ES2221066T3 - Utilizacion de inhibidores de no-sintasa y de eliminadores de formas reactivas del oxigeno para el tratamiento de la isquemia. - Google Patents
Utilizacion de inhibidores de no-sintasa y de eliminadores de formas reactivas del oxigeno para el tratamiento de la isquemia.Info
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Abstract
LA PRESENTE INVENCION SE REFIERE A UNA COMPOSICION FARMACEUTICA QUE COMPRENDE, A TITULO DE PRINCIPIO ACTIVO, AL MENOS UNA SUSTANCIA INHIBIDORA DE NO SINTASA Y AL MENOS UNA SUSTANCIA ATRAPADORA DE FORMAS REACTIVAS DEL OXIGENO, OPCIONALMENTE CON UN SOPORTE FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLE. LA INVENCION SE REFIERE TAMBIEN A UN PRODUCTO QUE COMPRENDE AL MENOS UNA SUSTANCIA INHIBIDORA DE NO SINTASA Y AL MENOS UNA SUSTANCIA ATRAPADORA DE FORMAS REACTIVAS DEL OXIGENO COMO PRODUCTO DE COMBINACION EN FORMA SEPARADA DE ESTOS PRINCIPIOS.
Description
Utilización de inhibidores de
NO-sintasa y de eliminadores de formas reactivas del
oxígeno para el tratamiento de la isquemia.
La invención se refiere a una composición
farmacéutica que comprende, como principio activo, al menos una
sustancia inhibidora de la NO sintasa y al menos una sustancia
eliminadora de formas reactivas del oxígeno y eventualmente un
soporte farmacéuticamente aceptable. La invención se refiere
igualmente a un producto que comprende al menos una sustancia
inhibidora de la NO sintasa y al menos una sustancia eliminadora de
formas reactivas del oxígeno como producto de combinación, en forma
separada, de estos principios activos.
Una composición farmacéutica y un producto según
la invención son interesantes en el tratamiento de patologías en las
que el monóxido de nitrógeno y las formas reactivas del oxígeno
están implicadas, y especialmente:
En el conjunto de estas patologías, existen
evidencias experimentales que demuestran la implicación del monóxido
de nitrógeno o de las formas reactivas del oxígeno (Kerwin et
al., Nitric oxide: a new paradigm for second messengers, J. Med.
Chem. 38, 4.343-4.362, 1.995; Halliwell, B.,
Gutteridge, J. M. C., Free radicals in biology and medicine, 2ª
edición, Oxford, Clarendon Press, 1.989). Es el caso principalmente
del infarto cerebral experimental que ilustra la invención [Buisson
et al., The neuroprotective effect of a nitric oxide
inhibitor in a rat model of focal ischemia, Br. J. Pharmacol. 106,
766-767, 1.992; Nowicki et al., Nitric oxide
mediates neuronal cell death after focal cerebral ischemia in the
mouse, Eur. J. Pharmacol. 204, 339-340, 1.991; Zhao
et al., Delayed treatment with the spin trap
\alpha-phenyl-N-tert-butyl
nitrone (PBN) reduces infarct size following transient middle
cerebral artery occlusion in rats, Acta Physiol. Scand., 1.994;
Schulz et al., Improved therapeutic window for treatment of
histotoxic hypoxia with a free radical spin trap, J. Cereb. Blood
Flow Metabol. 15, 948-952 (1.995)]. En este
contexto, los medicamentos que pueden inhibir la formación del
monóxido de nitrógeno o de las formas reactivas del oxígeno pueden
aportar efectos beneficiosos. No se ha realizado ninguna asociación
de estos dos principios activos, a saber: un inhibidor de la NO
sintasa y un eliminador de formas reactivas del oxígeno. Tal como se
expone en la parte experimental, estos dos principios activos se
comportan de forma sinérgica. En efecto, estos dos principios
activos administrados en dosis subactivas (es decir, en dosis que no
producen por sí mismas efecto terapéutico) producen, cuando estás
asociadas, un efecto terapéutico altamente significativo.
