ES2291922T3 - Procedimiento para la preparacion de la 11-(1-piperazinil)dibenzo (b,f)(1,4)tiazepina, un intermediario en la sintesis del medicamente antipsicotico quetiapina. - Google Patents

Abstract

Procedimiento para la preparación de la 11-(1-piperazinil)dibenzo[b, f][1, 4] tiazepina o de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, que comprende hacer reaccionar el fenil 2-(feniltio)fenilcarbamato con piperazina y someter a ciclación la N-[(2-feniltio)fenil]-1-piperazinilcarboxamida obtenida en presencia de un agente de ciclación.

Description

Procedimiento para la preparación de la 11-(1-piperazinil)dibenzo [b,f][1,4]tiazepina, un intermediario en la síntesis del medicamento antipsicótico quetiapina.

La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de la 11-(1-piperazinil)dibenzo [b,f](1,4) tiazepina, que es en sí misma un intermedio en la síntesis del medicamento antipsicótico Quetiapina.

La conocida síntesis de la Quetiapina (11-{4-[2-(2-hidroxietoxi)etil}-1-piperazinil)dibenzo [b,f](1,4)tiazepina) que se describe en las patentes EP 0 240 228 B1 y EP 0 282 236 B1, comprende la ciclación del fenil 2-(feniltio)-fenilcarbamato al 10,11-dihidrodibenzo [b,f] [1,4] tiazepin-11-uno, calentando en ácido polifosfórico, seguido por la transformación del compuesto obtenido al derivado 11-cloro mediante la reacción con POCl_{3} y la condensación del derivado clorado con piperazina. En la última etapa, la 11-(1-piperazinil)dibenzo [b,f] [1,4] tiazepina obtenida se condensa con el 2-(2-clorotoxi)etanol para dar lugar a la base final de Quetiapina.

El material inicial fenil 2-(feniltio)fenilcarbamato se obtiene mediante reacción del sulfuro de 2-aminodifenilo con el fenil cloroformato. La síntesis del sulfuro de 2-aminodifenilo se describe en la patente US nº 3.050.524, así como en Helv. Chim. Acta 1965, 48, 336 y comprende la condensación del o-cloronitrobenceno con el tiofenol, seguido por la reducción del grupo nitro.

La síntesis realizada según los procedimientos descritos anteriormente requiere el aislamiento y la purificación exhaustiva de los intermedios. Partiendo del o-cloronitrobenceno, el rendimiento total del producto final 11-(1-piperazinil)dibenzo [b,f][1,4]tiazepina, no excedió el 50%. Además, la 11-clorodibenzo [b,f] [1,4] tiazepina no es muy estable y forma subproductos, lo que reduce el rendimiento del producto.

En la publicación de patente internacional WO 01/55125, se da a conocer que el problema de la inestabilidad se resuelve mediante la eliminación de la 11-clorodibenzotiazepina de la secuencia de la reacción. El procedimiento de preparación comprende la condensación del fenil 2-(feniltio) fenilcarbamato con el 2-(1-piperazinil)etanol, seguido por la ciclación del intermediario y la sustitución del grupo hidroxilo con un átomo de cloro mediante reacción con el oxicloruro de fósforo. La 11-([4-(2-cloroetil)-1-piperazinil]dibenzotiazepina formada se hace reaccionar entonces con etilenglicol para obtener la base de Quetiapina. Un inconveniente de este procedimiento es la utilización de intermediarios que son sustituidos por grupos hidroxilo o átomos de cloro que favorecen reacciones secundarias indeseables tales como las de eliminación, sustitución y dimerización.

La necesidad de aislar intermediarios y de cambiar repetidamente los disolventes no es ventajosa, tanto desde un punto de vista ecológico como económico, y representa el principal inconveniente de todos los demás procedimientos mencionados anteriormente.

Se descubrió de modo sorprendente que estos inconvenientes pueden superarse y que la producción de 11-(1-piperazinil)dibenzo [b,f] [1,4] tiazepina puede simplificarse haciendo reaccionar fenil 2-(feniltio) fenilcarbamato con piperazina y llevando a cabo la ciclación en una secuencia reactiva diferente a la de los procedimientos de la técnica anterior.

