PL196993B1

PL196993B1 - Sposób wytwarzania związków bicyklicznych jego zastosowanie oraz związek pośredni

Info

Publication number: PL196993B1
Application number: PL348919A
Authority: PL
Inventors: Véronique Crocq; Patrick Roussel
Original assignee: Aventis Pharma Sa
Priority date: 1999-01-12
Filing date: 2000-01-11
Publication date: 2008-02-29
Also published as: DE60009658D1; CN1343218A; EP1144436B1; JP4601826B2; HU230062B1; AU774752B2; HUP0202665A2; FR2788276A1; HK1045316B; FR2788276B1; SI1144436T1; KR20010101468A; US6512111B1; ZA200105550B; JP2002534533A; EP1144436A1; DE60009658T2; PT1144436E; BR0007810A; WO2000042061A1

Abstract

1. Sposób wytwarzania zwi azków bicyklicznych o wzorze (I) w którym R oznacza atom wodoru, podstawnik alkilowy, arylowy albo aryloalkilowy, zawieraj acy do 18 atomów w egla, a aminowa grupa funkcyjna mo ze by c wolna albo zabezpieczona, ze zwi azku o wzorze (IA) w którym R ma znaczenie jak okre slone powy zej, a aminowa grupa funkcyjna mo ze by c wolna albo zabezpieczona, znamienny tym, ze cyklizacj e prowadzi si e w srodowisku zasadowym i w obecno sci: - pochodnej kwasu fosfonowego o wzorze (P1): P(=Z) (X1) (X 2 ) (X 3 ) (P1) w którym Z oznacza atom siarki albo tlenu, X 1 oznacza atom fluorowca, X 2 i X 3 , identyczne albo ró zne, oznaczaj a atom fluorowca, podstawnik alkiloksylowy, zawieraj acy od 1 do 6 atomów w egla, pod- stawnik aryloksylowy zawieraj acy od 6 do 12 atomów w egla, albo podstawnik aryloalkiloksylowy zawieraj acy od 7 do 15 atomów w egla, - albo trimeru o wzorze (P2) PL PL PL PL

Description

(12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 196993 (13) B1 (21) Numer zgłoszenia: 348919 ⁽¹³⁾ (22) Data zgłoszenia: 11.01.2000 ^{(51) Int.Cl.}

C07K 5/078 (2006.01) (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: C07D 237/04 (2006.01)

11.01.2000, PCT/FR00/00041 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:

20.07.2000, WO00/42061 PCT Gazette nr 29/00 (54) Sposób wytwarzania związków bicyklicznych jego zastosowanie oraz związek pośredni

(30) Pierwszeństwo: 12.01.1999,FR,99/00227	(73) Uprawniony z patentu: AVENTIS PHARMA S.A.,Antony,FR
(43) Zgłoszenie ogłoszono: 17.06.2002 BUP 13/02	(72) Twórca(y) wynalazku: Veronique Crocq,Dijon,FR Patrick Roussel,Thiais,FR
(45) O udzieleniu patentu ogłoszono:	(74) Pełnomocnik: Jolanta Hawrylak, PATPOL Sp. z o.o.
29.02.2008 WUP 02/08

1. Sposób wytwarzania związków bicyklicznych o wzorze (I) (57)

w którym R oznacza atom wodoru, podstawnik alkilowy, arylowy albo aryloalkilowy, zawierający do 18 atomów węgla, a aminowa grupa funkcyjna może być wolna albo zabezpieczona, ze związku o wzorze (IA)

w którym R ma znaczenie jak określone powyżej, a aminowa grupa funkcyjna może być wolna albo zabezpieczona, znamienny tym, że cyklizację prowadzi się w środowisku zasadowym i w obecności:

- pochodnej kwasu fosfonowego o wzorze (P1):

P(=Z) (X1) (X²) (X³) (P1) w którym

Z oznacza atom siarki albo tlenu,

X¹ oznacza atom fluorowca,

X² i X³, identyczne albo różne, oznaczają atom fluorowca, podstawnik alkiloksylowy, zawierający od 1 do 6 atomów węgla, podstawnik aryloksylowy zawierający od 6 do 12 atomów węgla, albo podstawnik aryloalkiloksylowy zawierający od 7 do 15 atomów węgla,

- albo trimeru o wzorze (P2)

PL 196 993 B1

Opis wynalazku

Przedmiotem niniejszego wynalazku jest nowy sposób wytwarzania związków bicyklicznych i zastosowanie tego sposobu jako etapu poś redniego w wytwarzaniu zwią zku inhibitują cego enzym przetwarzający beta interleukinę-1 (ICE) oraz związek pośredni.