La ventaja de esta asociación es la de disminuir
de forma importante las dosis de cada uno de los principios activos
y disminuir de esta forma considerablemente sus efectos no deseados,
ganando a su vez eficacia terapéutica. Esta invención está
particularmente bien ilustrada en un modelo patológico experimental
de neurodegeneración: la isquemia cerebral con reperfusión.
La invención tiene como objetivo, por lo tanto,
una composición farmacéutica que comprende, como principio activo,
al menos una sustancia inhibidora de la NO sintasa y al menos una
sustancia eliminadora de formas reactivas del oxígeno y
eventualmente un soporte farmacéuticamente aceptable.
La invención tiene más particularmente como
objetivo una composición farmacéutica que comprende, como principio
activo, una sustancia inhibidora de la NO sintasa y una sustancia
eliminadora de formas reactivas del oxígeno.
En el término inhibidor de la NO sintasa es
necesario incluir cualquier inhibidor específico o no específico de
una de sus isoformas, sea constitutiva (neuronal o endotelial) o
inducible (Kerwin et al., Nitric oxide: a new paradigm for
second messengers, J. Med. Chem. 38, 4.343-4.362,
1.995).
En el término eliminador de formas reactivas del
oxígeno, es necesario incluir cualquier sustancia química o
enzimática capaz de oponerse o de atrapar las o una de las formas
reactivas del oxígeno, tales como O_{2}^{-}, OH^{-},
RO_{2}^{-}, RO^{-}, ONO_{2}^{-}, NO^{-}, NO_{2}^{-}
ó H_{2}O_{2} (Halliwell, B., Gutteridge, J. M. C., Free radicals
un biology and medicine, 2ª edición, Oxford, Clarendon Press,
1.989). Estas sustancias pueden ser naturales o sintéticas y poseer
propiedades antioxidantes [Santrucek and Krepelka, Antioxidants-
Potential chemotherapeuthic agents, Drugs Future 13,
975-996, 1.988; Jackson et al., Antioxidants:
a biological defense mechanism for the prevention of
atherosclerosis, Med. Res. Reviews 13, 161-182
(1.993); Auroma, Characterization of drugs as antioxidant
prophylactics, Free Rad. Biol. Med. 20, 675-705
(1.996)].
En una composición farmacéutica según la
invención, el inhibidor de la NO sintasa y el eliminador de las
formas reactivas del oxígeno se pueden presentar en forma separada o
en forma combinada formando una sal. Preferentemente, la sal se
forma a partir de un derivado de la sustancia inhibidora de la NO
sintasa que contiene al menos un grupo básico y de un derivado de la
sustancia eliminadora de formas reactivas del oxígeno que contiene
al menos un grupo ácido. Así, se pueden formar sales, según los
métodos conocidos por el profesional, a partir de los inhibidores de
la NO sintasa, como por ejemplo amidinas, guanidinas, piridinas o
piperidinas, tales como las definidas a continuación, y de los
eliminadores de formas reactivas del oxígeno, como por ejemplo los
ácidos fenólicos, tales como los definidos a continuación, y más
particularmente el ácido
3,5-di-ter-butil-4-hidroxibenzoico,
ácido caféico, ácido sinapínico o ácido gálico.
La invención tiene igualmente como objetivo un
producto que comprende al menos una sustancia inhibidora de la NO
sintasa y al menos una sustancia eliminadora de formas reactivas del
oxígeno como producto de combinación, en forma separada, para una
utilización simultánea o secuencial en el tratamiento de patologías
en las que el monóxido de nitrógeno y las formas reactivas del
oxígeno están implicadas, tales como los trastornos cardiovasculares
y cerebrovasculares, los trastornos del sistema nervioso central o
periférico, las enfermedades proliferativas e inflamatorias, los
trasplantes de órganos, las enfermedades autoinmunes y virales, el
cáncer y cualquier patología caracterizada por una producción o una
disfunción del monóxido de nitrógeno y/o de las formas reactivas del
oxígeno.
