ES2219091T3 - Derivado de piridil-4h-1,2,4-oxadiazina optimamente activo y su uso en el tratamiento de las enfermedades vasculares. - Google Patents

Derivado de piridil-4h-1,2,4-oxadiazina optimamente activo y su uso en el tratamiento de las enfermedades vasculares.

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ES2219091T3 ES99961225T ES99961225T ES2219091T3 ES 2219091 T3 ES2219091 T3 ES 2219091T3 ES 99961225 T ES99961225 T ES 99961225T ES 99961225 T ES99961225 T ES 99961225T ES 2219091 T3 ES2219091 T3 ES 2219091T3
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Laszlo Urogdi
Laszlou Denes
Istvan Kurucz
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Erno Bacsy
Zsuzsanna Korom
Zoltan Nagy
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Karoly Acsai
Peter Krajcsi
Zita Csakai
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Abstract

(-)-5, 6-dihidro-5-[(1-piperidinil)-metil-3-(3-piridil-4H-1, 2, 4-oxadiazina y sus sales de adición de ácido. En el curso de los experimentos hemos reconocido, inesperadamente, que la (-)-5, 6-dihidro-5-[(1-piperidinil)-metil- 3-(3-piridil-4H-1, 2, 4-oxadiazina, en contraste con el enantiómero (+) y el compuesto racémico, tiene un efecto inotrópico positivo, es decir, es capaz de incrementar la fuerza contráctil del corazón. Esta actividad hace a la (-)-5, 6- dihidro-5-[(1-piperidinil)-metil-3-(3-piridil-4H-1, 2, 4-oxadiazina apropiada para el tratamiento de pacientes con fallo cardíaco, contrariamente al enantiómero (+) y el compuesto racémico, cuya aplicación resulta arriesgada en el caso del fallo cardíaco.

Description

Derivado de piridil-4H-1,2,4-oxadiazina óptimamente activo y su uso en el tratamiento de las enfermedades vasculares.
Campo técnico
La invención se refiere a una forma ópticamente activa de un derivado de piridil-4H-1,2,4-oxadiazina, al uso terapéutico del mismo y a las composiciones farmacéuticas que contienen el compuesto como ingrediente activo. Más particularmente, la invención se refiere al enantiómero (-) de la 5,6-dihidro-5-[(1-piperidinil)-metil-3-(3-piridil-4H-1,2,4-oxadiazina y a sus sales de adición de ácido así como al uso de estos compuestos químicos en el tratamiento de las enfermedades vasculares y composiciones farmacéuticas que contienen los citados compuestos como ingredientes activos.
Antecedentes
La 5,6-dihidro-5-[(1-piperidinil)-metil-3-(3-piridil-4H-1,2,4-oxadiazina racémica es conocida. Su preparación y efecto mejorador de expresión hsp en las células expuestas a choque térmico es descrito en WO 97/16349 y su efecto protector y regenerador de las células endoteliales vasculares es descrito en WO 98/06400. Este compuesto es apropiado principalmente para evitar los daños causados por la isquemia y en el tratamiento de las enfermedades cardiovasculares y cerebrovasculares.
Las formas ópticamente activas de 5,6-dihidro-5-[(1-piperidinil)-metil-3-(3-piridil-4H-1,2,4-oxadiazina no han sido descritas en la literatura.
Durante nuestros recientes experimentos, hemos preparado las formas ópticamente activas de 5,6-dihidro-5-[(1-piperidinil)-metil-3-(3-piridil-4H-1,2,4-oxadiazina y hemos estudiado sus actividades biológicas. Se ha descubierto que la (-)-5,6-dihidro-5-[(1-piperidinil)-metil-3-(3-piridil-4H-1,2,4-oxadiazina tiene un efecto vasoprotector y cardioprotector sustancialmente mayor que el enantiómero (+) y el compuesto racémico. Es expresamente más eficiente para prevenir los daños del endotelio causados por la isquemia.
Debido a estas propiedades, la (-)-5,6-dihidro-5-[(1-piperidinil)-metil-3-(3-piridil-4H-1,2,4-oxadiazina es prominentemente apropiada para el tratamiento de enfermedades vasculares y enfermedades relacionadas con anomalías vasculares.