Związek o wzorze (I), jak określony poniżej, w którym R oznacza podstawnik tert-butylowy, a grupa aminowa jest zabezpieczona grupą ftalimidową, został opisany w patencie EP 94095. Związek o wzorze (I) stosuje się również do wytwarzania opisanego w międzynarodowym zgłoszeniu patentowym WO 97/22619 związku o wzorze (V), wykazującego aktywność inhibitującą enzym przetwarzający beta interleukinę-1.

Celem wynalazku jest dostarczenie nowego sposobu otrzymywania związków o wzorze (I).

Tak więc, przedmiotem niniejszego wynalazku jest sposób wytwarzania związków bicyklicznych o wzorze (I)

w którym

R oznacza atom wodoru, podstawnik alkilowy, arylowy albo aryloalkilowy, zawierają cy do 18 atomów węgla, a aminowa grupa funkcyjna może być wolna albo zabezpieczona, ze związku o wzorze (IA)

w którym R ma to samo znaczenie co uprzednio, a aminowa grupa funkcyjna moż e być wolna albo zabezpieczona, charakteryzujący się tym, że cyklizację prowadzi się w środowisku zasadowym i w obecności:

- pochodnej kwasu fosfoniowego o wzorze (P1):

P(=Z) (X1) (X²) (X³) (P1) w którym

Z oznacza atom siarki albo tlenu,

X¹ oznacza atom fluorowca,

- albo trimeru o wzorze (P2)

PL 196 993 B1 przy czym R korzystnie oznacza atom wodoru, podstawnik metylowy, etylowy, propylowy, izopropylowy, n-butylowy, izobutylowy, tert-butylowy, benzylowy, fenylowy albo naftylowy i w szczególności podstawnik metylowy, etylowy i tert-butylowy.

Jeśli aminowa grupa funkcyjna jest zabezpieczona, wówczas ochronę grupy można wprowadzić standardowymi metodami, dobrze znanymi specjalistom w dziedzinie.

Aminowa grupa funkcyjna może być zabezpieczona tworząc ugrupowanie NR¹R², w którym

- R¹ oznacza podstawnik:

o s

II II —C-Ra —C-Rb

O O ¹¹ .K II —c—O-Rc albo—c—N—Rd

I

X w którym Ra, Rb, Rc i Rd oznaczają podstawnik alkilowy albo arylowy zawierają cy do 18 atomów węgla, albo podstawnik mono-lub policykliczny zawierający 1 albo więcej heteroatomów, X oznacza atom wodoru, podstawnik alkilowy zawierający do 8 atomów węgla, albo podstawnik arylowy zawierający do 14 atomów węgla; i R² oznacza atom wodoru,

- albo R¹ i R² mog ą razem tworzyć podstawnik mono- lub policykliczny zawierający 1 lub więcej heteroatomów.

Tak więc, grupa aminowa może być zabezpieczona grupą ftalimidową

Korzystnie, grupa aminowa jest zabezpieczona grupą ftalimidową.

Jako pochodne kwasu fosfoniowego o wzorze

P(=Z) (X¹) (X²) (X³), można w szczególności wymienić:

(Cl)P(O)(Ph)2, (Cl)2P(O)(OPh)2, (Cl)P(O)(OEt)2, (Cl)2P(O)(Oet)2, POCl3, POBr3 i P(S)Cl3. Reakcję cyklizacji korzystnie prowadzi się w obecności POCl3 albo POBr3 i zasady, w szczególności zasady organicznej, na przykład trietyloaminy, pirydyny albo 2,6-lutydyny.

Przedmiotem wynalazku korzystnie jest sposób, jak opisany uprzednio, w którym kwas trihalogenofosfoniowy oznacza POCl3.

Przedmiotem wynalazku korzystnie jest sposób, jak opisany uprzednio, w którym kwas trihalogenofosfoniowy oznacza POBr3.

Przedmiotem wynalazku korzystnie jest sposób, jak opisany uprzednio, w którym zasadę wybiera się spośród pirydyny i 2,6-lutydyny.