En una composición farmacéutica o un producto
según la invención, el inhibidor de la NO sintasa y el eliminador de
formas reactivas del oxígeno se pueden presentar en dosis que pueden
ser idénticas o diferentes. Las dosificaciones se eligen en función
de los compuestos asociados a diluyentes o excipientes
apropiados.
El inhibidor de la NO sintasa y el eliminador de
formas reactivas del oxígeno pueden administrarse de forma
simultánea o secuencial, por la misma vía de administración o por
vías diferentes, según se presenten en forma separada o combinada.
Preferentemente, las vías de administración son oral, parenteral o
tópica.
Entre los inhibidores de la NO sintasa, se pueden
definir los compuestos de tipo aminoácido y no aminoácido. Los
inhibidores de la NO sintasa de tipo aminoácido pueden ser
compuestos tales como los descritos en las solicitudes WO95/00.505,
WO94/12.163, WO96/06.076 y EP0230037 incorporadas como referencia en
la presente solicitud, o bien derivados de la
L-arginina, la ornitina o la lisina, tales como los
descritos en las solicitudes WO93/24.126, WO95/01.972, WO95/24.382,
WO95/09.619 y WO95/22.968, incorporadas como referencia en la
presente solicitud.
Los inhibidores de la NO sintasa del tipo no
aminoácido pueden ser compuestos de las familias de las guanidinas,
isotioureas, nitro- o ciano-arilos,
amino-piridinas o amino-pirimidinas,
amidinas, indazoles o imidazoles.
Las guanidinas inhibidoras de la NO sintasa
pueden ser los compuestos tales como los definidos en las
solicitudes WO95/28.377, WO91/04.023, WO94/21.621, WO96/18.607 y
WO96/18.608 incorporadas como referencia en la presente
solicitud.
Las isotioureas inhibidoras de la NO sintasa
pueden ser los compuestos tales como los definidos en las
solicitudes WO95/09.619, WO96/09.286, WO94/12.165, WO96/14.842,
WO96/18.607, WO96/18.608, WO96/09.286, EP0717040 y EP0718294
incorporadas como referencia en la presente solicitud.
Los nitro- o ciano-arilos
inhibidores de la NO sintasa pueden ser los compuestos tales como
los definidos en la solicitud WO94/12.163, incorporada como
referencia en la presente solicitud.
Las amino-piridinas o
amino-pirimidinas inhibidoras de la NO sintasa
pueden ser los compuestos tales como los definidos en las
solicitudes WO94/14.780, WO96/18.616 y WO96/18.617, incorporadas
como referencia en la presente solicitud.
Las amidinas inhibidoras de la NO sintasa pueden
ser los compuestos tales como los definidos en las solicitudes
WO95/11.014, WO96/01.817, WO95/05.363, WO95/11.231, WO96/14.844 y
WO96/19.440, incorporadas como referencia en la presente solicitud,
o compuestos tales como la
N-fenil-2-tiofenocarboximidamida.
Ohio et al. [European J. Pharmacol.
(1.996) 306, 123-131] describe el efecto de una
sustancia eliminadora de las formas reactivas del oxígeno: la
superóxido dismutasa y sustancias inhibidoras de la NO sintasa:
L-NAME y L-NNA (derivados de la
L-arginina), sobre la incidencia e irreversibilidad
de la fibrilación ventricular en ratas. Los resultados obtenidos en
este estudio demuestran que la superóxido dismutasa así como la
L-NAME utilizadas individualmente, reducen la
incidencia e irreversibilidad (mortalidad) de la fibrilación
ventricular. Por el contrario, la L-NNA permite
reducir la mortalidad asociada con la fibrilación ventricular, pero
no reduce su incidencia. El tratamiento simultáneo con la superóxido
dismutasa y la L-NAME produce un efecto sinérgico
que se traduce en una reducción de la incidencia y de la
irreversibilidad de la fibrilación ventricular superior a la
observada con cada una de estas sustancias.
