ES2221191T3 - Ciertos dioxidos de benzotiazina, antagonistas de endotelina y procedimientos para su preparacion. - Google Patents
Ciertos dioxidos de benzotiazina, antagonistas de endotelina y procedimientos para su preparacion.Info
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Abstract
Un procedimiento para la preparación de un compuesto de Fórmula 1 **(Fórmula)**o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, en la que R1 es hidrógeno, alquilo o alcoxi; R2 es hidrógeno o alcoxi; R3 es alquilo o alcoxi; R2 y R3 se pueden juntar para formar un anillo **(Fórmula)** R4 es hidrógeno o alquilo; R5 es hidrógeno, alquilo, alcoxi, halógeno en las posiciones 2 o 3, o 4, o 5 o R5 es un 3, 4-metilenodioxo; y R6 es CF3, halógeno, alquilo, bencilo, fenilo, hidroxi, o pirrol; que comprende: a) alquilar un compuesto de fórmula A. **(Fórmula)** en la que R5 y R6 tienen el significado anterior, con hidruro de sodio en DMF, seguido de reacción con bromoacetato de metilo para producir un compuesto de fórmula B.
Description
Ciertos dióxidos de benzotiazina, antagonistas de
endotelina y procedimiento para su preparación.
La presente invención se refiere a síntesis
mejoradas de conocidos y nuevos dióxidos de benzotiazina que son
potentes y selectivos antagonistas de endotelina. Los
procedimientos de la presente invención están mejorados respecto a
los citados en la patente de EE.UU. 5.599.811, que se incorpora aquí
como referencia.
Los compuestos de la presente invención exhiben
mejoras muy significativas respecto a las descritas en la patente de
EE.UU. 5.599.811. Estas mejoras incluyen: afinidad de unión al
receptor ET_{A}, selectividad para ET_{A}, actividad funcional,
larga semivida farmacocinética, alta biodisponibilidad, actividad
in vivo para inhibir el efecto presor causado por
bET-1, actividad oral con relativamente larga
duración de la acción, y eficacia en hipertensión pulmonar hipóxica
aguda en ratas.
Los procedimientos de la presente invención
proporcionan síntesis más fáciles con más altos rendimientos. Son
cortos, limpios, reproducibles y no se necesita cromatografía
tediosa. Además, los procedimientos son reproducibles a escala y
por lo tanto útiles para su desarrollo a gran escala.
La presente invención se refiere también a
antagonistas de endotelina útiles como agentes farmacéuticos, a
composiciones farmacéuticas que incluyen estos compuestos y un
vehículo farmacéuticamente aceptable, y a métodos farmacéuticos de
tratamiento. Más particularmente, los compuestos de la presente
invención son antagonistas de endotelina útiles para tratar elevados
niveles de endotelina, insuficiencia renal aguda y crónica;
hipertensión esencial, renovascular, maligna y pulmonar, infarto
cerebral e isquemia cerebral, vasoespasmo cerebral, cirrosis, choque
séptico, insuficiencia cardíaca congestiva, choque endotóxico,
hemorragia subaracnoidea, arritmias, asma, preeclampsia, trastornos
ateroscleróticos que incluyen la enfermedad de Raynaud y
restenosis, angina, cáncer, hiperplasia prostática benigna,
enfermedad isquémica, daño a la mucosa gástrica, choque
hemorrágico, enfermedad isquémica intestinal, y diabetes.
Además, los compuestos serán útiles en isquemia
cerebral o infarto cerebral que son el resultado de varios estados
tales como apoplejía hemorrágica o tromboembólica, vasoespasmo
cerebral, daño craneal, hipoglicemia, parada cardíaca, status
epilepticus, asfixia perinatal, anoxia tal como de ahogamiento,
cirugía pulmonar, y trauma cerebral.
Esta invención son los procedimientos mejorados
para la preparación de compuestos de fórmula 1.
o una de sus sales
farmacéuticamente aceptable, en la
que
R_{1} es hidrógeno, alquilo o alcoxi;
R_{2} es hidrógeno o alcoxi;
R_{3} es alquilo o alcoxi;
R_{2} y R_{3} se pueden juntar para formar un
anillo
R_{4} es hidrógeno o alquilo;
R_{5} es hidrógeno, alquilo, alcoxi, halógeno
en las posiciones 2 o 3, o 4, o 5 o
\hskip1cmR_{5} es un 3,4-metilenodioxo; y
R_{6} es CF_{3}, halógeno, alquilo, bencilo,
fenilo, hidroxi, o pirrol que comprende:
a) alquilar un compuesto de fórmula A.
\vskip1.000000\baselineskip
usando hidruro de sodio en DMF
seguido de reacción con bromoacetato de metilo para producir un
compuesto de fórmula
B
\vskip1.000000\baselineskip
b) combinar el compuesto B en THF
con una disolución de TiCl_{4} en un disolvente a -78ºC, tratar
con trietilamina y enfriar rápidamente con un ácido para producir un
compuesto de fórmula
C
c) tratar el compuesto C con
anhídrido tríflico en un disolvente en presencia de piridina durante
1 a 5 horas para producir un compuesto de fórmula
D
d) copular el compuesto D con un
ácido borónico de fórmula
X
en DMF y tolueno en presencia de un
catalizador de paladio y carbonato de potasio a alrededor de 100ºC
para producir un compuesto de Fórmula
1.
El ácido libre de Fórmula 1 se obtiene por
saponificación del éster, por ejemplo, con LiOH en THF/MeOH o en
dioxano. Se puede usar cualquier disolución fuertemente alcalina en
metanol.