Przedmiotem wynalazku korzystnie jest sposób, jak opisany uprzednio, charakteryzujący się tym, że temperatura cyklizacji wynosi między 70 a 80°C.

PL 196 993 B1

Przedmiotem wynalazku korzystnie jest sposób, jak opisany uprzednio, charakteryzujący się tym, że rozpuszczalnikiem jest dichloroetan.

Związek o wzorze (IA) występuje w postaci mieszaniny diastereoizomerów SS i SR albo w postaci diastereoizomeru SR.

Związek o wzorze (I) występuje w postaci mieszaniny diastereoizomerów SS i SR albo w postaci diastereoizomeru SR.

Przedmiotem wynalazku jest także sposób wytwarzania związku o wzorze (I) w postaci mieszaniny racemicznej albo w postaci optycznie czynnej (Iopt), obejmujący proces cyklizacji, taki jak opisany powyżej, i charakteryzujący się tym, że obejmuje następujące, kolejne etapy:

a) związek o wzorze (II)

w którym

R jest takie jak określono powyżej a Hal oznacza atom fluorowca, poddaje się działaniu związku o wzorze (III) ο

Aryl-CH₂O-C^_n__h

I /N-H

Aryl-CH₂O-C ⁰ (III) w którym,

Aryl oznacza podstawnik arylowy zawierający do 14 atomów węgla, z wytworzeniem zwią zku o wzorze (IV)

w postaci mieszaniny stereoizomerów R i S,

b) Związek o wzorze (IV) poddaje się działaniu bezwodnika o wzorze (F)

którego aminowa grupa funkcyjna jest w postaci zabezpieczonej albo, wówczas, gdy grupę zabezpieczającą usunięto na drodze hydrogenolizy, niezabezpieczonej z wytworzeniem związku o wzorze (IA)

PL 196 993 B1

w którym R jest takie jak okreś lono powyż ej,

c) związek o wzorze (IA) poddaje się w obecności zasady wybranej spośród pirydyny albo 2,6-lutydyny działaniu pochodnej kwasu fosfoniowego o wzorze (P1) albo (P2), jak określono powyżej z wytworzeniem związku o wzorze (I),

w którym R jest takie jak okreś lono powyż ej,

d) jeśli jest to pożądane, usuwa się grupę ochronną aminowej grupy funkcyjnej z wytworzeniem związku o wzorze (I), w którym aminowa grupa funkcyjna nie jest zabezpieczona,

e) jeśli jest to pożądane, związek o wzorze (I) w postaci mieszaniny SS + SR albo SR poddaje się działaniu czynnika deracemizującego i/lub epimeryzującego z wytworzeniem związku o wzorze (lopt), odpowiadającego diastereoizomerowi SS,

f) jeśli jest to pożądane, usuwa się grupę ochronną aminowej grupy funkcyjnej z wytworzeniem związku o wzorze (lopt), w którym aminowa grupa funkcyjna nie jest zabezpieczona.

W korzystnej postaci wykonania:

- Hal oznacza atom chloru;

- R oznacza podstawnik alkilowy zawierają cy od 1 do 4 atomów wę gla;

- aryl oznacza podstawnik fenylowy albo naftylowy,

- zwią zek (F) oznacza bezwodnik kwasu N-ftaloilo-L-glutaminowego

- aminowa grupa funkcyjna w zwią zkach (IA), (I) albo (lopt) występuje w postaci zabezpieczonej, w szczególności w postaci ftaloilowej;

PL 196 993 B1

- reakcja między związkami o wzorze (II) i związkami o wzorze (III) ma miejsce w obecnoś ci zasady, na przykład w obecności węglanu metalu alkalicznego, takiego jak węglan potasu;

- usunię cie zabezpieczenia na drodze hydrogenolizy przeprowadza się w typowych warunkach, znanych fachowcowi, na przykład czynnikiem hydrogenolizującym jest wodór w obecności palladu na węglu;

- środek deracemizujący i/lub epimeryzujący jest zasadą, a zwłaszcza mocną zasadą, na przykład alkoholanem metalu alkalicznego albo metalu ziem alkalicznych, takim jak metanolan sodu albo potasu, tert-butanolan sodu albo potasu albo litowaną aminą, taką jak LDA;

- dział anie środka usuwają cego zabezpieczenie grupy aminowej mo ż e być przeprowadzone, w szczególnoś ci przez dział anie hydrazyną .

