ES2217512T3 - Indometacina calcica pentahidratada y su preparacion. - Google Patents

Indometacina calcica pentahidratada y su preparacion.

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ES2217512T3 ES98400170T ES98400170T ES2217512T3 ES 2217512 T3 ES2217512 T3 ES 2217512T3 ES 98400170 T ES98400170 T ES 98400170T ES 98400170 T ES98400170 T ES 98400170T ES 2217512 T3 ES2217512 T3 ES 2217512T3
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Abstract

LA PRESENTE INVENCION ESTA RELACIONADA CON: - UNA NUEVA SAL DE LA INDOMETACINA: LA INDOMETACINA CALCICA PENTAHIDRATADA; - COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE CONTIENEN, COMO PRINCIPIO ACTIVO, ESTA NUEVA SAL DE LA INDOMETACINA; - UN PROCEDIMIENTO DE PREPARACION DE DICHA NUEVA SAL, EN ESPECIAL UNA VARIANTE OPTIMIZADA DE DICHO PROCEDIMIENTO. LA NUEVA SAL DE LA INDOMETACINA (SAL CALCICA PENTAHIDRATADA) PRESENTA TODAS LAS PROPIEDADES FARMACOLOGICAS DE LA INDOMETACINA (LIBRE) CON LAS VENTAJAS DE UNA TOXICIDAD MENOR Y UNA TOLERANCIA MEJOR QUE LAS DE LA INDOMETACINA (LIBRE).

Description

Indometacina cálcica pentahidratada y su preparación.
La presente invención tiene por objeto:
-
una nueva sal de indometacina,
-
composiciones farmacéuticas, que incluyen, a título de principio activo, la indicada nueva sal de indometacina;
-
un procedimiento de preparación de dicha nueva sal.
La indometacina o ácido 1-(p-clorobenzoil)-5-metoxi-2-metilindol-3-acético, que responde a la fórmula dada a continuación:
1
es un compuesto bien conocido, desde los comienzos de los años 1960, que presenta propiedades farmacológicas interesantes. Un procedimiento de síntesis de dicho compuesto ha sido particularmente descrito en la patente US-A- 3.161.654. El indicado compuesto se propone, desde hace muchos años, como anti-inflamatorio. Es inhibidor de las prostaglandinas. Presenta sin embargo un inconveniente principal: su gastro-toxicidad.
Numerosos documentos de la técnica anterior se refieren a sales de indometacina. En particular:
- el Chemical Abstrat, Vol. 110, 1989, página 894, nº 127438u describe un estudio sobre sales hidratadas de indometacina con metales divalentes, sales de fórmula:
M(Ind) _{2}.n H_{2}O
en la cual
M = Mg, Ca, Cr, Ba, Mn, Co, Ni, Cu, Zn, Pb, y n = 1-4;
-
el artículo de J. Pharm. Dyn., 7, 392-399 (1984) presenta un estudio comparativo de la absorción y de la disponibilidad de las sales de calcio y de magnesio de la indometacina, administradas por vía rectal;
-
la solicitud de patente EP-A-6223 se refiere a las sales de sodio y de potasio de la indometacina así como a las formas trihidratadas respectivas;
-
la solicitud de patente EP-A-245126 describe preparaciones dérmicas que contienen las sales de calcio de productos anti- inflamatorios, tal como la indometacina.
La Firma solicitante ha mostrado, de forma sorprendente, que una sal original específica de la indometacina -sal de calcio pentahidratada- presenta, con relación a la forma ácida, manteniendo una actividad farmacológica equivalente:
- por vía oral, una toxicidad disminuida;
- por vía rectal, una mejor tolerancia local.
Tales resultados son completamente sorprendentes en la medida en que en lo que se podía esperar en la hidrólisis in vivo de dicha sal de calcio (como sucede con las sales de magnesio y de litio, por ejemplo) y por consiguiente en la manifestación de la toxicidad de la indometacina ácida.
La indicada sal de calcio pentahidratada de la indometacina o indometacina cálcica pentahidratada constituye el primer objeto de la presente invención.
La mejora notable del par eficacia/tolerancia de esta sal ha conducido a la Firma solicitante a desarrollar un procedimiento de fabricación, particularmente efectivo, que constituye otro objeto de la indicada presente invención.
