque el procedimiento
comprende las etapas del procedimiento de preparación de los
compuestos de fórmula (Iopt) a partir de los compuestos de fórmula
(II) que se han definido
anteriormente.
La invención tiene igualmente por objeto la
aplicación tal y como se ha definido anteriormente caracterizada
porque el compuesto de fórmula (Iopt) es
(1S-cis)-9-(1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-il)-3,4,7,8,9,
10-hexahidro
-6,10-di-oxo-6H-piridazino-[1,2-a][1,2]dia-zepina-1-carboxilato
de etilo
Los ejemplos siguientes ilustran la invención
pero sin limitarla.
Preparación
1
Se ponen en atmósfera de nitrógeno 1,5 litros de
metanol y 25 g de monohidrato de hidrazina al 80%. Se enfría a 0ºC
y seguidamente se introducen 75 g de cloroformiato de bencilo y una
solución de 93 g de carbonato de sodio en 1.100 ml de agua
desmineralizada. La mezcla de reacción se mantiene durante 1 hora a
0ºC, se filtra con succión y se lava por desplazamiento con una
mezcla de 100 ml de metanol y 100 ml de agua, y después se lava por
desplazamiento con 500 ml de agua a 0ºC. Se seca y se obtienen
107,6 g del producto deseado.
Preparación
2
Etapa
a
A una solución de 14,4 g de carbonato de sodio en
140 ml de agua se añaden 10 g de ácido L-glutámico
y después 16 g de N-carbetoxiftalimida (reactivo de
Nefkens, disponible en el mercado). Se agita a temperatura ambiente
durante 2 horas y después se extrae con acetato de etilo.
La fase orgánica se evapora a presión reducida
hasta que queda un extracto seco y se obtienen 2,74 g de producto
bruto.
Se efectúa un lavado con bicarbonato de sodio y
después de restaurar la acidez y extraer con acetato de etilo, se
aíslan 370 mg del producto deseado y
H_{2}N-CO_{2}Et.
Por otro lado, la fase acuosa se lleva a pH = 2
con ácido clorhídrico al 36% a una temperatura inferior a 5ºC y
después se extrae con acetato de etilo, se lava con una solución
saturada de cloruro de sodio, se seca, se filtra y se concentra a
presión reducida hasta que se obtienen 22,7 g del producto deseado
en forma de un aceite.
Espectro de masas
(M-H)^{-}= 276^{-}
Infrarrojo (Nujol):
1775 cm^{-1}(m), 1720 cm^{-1} (F,
complejo): CO
1611 cm^{-1:} Aromático
Etapa
b
Se añaden 160 ml de tetrahidrofurano y se añaden
gota a gota a lo largo de 30 minutos 18,6 g de DCC
(1,3-diciclohexilcarbodiimida) disueltos en 55 ml de
tetrahidrofurano. Se agita 1 hora a 15-17ºC, y
después se filtra, se lava con tetrahidrofurano, y se evapora a
presión reducida hasta que se obtiene un extracto seco que se
recoge en éter isopropílico. Después de 30 minutos de agitación, se
filtra, se lava y se seca. Se obtienen 14,98 g de producto
deseado.
deseado.
\alpha_{D} = -52,63
^{1}H RMN (DMSO) 2,12 (m, 1H); 2,61 (m, 1H);
2,98 (dm, 1H); 3,16 (ddd, 1H); 5,48 (dd, 1H); 7,82 (m, >4H).
Etapa
a
Se añaden 39 ml de bromo a una mezcla de 106 g de
ácido 5-bromopentanoico y 1 ml de tribromuro de
fósforo. Se pone la mezcla de reacción a 70-80ºC
durante 16 h 30'. Se lleva el medio de reacción a 100ºC durante 15
minutos y se deja que retorne a la temperatura ambiente. Se
obtienen 147 g del producto deseado.
Etapa
b
Se añaden 24,37 g de cloruro de oxalilo a una
mezcla que comprende 50 g del ácido preparado en la etapa
precedente, 15 gotas de dimetilformamida y 300 ml de diclorometano.
Se mantiene la mezcla de reacción con agitación, a la temperatura
ambiente, hasta que la reacción sea completa. Se refrigera la mezcla
de reacción a 10ºC y se añaden 50 ml de alcohol etílico. Se agita
durante 30 minutos a 10ºC, se deja retornar a la temperatura
ambiente y se agita durante 3 horas a temperatura ambiente. Se
lleva a sequedad y se obtiene el producto deseado.