Keutsch [J. Nutr. Sci. Vitaminol. (1.993) 39,
S23-S33] divulga el papel de las formas reactivas
del oxígeno y de los radicales derivados del monóxido de nitrógeno
en la génesis del choque séptico. Según este documento, los
inhibidores de la NO sintasa, como la L-NMA, pueden
revertir el choque inducido por el LPS y por el TNF; y la superóxido
dismutasa reduce los efectos hipotensivos y la mortalidad inducidos
por el LPS y atenúa el daño del pulmón en un modelo experimental de
choque séptico inducido por E. Coli.
Los indazoles inhibidores de la NO sintasa pueden
ser compuestos de fórmula general I_{A}:
\newpage
en la que R_{1} representa uno o varios
sustituyentes elegidos entre el átomo de hidrógeno, el radical
nitro, halo, alquilo inferior o alcoxi inferior.
Los imidazoles inhibidores de la NO sintasa
pueden ser los compuestos de fórmula general II_{A}:
en la que R_{2} y R_{3}
representan, independientemente, el átomo de hidrógeno, el radical
halo, hidroxi, amino, alquilo o alcoxi, y R_{2} y R_{3} se unen
juntos y forman el radical fenilo condensado con el ciclo imidazol,
estando el radical fenilo eventualmente sustituido con uno o varios
sustituyentes elegidos entre los radicales hidroxi, trifluorometilo,
halo, carboxi, alquilo inferior, alcoxi inferior o alquenilo
inferior; R_{4} representa un átomo de hidrógeno, un radical
alquilo inferior, amino, alquilo inferior amino o fenilo, estando el
radical fenilo eventualmente sustituido con uno o varios
sustituyentes elegidos entre los radicales hidroxi, trifluorometilo,
halo, carboxi, alquilo inferior, alcoxi inferior o alquenilo
inferior; y R_{5} representa el átomo de hidrógeno, un radical
alquilo inferior, amino o alquilo inferior
amino.
Los eliminadores de formas reactivas del oxígeno
pueden elegirse entre el ácido ascórbico, la
N-acetil-cisteína, el
\beta-caroteno [Hao Chen et al., Free
Radicals Biology and Medicine 18 (5), 949-953
(1.995)], la coenzima Q10 [S. Tereao et al., J. Org. Chem.,
44, 868 (1.979)] o los compuestos capto-dadores [H.
G. Viehe et al., Acc. Res., 18, 148-154
(1.985) incorporada como referencia en la presente solicitud]. Los
eliminadores de formas reactivas del oxígeno pueden igualmente
elegirse entre los compuestos fenólicos, los nitrones, derivados del
indol, imidazoles o carbazoles, o bien ser igualmente las enzimas
capaces de neutralizar las o una de las formas reactivas del
oxígeno, tales como las superóxido dismutasas, las catalasas o las
glutationes peroxidasas y sus miméticos.
Entre los compuestos fenólicos eliminadores de
formas reactivas del oxígeno se pueden citar el probucol,
ubiquinona, derivados del tocoferol, a saber el \alpha-, \beta-,
\gamma-, \varepsilon-, \tau- ó
\delta-tocoferol o los flavonoides fenólicos [R.
A. et al., Phytochemistry, 27 (4), 969-978
(1.998) incorporada como referencia en la presente solicitud]. Los
compuestos fenólicos eliminadores de las formas reactivas del
oxígeno pueden igualmente elegirse entre los compuestos de fórmula
general I_{B} ó II_{B}:
en la que R'_{1} representa uno o
varios sustituyentes elegidos entre el átomo de hidrógeno, los
radicales hidroxi, halo, carboxi, alquilo inferior, alcoxi inferior,
alquenilo inferior o alcoxi carbonilo, estando los radicales
alquilo, alcoxi y alquenilo eventualmente sustituidos con un radical
hidroxi, halo, carboxi o amino; y R'_{2} representa uno o varios
sustituyentes elegidos entre el átomo de hidrógeno o los radicales
alquilo inferior eventualmente sustituido, alcoxi inferior, hidroxi,
halo, amino o
carboxi.