Przedmiotem wynalazku korzystnie jest sposób, jak określony uprzednio, w którym (F) oznacza bezwodnik kwasu ftaloiloglutaminowego.

Przedmiotem wynalazku korzystnie jest sposób, jak określony uprzednio, w którym aminowa grupa funkcyjna związków o wzorze (IA), (I) albo (Iopt) jest zabezpieczona w formie grupy imidowej.

Przedmiotem wynalazku korzystnie jest sposób, jak określony uprzednio, w którym, w związkach o wzorze (II), (IV), (IA), (I) i (Iopt), R oznacza podstawnik metylowy, etylowy albo tert-butylowy.

W szczególności przedmiotem wynalazku jest sposób, jak okreś lony uprzednio, w którym związek o wzorze (I) oznacza 9-(1,3-dihydro-1,3-diokso-2H-izoindol-2-ilo)-3,4,7,8,9,10-heksahydro-6,10-diokso-6H-pirydazyno-[1,2-a][1,2]diazepino-1-karboksylan etylu:

Przedmiotem wynalazku korzystnie jest sposób, jak określony uprzednio, w którym związek o wzorze (Iopt) oznacza (1S-cis)-9-(1,3-dihydro-1,3-diokso-2H-izoindol-2-ilo)-3,4,7,8,9,10-heksahydro-6,10-diokso-6H-pirydazyno- [1,2-a] [1,2] diazepino-1-karboksylan etylu:

Związki o wzorze (I) mogą być zasadniczo zastosowane w syntezie leków jak opisano w opisie patentowym EP-94095. Związki o wzorze (II) i (III) i (F) są znane i mogą być wytworzone według opisanych poniżej metod eksperymentalnych.

Przedmiotem wynalazku jest także zastosowanie sposobu, jak opisany powyżej, jako etapu pośredniego do wytwarzania związku o wzorze (V)

PL 196 993 B1

przez związek o wzorze (Iopt), jak opisany powyżej, charakteryzujący się tym, że sposób obejmuje etapy sposobu wytwarzania związków o wzorze (Iopt), wychodząc ze związków o wzorze (II), jak opisany powyżej.

Przedmiotem wynalazku jest również zastosowanie, jak opisano powyżej, charakteryzujące się tym, że związek o wzorze (Iopt) oznacza (1S-cis)-9-(1,3-dihydro-1,3-diokso-2H-izoindol-2-ilo)-3,4,7, 8,9,10-heksa-hydro-6,10-diokso-6H-pirydazyno-[1,2-a][1,2]diazepino-1-karboksylan etylu

Przedmiotem wynalazku jest też zastosowanie sposobu, takiego jak opisany powyżej, jako etapu pośredniego, ogólnego sposobu wytwarzania związków o wzorze (I) i (Iopt), takich jak opisano uprzednio.

Przedmiotem wynalazku jest też związek pośredni o wzorze (IA), jak określony uprzednio, jako związek pośredni.

Następujące przykłady zamieszczono dla celów ilustracyjnych wynalazku, jednakże nie ograniczają one jego zakresu.

Synteza 1

Synteza 1,2-hydrazynokarboksylanu bis(fenylometylu)

1,5 litra metanolu i 25 g 80% monohydratu hydrazyny umieszcza się w atmosferze azotu. Mieszaninę reakcyjną schładza się do 0°C i następnie dodaje 75 g chloromrówczanu benzylu i roztwór 93 g węglanu sodu w 1100 ml wody demineralizowanej. Mieszaninę reakcyjną utrzymuje się w temperaturze 0°C przez 1 godzinę. Następnie rozdziela i przemywa mieszaniną 100 ml metanolu i 100 ml wody, następnie przemywa się 500 ml wody o temperaturze 0°C. Po wysuszeniu, otrzymuje się 107,6 g pożądanego produktu.

Synteza 2

Synteza bezwodnika kwasu N-ftaloilo-L-glutaminowego D (+)

2-tetrahydro-2,6-diokso-2H-piran-3-ilo-1H-izoindolo-1,3(2H0-dion (R)

Etap a: kwas N-ftaloilo-L-glutaminowy kwas 2-(1,3-dihydro-1,3-diokso-2H-izoindol-2-ilo)-pentanodwukarboksylowy (2S).