Los compuestos de la invención son los preparados
por el procedimiento anterior, especialmente los seleccionados
de:
ácido
4-(3,5-dimetoxi-fenil)-2-(2-trifluorometil-fenil)-1,1-dioxo-1,2-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[e][1,2]tiazina-3-carboxílico;
ácido
2-(2-cloro-fenil)-4-(3,5-dimetoxi-fenil)-1,1-dioxo-1,2-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[e][1,2]tiazina-3-carboxílico;
ácido
2-(2-bromo-fenil)-4-(3,5-dimetoxi-fenil)-1,1-dioxo-1,2-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[e][1,2]tiazina-3-carboxílico;
ácido
2-(2-cloro-fenil)-4-(7-metoxi-benzo[1,3]dioxol-5-il)-1,1-dioxo-1,2-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[e][1,2]tiazina-3-carboxílico;
ácido
2-(2-bencil-fenil)-4-(7-metoxi-benzo[1,3]dioxol-5-il)-1,1-dioxo-1,2-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[e][1,2]tiazina-3-carboxílico;
sal de monosodio de ácido
2-(2,6-dimetil-fenil)-4-(7-metoxi-benzo[1,3]dioxol-5-il)-1,1-dioxo-1,2-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[e][1,2]tiazina-3-carboxílico;
ácido
4-(7-metoxi-benzo[1,3]dioxol-5-il)-1,1-dioxo-2-(2-trifluorometil-fenil)-1,2-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[e][1,2]tiazina-3-carboxílico;
ácido
4-benzo[1,3]dioxol-5-il-1,1-dioxo-2-(2-trifluorometil-fenil)-1,2-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[e][1,2]tiazina-3-carboxílico;
ácido
4-benzo[1,3]dioxol-5-il-2-(2-etil-fenil)-1,1-dioxo-1,2-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[e][1,2]tiazina-3-carboxílico;
ácido
4-benzo[1,3]dioxol-5-il-2-(2-propil-fenil)-1,1-dioxo-1,2-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[e][1,2]tiazina-3-carboxílico;
ácido
4-benzo[1,3]dioxol-5-il-2-(2-isopropil-fenil)-1,1-dioxo-1,2-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[e][1,2]tiazina-3-carboxílico;
ácido
4-benzo[1,3]dioxol-5-il-2-(2-butil-fenil)-1,1-dioxo-1,2-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[e][1,2]tiazina-3-carboxílico;
ácido
4-benzo[1,3]dioxol-5-il-2-(2-fluorol-fenil)-1,1-dioxo-1,2-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[e][1,2]tiazina-3-carboxílico;
ácido
4-benzo[1,3]dioxol-5-il-2-(2-hidroxi-fenil)-1,1-dioxo-1,2-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[e][1,2]tiazina-3-carboxílico;
ácido
4-benzo[1,3]dioxol-5-il-2-(2,3-dicloro-fenil)-1,1-dioxo-1,2-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[e][1,2]tiazina-3-carboxílico;
ácido
4-benzo[1,3]dioxol-5-il-2-(2,4-dicloro-fenil)-1,1-dioxo-1,2-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[e][1,2]tiazina-3-carboxílico;
ácido
4-benzo[1,3]dioxol-5-il-2-(2-cloro-4-metoxi-fenil)-1,1-dioxo-1,2-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[e][1,2]tiazina-3-carboxílico;
\vskip1.000000\baselineskip
ácido
4-benzo[1,3]dioxol-5-il-2-(3-cloro-2-metil-fenil)-1,1-dioxo-1,2-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[e][1,2]tiazina-3-carboxílico;
ácido
4-benzo[1,3]dioxol-5-il-2-(2,6-dimetil-fenil)-1,1-dioxo-1,2-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[e][1,2]tiazina-3-carboxílico;
ácido
4-benzo[1,3]dioxol-5-il-1,1-dioxo-2-(2-pirrol-1-il-fenil)-1,2-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[e][1,2]tiazina-3-carboxílico;
ácido
4-benzo[1,3]dioxol-5-il-2-(3,4-dimetil-isoxazol-5-il)-1,1-dioxo-1,2-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[e][1,2]tiazina-3-carboxílico;
ácido
4-(6-metoxi-benzo[1,3]dioxol-5-il)-1,1-dioxo-2-(2-frifluorometil-fenil)-1,2-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[e][1,2]tiazina-3-carboxílico;
y
ácido
4-(3,5-dimetil-fenil)-2-(2-trifluorometil-fenil)-1,1-dioxo-1,2-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[e][1,2]tiazina-3-carboxílico.
La invención es también un procedimiento para la
preparación de un compuesto de Fórmula 1
que
comprende:
a) tratar bromuro de arilo con
n-butil-litio seguido de bromuro de
cinc para generar un bromuro de aril-cinc de
Fórmula Y
b) hacer reaccionar el producto de
la etapa a) anterior
con
en THF en presencia de un
catalizador de paladio para producir un compuesto de Fórmula
1.
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El ácido libre de Fórmula 1 se obtiene por
saponificación del éster.
Los siguientes tres compuestos se obtienen por el
procedimiento anterior:
sal de monosodio de ácido
2-(2-bromo-fenil)-4-(7-metoxi-benzo[1,3]dioxol-5-il)-1,1-dioxo-1,2-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[e][1,2]tiazina-3-carboxílico;
sal de potasio de ácido
4-(7-etil-benzo[1,3]dioxol-5-il)-1,1-dioxo-2-(2-trifluorometil-fenil)-1,2-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[e][1,2]tiazina-3-carboxílico;
y
ácido
4-benzo[1,3]dioxol-5-il-2-(2-bencil-fenil)-1,1-dioxo-1,2-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[e][1,2]tiazina-3-carboxílico.
La invención es también un procedimiento para la
preparación de un compuesto de fórmula B
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que
comprende:
a) hacer reaccionar un cloruro de fenilsulfonilo
con 1 equivalente de anilina para producir una sulfonamida de
fórmula F
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\newpage
b) litiar el producto de la etapa
a) anterior a bajas temperaturas y enfriar rápidamente con CO_{2}
para formar un compuesto de fórmula
G
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c) tratar el producto de la etapa
b) anterior con anhídrido acético y una cantidad catalítica de
ácido metanosulfónico para producir un compuesto de fórmula
H
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d) tratar el producto de la etapa
c) anterior con NaOMe seguido de bromoacetato de metilo para
producir un compuesto B como
anteriormente.