Exposición de la invención
En el curso de los experimentos hemos reconocido, inesperadamente, que la (-)-5,6-dihidro-5-[(1-piperidinil)-metil-3-(3-piridil-4H-1,2,4-oxadiazina, en contraste con el enantiómero (+) y el compuesto racémico, tiene un efecto inotrópico positivo, es decir, es capaz de incrementar la fuerza contráctil del corazón. Esta actividad hace a la (-)-5,6-dihidro-5-[(1-piperidinil)-metil-3-(3-piridil-4H-1,2,4-oxadiazina apropiada para el tratamiento de pacientes con fallo cardíaco, contrariamente al enantiómero (+) y el compuesto racémico, cuya aplicación resulta arriesgada en el caso del fallo cardíaco.
Mejor modo de llevar la invención a la práctica
Las ventajosas propiedades biológicas antes mencionadas de la (-)-5,6-dihidro-5-[(1-piperidinil)-metil-3-(3-piridil-4H-1,2,4-oxadiazina son verificadas en las pruebas siguientes.
Corazón de rata perfundido Langendorff Protocolo para valorar la función endotelial antes y después de la isquemia
Se heparinizaron ratas con heparina sódica i.p. (2500 IU) y se anestesiaron con pentobarbital i.p. (60 mg/kg). Se extrajeron rápidamente los corazones de ratas espontáneamente hipertensas (SH) y se perfundieron inmediatamente vía la aorta usando un aparato Langendorff de flujo por gravedad, no recirculante (Experimetria Ltd) a una presión de perfusión constante (100 cm H_{2}O) con Solución Krebs-Henseleit (KHS) conteniendo en mM: NaCl 120; KCl 5,4; CaCl_{2} 2,7; MgCl_{2} 1,1; NaHCO_{3} 24; D-glucosa 11. Se gaseó la KHS con carbógeno (95% O_{2}; 5% CO_{2}) dando como resultado un pH de 7,4.
Usamos el denominado modelo de corazón que no trabaja y medimos el flujo coronario medio por un medidor de flujo transónico (tipo T206, Transonic Systems Inc.). Se colocó la sonda de flujo encima de la cánula aórtica. Se monitorizó el flujo coronario durante todo el experimento y fue registrado por un grabador potenciométrico. Se dejó latir espontáneamente a los corazones durante todo el experimento. Después de 20-30 minutos de periodo de equilibrio el flujo coronario alcanzó un valor de línea base.
Se valoró la función endotelial mediante observaciones de respuestas de flujo coronario preisquémico y postisquémico a la serotonina (5-HT). En respuesta a la serotonina, el progreso de dilatación de la arteria coronaria depende de la solidez del endotelio.
Se conmutó la infusión Langendorff a la otra columna que contenía 10^{-7} M adicional de serotonina (5-HT, Sigma Chemical Co.). Se monitorizó la dilatación que siguió de la arteria coronaria y cuando se había alcanzado el estado permanente, se eliminó por lavado la 5-HT pasando nuevamente a la KHS ordinaria. Se sometió entonces el corazón a una isquemia global durante 10 minutos sujetando la cánula aórtica. Al final del periodo isquémico, se reperfundió el corazón. Cuando se había restablecido el flujo coronario de línea base, se sometió de nuevo el corazón al mismo protocolo de infusión secuencial de 5-HT y KHS que en el periodo preisquémico. Los corazones de control fueron perfundidos con KHS pura y los corazones de los otros tres grupos fueron perfundidos con KHS conteniendo 10^{-6} M adicionales de 5,6-dihidro-5-[(1-piperidinil)-metil-3-(3-piridil-4H-1,2,4-oxadiazina racémica, (-)-5,6-dihidro-5-[(1-piperidinil)-metil-3-(3-piridil)-4H-1,2,4-oxadiazina, y (+)-5,6-dihidro-5-[(1-piperidinil)-metil-3-(3-piridil-4H-1,2,4-oxadiazina, respectivamente. 20-30 minutos después del comienzo de la estabilidad hemodinámica, se inició la perfusión de los medicamentos y se continuó hasta la reperfusión con la excepción del periodo de
oclusión.
Los resultados aparecen en la tabla siguiente. Las respuestas coronarias postisquémicas están representadas en porcentaje de las respuestas vasodilatadoras preisquémicas.