Etapa
c
Se introduce a 20-25ºC una
suspensión de 12,1 g de 2,5-dibromopentanoato de
etilo (etapa b) en 50 ml de diglima en una suspensión que comprende
10,42 g de
1,2-hidrazina-carboxilato de
bis(fenilmetilo) (preparación 1), 65 ml de diglima y 8,26 g
de carbonato de potasio. Se calienta a 90ºC la suspensión obtenida
y se mantiene la agitación durante 48 horas. Se enfría a 20ºC, se
vierte en una solución que comprende 50 ml de ácido clorhídrico 2 N
y 150 ml de una mezcla de agua y hielo. Se extrae con acetato de
etilo, se lava con agua y se seca. Se filtra, se lava con acetato
de etilo y se seca. Por último, el producto bruto se purifica por
cromatografía sobre sílice eluyendo con una mezcla de
heptano/acetato de etilo 40/20 y se obtienen 10,71 g del producto
deseado.
\newpage
Etapa
d
Se pone bajo presión de hidrógeno (1,3 bar)
durante 24 horas la mezcla constituida por 15 g de
tetrahidro-1,2,3-piridazinatricarboxilato
de 3-etil-1,2
-bis(fenilmetilo) en forma de una mezcla R+S tal como se
preparó en la etapa c, 150 ml de tetrahidrofurano, 2,5 g de paladio
sobre carbono (10%) y 9,08 g de anhídrido de ácido
ftaloilglutámico tal como se preparó según la preparación 2.
Después de filtrar, se evapora a presión reducida hasta obtener un
extracto seco que se recoge con 100 ml de acetato de etilo y 150 ml
de una solución saturada de bicarbonato de sodio. Se extrae 3 veces
y la solución de bicarbonato se acidula a pH=3 con ácido
clorhídrico al 36%. Se extrae 3 veces con diclorometano y se lava
con agua. Se obtienen 13,16 g de producto bruto que se purifica por
cromatografía sobre sílice eluyendo con una mezcla de
tolueno/acetato de etilo/ácido acético 20/80/1,5, para obtener 12,7
g del producto deseado.
RMN (250 Hz, CDCl_{3}): 1,24 (d, 3H,
OCH_{2}CH_{3}); 4,12 (q, 2H, OCH_{2}CH_{3});
4,36-4,40 (m, 1H, H1 en posición alfa o beta);
4,69-4,92 (m, 1H, H9 en posición alfa); 7,70 - 7,86
H aromáticos.
Etapa
e1
(1S-cis)-9-(1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-il)-3,4,7,8,9,10-hexahidro-6,10
-dioxo-6H-piridazino-[1,2-a][1,2]diazepi-na-1-carboxilato
de etilo.
(1R-trans)-9-(1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-il)-3,4,7,8,9,10-hexahidro
-6,10-dioxo-6H-piridazino-[1,2-a]
[1,2]diazepina-1-carboxilato de etilo.
[1,2]diazepina-1-carboxilato de etilo.
A una solución de 20 ml de dicloroetano
previamente calentado a 75ºC seañaden simultáneamente y a lo largo
de 3 horas las soluciones A y B siguientes:
A: 417 mg del éster preparado en la etapa d en 4
ml de dicloroetano, a lo que se ha añadido 1 ml de una solución de
1,2 ml de 2,6-lutidina en 5 ml de dicloroetano.
B: 1 ml de una solución de 1,9 ml de POCl_{3}
en 10 ml de dicloroetano, y después se agita durante 1 hora a esta
temperatura. Se enfría a 10ºC, se añade agua desmineralizada, se
extrae con diclorometano y se evapora a presión reducida para
obtener un producto bruto (0,415 g) que se purifica por
cromatografía sobre sílice eluyendo con una mezcla de
heptano/diclorometano/acetato de etilo 1/1/1. Se aíslan 161,8 mg del
diastereoisómero SS, 126,7 mg del diastereoisómero SR y 5,8 mg de
la mezcla SS + SR.
Etapa
e2
(1S-cis)-9-(1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-il)-3,4,
7,8,9,10-hexahidro
-6,10-dioxo-6H-piridazino-[1,2-a]
[1,2]diazepi-na-1-carboxilato de etilo.
[1,2]diazepi-na-1-carboxilato de etilo.