El compuesto B se transforma en la Fórmula 1 como
se describe anteriormente.
Los compuestos de la invención son los preparados
por el procedimiento anterior, especialmente el éster metílico de
ácido
4-(7-etil-benzo[1,3]dioxol-5-il)-1,1-dioxo-2-(2-trifluorometil-fenil)-1,2-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[e][1,2]tiazina-3-carboxílico.
Son preferidas las sales de sodio y potasio del
compuesto anterior
La invención es también un procedimiento para la
preparación de un compuesto de Fórmula 1 que comprende.
a) calentar a reflujo
con un equivalente de piridina y
DMAP para producir un intermedio cíclico de fórmula
H
b) tratar el producto de la etapa
a) anterior con hexametildisililazida de potasio seguida de acetato
de t-butilo en THF para producir el cetoéster de
fórmula
I
c) bromar el producto de la Etapa
b) anterior para producir un intermedio de fórmula
J
d) ciclar el producto de la Etapa
c) anterior usando carbonato de potasio en DMF para producir el enol
de la fórmula
K
El enol se usa a continuación para producir un
compuesto de Fórmula 1 anterior.
Los compuestos de la invención son los preparados
por el procedimiento anterior y especialmente los seleccionados
de:
Ester terc-butílico de ácido
2-(6-metil-benzo[1,3]dioxol-5-il)-4-hidroxi-1,1-dioxo-1,2-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[e][1,2]tiazina-3-carboxílico;
Ester terc-butílico de ácido
2-(2-bromo-fenil)-4-hidroxi-1,1-dioxo-1,2-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[e][1,2]tiazina-3-carboxílico;
Ester terc-butílico de ácido
2-(2-cloro-fenil)-4-hidroxi-1,1-dioxo-1,2-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[e][1,2]tiazina-3-carboxílico;
y
Ester terc-butílico de ácido
2-(6-cloro-benzo[1,3]dioxol-5-il)-4-hidroxi-1,1-dioxo-1,2-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[e][1,2]tiazina-3-carboxílico;
La invención es también un procedimiento para la
preparación de un compuesto de Fórmula 1, que comprende:
a) hacer reaccionar
2-metilanilina con cloruro de bencenosulfonilo para
producir un compuesto de fórmula F
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\vskip1.000000\baselineskip
b) tratar el producto de la etapa
a) anterior con n-butil-litio y a
continuación con
3-metoxi-4,5-metilenodioxibenzaldehído
para producir un compuesto de fórmula
M
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\vskip1.000000\baselineskip
c) tratar el producto de la etapa
b) anterior con hidruro de sodio seguido de bromoacetato de metilo
para producir un compuesto de fórmula
N
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
d) oxidar el producto de la etapa
c) anterior para producir el correspondiente cetoéster de fórmula
O
e) ciclar el producto de la etapa
d) anterior tratándolo con una base o un ácido de Lewis en un
disolvente apropiado para producir el correspondiente éster de
Fórmula
1.
Los compuestos de la invención son los preparados
por el procedimiento anterior, especialmente el éster metílico de
ácido
4-(7-metoxi-benzo[1,3]dioxol-5-il)-1,1-dioxo-2-o-tolil-1,2-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[e][1,2]tiazina-3-carboxílico.
La invención es también una composición
farmacéutica de los compuestos de Fórmula 1 anterior, que comprende
una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula 1
mezclado con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de la invención son útiles para
inhibir los niveles elevados de endotelina que comprenden
administrar a un hospedante que lo necesite una cantidad
terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula 1 en forma de
dosificación unitaria. También son útiles para tratar la hemorragia
subaracnoidea; hipertensión esencial, renovascular, maligna y
pulmonar, insuficiencia cardíaca congestiva, isquemia cerebral, o
infarto cerebral.
En los compuestos de Fórmula 1, el término
"alquilo" quiere decir un radical hidrocarbonado lineal o
ramificado que tiene de 1 a 12 átomos de carbono a menos que se
especifique lo contrario e incluye, por ejemplo, metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
sec-butilo, isobutilo, terc-butilo,
alilo, n-pentilo, n-hexilo,
n-heptilo, n-octilo,
n-nonilo, n-decilo, undecilo, y
dodecilo.
"Halógeno" es flúor, cloro, bromo o
yodo.
El término "alcoxi" es un grupo alquilo como
se describe anteriormente unido por oxígeno al resto de la molécula.
Los grupos alcoxi preferidos son de 1 a 4 átomos de carbono.
El hospedante que recibe un compuesto de la
invención es un mamífero, particularmente un ser humano.
Los compuestos de Fórmula 1 anterior se pueden
preparar por varios métodos. Estos métodos están ilustrados en los
Esquemas 1 a 3 y de una manera detallada a modo de ilustración en
la sección de ejemplos de la memoria descriptiva.