Los nitrones eliminadores de formas reactivas del
oxígeno pueden ser los compuestos tales como los definidos en las
solicitudes WO96/15.110, WO88/05.044 y la patente US5.310.916
incorporadas como referencia en la presente solicitud.
Los derivados del indol eliminadores de las
formas reactivas del oxígeno, pueden ser compuestos de fórmula
general III_{B}:
en la que R'_{3} representa uno o
varios sustituyentes elegidos entre el átomo de hidrógeno, los
radicales hidroxi, halo, alquilo inferior o alcoxi inferior; y
R'_{4} representa uno o varios sustituyentes elegidos entre el
átomo de hidrógeno, los radicales halo, hidroxi, amino, carboxi o
alquilcarbonilaminoalquilo.
Los derivados del indol eliminadores de formas
reactivas del oxígeno pueden ser igualmente compuestos tales como
los definidos en la solicitud WO96/26.941.
Entre los imidazoles eliminadores de formas
reactivas del oxígeno se pueden citar preferentemente el mismo
imidazol o la cimetidina.
Entre los carbazoles eliminadores de formas
reactivas del oxígeno se pueden citar el
4-hidroxicarbazol o el carvedilol.
Tal como se utiliza en este texto, el término
inferior, con referencia a los grupos alquilo y alcoxi, designa
grupos hidrocarbonados alifáticos saturados, lineales o ramificados,
que comprenden de 1 a 6 átomos de carbono como, por ejemplo, metilo,
etilo, propilo, isopropilo, butilo, t-butilo, metoxi
y etoxi. Con referencia a los grupos alquenilo, el término inferior
designa grupos que comprenden 2 a 6 átomos de carbono y uno o varios
enlaces dobles o triples como, por ejemplo, los grupos vinilo,
alilo, propenilo, isopropenilo, pentenilo, butenilo, hexanilo,
propenilo y butadienilo. El término halo significa cloro, bromo,
yodo o fluoro.
La invención tiene más particularmente como
objetivo una composición o un producto tal como se ha definido
anteriormente, caracterizado porque:
- -
- el inhibidor de la NO sintasa se elige entre la L-nitroarginina (LNA), aminoguanidina y 7-nitroindazol,
- -
- el eliminador de formas reactivas del oxígeno es el ácido 3,5-di-terbutil-4-hidroxibenzoico.
Los compuestos inhibidores de la NO sintasa y
eliminadores de formas reactivas del oxígeno son comerciales o se
pueden preparar por métodos conocidos por el profesional (o por
analogía con estos últimos) [P. Hamley et al., Bioorganic and
medicinal chemistry letters, vol. 5 (15),
1.573-1.576 (1.995); W. M. Moore et al., J.
Med. Chem., 39, 669-672 (1.996); E. P. Garvey et
al., The Journal of Biological Chemistry, vol. 269 (43),
26.669-26.676 (1.994)].
Los ejemplos siguientes se presentan para
ilustrar los procedimientos anteriores y no deben en ningún caso
considerarse como un límite al alcance de la invención.
Sea A el inhibidor de la NO sintasa y B el
eliminador de formas reactivas del oxígeno:
Compuesto AB, combinación de los principios
activos A y B en forma de sal, en el que A y B están en cantidad
equimolar con, como compuesto A, la aminoguanidina, inhibidor de las
NO sintasas inducibles y, como compuesto B, el ácido
3,5-di-ter-butil-4-hidroxibenzoico,
antioxidante eliminador de radicales libres oxigenados.