Do roztworu 14,4 g węglanu sodu w 180 ml wody dodaje się 10 g kwasu L-glutaminowego, a następnie 16 g N-karboetoksyftalimidu (odczynnik Nefkensa, dostępny handlowo). Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze otoczenia przez 2 godziny, a następnie ekstrahuje octanem etylu.

Fazę organiczną odparowuje się do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 2,74 g surowego produktu. Surowy produkt przemywa się wodorowęglanem sodu, następnie zakwasza i ekstrahuje octanem etylu, otrzymuje się 370 mg oczekiwanego produktu oraz H2N-CO2-Et. Dodatkowo, fazę wodną zakwasza się 36% kwasem solnym do pH = 2, w temperaturze poniżej 5°C, a następnie

PL 196 993 B1 ekstrahuje octanem etylu, przemywa nasyconym roztworem chlorku sodu, suszy, sączy i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 22,7 g oczekiwanego produktu w postaci oleju.

Spektrometria mas (M-H)^- = 276.

Podczerwień (Nujol) : 1775 cm^-1 (m) , 1720 cm^-1 (F, kompleks): CO 1611 cm^-1: aromat

Etap b:

Do produktu otrzymanego w etapie a), dodaje się 160 ml tetrahydrofuranu oraz wkrapla się, przez ponad 30 minut, 18,6 g DCC (1,3-dicykloheksylo-karbodiimid) w roztworze 55 ml tetrahydrofuranu. Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze 15-17°C przez 1 godzinę, a następnie sączy, przemywa tetrahydrofuranem i odparowuje do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszcza się w tlenku izopropylu, a po 30 minutach mieszania, sączy się, przemywa i suszy. Otrzymuje się 14,98 g oczekiwanego produktu.

a_D = -52,63 ¹H NMR (DMSO) 2,12 (m, 1H); 2,61 (m, 1H); 2,98 (dm, 1H); 3,16 (ddd, 1H); 5,48 (dd, 1H); 7,82 (m, >4H).

P r z y k ł a d 1: (1S-cis)-9-(1,3-dihydro-1,3-diokso-2H-izoindol-2-ilo)-3,4,7,8,9,10-heksa-hydro6,10-diokso-6H-pirydazyno-[1,2-a][1,2]diazepino-1-karboksylan etylu.

Etap a: synteza kwasu 2,5-dibromopentanowego

Do mieszaniny 106 g kwasu 5-bromopentanowego i 1 ml trójbromku fosforu dodaje się 39 ml bromu. Mieszaninę reakcyjną utrzymuje się w temperaturze 70-80°C przez 16 godzin i 30 minut. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do 100°C przez 15 minut, a następnie pozostawia do osiągnięcia temperatury otoczenia, otrzymując 147 g oczekiwanego produktu.

Etap b: synteza 2,5-dibromopentanianu etylu

Do mieszaniny 50 g kwasu wytworzonego w poprzednim etapie, 15 kropli dimetyloformamidu i 300 ml dichlorometanu dodaje się 24,37 g chlorku oksalilu. Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze otoczenia, aż do zakończenia reakcji. Mieszaninę reakcyjną schładza się do 10°C i dodaje 50 ml alkoholu etylowego. Miesza się przez następne 30 minut w 10°C, a następnie przez 3 godziny w temperaturze otoczenia. Po odparowaniu rozpuszczalników do sucha, otrzymuje się oczekiwany produkt.

Etap c: cyklizacja

Synteza (S)-tetrahydro-1,2,3,-pirydazynotrikaboksylanu 3-etylo-1,2-bis(fenylometylu) i (R)-tetrahydro-1,2,3,-pirydazynotrikaboksylanu 3-etylo-1,2-bis(fenylometylu).

Zawiesinę 12,1 g 2,5-dibromopentanianu etylu (etap b) w 50 ml eteru dimetylowego glikolu dimetylowego dodaje się, w temperaturze 20-25°C, do zawiesiny zawierającej 10,42 g 1,2-hydrazyno-karboksylanu bis(fenylometylu) (synteza 1), 65 ml eteru dimetylowego glikolu dimetylowego i 8,26 g węglanu potasu. Otrzymaną zawiesinę ogrzewa się i miesza w temperaturze 90°C przez 48 godzin, a następnie, schładza do 20°C, wlewa do roztworu zawierającego 50 ml 2N kwasu solnego i 150 ml mieszaniny wody z lodem. Przeprowadza się ekstrakcję octanem etylu, a następnie przemywa wodą, suszy, sączy i przemywa octanem etylu, i suszy. Surowy produkt oczyszcza się chromatograficznie na żelu krzemionkowym, w układzie heptan/octan etylu 40/20, otrzymując 10,71 g oczekiwanego produktu.