La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de 11-(1-piperazinil)-dibenzo [b,f][1,4]tiazepina en bruto, que comprende la reacción de fenil 2-(feniltio) fenilcarbamato con piperazina, seguido por la ciclación de la N-[(2-feniltio)fenil]-1-piperazinilcarboxamida formada.

La Figura 1 muestra un esquema reactivo en el que se muestra una secuencia preferida de reacciones para la preparación de 11-(1-piperazinil)-dibenzo [b,f] [1,4] tiazepina IX. La Figura 1 muestra asimismo un procedimiento preferido para la síntesis de fenil 2 (feniltio)fenilcarbamato VI que se utiliza como el material de inicio en el procedimiento mencionado.

La 11-(1-piperazinil)dibenzo[b,f][1,4]tiazepina IX obtenida puede fácilmente transformarse a Quetiapina o a una sal farmacéuticamente aceptable, mediante procedimientos que se conocen en la técnica, por ejemplo, mediante reacción con un compuesto de fórmula ZCH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2}OH (X), en el que Z es un átomo o grupo capaz de ser eliminado como un anión, tal como se da a conocer en la patente EP 0 240 228 A1. Z representa ventajosamente un grupo mesiloxilo o tosiloxilo, preferentemente un halógeno y más preferentemente, un átomo de cloro. Así, el reactivo más preferido de fórmula X es el 2-(2-cloretoxi)etanol. La base de Quetiapina puede convertirse en sales farmacéuticamente aceptables mediante la reacción de la base con un ácido farmacéuticamente aceptable tal como el ácido clorhídrico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido cítrico, ácido fosfórico, ácido metano sulfónico, y ácido sulfúrico. Una sal preferida es la sal hemi-fumarato.

Sorprendentemente, se descubrió que la 11-(1-piperazinil) dibenzo[b,f]1,4]-tiazepina IX preparada según el procedimiento de la invención, es lo bastante pura como para utilizarse para la síntesis de Quetiapina API, cumpliendo con los estándares de alta calidad de los productos farmacéuticos, incluso si el procedimiento completo, que comienza con la condensación del o-cloronitrobenceno I con tiofenol II hasta la síntesis del producto IX, se lleva a cabo sin la purificación de los intermediarios.

El procedimiento global para la preparación de la 11-(1-piperazinil)dibenzo [b,f] 1,4] tiazepina IX, que comprende las etapas de: (a) condensación del o-cloronitrobenceno I con el tiofenol II, (b) la reducción del grupo nitro en el sulfuro III que se forma en la etapa (a) para dar el 2-aminodifenil sulfuro IV, (c) la reacción del 2-aminodifenil sulfuro IV resultante con el fenil cloroformato V para dar el fenil 2-(feniltio)fenilcarbamato VI, (d) la reacción del fenil 2-(feniltio)fenilcarbamato VI con piperazina VII, seguido por (e) la ciclación de la N-[(2-feniltio)fenil]-1-piperazinilcarboxamida VIII resultante, en presencia de un agente ciclador apropiado para dar lugar a IX, constituye asimismo objeto de la presente invención. El procedimiento total se lleva a cabo sin el aislamiento y la purificación de intermediarios. El intermediario N-[(2-feniltio)fenil]-1-piperazinilcarboxamida VIII constituye otro objeto de la presente invención.

El procedimiento de la presente invención permite la preparación de la 11-(1-piperaziniil)dibenzo-[b,f] [1,4] tiazepina IX con un rendimiento total superior al 65%, calculado sobre la base del o-cloronitrobenceno I como material inicial.

El producto en bruto IX se purifica preferentemente de la siguiente forma: 11-(1-piperaziniil)dibenzo-[b,f] [1,4] tiazepina se disuelve en ácido acuoso, se extraen las impurezas con un disolvente que no es miscible con el agua, y a continuación se alcaliniza la capa acuosa y se extrae con un disolvente similar.