Compuesto AB, combinación de los principios
activos A y B en forma separada con, como compuesto A, el
7-nitroindazol, inhibidor de las NO sintasas
constitutivas de tipo neuronal y, como compuesto B, el ácido
3,5-di-ter-butil-4-hidroxibenzoico,
antioxidante eliminador de radicales libres oxigenados.
Compuesto AB, combinación de los principios
activos A y B en forma separada y administrado por vías diferentes,
con, como compuesto A, la N^{G}nitro-arginina,
potente inhibidor de las NO sintasas constitutivas e inducibles y,
como compuesto B, el ácido
3,5-di-ter-butil-4-hidroxibenzoico,
antioxidante eliminador de radicales libres oxigenados.
Los compuestos de la invención se han sometido a
algunos ensayos biológicos in vitro e in vivo con el
fin de demostrar su actividad para bloquear la NO sintasa
(constitutiva e inducible) y para eliminar los radicales libres. Su
actividad se ha evaluado según un modelo de isquemia cerebral focal
en ratas. En este modelo, considerado como un modelo de infarto
cerebral severo próximo a la situación clínica en humanos, se ha
demostrado una liberación excesiva de monóxido de nitrógeno y de
formas reactivas del oxígeno, así como el efecto parcialmente
protector de inhibidor de la NO sintasa o de eliminador de las
formas reactivas del oxígeno. Los efectos de la asociación se han
comparado con los producidos por un tratamiento con el inhibidor del
monóxido de nitrógeno o el eliminador de las formas reactivas del
oxígeno solos. La asociación de un inhibidor de la NO sintasa y de
un eliminador de las formas reactivas del oxígeno muestra un efecto
protector muy significativo sobre la isquemia cerebral focal
mientras que el efecto del inhibidor de la NO sintasa o del
eliminador de las formas reactivas del oxígeno tomados separadamente
y a las dosis utilizadas no es significativo. Esto prueba la
sinergia entre el inhibidor de la NO sintasa y el eliminador de las
formas reactivas del oxígeno.
El ensayo consiste en medir la transformación por
la NO sintasa de la L-arginina en
L-citrulina. Se retiran rápidamente cerebelos de
ratas Sprague-Dawley (300 g- Charles River), se
disecan a 4ºC y se homogenizan en un volumen de tampón de extracción
(HEPES 50 mM, EDTA 1 mM, pH 7,4, pepsatina A 10 mg/mL, leupeptina
10 mg/mL) y se centrifugan a 21.000 g durante 15 minutos a 4ºC. La
dosificación se hace en tubos de ensayo de vidrio en los que se
distribuyen 100 \muL de tampón de incubación que contiene 100 mM
de HEPES, pH 7,4, 2 mM de EDTA, 2,5 mM de CaCl_{2}, 2 mM de
ditiotreitol, 2 mM de NADPH reducido y 10 \mug/mL de calniodulina.
Se añaden 25 \muL de una disolución que contiene 100 nM de
arginina tritada (actividad específica: 56,4 Ci/mmol, Amersham) y 40
\muM de arginina no radiactiva. La reacción se inicia añadiendo 50
\muL de homogenado, siendo el volumen final de 200 \muL (los 25
\muL restantes son bien de agua o bien del producto ensayado).
Después de 15 minutos, la reacción se detiene con 2 mL de tampón de
finalización (20mM de HEPES, pH 5,5, 2 mM de EDTA). Después de pasar
las muestras por una columna de 1 mL de resina DOWEX, se cuantifica
la radiactividad con un espectrómetro de centelleo de líquidos. Los
resultados se expresan en valor de la CI_{50} y se resumen en la
tabla del párrafo 2 (primera columna de resultados titulada "NO
sintasa constitutiva, formación de citrulina").