Etap d: acylowanie i hydrogenoliza

Synteza kwasu α (1S)-[3-okso-3-(tetrahydro-3-etoksykarbonylo-1(2H)-pirydazynylo)propylo]-1,3-dihydro-1,3-diokso-2H-izoindolo-2-octowego.

Mieszaninę 15 g tetrahydro-1,2,3-pirydazynotrikarboksylanu 3-etylo-1,2-bis(fenylometylu) w pos- taci mieszaniny R+S, wytworzonej jak w etapie c, 150 ml tetrahydrofuranu, 2,5 g palladu na węglu (10%) i 9,08 g bezwodnika kwasu ftaloiloglutaminowego, takiego jak wytworzony w syntezie 2, umieszcza się w atmosferze wodoru (1,3 bar) na 24 godziny. Po odsączeniu i odparowaniu do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymaną pozostałość rozpuszcza się w 100 ml octanu etylu i dodaje 150 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu. Ekstrakcję powtarza się 3 razy, a roztwór węglanowy zakwasza się 36% kwasem solnym do pH=3. Ekstrahuje się trzy razy dichlorometanem, następnie przemywa wodą. Oczyszcza się chromatograficznie 13,16 g surowego produktu, na żelu krzemionkowym, w układzie toluen/octan etylu/kwas octowy 20/80/1,5, otrzymując 12,7 g oczekiwanego produktu.

PL 196 993 B1

NMR (250 Hz, CDCl₃) : 1,24 (d, 3H, OCH₂CH₃) ; 4,12 (q, 2H, OCH₂CH₃); 4,36-4,40 (m, 1H, H1 w pozycji alfa albo beta); 4,69-4,92 (m, 1H, H9 w pozycji alfa); 7,70-7,86 aromatyczne H.

Etap e1 : cyklizacja przy użyciu POCl3 (1S-cis)-9-(1,3-dihydro-1,3-diokso-2H-izoindol-2-ilo)-3,4,7,8,9,10-heksahydro-6,10-diokso-6H-pirydazyno-[1,2-a][1,2]diazepino-1-karboksylan etylu.

(1R-trans)-9-(1,3-dihydro-1,3-diokso-2H-izoindol-2-ilo)-3,4,7,8,9,10-heksa-hydro-6,10-diokso-6H-pirydazyno-[1,2-a][1,2]diazepino-1-karboksylan etylu.

Następujące roztwory A i B:

A: Do 417 mg estru wytworzonego w etapie d w 4 ml dichloroetanu dodaje się 1 ml roztworu 1,2 ml 2,6-lutydyny w 5 ml dichloroetanu.

B: 1 ml roztworu 1,9 ml POCl3 w 10 ml dichloroetanu dodaje się przez ponad 3 godziny, do 20 ml dichloroetanu uprzednio ogrzanego do 75°C, następnie miesza się przez 1 godzinę w tej temperaturze. Mieszaninę reakcyjną schładza się do 10°C, i dodaje wody demineralizowanej, ekstrahuje dichlorometanem i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując surowy produkt (0,415 g), który oczyszcza się chromatograficznie na żelu krzemionkowym, w układzie heptan/dichlorometan/octan etylu 1/1/1. Otrzymuje się 161,6 mg diastereoizomeru SS, 126,7 mg diastereoizomeru SR i 5,8 mg mieszaniny SS + SR.

Etap e2: cyklizacja przy użyciu POBr3 (1S-cis)-9-(1 ,3-dihydro-1 ,3-diokso-2H-izoindol-2-ilo)-3,4,7,8,9,1 0-heksahydro-6,1 0-diokso-6H-pirydazyno-[1,2-a][1,2]diazepino-1-karboksylan etylu.

(1R-trans)-9-(1,3-dihydro-1,3-diokso-2H-izoindol-2-ylo)-3,4,7,8,9,10-heksa-hydro-6,10-diokso-6H-pirydazyno-[1,2-a][1,2]diazepino-1-karboksylan etylu.

Następujące roztwory A i B:

A: Do 417 mg estru wytworzonego w etapie d w 4 ml dichloroetanu dodaje się 1 ml roztworu 2,4 ml 2,6-lutydyny w 10 ml dichloroetanu.