El Esquema 1 ilustra el procedimiento general
para la preparación de los compuestos de Fórmula 1. La síntesis del
intermedio A se describió en la patente de EE.UU. 5.599.811. La
reacción de metil-2-(clorosulfonil)benzoato
con una anilina en cloruro de metileno con 1 a 2 equivalentes de
piridina y una cantidad catalítica de DMAP a temperatura ambiente
durante la noche da la sulfonamida A. La reacción se puede realizar
también usando piridina pura como disolvente. La alquilación de A
se consiguió por tratamiento de A con hidruro de sodio en DMF
seguido de reacción con bromoacetato de metilo para dar el
intermedio B. B se puede convertir en el intermedio clave C vía una
ciclación de Claisen que se encontró que se promovía por lo menos
con dos catalizadores diferentes. En la condición I, el intermedio B
en cloruro de metileno se añadió a una disolución de 2 equivalentes
de TiCl_{4} en cloruro de metileno a -78ºC seguido por el
tratamiento con 2,2 equivalentes de trietilamina. La reacción se
enfrió con HCl 1 N seguido de un tratamiento acuoso y
recristalización. La condición II es similar a la condición I con
el uso de 1,2 equivalentes de TiCl_{2}(OTf)_{2}
(Bull. Chem. Soc. Jpn, 1989; 62:1917) seguido de enfriamiento rápido
con tampón de fosfato a pH 7 y tratamiento extractivo. El enol C
ciclado se trató con anhídrido tríflico en disolventes tales como
cloruro de metileno en presencia de 2 a 5 equivalentes de piridina
durante 1 a 5 horas para dar el triflato D cuantitativamente. La
reacción de copulación se llevó a cabo entre el triflato D y el
correspondiente ácido borónico en DMF y tolueno (relación de 1:4)
en presencia de 10% molar de
tetraquis(trifenilfosfina)paladio como catalizador y
de 1 a 2 equivalentes de carbonato de potasio a reflujo durante 2
horas. La mezcla de reacción se filtró, y el producto se purificó
por cromatografía en columna o por recristalización. El ácido libre
de la Fórmula 1 se obtuvo por saponificación del éster con LiOH
acuoso en THF/MeOH o en dioxano. El ácido libre se puede convertir,
por ejemplo, en una sal de sodio o potasio, que son mucho más
solubles en agua, tratándolo con un equivalente de NaOH o KOH en
MeOH seguido de recristalización.
El Esquema 1 indica un conjunto de reacciones
alternativas para la formación de derivados de
4-aril-benzotiazina ejemplificados
por el intermedio E. La reacción de copulación se realizó haciendo
reaccionar un bromuro de aril-cinc, preparado
tratando un bromuro de arilo con un equivalente de
n-butil-litio en THF seguido de
bromuro de cinc, con el intermedio D en presencia de 10% de
tetraquis(trifenilfosfina)paladio como catalizador a
reflujo durante 2 horas.
El esquema 1 se modificó adicionalmente para
reemplazar a un material de partida relativamente caro,
metil-2-(clorosulfonil)benzoato, por cloruro
de fenilsulfonilo. El procedimiento (Esquema 1b) ha resultado ser
más económico y tratable a gran escala. La sulfonamida F se formó
haciendo reaccionar el cloruro de fenilsulfonilo con un equivalente
de anilina en condiciones similares a las descritas para A o usando
una cantidad igual de disolución de bicarbonato de sodio saturado
en THF. Se litió con n-BuLI a baja temperatura y se
enfrió rápidamente con CO_{2} para formar el intermedio G con 92%
de rendimiento. El ácido G se trató a continuación con anhídrido
acético con una cantidad catalítica de ácido metanosulfónico para
formar el intermedio H. Este compuesto cíclico se trató con NaOMe
seguido de enfriamiento rápido con bromoacetato de metilo para
formar B directamente con 71% de rendimiento.
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(Esquema pasa a página
siguiente)
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Esquema
1
\newpage
Esquema
1a
Varios compuestos en los Ejemplos se sintetizaron
por medio de una síntesis descrita en el Esquema 2. El compuesto A,
obtenido como se describe en el Esquema 1 se calentó a reflujo en
xileno durante 16 horas con 1 equivalente de piridina y una cantidad
catalítica de DMAP para dar el intermedio cíclico H. Este compuesto
se trató con hexametildisililazida de potasio seguido de acetato de
t-butilo en THF a -78ºC para dar el cetoéster I. La
bromación de I se llevó a cabo con NBS en tetracloruro de carbono
para obtener J que a su vez se cicla vía el tratamiento con
carbonato de potasio en DMF. El enol K se convirtió en el éster L
con procedimientos similares, ilustrados en el Esquema 1.
Finalmente, el éster de t-butilo se retiró por
tratamiento con TFA en cloruro de metileno a temperatura ambiente
para dar el ácido libre.
Esquema
2
El Esquema 3 ilustra una síntesis alternativa que
se ha utilizado con éxito en la síntesis de cierto análogos. Esta se
ilustra por la síntesis del Ejemplo 8. El intermedio F se trató con
2 equivalentes de n-butil-litio a
-78ºC para generar el dianión. A continuación se añadió una
disolución de
3-metoxi-4,5-metilenodioxibenzaldehído
en tetrahidrofurano a la mezcla de reacción. A continuación se
calentó a 0ºC durante 1,5 horas. El tratamiento acuoso dio M que se
trató con hidruro de sodio seguido de bromoacetato de metilo para
dar N. Se llevó a cabo la oxidación de Jones de N en acetona para
dar el cetoéster O con 60% de rendimiento. La ciclación de O se
puede promover con una base o un ácido de Lewis tal como
bis-cloro-bis-triflato
de titanio en un disolvente apropiado tal como cloruro de metileno.
El éster E se purificó por cromatografía en columna para
proporcionar la muestra pura con 53% de rendimiento. Los ésteres
sintetizados por esta ruta se saponificaron según los procedimientos
descritos en el Esquema 1.
\newpage
Esquema
3
Algunos de los compuestos de Fórmula 1 son
capaces de formar adicionalmente ambas sales básicas
farmacéuticamente aceptables. Todas estas formas están dentro del
alcance de la presente invención.
Las sales de adición de base farmacéuticamente
aceptable se forman con metales o aminas, tales como metales
alcalinos o alcalinotérreos o aminas orgánicas. Los Ejemplos de
metales usados como cationes son sodio, potasio, magnesio, calcio y
similares. Los ejemplos de aminas apropiadas son
N,N'-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina,
dietanolamina, diciclohexilamina, etilendiamina,
N-metilglucamina, y procaína (véase, por ejemplo,
Berge SM et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of
Pharmaceutical Science, 1977; 66:1-19).
Las sales de adición de base de dichos compuestos
ácidos se preparan poniendo en contacto la forma de ácido libre con
una cantidad suficiente de la base deseada para producir la sal de
la manera convencional.