De acuerdo con su primer objetivo, la presente invención se refiere por consiguiente a la indometacina cálcica pentrahidratada que responde:
- a la fórmula bruta, dada a continuación: C_{38}H_{30}Cl_{2}N_{2}O_{8}Ca,5H_{2}O;
- a la fórmula desarrollada, dada a continuación:
2
La masa relativa de este nuevo compuesto es M_{r} = 843,68.
La indometacina cálcica pentahidratada se presenta en forma de un polvo cristalino amarillo, inodoro o sensiblemente inodoro, prácticamente insoluble en agua, en cloroformo, en éter y en acetonitrilo, fácilmente soluble en dimetilformamida, soluble en tetrahidrofurano.
El punto de fusión, con descomposición, de la indometacina cálcica pentahidratada se encuentra próximo a los 240ºC (el de la indometacina (ácida) es: de 158 a 162ºC).
En el marco de su primer objetivo, la presente invención se refiere más particularmente a la indicada indometacina cálcica, que incluye un contenido inferior o igual al 0,5% en peso de indometacina libre (ácido) y/o un contenido inferior o igual al 0,2% en peso de producto(s) de degradación de la indometacina. Se trata de formas preferidas del producto de la invención. Formas particularmente preferidas son aquellas que incluyen, a la vez:
-
un contenido en indometacina libre inferior o igual al 0,5% en peso; y
-
un contenido en producto(s) de degradación de la indometacina inferior o igual al 0,2% en peso.
Las indicadas formas preferidas y particularmente preferidas pueden ser obtenidas directamente al inicio de variantes optimizadas de realización del procedimiento de la invención o al inicio de una etapa complementaria de purificación que sigue a una realización no optimizada del procedimiento de la invención.
Se precisa aquí, para cualquier fin útil, que los principales productos de degradación de la indometacina consisten en el ácido paraclorobenzóico y en el ácido 5-metoxi-2-metil-3-indol acético. Esto es bien conocido por el experto en la materia.
Como se ha indicado anteriormente, la indometacina cálcica (pentahidratada) según la invención mantiene todas las propiedades farmacológicas de la indometacina (libre). La misma puede por consiguiente ser utilizada en las mismas indicaciones terapéuticas. Además, ofrece la ventaja de presentar una toxicidad más baja y una mejor tolerancia que la indicada indometacina (libre).
En efecto, las comparaciones respectivas de las DE_{50} (dosis eficaz 50%) y DL_{50} (dosis letal 50%) por vía oral, en la rata, de la indicada indometacina cálcica pentahidratada y de la indicada indometacina libre están claramente en la ventaja de la mencionada indometacina cálcica.
Se han indicado los resultados obtenidos, en la tabla dada a continuación:
Indometacina (mg/kg) Indometacina cálcica
Técnica anterior pentahidratada (mg/kg)
Invención
DE_{50} 3 2,5
DL_{50} 28 45
Indice terapéutico DL _{50} 9,3 18
\hskip2.5cm DE_{50}
Según su segundo objetivo, la presente invención se refiere por consiguiente lógicamente a las composiciones farmacéuticas o medicamentos que contienen una cantidad farmacológicamente (terapéuticamente) activa de indometacina cálcica pentahidratada. La indicada indometacina cálcica pentahidratada -principio activo- se incorpora ventajosamente a un excipiente, soporte o vehículo farmacéuticamente aceptable. Las indicadas composiciones farmacéuticas de la invención pueden particularmente formularse como preparaciones galénicas que son adecuadas para la administración por vía oral, por vía rectal, por vía inyectable o para aplicaciones locales, dérmicas u oftálmi-
cas.
Está claro que la indometacina cálcica pentahidratada de la invención se substituye ventajosamente por la indometacina ácida (libre) de la técnica anterior, en todas las indicaciones terapéuticas de esta última; indicaciones terapéuticas familiares para el experto en la materia.
Según su tercer objeto, la presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de la mencionada indometacina cálcica pentahidratada.