El disolvente se elimina y el producto aceitoso puede entonces transformarse en una sal y cristalizarse. La sal preferida es el clorhidrato.

Los disolventes preferidos que no son miscibles con el agua son los hidrocarburos clorados, en particular el diclorometano.

La condensación del o-cloronitrobenceno con tiofenol en la etapa (a) se lleva a cabo preferentemente en un disolvente que contiene un grupo o grupos hidroxilo, por ejemplo, en etanol diluido, en presencia de un ligero exceso de un hidróxido metálico alcalino (ventajosamente 1,1 molar equivalente a o-cloronitrobenceno) bajo reflujo.

La reducción del grupo nitro del compuesto de la fórmula III se lleva a cabo preferentemente sin su aislamiento previo, utilizando un exceso de polvo de hierro (ventajosamente un equivalente 3,3 molar para el 2-nitrodifenil sulfuro), en presencia de un ácido, preferentemente ácido clorhídrico, ventajosamente, bajo reflujo. El material sólido inorgánico se filtra entonces y el filtrado se acidifica, preferentemente con ácido clorhídrico concentrado. El precipitado de clorhidrato se recupera entonces y se divide entre un 10% de NaOH y un disolvente que no se puede mezclar con agua, por ejemplo, tolueno o un hidrocarburo halogenado tal como se ha definido anteriormente.

En la etapa (c), el extracto de tolueno se hace reaccionar entonces con fenilcloroformato, ventajosamente, en presencia de carbonato potásico o sódico acuoso e hidróxido potásico o sódico.

La reacción se lleva a cabo preferentemente a una temperatura entre 5 y 25ºC. La fase orgánica se separa entonces de la fase inorgánica y la orgánica se lava con agua.

La etapa (d) se realiza preferentemente añadiendo piperazina a la capa orgánica obtenida en la etapa (c), preferentemente en una proporción de 1,5 a 2 mol de piperazina por 1 mol de fenil 2-(feniltio)fenilcarbamato VI, bajo reflujo. La mezcla se lava entonces con carbonato potásico o sódico acuoso, filtrándose los subproductos que hubieran precipitado, evaporándose el filtrado.

A continuación, el residuo se somete a reflujo con un agente de ciclación. En la técnica, se conocen agentes apropiados de ciclación. El agente preferido de ciclación es una mezcla de eoxicloruro de fósforo POCl_{3} (ventajosamente, de 5 a 10 ml por 1 g del residuo) y pentóxido de fósforo P_{2}O_{5} (ventajosamente, de 0,5 a 1 g por 1 g del residuo). Cuando la reacción se ha finalizado, la mezcla se diluye con hidrocarburos clorados, preferentemente con diclorometano, recuperándose el precipitado y disolviéndose en agua. La solución ácida se extrae con un hidrocarburo clorado, preferentemente diclorometano, separándose las fases y alcalinizándose entonces la fase acuosa, preferentemente con una solución de hidróxido sódico y extrayéndose con el disolvente anterior que no es miscible con el agua, para dar lugar a la 11-(1-piperazinil)dibenzo[b,f][1,4] tiazepina IX. Este producto puede purificado ulteriormente mediante transformación en una sal suya y por cristalización de ésta.

El procedimiento de la presente invención no necesita la utilización de un dispositivo complejo y permite la síntesis de IX con un mínimo número de operaciones y sólo pocos cambios de los disolventes. Esto reduce significativamente los costes de la reacción total y es ventajoso desde un punto de vista ambiental. El procedimiento de la presente invención comprende preferentemente sólo una etapa de purificación al final de la síntesis, para la purificación de la 11-(1-piperazinil)dibenzo[b,f][1,4] tiazepina IX. El producto se obtiene con un rendimiento superior al 65%, calculado sobre la base del material inicial o-cloronitrobenceno I.