Ciertos compuestos de la presente invención
pueden existir en forma no solvatada además de en formas solvatadas,
incluyendo las formas hidratadas. En general, las formas solvatadas,
incluyendo las formas hidratadas, son equivalentes a las formas no
solvatadas y se pretende que estén incluidas dentro del alcance de
la presente invención.
Ciertos compuestos de la presente invención
poseen uno o más centros quirales y cada centro puede existir en la
configuración R o S. La presente invención incluye todas las formas
enantiómeras y epímeras además de sus mezclas diastereoisómeras
apropiadas.
Los compuestos de Fórmula 1 son valiosos
antagonistas de la endotelina. Los ensayos empleados indican que
los compuestos de la invención poseen actividad antagonista de la
endotelina. De este modo, los compuestos se ensayaron para ver su
capacidad para inhibir la unión a
[^{125}I]-ET-1([^{125}I]Endotelina-1)
en un ensayo del receptor. Los compuestos seleccionados se ensayaron
también para ver la actividad antagonista por inhibición del
desprendimiento de ácido araquidónico estimulado por
ET-1 y la vasoconstricción estimulada por
ET-1. Se usaron los siguientes procedimientos de
ensayo (Doherty AM, et al., "Design of
C-Terminal Peptide Antagonist of Endothelin:
Structure-Activity Relationships of
ET-1 [16-21,
D-His^{16}]", Bioorganic and Medicinal
Chemistry Letters, 1993; 3:497-502).
Se usaron las siguientes células cultivadas en
experimentos de unión: células Ltk que expresan ET_{A}R
(HET_{A}) humano recombinante, y células CHO-K1
que expresan ET_{B}R (HET_{B}) humano recombinante.
Se prepararon membranas de células cultivadas
sometiendo a lisis células en tampón de lisis frío (HEPES 5 mM,
EDTA 2 mM, pH 7,4) y homogeneizando con un homogeneizador Dounce
"A". El homogeneizado se centrifugó a 30.000 x g durante 20
minutos a 40ºC. Los pelets de membrana se suspendieron en tampón
frío que contiene Tris 20 mM, EDTA 2 mM, Pefabloc 200 \muM,
fosforamidon 10 \muM, leupetina 10 \muM, pepstatina 1 \muM a
pH 7,4 y se congelaron a -78ºC hasta su uso. Las membranas se
descongelaron y homogeneizaron con un Brinkmann Polytron y a
continuación se diluyeron en tampón tisular que contiene Tris 20 mM,
EDTA 2 mM, Pefabloc 200 \muM, y bacitracina 100 \muM (pH 7,4).
Se prepararon radioligandos y ligandos competidores en un tampón de
unión que contiene Tris 20 mM, EDTA 2 mM y BSA al 0,1%.
Los ensayos de unión con competición se iniciaron
combinado membranas,
[^{125}I]-ET-1 (40 pM) y el
ligando competidor en un volumen final de 250 \muL e incubando
durante 2 horas a 37ºC. El ensayo se terminó filtrando sobre
filtros Whatman GF/B que se pre-empaparon con Tris
50 mM, pH 7,4 que contiene BSA 0,2% y bacitracina 100 \muM. Se
definió la unión no específica como la unión en presencia de
ET-1 100 nM.
Se midió la actividad antagonista por la
capacidad de los compuestos añadidos para reducir el
desprendimiento de ácido araquidónico estimulado por la endotelina
en células cultivadas de músculo liso vascular. El medio de carga de
ácido [^{3}H]araquidonico (LM) es DME/F12 + 0,5% FCS x
ácido [^{3}H]araquidónico de 0,25 mCi/ml (Amersham). Las
monocapas confluentes de células cultivadas de músculo liso
vascular de la arteria renal de conejo se incubaron en 0,5 ml del LM
durante 18 horas, a 37ºC en 5% de CO_{2}. El LM se aspiró y las
células se lavaron una vez con el tampón de ensayo (BSS de Hank +
HEPES 10 mM + BSA libre de ácido graso (1 mg/ml)), y se incubaron
durante 5 minutos con 1 ml del tampón de ensayo precalentado. Esta
disolución se aspiró, seguido de 1 ml adicional de tampón de ensayo
precalentado, y se incubó adicionalmente durante otros 5 minutos.
Se llevó a cabo una incubación final de 5 minutos de una manera
similar. Se repitió el mismo procedimiento con la inclusión de 10
\mul del compuesto de ensayo (de 1 nM a 1 \muM) y 10 \mul de
ET-1 (0,3 nM) y la incubación se extendió durante 30
minutos. Esta disolución se recogió a continuación, se añadieron 10
ml de cóctel de centelleo, y se determinó la cantidad de ácido
[^{3}H]araquidónico en un contador de centelleo.
Se sacrificaron conejos macho de Nueva Zelanda
por dislocación cervical y desangrado. Se aislaron las arterias
pulmonar y femoral, se limpiaron de tejido conjuntivo, y se
cortaron en forma de anillos de 4 mm. Se desnudó el endotelio
colocando los anillos sobre tubos hipodérmicos (de calibre 32 para
los anillos femorales y de calibre 28 para los anillos pulmonares,
Small Parts, Inc. Miami, Florida) y rodándolos suavemente. Los
anillos desnudos se montaron en baños de órganos de 20 ml que
contienen tampón de Krebs-bicarbonato (composición
en mM: NaCl, 118,2; NaHCO_{3}, 24,8; KCl, 4,6; MgSO_{4}
7H_{2}O, 1,2; KH_{2}PO_{4}, 1,2; CaCl_{2} 2H_{2}O;
Ca-Na_{2} EDTA, 0,026; dextrosa, 10,0), que se
mantuvo a 37ºC y se gasificó continuamente con CO_{2} al 5% en
oxígeno (pH 7,4). La tensión de reposo se ajustó a 3,0 g para la
arteria femoral y 4,0 para la arteria pulmonar; los anillos se
dejaron equilibrar durante 90 minutos. Los anillos vasculares se
ensayaron para ver la falta de endotelio funcional (es decir, la
falta de una respuesta de relajación dependiente del endotelio a
carbacol (1,0 nM) en anillos contraidos en norepinefrina (0,03 nM).