El indicado procedimiento comprende la salificación de la indometacina (indometacina ácido-libre) por el carbonato de calcio; reacción de salificación realizada, según la reacción:
2 Indometacina + Ca CO_{3} \rightarrow (Indom.)_{2} Ca + CO_{2}
en las condiciones dadas a continuación:
-
en medio acuoso: el experto en la materia comprende fácilmente el interés que existe porutilizar agua a título de disolvente (por razones particularmente económicas, ecológicas, de neutralidad reaccional, de no toxicidad y de pureza del producto esperado);
-
en una proporción molar de los reactivos indometacina (ácido): carbonato de calcio comprendida entre 2:1 y 2:2: se utiliza el carbonato de calcio al mínimo en la cantidad estequiométrica incluso en cantidades superiores a esta, con el fin de salificar al máximo el ácido (indometacina libre) y por consiguiente minimizar la presencia de dicho ácido en el producto final. Si la cantidad de intervención de dicho carbonato de calcio se limita a la indicada cantidad estequiométrica, se exime, de la manipulación, a continuación, del exceso de carbonato de calcio. Se minimiza también el riesgo de formación de los productos de degradación de la indometacina, en la medida en que la indicada formación sea favorecida en medio alcalino. Si el mencionado carbonato de calcio se utiliza en una cantidad superior a la indicada cantidad estequiométrica, se obtiene indometacina cálcica con el exceso de dicho carbonato de calcio (con relación a la proporción estequiométrica). Este exceso es positivo en la medida en que permita una mejor gestión del procedimiento (hecho menos sensible a las variaciones de los parámetros-clave de la reacción) y negativo por el motivo indicado anteriormente. Un compromiso razonable se impone. Al final de la reacción, el exceso de CaCO_{3} no es en modo alguno molesto pues el indicado carbonato de calcio puede particularmente ser adecuado como excipiente farmacéuticamente aceptable para la formulación de la indometacina cálcica preparada.
Los reactivos de indometacina (ácida): carbonato de calcio intervienen ventajosamente en una proporción molar comprendida entre 2:1 y 2:1,5. De forma particularmente preferida, intervienen en una proporción molar
- correspondiente a la estequiometría: 2:1,
o
- próxima a la indicada estequiometría, y particularmente correspondiente a la proporción molar: 2:1,1.
Con los reactivos que intervienen en proporción estequiométrica (2:1), se han obtenido muy buenos resultados tanto en términos de rendimiento como en términos de pureza de la sal obtenida; con un ligero exceso de carbonato de calcio (particularmente: 2:1,1), se pueden también obtener buenos, incluso muy buenos resultados en términos de rendimiento y pureza de la sal obtenida y esto con una realización más flexible del procedimiento, lo cual puede resultar apreciable.
En el transcurso de su formación, la indometacina cálcica se presenta bajo la forma de una pasta amarilla que se recoge y luego se seca, en estufa ventilada, particularmente las condiciones dadas a continuación: a 60ºC, durante 12 horas. El polvo amarillo pálido seco obtenido se deja seguidamente al aire ambiente hasta que su masa sea constante. Se obtiene así la sal pentahidratada.
Al inicio de la reacción de salificación, como se ha indicado anteriormente, se recupera el polvo de indometacina cálcica pentahidratada. El indicado polvo se purifica, si es necesario, mediante lavado con disolventes orgánicos adecuados (tal como el cloroformo) con el fin de disminuir incluso eliminar, tanto como se pueda, la indometacina libre y el (los) producto(s) de degradación de la indometacina que la misma comprende.
Se trata ventajosamente, en el marco de la presente invención, en obtener las formas preferidas y particularmente preferidas de la indometacina cálcica pentahidratada; a saber formas, que incluyen:
- un contenido en indometacina libre, inferior o igual al 0,5% en peso, y/o (ventajosamente y)
- un contenido en producto(s) de degradación, inferior o igual al 0,2% en peso.
Para conseguir este fin, puede mostrarse necesario, como se ha indicado anteriormente, hacer seguir la etapa de salificación (realización en condiciones no optimizadas) de una etapa de purificación pero, según una variante ventajosa del procedimiento de la invención, se puede obtener directamente del producto que responda a los criterios de pureza indicados anteriormente. Conviene a este efecto, realizar la salificación en condiciones controladas adecuadas.
La realización del procedimiento de la invención, en tales condiciones, explicadas a continuación, constituye una variante particularmente preferida del procedimiento reivindicado.