Control SH Compuesto racémico Enantiómero (-) Enantiómero (+)
37,13\pm9,5 63,08\pm11,7 88,41\pm10,9 49,78\pm9,9
p = 0,07 p = 0,016 p = 0,45
La perfusión del corazón de rata con la (-)-5,6-dihidro-5-[(1-piperidinil)-metil-3-(3-piridil-4H-1,2,4-oxadiazina (10^{-6}M) preservó la función endotelial después de 10 minutos de isquemia global en contraste con el compuesto racémico, el enantiómero (+) y el compuesto racémico o el control SH.
Infarto de miocardio en ratas espontáneamente hipertensas Inducción del infarto
Se indujo isquemia miocardial por una oclusión temporal de la arteria coronaria izquierda principal, de acuerdo con Griswold y cols. (J. Pharmacol. Métodos 1988, 20: 225-235). Se anestesiaron ratas SH con pentobarbital sódico (60 mg/kg i.p.). Después de la traqueotomía, los animales fueron ventilados con aire ambiente por un respirador para pequeños roedores (modelo: Harvard 552), con un volumen de carrera de 1,5-2 ml/100 g y a una cadencia de 55 carreras/minuto para mantener parámetros de pO_{2}, pCO_{2} y pH normales. Se cateterizó la arteria carótida derecha y se conectó a un transductor de presión (P236B Stetham) para la medición de la presión sanguínea arterial sistémica (BP) por medio de un preamplificador (HG-02D Experimetria®). Se midió el ritmo cardíaco (HR) con un cardiotacómetro (HR-01), Experimetria®. Se registró el electrocardiograma (conductor ECG estándar III) en un dispositivo grabador (ER-14, Micromed®) por medio de electrodos de aguja de acero subcutáneos. Se abrió el pecho por una toracotomía izquierda y se exteriorizó el corazón mediante una suave presión ejercida en el lado derecho del costillar. Se colocó rápidamente una ligadura de seda 4/0 bajo la arteria coronaria izquierda principal. Se colocó de nuevo el corazón en el pecho y se dejó recuperar al animal. Se monitorizó la temperatura rectal y se mantuvo constante a 37ºC. Se inició el experimento con un periodo de estabilización de 15 minutos durante el cual se observó una presión sanguínea sostenida de menos de 70 mmHg y/o la ocurrencia de arritmias condujo a exclusión. Se indujo isquemia miocardial con oclusión de la arteria coronaria durante 1 h y se permitió reperfusión durante 1 h. Se administraron los medicamentos por vía oral 6 horas antes de la oclusión.
Cuantificación del infarto de miocardio
Al final del experimento se extrajo rápidamente el corazón. Se cortó entonces en lonchas el ventrículo izquierdo en secciones de dos milímetros de grosor paralelas a la ranura atrioventricular. Se incubaron las lonchas en una solución al 0,1% de p-Nitroblue Tetrazolium (NBT) calidad III, pH 7,4 durante 15 minutos. El área no infartada se coloreó de azul debido a la formación de un precipitado que resulta de la reacción del NBT con enzimas de deshidrogenasa. La pérdida de estas enzimas en el miocardio infartado impide la formación del precipitado; por tanto, el área infartada dentro de la región de riesgo permanece en color amarillo pálido. El área necrótica fue determinada usando análisis de imagen computerizado (COLIM, Pictron Kft), y fue expresada como porcentaje del ventrículo
izquierdo.
\newpage
Grupos Area infartada (%) Supervivencia (%)
Control SH n=11 44,7\pm2,5 54,5
Tratado con compuesto racémico n= 10 27,2\pm5,8** 70,0
Tratado con enantiómero (-) n= 10 7,1\pm2,5** 100,0**
Tratado con enantiómero (+) n= 10 34,5\pm4,6 75,0
** p<0,01
Resultados
El tratamiento oral sencillo agudo con el enantiómero (-), (100 mg/kg), 6 horas antes de la oclusión redujo de manera significativa el tamaño del infarto de miocardio e incrementó la tasa de supervivencia en contraste con el enantiómero (+) en ratas SH. Se pudo afirmar que el enantiómero (-) era más activo en este modelo que el compuesto racémico o el enantiómero (+).
Efecto de 5,6-dihidro-5-[(1-piperidinil)-metil-3-(3-piridil-4H-1,2,4-oxadiazina racémica y sus enantiómeros (-) y (+) en la fuerza contráctil del corazón.