Los péptidos agonistas, ET-1 (femoral) y S6c
(pulmonar) se añadieron acumulativamente en intervalos de 10
minutos. Los antagonistas de ET se añadieron 30 minutos previamente
a añadir el agonista.
Se anestesian ratas macho
Sprague-Dawley (Charles River Laboratories,
Kingston, Ontario, Canada) que pesan de 250 a 350 g (Inactina, 120
mg/kg, I.P.) y se equipan apropiadamente con un catéter en la
arteria aorta para controlar la presión sanguínea y con un catéter
en la vena yugular para administrar fármacos intravenosos. Una vez
equipadas, a las ratas se les bloquea ganglionarmente con
mecamilamina (1,25 mg/kg, I.V.) para prevenir los reflejos
hemodinámicos y a continuación se les provoca con
pro-endotelina-1
(bET-1) (1,0 nmol/kg, I.V.). Se usa la respuesta
presora arterial máxima en ratas pre-tratadas con
compuestos seleccionados de la invención comparada con las ratas
tratadas con vehículo para determinar la actividad expresada como %
de inhibición. Para la actividad I.V. los compuestos seleccionados
de la invención se dosificaron 10 minutos antes de la provocación
con bET-1, y para la actividad oral los compuestos
seleccionados de la invención fueron administrados con alimentación
forzada vía oral de 8 a 24 horas antes de la provocación con
bET-1.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
Por ejemplo, el Ejemplo 10 es un potente
inhibidor (IC_{50}=0,6 nM) de ET-1 que se une a
receptores ETA humanos. También tiene potente actividad antagonista
funcional en células de músculo liso de la arteria pulmonar humana
que bloquean los transitorios de Ca++ inducidos por
ET-1 vía el receptor ETA (IC_{50}= 0,2 nM). Exhibe
antagonismo para la vasoconstricción estimulada por
ET-1 en arteria femoral de conejo con valor de
pA_{2} de 7,7. In vivo, se demostró el bloqueo de ET_{A}
con el Ejemplo 10 oral por la inhibición de la respuesta presora de
bET-1 en la rata (10 mg/kg produjeron 44% de
inhibición 8 horas después de la dosis y 30 mg/kg produjeron una
inhibición de 48% 24 horas después de la dosis), y en un perro (15
mg/kg produjeron 25% de inhibición 24 horas después de la
dosis).
dosis).
El Ejemplo 10 oral inhibió la hipertensión
pulmonar hipóxica aguda en la rata de una manera dependiente de la
dosis con la ED_{50} = 0,8 mg/kg (el plasma EC_{50} = 0,046
\mug/ml). El Ejemplo 10 se absorbió bien oralmente tanto en la
rata como en el perro. Se determinó que los t^{1/2} de eliminación
terminales eran 8,5 y 2,2 horas en la rata y el perro,
respectivamente, y la biodisponibilidad es 77% y 100% en la rata y
el perro.
Los compuestos de la presente invención se pueden
preparar y administrar de una amplia variedad de formas de
dosificación oral y parenteral. De este modo, los compuestos de la
presente invención se pueden administrar por inyección, esto es,
intravenosamente, intramuscularmente, intracutáneamente,
subcutáneamente, intraduodenalmente, o intraperitonealmente. Además,
los compuestos de la presente invención se pueden administrar por
inhalación, por ejemplo, intranasalmente. Adicionalmente, los
compuestos de la presente invención se pueden administrar
transdérmicamente. Será obvio para los expertos en la técnica que
las siguientes formas de dosificación pueden comprender como
componente activo, un compuesto de Fórmula 1 o una correspondiente
sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de Fórmula 1.
Para preparar composiciones farmacéuticas a
partir de los compuestos de la presente invención, los vehículos
farmacéuticamente aceptables pueden ser sólidos o líquidos. Las
preparaciones en forma sólida incluyen polvos, comprimidos,
píldoras, cápsulas, sellos, supositorios, y gránulos dispersables.
Un vehículo sólido puede ser una o más substancias que pueden actuar
también como diluyentes, agentes aromatizantes, aglomerantes,
conservantes, agentes desintegrantes del comprimido, o un material
encapsulante.
En los polvos, el vehículo es un sólido finamente
dividido que está en una mezcla con el componente activo finamente
dividido.
En los comprimidos, el componente activo está
mezclado con el vehículo que tiene las necesarias propiedades de
unión en proporciones apropiadas y está compactado en la forma y
tamaño deseado.
Los polvos y comprimidos contienen
preferentemente de cinco o diez a alrededor de setenta por ciento
del compuesto activo. Los vehículos apropiados son carbonato de
magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina,
dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa,
carboximetilcelulosa de sodio, una cera de bajo punto de fusión,
manteca de cacao, y similares. El término "preparación" se
pretende que incluya la formulación del compuesto activo con
material de encapsulación como vehículo que proporciona una cápsula
en la que el componente activo, con o sin otros vehículos, está
rodeado por un vehículo, que de este modo está asociado con él.
Similarmente, están incluidos sellos o pastillas romboédricas. Los
comprimidos, polvos, cápsulas, píldoras, sellos y pastillas
romboédricas se pueden usar como formas de dosificación sólida
apropiadas para la administración oral.
Para preparar supositorios, se funde primero una
cera de bajo punto de fusión, tal como una mezcla de glicéridos de
ácido graso o manteca de cacao y el componente activo se dispersa
homogéneamente en ella, por agitación. La mezcla homogénea fundida
se vierte a continuación en moldes de tamaño conveniente, se deja
enfriar, y por ello solidificar.
Las preparaciones de forma líquida incluyen
disoluciones, suspensiones, y emulsiones, por ejemplo, disoluciones
de agua o agua y propilenglicol. Para inyección parenteral se pueden
formular preparaciones líquidas en disolución, en disolución acuosa
de polietilenglicol.