Según la indicada variante preferida, los reactivos indometacina (libre) y carbonato de calcio (CaCO_{3}) se hacen reaccionar:
-
a una temperatura inferior o igual a 30ºC: se preconiza realizar la salificación mediante CaCO_{3} a una temperatura comprendida entre 15 y 30ºC, ventajosamente a una temperatura comprendida entre 20 y 25ºC. La temperatura de realización de la reacción corresponde a un compromiso entre la velocidad de la indicada reacción y el riesgo de formación de (de los) producto(s) de degradación de la indometacina. Se preconiza vivamente mantener el reactor sin llegar a los 30ºC, para asegurar, en la mezcla de reacción final, un contenido en producto(s) de degradación inferior al 0,2% en peso;
-
en condiciones donde la acumulación, en el medio de reacción, del CO_{2} formado se minimiza, incluso se anula: la salificación es en efecto cuantitativa con la condición de agitar suficientemente la mezcla de reacción y evitar, en este, la acumulación del gas carbónico. En una reacción de este tipo, la agitación de la mezcla de reacción asegura, por un lado, de forma clásica, la homogeneidad del reparto de los productos reactivos y tiene, por otra parte, por efecto favorecer la eliminación del CO_{2} generado por la reacción (esta eliminación es beneficiosa tanto desde el punto de vista del equilibrio químico como del hecho que limita incluso evita la formación de productos parásitos tipo bicarbonato...). El procedimiento de la invención es por consiguiente, en el marco de esta variante ventajosa, realizada bajo agitación eficaz.
Además la agitación, para el desgasificado del CO_{2} formado, se puede poner ventajosamente en práctica; independientemente, incluso conjuntamente: las dos técnicas dadas a continuación:
-
sometimiento del reactor a un vacío intermitente o continuo: de forma general, en los minutos que siguen a la adición del CaCO_{3}, la producción del CO_{2} es importante y tiende a espumar la mezcla de reacción. Se ha juzgado por consiguiente oportuno aplicar un vacío, pilotado, de forma intermitente, en función del nivel de espumado, en este comienzo de reacción. El indicado vacío se sitúa generalmente entre 0,1 y 0,5 10^{5} Pa (0,1 y 0,5 bares). Después de esta fase inicial de espumado (que puede repetirse si el CaCO_{3} se añade de forma fraccionada (ver a continuación)), el vacío aplicado se mantiene generalmente entre 0,2 y 1 10^{5} Pa (0,2 y 1 bar), de preferencia entre 0,5 y 0,7 10^{5} Pa (0,5 y 0,7 bares). Según el tipo de reactor (mezclador) utilizado, puede aplicarse un vacío más impulsado;
-
la introducción, en el mencionado reactor, de reactivo CaCO_{3}, de forma fraccionada (con el fin de limitar así la concentración del CO_{2} en la mezcla de reacción).
Para obtener el primer efecto esperado por la agitación -a saber una homogeneización suficiente- se cuida que intervengan según el tipo de reactor (mezclador) y según las cantidades utilizadas, las cantidades adecuadas de disolvente (agua). El indicado disolvente (agua) interviene ventajosamente en las cantidades dadas a continuación: la proporción de agua, expresada en litros, de la mezcla de reacción se encuentra comprendida entre 2 y 10 veces, de preferencia entre 2 y 7 veces, el peso de indometacina libre (reactivo), expresado en kilogramos.
El inicio de la realización, más o menos optimizada, del procedimiento de la invención, se recuerda que se obtiene una pasta que conviene generalmente secar (particularmente en estufa) luego dejar, al aire ambiente, hasta que su masa sea constante.
Como el lector ha comprendido, la indicada pasta puede eventualmente incluir, además del producto esperado (indometacina cálcica pentahidratada), carbonato de calcio (reactivo en exceso), indometacina libre (ventajosamente menos del 0,5% en peso), productos de degradación de la indometacina (ventajosamente menos del 0,2% en peso).
El procedimiento de la invención descrito anteriormente es particularmente interesante porque:
-
puede ser realizado a distintas escalas de cantidades (laboratorio, piloto, producción industrial); su extrapolación no levanta ninguna dificultad particular;
-
puede ser realizado sin diferentes tipos de reactores (mezcladores);
-
ofrece ventajas, que no serían obtenidas juntas, no con otros derivados del calcio (tales como, por ejemplo, el hidróxido de calcio o el glicerofosfato de calcio), ni con otros cationes alcalino o alcalinotérreos; a saber:
+
una ausencia de productos terceros, residuales, en la medida en que el gas carbónico (CO_{2}) puede ser fácilmente eliminado;
+
una utilización de un número reducido de reactivos: la indometacina (libre), el carbonato de calcio (CaCO_{3}), el disolvente (agua);
+
condiciones de realización y de precio de coste, compatibles con una explotación industrial;
+
obtención (ventajosamente directa) de un producto cuya calidad, estabilidad, actividad y tolerancia son compatibles con una utilización farmacéutica.