Los macrófagos murinos J774A1 producen una gran
cantidad de monóxido de nitrógeno después de su activación por los
lipopolisacaridos (LPS) y el interferón-\gamma
(IFN-\gamma). Las células se cultivan en un medio
DMEM (Dulbecco's Modified Eagle' Médium) enriquecido con 10% de
suero de ternera fetal a 37ºC en una atmósfera de 5% de CO_{2}
después de activación con LPS e IFN-\gamma. Se
siembran a razón de 5.000 células/cm^{2} en viales de 150
cm^{3}. Las incubaciones se hacen en presencia de LPS (1
\mug/mL) y de IFN-\gamma murino (50 U/mL) en
DMEM enriquecido con 10% de suero de ternera fetal. La NO sintasa se
aísla con un tampón de extracción (HEPES 50 mM, pH 7,4, ditiotreitol
0,5 mM, pepsatina A 1 mg/mL, leupeptina 1 mg/mL, inhibidor de
tripsina de soja 1 mg/mL, antipaína 1 mg/mL y PMSF 10 mg/mL).
Después de tratamiento por ultrasonidos en el tampón de extracción a
4ºC, los homogenados se ultracentrifugan (100.000 g con ácido
3,5-di-ter-butil-4-hidroxibenzoico
a 4ºC durante 1 hora). A continuación el protocolo es idéntico al de
la NO sintasa de cerebelo excepto la composición del tampón de
incubación (100 mM de HEPES, pH 7,4, 1 mM de ditiotreitol, 2,5 mM de
CaCl_{2}, 10 \muM de tetrahidrobiopterina, FAD 10 \muM, BSA 1
mg/mL, 2 mM de NADPH reducido). Los resultados se expresan en valor
de la CI_{50} y se resumen en la tabla del párrafo 2 (segunda
columna de resultados titulada "NO sintasa inducible, formación de
citrulina").
Este ensayo se utiliza para medir la actividad
inhibidora de los productos sobre la NO sintasa inducible de células
de cultivo. Las células se cultivan en un medio DMEM (Dulbecco's
Modified Eagle' Médium) enriquecido con 10% de suero de ternera
fetal a 37ºC en una atmósfera de 5% de CO_{2}. Para los
experimentos, se reparten en placas de 96 pozos (50.000 células por
pozo) y se incuban en DMEM sin rojo de fenol con 10% de suero de
ternera fetal con LPS (1 \mug/mL) e IFN-\gamma
murino (50 U/mL) en presencia o en ausencia de los productos que se
van a ensayar. Después de 48 horas, la concentración de nitritos en
los medios de cultivo, producto de la degradación del monóxido de
nitrógeno, se mide mediante un método colorimétrico según Green
et al. [Analytical Biochemistry, 126, 131-138
(1.982)]. Los resultados se expresan en valor de la CI_{50} y se
resumen en la tabla del párrafo 2 (tercera columna de resultados
titulada "NO sintasa inducible, formación de nitritos").
La activación de las células macrofágicas J774A1
por el forbol miristato acetato (PMA) conlleva la producción de
aniones superóxidos en algunos minutos. Estos aniones superóxidos
pueden oxidar un sustrato luminiscente, el luminol. Esta reacción
genera fotones cuya producción se mide mediante un
quimioluminómetro. Los efectos de los productos sobre la producción
de aniones superóxidos se ensayan incubando las células J774A1 a
37ºC en presencia de PMA, los productos que se van a ensayar y
luminol. Los resultados se expresan en valor de la CI_{50}.
Los experimentos se realizan con ratas macho
Sprague-Dawley (Charles River) que pesan entre 330 y
360 g. Después de anestesia con isoflurano, las ratas se someten a
una oclusión transitoria de la arteria cerebral media descrita por
Memezawa et al. (Exp. Brain Res. 89, 67-78,
1.992). Se introduce un hilo en la arteria cerebral anterior
provocando una oclusión de la arteria cerebral media. Dos horas más
tarde, se retira el hilo, de forma que se permite la recirculación
de sangre al nivel del polígono de Willis. La temperatura de los
animales se controla y se regula durante las 6 horas siguientes a la
oclusión. Cuarenta y ocho horas después de la oclusión, las ratas se
anestesian con isoflurano y se decapitan. Los cerebros se retiran
rápidamente y se sumergen durante 2 minutos en isopentano a -15ºC.