Las disoluciones acuosas apropiadas para uso oral
se pueden preparar disolviendo el componente activo en agua y
añadiendo colorantes, aromas, agentes estabilizantes y espesantes
apropiados según se desee.
Las suspensiones acuosas apropiadas para uso oral
se pueden fabricar dispersando el componente activo finamente
dividido en agua con material viscoso, tal como gomas naturales o
sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio y
otros agentes de suspensión bien conocidos.
También están incluidas las preparaciones en
forma sólida que se pretende que se conviertan, justo antes del uso,
en preparaciones en forma líquida para administración oral. Tales
formas líquidas incluyen disoluciones, suspensiones, y emulsiones.
Estas preparaciones pueden contener, además del componente activo,
colorantes, aromas, estabilizantes, tampones, endulzantes naturales
y artificiales, dispersantes, espesantes, agentes solubilizantes, y
similares.
La preparación farmacéutica está preferentemente
en forma de dosificación unitaria. En tal forma la preparación está
subdividida en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas
del componente activo. La forma de dosificación unitaria puede ser
una preparación envasada, conteniendo el envase cantidades discretas
de preparación, tal como comprimidos envasados, cápsulas y polvos en
viales o ampollas. Además la forma de dosificación unitaria puede
ser una cápsula, comprimido, sello o pastilla romboédrica misma, o
puede ser el número apropiado de cualquiera de estas en forma
envasada.
La cantidad de componente activo en una
preparación de dosis unitaria se puede variar o ajustar de 0,1 mg a
100 mg preferentemente de 0,5 mg a 100 mg según la aplicación
particular y la potencia del componente activo. La composición puede
si se desea, contener también otros agentes terapéuticos
compatibles.
En el uso terapéutico como antagonistas de
endotelina, los compuestos utilizados en el método farmacéutico de
esta invención se administran con la dosis inicial de alrededor de
0,01 mg a alrededor de 100 mg/kg diariamente. Se prefiere un
intervalo de dosificación diaria de alrededor de 0,01 mg a alrededor
de 10 mg/kg. Las dosificaciones, sin embargo, se pueden variar
dependiendo de los requerimientos del paciente, de la severidad del
estado que se está tratando, y del compuesto que se está empleando.
La determinación de la dosificación apropiada para una situación
particular está dentro de la experiencia de la técnica.
Generalmente, el tratamiento se inicia con dosis más pequeñas que
son menores que la dosis óptima del compuesto. A continuación, la
dosis se incrementa en pequeños incrementos hasta que se alcance el
efecto óptimo en esas circunstancias. Por conveniencia, la dosis
diaria total se puede dividir y administrar en porciones durante el
día, si se desea.
Los ejemplos no limitantes siguientes ilustran
los métodos preferidos para preparar los compuestos de la
invención.
Los siguientes se preparan según el Esquema
1.
Se disolvió 2-(clorosulfonil)benzoato de
metilo (23,5 g, 0,1 mol) en 150 ml de piridina anhidra en un matraz
de 500 ml. Se añadió una cantidad catalítica de DMAP
(4-dimetilaminopiridina) (0,04 eq. Se añadió
2-trifluorometilanilina (20 g, 0,12 mol) a la mezcla
de reacción, y se dejó agitar a temperatura ambiente durante la
noche. Se retiró la piridina, y el residuo se diluyó con 250 ml de
EtOAc. A continuación se lavó con disolución de HCl 1N seguido de
salmuera. Después de secar con MgSO_{4}, se retiró el EtOAc a
vacío para dar un aceite rojo espeso. El producto en bruto se
recristalizó en hexano/Et_{2}O para dar el producto 1A en forma de
cristales blancos (17,63 g, 49% de rendimiento).
Análisis calculado para
C_{15}H_{12}F_{3}N_{1}O_{4}S_{1}:
| C, 50,14; | H, 3,37; | N, 3,90 | |
| Encontrado | C, 50,02; | H, 3,28; | N, 3,82. |
| EM/(CI) M/E 359,8 (M+) |
A una suspensión de NaH (60% en aceite mineral,
2,0 g, 50 mmol) en 45 ml de DMF a 0ºC se añadió una disolución de
éster metílico de
2-(2-trifluorometil-fenilsulfamoil)-benzoico
(12,0 g, 33,3 mmol) en 22 ml de DMF gota a gota. Después de
alrededor de 10 minutos se añadió bromoacetato de metilo, y la
disolución de reacción se calentó a temperatura ambiente en 3 horas.
La mezcla de reacción amarillo claro se vertió en agua con hielo. La
mezcla se extrajo a continuación con EtOAc 3 x ( 400 ml) y se lavó
con salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se evaporó
hasta dar un aceite naranja claro débil. Se formaron cristales
blancos por el tratamiento con Et_{2}O y hexano. Se recogió y secó
en el horno de vacío para dar éster metílico de
2-[metoxicarbonilmetil-(2-trifluorometil-fenil)-sulfamoil]-benzoico
(13,85 g, 96%).
EM (CI) M/E 431,7 (M^{+}).
Procedimiento alternativo: A dimetilformamida
(220 ml) se añadió éster metílico de
2-(2-trifluorometil-fenilsulfamoil)-benzoico
(8,0 g, 22,2 mmol). Después de enfriar a 0ºC, se añadió una
disolución de hexametil-disilazida de potasio (0,5
M, 44,5 ml) en tolueno. Se añadió bromoacetato de metilo (4,32 ml,
45,6 mol) seguido de agitación a 70ºC durante la noche. El
disolvente se evaporó a vacío, y el residuo se suspendió en éter
etílico y se lavó con bicarbonato de sodio saturado, salmuera y
disoluciones de ácido cítrico 1 N. El éter se secó sobre sulfato de
magnesio anhidro, se filtró, y se evaporó para dar un sólido
cristalino, 5,59 g, 58% de rendimiento. Los espectros de RMN y el
análisis elemental eran consistentes con la estructura.