La 11-(1-piperazinil)dibenzo[b,f][1,4] tiazepina IX puede convertirse entonces en Quetiapina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

La invención se ilustra mediante el siguiente Ejemplo no limitativo:

Ejemplo

Se dispusieron o-Cloronitrobenceno (157 g, 1 mol), etanol técnico (0,25 l) y tiofenol (110g=102 ml, 1 mol), en un reactor de vidrio (v=21). Entonces, se añadió NaOH acuoso (44 g, 1,1 mol en 100 ml de agua) en dos partes idénticas durante 5 minutos de tiempo, agitando. La temperatura aumentó y alcanzó 60ºC a los 30 minutos. La mezcla se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 1 hora, sometiéndose entonces a reflujo durante 3 horas. Después de enfriar hasta 50ºC, se añadieron etanol técnico (0,25 l) y polvo de hierro (185 g, 3,3 mol), añadiéndose HCl al 36% (20 ml) gota a a la mezcla, durante 15 minutos. Se observó un intenso efecto exotérmico y la mezcla hirvió durante algunos minutos. Cuando finalizó la ebullición, la mezcla se sometió a reflujo durante 1 hora y se filtró a través de Celita. El producto filtrado se extrajo con acetona hirviendo (4 x 150 ml), desechándose. A los filtrados combinados se les añadió HCl al 36% (100 ml) y la mezcla entera se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. El precipitado se recuperó, se lavó con acetona (3 x 300 ml) y se secó al aire para dar lugar a clorhidrato de 2-(feniltio)anilina, con un rendimiento de 210, 5 g (89%). Este producto se pulverizó y agitó intensamente en una mezcla de tolueno (500 ml) y NaOH acuoso (10%, 500 ml) hasta que se disolvió el sólido. La capa orgánica se separó y la acuosa se extrajo una vez más con tolueno (1 x 500 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua (1 x 500 ml), se dispusieron en un reactor de vidrio (V=21) y se enfriaron hasta 5ºC. Se añadió en el reactor a 5-10ºC con agitación, durante 2 horas, una solución de fenil cloroformato (66 ml, 0,53 mol) en tolueno (100 ml). Entonces, otra parte del fenil cloroformato (66 ml, 0,53 mol) en tolueno (100 ml), se añadió durante 1 hora a 5-10ºC. Simultáneamente, la solución de NaCO_{3} (82 g) y NaOH (27 g) en agua (400 ml), se añadió gota a gota a, también, la mezcla reactiva. Cuando la adición finalizó, la mezcla se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. Cuando el análisis mediante TLC reveló que todas las aminas iniciales se habían consumido, la capa orgánica se separó y se lavó consecutivamente con HCl al 10% (2 x 200 ml), agua (1 x 200 ml), y salmuera (1 x 300 ml). A la solución de tolueno (1 l, que contenía aproximadamente 235 g=0,73 mol de carbamato), se le añadió piperazina (126 g, 1,46 mol) y la mezcla se sometió a reflujo con agitación durante 1 hora (se consumió todo el material inicial). Después de enfriar la mezcla, se lavó con la solución de Na_{2}CO_{3} (150 g) en agua (500 ml), filtrándose. El producto filtrado se lavó con tolueno (200 ml) y la capa de tolueno se separó del filtrado. La capa se lavó con agua (2 x 500 ml) y salmuera (200 ml), evaporándose el disolvente bajo presión reducida. Al residuo (aproximadamente 300 g), se le añadieron POCl_{3} (600 ml) y P_{2}O_{5} (300 g). La mezcla se sometió a reflujo con agitación durante 12 horas, enfriándose entonces hasta 50ºC, y diluyéndose con diclorometano (1,5 l), se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. El precipitado formado se recuperó, se lavó con diclorometano y se disolvió en agua con un efecto exotérmico.

La solución ácida se extrajo con diclorometano (5 x 500 ml), los extractos se desecharon y la capa acuosa se alcalinizó con NaOH al 10%. La mezcla alcalina se extrajo otra vez con diclorometano (2 x 1 l y 1 x 0,5 l), y los extractos se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporaron para dar 11-(1-piperazinil)dibenzo[b,f][1,4] tiazepina como un aceite decolorado y de cierto grosor, con un rendimiento de 198 g (67%).