Materiales y métodos
Se sacrificaron conejos blancos de Nueva Zelanda (machos, 2-3 kg) mediante un golpe aplicado en la nuca. Se retiraron rápidamente los corazones después de abrir el pecho. Se disecaron los músculos papilares del ventrículo derecho y se montaron en cámaras de contención de órganos y se aplicó pretensión de 0,5 g. El superfusado contenía (en mM) 120 NaCl, 5,4 KCl, 2,7 CaCl_{2}, 1,1 MgCl_{2}, 1,1 NaH_{2}PO_{4}, 24,0 NaHCO_{3} y 11,0 glucosa. El pH de este superfusado fue de 7,4 a 37ºC cuando se gaseó con 95% de O_{2} y 5% de CO_{2}. Se llevó a cabo estimulación y mediciones por el Sistema Isosys de Experimetria, Budapest, Hungría. Las preparaciones fueron marcadas por voltaje constante aislado de 1-ms de ancho a una longitud de ciclo de 1000 ms. Las amplitudes de los impulsos fueron iguales al doble del valor umbral diastólico, suministradas a través de un par de electrodos de platino. Antes de empezar las mediciones se equilibró la preparación durante 60 minutos para permitir la estabilización de sus parámetros mecánicos. Se añadieron los medicamentos de forma acumulativa al baño del órgano, sin lavado, el periodo de la incubación fue de 15-20 minutos. Los parámetros medidos fueron: fuerza de apoyo (mg) y cambios en la amplitud de la fuerza contráctil (mg) que se expresó en % del control.
Concentración (M) Amplitud racémica (%) Amplitud enantiómero (-) % Amplitud enantiómero (+)%
control 100 100 100
10^{-6} 92,6\pm5,08 126,6\pm5,3** 90,1\pm3,5
10^{-5} 87,1\pm3,5** 132,8\pm5,0** 79,5\pm5,6**
10^{-4} 83,7\pm3,3** 142,5\pm4,8** 78,4\pm5,0**
** p<0,01
Resultados
La (-)-5,6-dihidro-5-[(1-piperidinil)-metil-3-(3-piridil-4H-1,2,4-oxadiazina tiene un efecto inotrópico positivo en el músculo papilar del conejo entre la gama molar de 10^{-6} y 10^{-4}, el enantiómero (+) y el compuesto racémico mostraron un efecto inotrópico negativo. La depresión de la contractilidad ventricular izquierda es un efecto indeseado suficiente para contraindicar su uso en pacientes con fallo cardiaco abierto.
Se puede preparar la (-)-5,6-dihidro-5-[(1-piperidinil)-metil-3-(3-piridil-4H-1,2,4-oxadiazina a partir del compuesto racémico. El compuesto racémico se puede preparar, por ejemplo, halogenando N-[2-hidroxi-3-(1-piperidinil)-propoxil]-3-piridina-carboximidamida y cierre del anillo del compuesto halogenado. En el primer paso se hace reaccionar al mencionado compuesto de partida con un agente halogenante inorgánico, con preferencia cloruro de tionilo opcionalmente en un disolvente inerte, y se retira el exceso del reactivo, por ejemplo, por evaporación. La N-[2-halo-3-(1-piperidinil)-propoxil]-3-piridina-carboximidamida así obtenida es ciclizada (opcionalmente después del aislamiento y la purificación) con una fuerte base, por ejemplo, terc. butilato de potasio, dando como resultado la 5,6-dihidro-5-[(1-piperidinil)-metil-3-(3-piridil-4H-1,2,4-oxadiazina racémica deseada.
Se puede ejecutar la resolución del compuesto racémico formando sales diastereómeras. Con preferencia se usa ácido tartárico de (-)-L-dibenzoilo ópticamente activo para la resolución. Se forman las sales en un disolvente polar apropiado, con preferencia metanol o en una mezcla de metanol y agua recristalizando entonces la sal aislada, enriquecida en el diastereómero deseado, a partir del mismo disolvente o un disolvente similar para purificación ulterior. Se monitoriza convenientemente el progreso de la purificación por cromatografía HPLC haciendo uso de un sorbente quiral. Cuando se alcanza la pureza deseada, se libera la base simplemente por alcalinización o extracción alcalina y se aísla por recristalización.