B: 1 ml roztworu 5,85 ml POBr3 w 10 ml dichloroetanu dodaje się przez ponad 3 godziny, do 20 ml dichloroetanu uprzednio ogrzanego do 80°C, następnie miesza się przez 1 godzinę w tej temperaturze. Mieszaninę reakcyjną schładza się do 10°C, dodaje wody demineralizowanej, ekstrahuje dichlorometanem i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując surowy produkt (0,419 g), który oczyszcza się chromatograficznie na żelu krzemionkowym, w układzie heptan/dichlorometan/octan etylu 1/1/1. Otrzymuje się 163 mg diastereoizomeru SS, 143 mg diastereoizomeru SR i 6,2 mg mieszaniny SS + SR.

Etap f: deracemizacja/epimeryzacja (1S-cis)-9-(1,3-dihydro-1,3-diokso-2H-izoindol-2-ilo)-3,4,7,8,9,10-heksahydro-6,10-diokso-6H-pirydazyno-[1,2-a][1,2]diazepino-1-karboksylan etylu.

Roztwór zawierający 0,029 g tert-butanolanu potasu i 0,3 ml dimetyloformamidu dodaje się, w temperaturze -45/-48°C przez ponad 1 godzinę i 30 minut, do mieszaniny zawierającej 0,194 g mieszaniny SS + SR wytworzonej w etapie d, i 1,5 ml dimetyloformamidu i 0,75 ml tert-butanolu. Mieszaninę reakcyjną miesza się przez 1 godzinę, następnie schładza do -50°C i dodaje 0,4 g sypkiego chlorku amonu. Mieszaninę reakcyjną miesza się dalej przez 10 minut w -45°C, dodaje 1 ml chlorku amonu w 20°C i miesza dalej przez 10 minut. Po 5 minutach, dodaje się 2 ml wody demineralizowanej, ekstrahuje octanem etylu, przemywa wodą demineralizowaną, dekantuje, zatęża i suszy. Otrzymuje się 0,166 g oczekiwanego diastereoizomeru SS.

a_D= -75,3° (1% w metanolu)

NMR (250 Hz, CDCl3) : 1,73 (m, 3H, H-2 alfa H-3 alfa H-3 beta); 1,24 (d, 3H, OCH2CH3); 2,38 (m, 3H, H2 beta, H7alfa, H8 alfa); 2,92 (m, 1H, H4alfa); 3,39-3,44 (m, 1H, H8beta); 3,62 (m, 1H, H7beta); 5,26-5,41 (m, 2H, H1 i H9 w pozycji alfa); 7,72-7,88 aromatyczne H.

PL 196 993 B1

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Sposób wytwarzania związków bicyklicznych o wzorze (I) w którym R oznacza atom wodoru, podstawnik alkilowy, arylowy albo aryloalkilowy, zawierający do 18 atomów węgla, a aminowa grupa funkcyjna może być wolna albo zabezpieczona, ze związku o wzorze (IA) w którym R ma znaczenie jak okreś lone powyżej, a aminowa grupa funkcyjna może być wolna albo zabezpieczona, znamienny tym, że cyklizację prowadzi się w środowisku zasadowym i w obecnoś ci:

- pochodnej kwasu fosfonowego o wzorze (P1):

P(=Z) (X1) (X²) (X³) (P1) w którym

Z oznacza atom siarki albo tlenu,

X¹ oznacza atom fluorowca,

X² i X³, identyczne albo różne, oznaczają atom fluorowca, podstawnik alkiloksylowy, zawierający od 1 do 6 atomów węgla, podstawnik aryloksylowy zawierający od 6 do 12 atomów węgla, albo podstawnik aryloalkiloksylowy zawierający od 7 do 15 atomów węgla,

- albo trimeru o wzorze (P2)
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako pochodną kwasu fosfoniowego (P1) stosuje się POCl3.
3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako pochodną kwasu fosfoniowego (P1) stosuje się POBr3.
4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako zasadę stosuje się pirydynę albo 2,6-lutydynę.
5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że cyklizację prowadzi się w temperaturze między 70 a 80°C.
6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik stosuje się dichloroetan.