(1R-trans)-9-(1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-il)-3,4,7,8,9,10-hexahidro
-6,10-dioxo-6H-piridazino-[1,2-a]-[1,2]diaze-pina-1-carboxilato
de etilo.
A una solución de 20 ml de dicloroetano
previamente calentada a 80ºC se añaden simultáneamente y a lo largo
de 3 horas las soluciones A y B siguientes:
A: 417 mg del éster preparado en la etapa d en 4
ml de dicloroetano, a lo que se ha añadido 1 ml de una solución de
2,4 ml de 2,6-lutidina en 10 ml de
dicloroetano.
B: 1 ml de una solución de 5,85 g de POBr_{3}
en 10 ml de dicloroetano, y después se agita durante 1 hora a esta
temperatura. Se enfría a 10ºC, se añade agua desmineralizada, se
extrae con diclorometano y se evapora a presión reducida para
obtener un producto bruto (0,419 g) que se purifica por
cromatografía sobre sílice eluyendo con una mezcla de
heptano/diclorometano/acetato de etilo 1/1/1. Se aíslan 163 mg del
diastereoisómero SS, 143 mg del diastereoisómero SR y 6,2 mg de la
mezcla SS + SR.
\newpage
Etapa
f
(1S-cis)-9-(1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-il)-3,4,7,8,9,10-hexahidro-6,10
-dioxo-6H-piridazino-[1,2-a][1,2]diazepina-1-carboxilato
de etilo.
Se introduce, a una temperatura de -45/-48ºC
durante una hora y 30 minutos, una solución que comprende 0,029 g
de terc-butóxido de potasio y 0,3 ml de
dimetilformamida en una mezcla que comprende 0,194 g de la mezcla SS
+ SR preparada en la etapa d, 1,5 ml de dimetilformamida y 0,75 ml
de terc-butanol. Se mantiene la mezcla bajo
agitación durante 1 hora y, después de enfriar a - 50ºC, se
introducen 0,4 g de cloruro de amonio en polvo. Se agita durante 10
minutos a -45ºC, se añade 1 ml de cloruro de amonio a 20ºC y se
agita de nuevo durante 10 minutos. Al cabo de 5 minutos, se añaden
2 ml de agua desmineralizada. Se extrae con acetato de etilo, se
lava con agua desmineralizada, se decanta, se concentra y se seca.
Se obtienen 0,166 g del diastereoisómero SS deseado.
\alpha_{D}= -75,3º (1% en metanol)
RMN (250 Hz, CDCl_{3}): 1,73 (m, 3H,
H-2alfa H-3alfa
H-3beta; 1,24 (d, 3H, OCH_{2}CH_{3});
2,38 (m, 3H, H2beta, H7alfa, H8alfa); 2,92 (m, 1H, H4alfa); 3,39 -
3,44 (m, 1H, H8beta); 3,62(m, 1H, H7beta); 4,23 (m, 2H,
OCH_{2}CH_{3}); 4,66-4,71 (m, 1H, H4 en
posición beta); 5,26-5,41 (m, 2H, H1 y H9 en
posición alfa); 7,72 - 7,88 H aromáticos.
Claims (16)
1. Procedimiento de preparación de compuestos de
fórmula (I)
en la que R representa un átomo de hidrógeno, un
radical alquilo, arilo o aralquilo que contiene hasta 18 átomos de
carbono y el grupo funcional amino puede estar libre o
protegido,
a partir de un compuesto de fórmula (IA)
en la que R tiene el mismo significado que antes
y el grupo funcional amino puede estar libre o
protegido,
caracterizado porque la ciclación de (IA)
se efectúa en medio básico y en presencia de un derivado de ácido
fosfónico de fórmula (P1):
P(=Z)(X^{1})(X^{2})(X^{3})
en el que Z es un átomo de azufre u oxígeno,
X^{1} representa un átomo de halógeno, X^{2} y X^{3} iguales
o diferentes representan un átomo de halógeno, un radical alquiloxi
que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, un radical ariloxi que
contiene de 6 a 12 átomos de carbono o un radical arilalquiloxi que
contiene de 7 a 15 átomos de
carbono,
- o de un trímero de fórmula (P2)
\vskip1.000000\baselineskip
2. Procedimiento según la reivindicación 1, en el
que (P1) es POCl_{3}.
3. Procedimiento según la reivindicación 1, en el
que (P1) es POBr_{3}.
4. Procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en el que la base se elige entre piridina y
2,6-lutidina.
\newpage
5. Procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque la temperatura
de ciclación está comprendida entre 70 y 80ºC.
6. Procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque el disolvente es
dicloroetano.
7. Procedimiento de preparación del compuesto de
fórmula (I) en forma racémica u ópticamente activa (Iopt), que
comprende el procedimiento de ciclación tal como se ha descrito en
la reivindicación 1, y caracterizado porque comprende las
etapas sucesivas siguientes:
a) se somete un compuesto de fórmula (II)
en la que R es como se ha definido en la
reivindicación 1 y Hal representa un átomo de halógeno, a la acción
de un compuesto de fórmula
(III)
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual Aryl representa un radical arilo que
contiene hasta 14 átomos de carbono, para obtener el compuesto de
fórmula
(IV)
en forma de una mezcla de estereoisómeros R y
S;
b) se somete el compuesto de fórmula (IV) a la
acción de un anhídrido de fórmula (F)
estando el grupo funcional amino en forma
protegida o no protegida, efectuando una desprotección por
hidrogenólisis, con el fin de obtener el compuesto de fórmula
(IA)
\vskip1.000000\baselineskip
tal como se ha definido en la reivindicación
1,
c) se somete el compuesto de fórmula (IA) a la
acción de un derivado de ácido fosfónico (P1) o (P2) tal como se ha
definido en la reivindicación 1, en presencia de una base,
especialmente según las reivindicaciones 2 a 6, con el fin de
obtener el compuesto de fórmula (I) tal como se ha definido en la
reivindicación 1
\vskip1.000000\baselineskip
d) si es necesario, se desprotege el grupo
funcional amino para obtener el compuesto de fórmula (I) cuyo grupo
funcional amino no está
protegido,
e) si es necesario, se somete el compuesto de
fórmula (I) en forma SS + SR o SR a la acción de un agente de
desracemización y/o epimerización con el fin de obtener el
compuesto de fórmula (Iopt) correspondiente al diastereoisómero
SS,
\vskip1.000000\baselineskip
f) si es necesario, se desprotege el grupo
funcional amino para obtener el compuesto de fórmula (Iopt) en el
que el grupo funcional amino no está protegido.
8. Procedimiento según la reivindicación 7, en el
que F es anhídrido
N-ftaloil-L-glutámico:
\vskip1.000000\baselineskip
9. Procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, en el que el grupo funcional amino de los
compuestos de fórmulas (IA), (I) y (Iopt) está protegido bajo la
forma de ftalimido.
10. Procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, en el que, dentro de los compuestos de
fórmula (II), (IV), (IA), (I) y (Iopt), R es un radical metilo,
etilo o terc-butilo.
11. Procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, en el que el compuesto de fórmula (I)
es:
9-(1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-il)-3,4,7,8,9,10-hexahidro-6,10-dioxo-6H
-piridazino-[1,2-a][1,2]diazepina-1-carboxilato
de etilo.
\vskip1.000000\baselineskip
12. Procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, en el que el compuesto de fórmula (Iopt)
es:(1S-cis)-9-(1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H
-isoindol-2-il)-3,4,7,8,-9,10-hexahidro-6,10-dioxo-6H-piridazino-[1,2-a]
[1,2]diazepi-na-1-carboxilato de etilo:
[1,2]diazepi-na-1-carboxilato de etilo:
\vskip1.000000\baselineskip
13. Aplicación del procedimiento tal y como se ha
definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 como
etapa intermedia para la preparación del compuesto de fórmula
(V)
vía el compuesto de fórmula (Iopt) tal y como se
ha definido en la reivindicación
7.
14. Aplicación según la reivindicación 13,
caracterizada porque el compuesto de fórmula (Iopt) es
(1S-cis)-9-(1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2
-il)-3,4,7,8,9,10-hexahidro-6,10-dioxo-6H-piridazino-[1,2-a][1,2]diazepina-1
-carboxilato de etilo.
15. Aplicación del procedimiento tal y como se ha
definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 como etapa
intermedia del procedimiento global de preparación de los
compuestos de fórmulas (I) y (Iopt) que se han definido en una
cualquiera de las reivindicaciones 7 a 14.
16. Compuesto de fórmula (IA) tal y como se ha
definido en la reivindicación 1.
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