La (-)-5,6-dihidro-5-[(1-piperidinil)-metil-3-(3-piridil-4H-1,2,4-oxadiazina así obtenida puede usarse como base u opcionalmente se puede convertir en una sal de adición de ácido apropiada para la aplicación particular. Tal propósito se hace reaccionar a la base con un ácido inorgánico u orgánico de una manera conocida. La (-)-5,6-dihidro-5-[(1-piperidinil)-metil-3-(3-piridil-4H-1,2,4-oxadiazina base y las sales de adición de ácido son uno de los objetos de la invención.
De acuerdo con la invención estos compuestos se usan en el tratamiento y la prevención de las enfermedades vasculares y enfermedades relacionadas con anomalías vasculares.
De acuerdo con una realización especial de la invención se aplican estos compuestos en el tratamiento y la prevención de las enfermedades vasculares y enfermedades relacionadas con anomalías vasculares en pacientes con fallo cardiaco.
Los compuestos de la invención pueden usarse tanto en la terapia humana como en la práctica veterinaria.
Por consiguiente, según otro aspecto, la invención se refiere a un método de tratamiento y prevención de enfermedades vasculares y enfermedades relacionadas con anomalías vasculares que comprenden la administración al paciente de (-)-5,6-dihidro-5-[(1-piperidinil)-metil-3-(3-piridil-4H-1,2,4-oxadiazina o una sal de adición de sal de la misma. En un caso de realización preferido de la invención, se administra (-)-5,6-dihidro-5-[(1-piperidinil)-metil-3-(3-piridil-4H-1,2,4-oxadiazina o una sal de adición de ácido de la misma a un paciente que sufre fallo cardíaco.
La dosis de los compuestos de la invención depende del paciente y la enfermedad y varía entre 0,1 y 200 mg/kg/día, preferiblemente de 0,1 a 50 mg/kg/día. Para la terapia humana la dosis oral preferida es 10-200 mg, en el caso de administración rectal 1-15 mg y en el caso de tratamiento parenteral 2-20 mg para un adulto diariamente. Estas dosis se aplican en formas de dosificación unitaria opcionalmente distribuidas en 2-3 administraciones, particularmente en el caso de tratamiento oral.
La invención se refiere también a las composiciones farmacéuticas utilizables en el tratamiento. Las composiciones farmacéuticas de la invención comprenden (-)-5,6-dihidro-5-[(1-piperidinil)-metil-3-(3-piridil-4H-1,2,4-oxadiazina o una sal de adición de ácido de la misma como ingrediente activo con vehículos y materiales auxiliares usados convencionalmente en las composiciones farmacéuticas.
Las composiciones de la invención pueden formularse en formas sólidas o líquidas usualmente aplicadas en la terapia humana y veterinaria. Para uso oral se puede preparar comprimidos, comprimidos revestidos, grageas, gránulos, cápsulas, soluciones o jarabes, para administración rectal supositorios o para administración parenteral soluciones inyectables o de infusión liofilizadas o no liofilizadas haciendo uso de modos de preparación conocidos. Las composiciones orales pueden comprender cargas tales como celulosa microcristalina, almidón, lactosa, lubricantes, tales como ácido esteárico y estearato de magnesio, materiales de recubrimiento tales como azúcar, materiales de película tales como hidroximetilcelulosa, sabores o edulcorantes tales como metil paraben y sacarina y colorantes. Los auxiliares en supositorios pueden ser, por ejemplo, manteca de cacao y polietilenglicol. Las composiciones para uso parenteral pueden comprender agentes salinos u opcionalmente dispersantes y humectantes tales como propilenglicol con el ingrediente activo.
La invención es ilustrada en los siguientes ejemplos
Ejemplo 1 Preparación de (-)-5,6-dihidro-5-[(1-piperidinil)-metil-3-(3-piridil-4H-1,2,4-oxadiazina
Se disolvieron 19,7 g (0,076 mol) de 5,6-dihidro-5-[(1-piperidinil)-metil-3-(3-piridil-4H-1,2,4-oxadiazina en 300 ml de metanol y se añadieron 28,5 g (0,076 mol) de monohidrato del ácido (-)-L-dibenzoil tartárico. Cuando era completa la disolución se inició la cristalización y se mantuvo la suspensión en el refrigerador durante la noche. El material cristalino precipitado fue filtrado, lavado y secado. Se obtuvieron 23,2 g de producto con un punto de fusión de 159-160ºC.