PL 196 993 B1
7. Sposób wytwarzania związku o wzorze (I) w postaci racemicznej albo optycznie czynnej (Iopt), obejmujący proces cyklizacji jak określony w zastrz. 1, znamienny tym, że obejmuje następujące, kolejne etapy:

a) związek o wzorze (II) w którym

R jest takie jak okreś lono w zastrz. 1 a Hal oznacza atom fluorowca, poddaje się działaniu związku o wzorze (III) ο

Aryl-CH₂O-C^_n__h

I /N-H

Aryl-CH₂O-C

O (III) w którym,

Aryl oznacza podstawnik arylowy zawierający do 14 atomów węgla, z wytworzeniem związku o wzorze (IV) w postaci mieszaniny stereoizomerów R i S,

b) Związek o wzorze (IV) poddaje się działaniu bezwodnika o wzorze (F) którego aminowa grupa funkcyjna jest w postaci zabezpieczonej albo, wówczas, gdy grupę zabezpieczającą usunięto na drodze hydrogenolizy, niezabezpieczonej z wytworzeniem związku o wzorze (IA) jak określony w zastrz. 1,

PL 196 993 B1

c) związek o wzorze (IA) jak określony w zastrz. 1, poddaje się w obecności zasady wybranej spośród pirydyny albo 2,6-lutydyny działaniu pochodnej kwasu fosfoniowego o wzorze (P1) albo (P2), jak określone w zastrz 1, z wytworzeniem związku o wzorze (I), jak określony w zastrz. 1

d) jeśli jest to pożądane, zdejmuje się grupę ochronną aminowej grupy funkcyjnej z wytworzeniem związku o wzorze (I), w którym aminowa grupa funkcyjna nie jest zabezpieczona,

e) jeśli jest to pożądane, związek o wzorze (I) w postaci mieszaniny SS + SR albo SR poddaje się działaniu czynnika deracemizującego i/lub epimeryzującego z wytworzeniem związku o wzorze (Iopt), odpowiadającego diastereoizomerowi SS,

f) jeśli jest to pożądane, usuwa się grupę ochronną aminowej grupy funkcyjnej z wytworzeniem związku o wzorze (Iopt), w którym aminowa grupa funkcyjna nie jest zabezpieczona.
8. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że F oznacza bezwodnik kwasu N-ftaloilo-L-glutaminowego:
9. Sposób według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, albo 5, albo 6, albo 7, albo 8, znamienny tym, że aminową grupę funkcyjną w związkach o wzorze (IA), (I) i (Iopt) zabezpiecza się grupą ftaloilową.
10. Sposób według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, albo 5, albo 6, albo 7, albo 8, znamienny tym, że w związkach o wzorze (II), (IV), (IA), (I) i (Iopt), R oznacza podstawnik metylowy, etylowy, albo tertbutylowy.
11. Sposób według zastrz. 1, albo 2, albo 3, albo 4, albo 5, albo 6, albo 7, albo 8, znamienny tym, że związek o wzorze (I) oznacza 9-(1,3-dihydro-1,3-diokso-2H-izoindol-2-ilo)-3,4,7,8,9,10-heksahydro-6,10-diokso-6H-pirydazyno-[1,2-a][1,2]diazepino-1-karboksylan etylu

PL 196 993 B1
12. Sposób według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, albo 5, albo 6, albo 7, albo 8, znamienny tym, że związek o wzorze (Iopt) oznacza (1S-cis)-9-(1,3-dihydro-1,3-diokso-2H-izoindol-2-ilo)-3,4,7,8,9,10-heksa-hydro-6,10-diokso-6H-pirydazyno-[1,2-a][1,2]diazepino-1-karboksylan etylu.

1, jako etapu pośredniego do wytwarzania
13. Zastosowanie sposobu jak określony w zastrz związku o wzorze (V) przez związek o wzorze (Iopt) jak określony w zastrz. 7.
14. Zastosowanie według zastrz. 13, znamienne tym, że związek o wzorze (Iopt) oznacza (1S-cis)-9-(1,3-dihydro-1,3-diokso-2H-izoindol-2-ilo)-3,4,7,8,9,10-heksahydro-6,10-diokso-6H-pirydazyno-[1,2-a][1,2]diazepino-1-karboksylan etylu
15. Zastosowanie sposobu jak określony w zastrz. 1, jako etapu pośredniego do wytwarzania związków o wzorze (I) i (Iopt) jak określone w zastrz. 7.
16. Związek pośredni o wzorze (IA) jak określony w zastrz. 1.