Se realizan seis cortes de 2 mm de espesor y se colocan en una
disolución de cloruro de 2,3,5-trifeniltetrazolio
(TCC) al 2% durante 20 minutos y a continuación se fijan con
formalina. La zona infartada aparece blanca y la zona sana, roja. La
zona infartada se mide en los 6 cortes mediante un analizador de
imagen. El volumen del infarto se calcula integrando estas
superficies diferentes sabiendo que distan 2 mm. La administración
de los productos se hace por vía intraperitoneal. El primer
tratamiento se hace 4 horas después de la oclusión, es decir, 2
horas después de la retirada del hilo, y luego 24 horas después.
- Compuesto del ejemplo 1: se constituyen 4
grupos de animales
- -
- Grupo 1: tratado con suero fisiológico;
- -
- Grupo 2: tratado con A (30 mg/kg);
- -
- Grupo 3: tratado con B (20 mg/kg);
- -
- Grupo 4: tratado con AB (50 mg/kg).
- Compuesto del ejemplo 2: se constituyen 4
grupos de animales
- -
- Grupo 1: tratado con suero fisiológico;
- -
- Grupo 2: tratado con A (10 mg/kg);
- -
- Grupo 3: tratado con B (20 mg/kg);
- -
- Grupo 4: tratado con AB (A: 10 mg/kg y B: 20 mg/kg).
- Compuesto del ejemplo 3: se constituyen 4
grupos de animales
- -
- Grupo 1: tratado con suero fisiológico;
- -
- Grupo 2: tratado con A (0,03 mg/kg i.v.);
- -
- Grupo 3: tratado con B (20 mg/kg i.p.);
- -
- Grupo 4: tratado con AB (A: 0,03 mg/kg i.v. y B: 20 mg/kg i.p.).
Los resultados muestran que el ácido
3,5-di-ter-butil-4-hidroxibenzoico
utilizado como eliminador de las formas reactivas del oxígeno a la
dosis de 20 mg/kg es inactivo para proteger al animal de ataques
isquémicos y de forma similar que la aminoguanidina (inhibidor de la
NO sintasa) es débilmente activa. Por el contrario, la asociación de
los dos compuestos protege de forma muy significativa a los animales
de la isquemia.
De la misma manera, el
7-nitroindazol utilizado como inhibidor de la forma
constitutiva de las NO sintasas no es activo significativamente a la
dosis de 10 mg/kg; por el contrario, asociado con el ácido
3,5-di-ter-butil-4-hidroxibenzoico
se observa una protección muy significativa. Este efecto protector
muestra una sinergia entre los dos principios activos.
De la misma manera, la
N^{G}nitro-arginina utilizada como inhibidor de
las NO sintasas e inyectada por vía intravenosa no es activa a la
dosis de 0,03 mg/kg. Por el contrario, cuando se asocia a una
administración intraperitoneal de ácido
3,5-di-ter-butil-4-hidroxibenzoico
se observa una protección muy significativa. Este efecto protector
muestra que también se observa la sinergia entre los dos principios
activos cuando los principios activos se administran por vías
diferentes.
Claims (3)
1. Composición farmacéutica que comprende, como
principio activo, al menos una sustancia inhibidora de la NO sintasa
elegida entre aminoguanidina, 7-nitroindazol y
L-nitroarginina, y ácido
3,5-di-ter-butil-4-hidroxibenzoico,
como sustancia eliminadora de formas reactivas del oxígeno, y
eventualmente un soporte farmacéuticamente aceptable.
2. Composición farmacéutica según la
reivindicación 1, que comprende, como principio activo, una
sustancia inhibidora de la NO sintasa y ácido
3,5-di-ter-butil-4-hidroxibenzoico.
3. Composición farmacéutica según una de las
reivindicaciones precedentes, para el tratamiento de las
isquemias.
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