La sal así obtenida fue recristalizada a partir de metanol caliente. El peso del material precipitado fue de 7,9 g.
A partir de la sal del ácido dibenzoil tartárico (7,9 g) se liberó la base con 130 ml de solución de carbonato sódico acuoso 1 M y se extrajo con 2 x 130 ml de cloroformo. Se secó la capa orgánica sobre sulfato sódico, se filtró y se evaporó. La base bruta (3,2 g) fue recristalizada a partir de 41 ml de acetato de etilo. El precipitado fue filtrado y secado. Se obtuvo 2,55 g del producto del título. PF: 137-140ºC.
[\alpha]_{406} = -72º (c=1, DMF)
Pureza óptica: 97,6% (HPLC)
IR (KBr, cm^{-1}): 3185 (b), 2912, 2890 (b), 1603, 1570, 1460, 1335, 1128, 975, 857, 801, 694
^{1}H-NMR (250 MHz, disolvente: CDCl_{3}, ref.: CHCl_{3}\delta/ppm/): 8,88 (1H, dd), 8,68 (1H,dd), 8,00 (1H, ddd), 7,36 (1H, ddd): piridina; 5,8 (1H s/br): NH; 4,24 (1H, dd), 3,45 (1H, dd): OCH_{2}; 3,82 (1H, m): N-CH-N; 2,3-2,7 (6H, m): 3 x NCH_{2}; 1,75-1,4 (6H, m): 3 x piperidina CH_{2}.
^{13}C-NMR (63 MHz, disolvente: CDCl_{3}, ref.: CDCl_{3} = 77,0 ppm \delta/ppm/): 167,0 (COOH); 150,9, 128,5, 133,4, 123,3, 146,7, (piridina 2-3-4-5-6); 150,9 (C=NO); 67,1 (NOCH_{2}); 59,5(CH_{2}NH); 46,2 (NCH); 54,7, 26,0, 24,1 (piperidina).
Determinación de pureza óptica con HPLC, condiciones cromatográficas:
columna acero inoxidable, 250 x 4,6 mm rellena con CHIRALCEL OC
temperatura: 40ºC
fase móvil: mezcla de 500 ml de etanol y 500 ml de n-hexano
cadencia de flujo: 0,5 ml/min
detección: UV 220 nm
tiempos de retención aproximados:
enantiómero (-): 14 min.
enantiómero (+): 16 min.
Ejemplo 2 Clorhidrato de (-)-5,6-dihidro-5-[(1-piperidinil)-metil-3-(3-piridil-4H-1,2,4-oxadiazina
Se disolvieron 390 mg (1,5 mmol) de compuesto del ejemplo 1 en 4 ml de acetato de etilo. Se añadieron 0,4 ml de ácido clorhídrico 3,7 M. Se promovió la disolución por la adición de 1,0 ml de metanol y después se evaporó la solución a sequedad. El residuo (540 mg) cristalizó a partir de una mezcla de metanol y éter de dietilo mientras se enfriaba en el frigorífico. Se obtuvieron 280 mg (69,2%) de producto. Punto de fusión 150-153ºC
IR (KBr, cm^{-1}): 3177, 2930, 2622, 2531, 1608, 1533, 1463, 1185, 1117, 1026, 950, 799, 716
Ejemplo 3 Maleato de (-)-5,6-dihidro-5-[(1-piperidinil)-metil-3-(3-piridil-4H-1,2,4-oxadiazina
Se disolvieron 390 mg (1,5 mmol) de compuesto del ejemplo 1 en 4 ml de alcohol i-propílico caliente. Se añadieron 0,174 g de ácido maleico y se disolvieron durante el calentamiento, y después se evaporó la solución a sequedad. El residuo (620 mg) cristalizó a partir de 2,0 ml de acetato de etilo mientras se enfriaba, luego se filtro y se lavó con acetato de etilo. Se obtuvieron 520 mg (69,2%) de producto. Punto de fusión 127-130ºC
IR (KBr, cm^{-1}): 3257, 2941, 2673, 2561, 1690, 1362, 1197, 1100, 946, 866, 819, 721
Ejemplo 4
Comprimidos
(-)-5,6-dihidro-5-[(1-piperidinil)-metil-3-(3-piridil-4H-1,2,4-oxadiazina 20,0 mg
Almidón de maíz 100,0 mg
Lactosa 95,0 mg
Talco 4,5 mg
Estearato de magnesio 0,5 mg
El compuesto activo fue molido finamente, mezclado con los excipientes, se homogeneizó la mezcla y se granuló. El granulado fue prensado en comprimidos.