^{1}H NMR (CDCl_{3}. 200 MHz): 7,54-7,47 (m. 1H); 7,40 (d-d,1H, J=8-2Hz);7,35-7,29(m, 4H); 7,19 (d-d-d, 1H, J=8-6-1Hz); 7,06 (d-d, 1H, J=8-1Hz); 6,91 (d-d-d, 1H, J=8-6-1Hz); 5,20 (b.s., 1H); 3,84-3,58 (m, 4H); 3,20-2,98 (m,4H).

MS [-70 eV, EI, m/e(%)]:295 (5%, M^{+}).

Claims (14)

1. Procedimiento para la preparación de la 11-(1-piperazinil)dibenzo[b,f][1,4] tiazepina o de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, que comprende hacer reaccionar el fenil 2-(feniltio)fenilcarbamato con piperazina y someter a ciclación la N-[(2-feniltio)fenil]-1-piperazinilcarboxamida obtenida en presencia de un agente de ciclación.

2. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que la piperazina se utiliza en una cantidad de 1,5 a 2 equivalentes molares por 1 mol de fenil 2-(feniltio)fenilcarbamato.

3. Procedimiento según la reivindicación 1 ó 2, en el que como agente de ciclación se utiliza una mezcla de oxicloruro de fósforo y de pentóxido de fósforo.

4. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el fenil 2-(feniltio)fenilcarbamato se obtiene mediante (a) condensación del o-cloronitrobenceno con tiofenol, (b) la reducción del grupo nitro del producto de reacción de la etapa (a) para proporcionar el 2-aminodifenil sulfuro, (c) la reacción del 2-aminodifenil sulfuro con el fenil cloroformato para formar el fenil 2-(feniltio)fenilcarbamato.

5. Procedimiento según la reivindicación 4, en el que todas las etapas de la secuencia de reacción se llevan a cabo sin el aislamiento y la purificación de los intermediarios.

6. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la 11-(1-piperazinil)dibenzo[b,f]
[1,4] tiazepina en bruto se disuelve en ácido acuoso, la solución acuosa se extrae con un disolvente que no es miscible con el agua, la capa acuosa se alcaliniza y el producto se elimina mediante extracción con un disolvente que no es miscible con agua, y el disolvente se evapora.

7. Procedimiento según la reivindicación 6, en el que la 11-(1-piperazinil)dibenzo[b,f][1,4] tiazepina obtenida se transforma en una sal de la misma y se cristaliza.

8. Procedimiento según la reivindicación 6 ó 7, en el que el disolvente que no es miscible con el agua es un hidrocarburo clorado, preferentemente el diclorometano.

9. Procedimiento según la reivindicación 7, en el que la 11-(1-piperazinil)dibenzo[b,f][1,4]tiazepina purificada se transforma en el clorhidrato.

10. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la 11-(1-piperazinil)dibenzo[b,f][1,4] tiazepina obtenida se hace reaccionar además con un compuesto de fórmula ZCH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2}OH, en la que Z es un átomo o grupo que puede ser eliminado, tal como un anión para proporcionar la 11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)dibenzo[b,f][1,4] tiazepina (Quetiapina).

11. Procedimiento según la reivindicación 10, en el que Z representa un grupo mesiloxi o tosiloxi, preferentemente halógeno y más preferentemente, un átomo de cloro.

12. Procedimiento según la reivindicación 10 ó 11, en el que la base de Quetiapina se convierte en una sal farmacéuticamente aceptable de la misma mediante reacción de la base con un ácido farmacéuticamente aceptable seleccionado de entre ácido clorhídrico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido cítrico, ácido fosfórico, ácido metano sulfónico, y ácido sulfúrico.

13. N-[(2-feniltio)fenil]-1-piperazinilcarboxamida.

14. Utilización de la N-[(2-feniltio)fenil]-1-piperazinilcarboxamida para la preparación de la 11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)dibenzo[b,f][1,4] tiazepina.