El experto en la materia, con la lectura de lo que antecede, ha apreciado todo el interés de la presente invención, que propone a la vez:
-
una forma original de un principio activo de la técnica anterior; forma original que ha conservado las propiedades terapéuticas de dicho principio activo de la técnica anterior y no presenta ya su toxicidad;
-
un procedimiento, sencillo y que proporciona rendimiento, para la preparación de la indicada forma original, tanto a escala de laboratorio, de piloto como a escala industrial.
Según su último objeto, la presente invención se refiere a la indometacina cálcica susceptible de ser obtenida directamente por las variantes ventajosamente optimizadas del procedimiento de la invención y que incluye por consiguiente un contenido inferior o igual al 0,5% en peso de indometacina libre y/o un contenido inferior o igual al 0,2% en peso de producto(s) de degradación de la indometacina.
La invención ahora reivindicada se ilustra por los ejemplos dados a continuación. La misma se ilustra más precisamente por los resultados dados en la tabla 1 dada a continuación (lotes B, D a K).
La Firma solicitante ha realizado, en diferentes condiciones, el procedimiento de la invención, para obtener, diferentes rendimientos y grados de pureza, de la indometacina cálcica pentahidratada.
El indicado procedimiento de la invención ha sido realizado según diversas variantes, tanto a escala de laboratorio (reactor de 1 l o de 5 l) como a escala piloto (reactor de 100 l). Sea cual fuere la variante de realización, se han introducido, desde el inicio, los reactivos (indometacina libre + CaCO_{3}), en medio acuoso, en diferentes proporciones, en el reactor utilizado.
El indicado reactor utilizado, de 1 l o de 5 l (escala de laboratorio) o de 100 l (escala piloto) consiste en un mezclador bien sea del tipo de mezclador de paletas, o del tipo de mezclador para producto pastoso (más precisamente, reactor MOLTOMAT equipado con su sistema de agitación).
a)
La síntesis de la indometacina cálcica ha sido realizada en mezcladores de paletas:
- de 100 l, para la producción del lote A;
- de 1 l, para la producción de los lotes B y C;
en las condiciones dadas a continuación:
- a una temperatura comprendida entre 25 y 30ºC;
- a la presión atmosférica;
- en medio acuoso, en las proporciones dadas a continuación:
volumen de agua (en litros)/peso de indometacina (en kg) = 10;
- con diferentes relaciones molares de los reactivos: indometacina: CaCO_{3}.
Los resultados obtenidos, en cuanto a la pureza de la indometacina producida, figuran en la primera parte de la tabla 1 dada a continuación.
b)
La síntesis de la indometacina cálcica ha sido realizada en mezcladores para producto pastoso (reactores MOLTOMAT):
-
de 100 l, para la producción de los lotes D, G y H;
-
de 5 l, para la producción de los lotes E, F, I, J, K; en las condiciones dadas a continuación:
-
bajo un vacío de 0,1-0,5 bares (lotes F, I, J, K); a la presión atmosférica (lotes D, E, G, H)
-
a una temperatura comprendida entre 25 y 30ºC, para los lotes I, J, K y sin control de la indicada temperatura para los lotes D, E, F, G, H, (temperatura que se sube hasta 50-60ºC, para los indicados lotes D, E y F);
-
en medio acuoso; en las proporciones dadas a continuación:
+
bien sea en volumen de agua (en litros)/peso de indometacina (en kg) = 10
+
bien sea en volumen de agua (en litros)/peso de indometacina (en kg) comprendido entre 3 y 7;
-
con diferentes relaciones molares de los reactivos: indometacina: CaCO_{3}.
Los resultados obtenidos, en cuanto a la pureza de la indometacina producida, figuran en la segunda parte de la tabla 1 dada a continuación.