Ejemplo 5
Cápsulas
sulfato de (-)-5,6-dihidro-5-[(1-piperidinil)-metil-3-(3-piridil-4H-1,2,4-oxadiazina 20,0 mg
Celulosa microcristalina 99,0 mg
Sílice amorfa 1,0 mg
El ingrediente activo se mezcló con los aditivos, la mezcla se homogeneizó y se envasó en cápsulas de gelatina.
Ejemplo 6 Grageas
Bromhidrato de (-)-5,6-dihidro-5-[(1-piperidinil)-metil-3-(3-piridil-4H-1,2,4-oxadiazina 25,0 mg
Lactosa 82,5 mg
Almidón de patata 33,0 mg
Pirrolidona de polivinilo 4,0 mg
Estearato de magnesio 0,5 mg
El ingrediente activo y la pirrolidona de polivinilo se disolvieron en etanol. Se mezclaron la lactosa y el almidón de patata y la mezcla se humectó uniformemente con la solución de granulación del ingrediente activo. Después del tamizado se secó el granulado húmedo a 50ºC y se tamizó. Se añadió estearato de magnesio y el granulado se prensó en núcleos de grageas. Los núcleos fueron revestidos con azúcar y pulidos con cera de abeja.
Ejemplo 7 Supositorios
Fumarato de (-)-5,6-dihidro-5-[(1-piperidinil)-metil-3-(3-piridil-4H-1,2,4-oxadiazina 4,0 mg
Manteca de cacao 3,5 g
Grasa sólida 50 masa de supositorios 15,0 g
Se calentaron la manteca de cacao y la masa de supositorios a 40ºC y se dispersó el ingrediente activo en la mezcla fundida. Se coló la masa en moldes de supositorios.
Ejemplo 8 Solución
Clorhidrato de (-)-5,6-dihidro-5-[(1-piperidinil)-metil-3-(3-piridil-4H-1,2,4-oxadiazina 500 mg
Sorbita 10 g
Sacarina sódica 0,05 g
Agua dos veces destilada c.s. hasta 100 ml
Ejemplo 9 Vial de inyección
Maleato de (-)-5,6-dihidro-5-[(1-piperidinil)-metil-3-(3-piridil-4H-1,2,4- oxadiazina 2 mg
Solución salina fisiológica, libre de pirógenos, estéril c.s. hasta 2,0 ml
Se envasó la solución en viales y se sellaron los viales.
Ejemplo 10 Solución de infusión
Se preparó solución de infusión de 500 ml de volumen, con la siguiente composición:
Metansulfonato de (-)-5,6-dihidro-5-[(1-piperidinil)-metil-3-(3-piridil-4H-1,2,4- oxadiazina 20 mg
Solución salina fisiológica, libre de pirógenos, estéril c.s. hasta 500 ml

Claims (4)

1. (-)-5,6-dihidro-5-[(1-piperidinil)-metil-3-(3-piridil-4H-1,2,4-oxadiazina y sus sales de adición de ácido.
2. Utilización de (-)-5,6-dihidro-5-[(1-piperidinil)-metil-3-(3-piridil)-4H-1,2,4-oxadiazina y sus sales de adición de ácido para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento y la prevención de las enfermedades vasculares y enfermedades relacionadas con anomalías vasculares.
3. Utilización de (-)-5,6-dihidro-5-[(1-piperidinil)-metil-3-(3-piridil-4H-1,2,4-oxadiazina y sus sales de adición de ácido para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento y la prevención de las enfermedades vasculares y enfermedades relacionadas con anomalías vasculares en pacientes con fallo cardiaco.
4. Composición farmacéutica que comprende (-)-5,6-dihidro-5-[(1-piperidinil)-metil-3-(3-piridil-4H-1,2,4-oxadiazina o una sal de adición de ácido de la misma como ingrediente activo con vehículos y auxiliares usados convencionalmente en composiciones farmacéuticas.
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