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 1
3
La consideración de los indicados resultados llama a los comentarios dados a continuación:
-
la salificación, según la invención, de la indometacina es cuantitativa;
-
el porcentaje ponderal de indometacina libre en el producto obtenido (indometacina cálcica pentahidratada es \leq 0,5% para las proporciones estequiométricas (lotes B, F, I, J, K). Excesos de CaCO_{3} de 357% (lote A), de 50% (lote H), de 10% (lote G) permiten también obtener la indometacina cálcica con un porcentaje ponderal de indometacina libre \leq 0,5%. Con las proporciones indometacina: CaCO_{3} de 2:0,5, el porcentaje ponderal de indometacina libre en el producto en el producto se aproxima al 50%;
-
cuando la agitación no es suficiente o en ausencia de vacío (lotes D y E), es decir cuando el CO_{2} no es suficientemente eliminado, el porcentaje de indometacina libre aumenta; (este porcentaje podría disminuirse aumentando la proporción de CaCO_{3});
-
cuando la temperatura del medio de reacción sobrepasa los 30ºC (estos 30ºC son alcanzados tanto más de prisa cuanto más bajo es el volumen de agua (ver el lote F)), se favorece la aparición de productos de degradación; su porcentaje ponderal se hace superior al 0,2% (lote F). El enfriamiento del reactor, con el fin de mantener la indicada temperatura del medio de reacción inferior o igual a los 30ºC, permite obtener un producto muy puro;
-
los resultados, obtenidos para los lotes G y H, en ausencia de refrigeración y de vacío pero con una agitación suficiente, son buenos, en la medida en que la proporción de CaCO_{3} es superior a la de la mezcla de reacción estequiométrica.
El procedimiento de la invención, según sus variantes optimizadas, permite obtener directamente, a escala industrial, la indometacina cálcica pentrahidratada:
-
con un porcentaje de indometacina libre inferior o igual a 0,5%, en peso;
-
con un porcentaje de producto(s) de degradación inferior o igual al 0,2% en peso.
En esto, el procedimiento de la invención resulta particularmente interesante.

Claims (13)

1. Indometacina cálcica pentahidratada, que responde a la fórmula desarrollada dada continuación:
5
2. Indometacina cálcica según la reivindicación 1, caracterizada porque incluye un contenido inferior o igual al 0,5% en peso de indometacina libre y/o un contenido inferior o igual al 0,2% en peso de producto(s) de degradación de la indometacina.
3. Composiciones farmacéuticas, caracterizadas porque contienen una cantidad farmacológicamente activa de indometacina cálcica según una de las reivindicaciones 1 ó 2, ventajosamente incorporada en un excipiente, soporte o vehículo farmacéuticamente aceptable.
4. Composiciones farmacéuticas según la reivindicación 3, caracterizadas porque consisten en preparaciones galénicas aceptables para la administración por vía oral, por vía rectal, por vía inyectable o para aplicaciones locales, dérmicas u oftálmicas.
5. Procedimiento para la preparación de indometacina cálcica pentahidratada, caracterizado porque comprende: - la reacción, en medio acuoso, de la indometacina (ácido) con carbonato de calcio; interviniendo los indicados reactivos indometacina (ácido); carbonato de calcio en una proporción molar comprendida entre 2:1 y 2:2;
- el secado de la pasta obtenida al inicio de la indicada reacción luego su mantenimiento al aire ambiente hasta que su masa permanezca constante.
6. Procedimiento según la reivindicación 5, caracterizado porque los indicados reactivos intervienen en una proporción molar, estequiométrica (2:1) o próxima a la estequiometria.
7. Procedimiento según una de las reivindicaciones 5 ó 6, caracterizado porque los indicados reactivos intervienen en una proporción molar de 2:1,1.
8. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 7, caracterizado porque la indicada reacción se realiza:
-
a una temperatura inferior o igual a 30ºC;
-
en unas condiciones donde la acumulación, en el medio de reacción, del CO_{2} formado se minimiza, incluso se anula.
9. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 8, caracterizado porque la indicada reacción se realiza a una temperatura inferior a 30ºC.
10. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 9, caracterizado porque se realiza bajo agitación.
11. Procedimiento según la reivindicación 10, caracterizado porque se realiza con aplicación de un vacío intermitente o continuo y/o introducción del carbonato de calcio en la mezcla de reacción de forma fraccionada.
12. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 11, caracterizado porque la proporción de agua, expresada en litros, de la mezcla de reacción se encuentra comprendida entre 2 y 10 veces el peso de indometacina (libre), expresado en kilogramos.
13. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 12, caracterizado porque la proporción de agua, expresada en litros, de la mezcla de reacción se encuentra comprendida entre 2 y 7 veces el peso de indometacina (libre), expresada en kilogramos.
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