El compuesto 1B se puede sintetizar también
usando los procedimientos descritos en el Esquema 1b con cloruro de
bencenosulfonilo. A continuación está el detalle experimental:
Se disolvió cloruro de bencenosulfonilo (400 g,
2,26 moles) en diclorometano (2 l). A esto se añadió
o-trifluorometilanilina (250 ml, 320 g, 1,99 mol),
piridina (222 ml), y DMAP (7,5 g). La disolución resultante se agitó
a temperatura ambiente durante 3 días (72 h), a continuación se
calentó a reflujo durante 1 hora. La disolución fría se concentró a
continuación en el evaporador rotatorio, elevando gradualmente la
temperatura del baño hasta 70ºC. El residuo se recogió en éter (3 l)
y HCl 1 N (1,5 l). La capa de éter se separó, se lavó 2 x 500 ml con
HCl 1 N, 1 x 1 l con salmuera, 1 x 1 l con bicarbonato de sodio
saturado, y una vez más con 1 l de salmuera. A continuación se secó
sobre sulfato de magnesio, se filtró con succión, y se concentró en
el evaporador giratorio sin calor. El producto formó cristales finos
a medida que se evaporó el éter, y cuando desapareció la mayor parte
del éter, los cristales se suspendieron con hexano (2 l), se
recogieron con succión y se secaron. Rendimiento 571 g, 84%.
Un matraz de 22 l se equipó con un agitador en la
parte superior, entrada para nitrógeno y termopar, y se colocó en un
baño de acetona. El matraz se cargó con 1F (544,5 g, 1,807 mol) y
THF (10 l, de botellas recientemente abiertas) y se agitó. Cuando se
hubo formado una disolución, se añadió hielo seco al baño hasta que
la temperatura era
< -70ºC. Se añadió n-butil-litio (2,4 l de 1,6 M, 3,84 mol) en porciones, manteniendo la temperatura por debajo de -55ºC (\sim30 minutos). La mezcla de reacción se agitó a continuación a de -70ºC a -72ºC durante 3 horas, a continuación se burbujeó dióxido de carbono sin humedad, manteniendo la temperatura por debajo de -55ºC. Esto continuó hasta que no se observó desprendimiento adicional de calor, a continuación alrededor de 10 minutos más tarde. La mezcla se calentó hasta temperatura ambiente durante 1 hora, se transfirió a un evaporador rotatorio, y se retroextrajo a 50ºC hasta que no salió más THF. El residuo se disolvió en agua (5 l), y la disolución básica se lavó con 3 x 1 l de éter. La disolución se acidificó a continuación por adición de 330 ml de HCl concentrado. El producto ácido se extrajo de la capa acuosa con 3 x 1 l de éter. Las capas de éter combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se retroextrajeron en el evaporador rotatorio. El residuo sólido se desmenuzó y agitó con agua del grifo caliente (4 l, a alrededor de 60ºC) durante 20 minutos, a continuación se recogió con succión y se secó a vacío (1 mmHg) durante 24 horas. Rendimiento: 575 g, 92%. Este material contenía cantidades en trazas de impurezas, que se retiraron en la siguiente etapa.
< -70ºC. Se añadió n-butil-litio (2,4 l de 1,6 M, 3,84 mol) en porciones, manteniendo la temperatura por debajo de -55ºC (\sim30 minutos). La mezcla de reacción se agitó a continuación a de -70ºC a -72ºC durante 3 horas, a continuación se burbujeó dióxido de carbono sin humedad, manteniendo la temperatura por debajo de -55ºC. Esto continuó hasta que no se observó desprendimiento adicional de calor, a continuación alrededor de 10 minutos más tarde. La mezcla se calentó hasta temperatura ambiente durante 1 hora, se transfirió a un evaporador rotatorio, y se retroextrajo a 50ºC hasta que no salió más THF. El residuo se disolvió en agua (5 l), y la disolución básica se lavó con 3 x 1 l de éter. La disolución se acidificó a continuación por adición de 330 ml de HCl concentrado. El producto ácido se extrajo de la capa acuosa con 3 x 1 l de éter. Las capas de éter combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se retroextrajeron en el evaporador rotatorio. El residuo sólido se desmenuzó y agitó con agua del grifo caliente (4 l, a alrededor de 60ºC) durante 20 minutos, a continuación se recogió con succión y se secó a vacío (1 mmHg) durante 24 horas. Rendimiento: 575 g, 92%. Este material contenía cantidades en trazas de impurezas, que se retiraron en la siguiente etapa.
El compuesto 1G (300 g, 0,876 moles) se suspendió
en anhídrido acético (350 ml). Se añadió ácido metanosulfónico (3
gotas) y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 20
minutos. La disolución resultante se dejó reposar sin calentamiento
adicional durante 30 minutos, a continuación el aparato se dispuso
para destilación, y se retiraron 190 ml de destilado. El residuo del
recipiente había comenzado a precipitar sólidos incluso en el punto
de ebullición, y se añadieron 20 ml del destilado de nuevo para
mejorar la manejabilidad de la mezcla. Los sólidos se desmenuzaron
cuidadosamente a medida que se enfrió la mezcla, y se añadió heptano
(\sim100 ml), seguido de éter (\sim50 ml). El producto se
recogió con succión, y se lavó con varias pequeñas porciones de éter
(\sim50 ml en total). Rendimiento 266 g, 94%.
El compuesto 1H (244 g, 0,745 mol) se añadió a
una disolución de metóxido de sodio recién preparada a partir de 19
g (0,83 mol) de sodio y 600 ml de metanol en un matraz de 3 l de
fondo redondo equipado con un condensador de reflujo, en nitrógeno.
La mezcla se agitó durante 30 minutos sin calentamiento adicional,
momento en el que se había formado una disolución amarillo verdosa.
Se añadió bromoacetato de metilo (83 ml, 137 g, 0,9 moles), y la
mezcla se agitó sin calentamiento durante 15 minutos, a continuación
se calentó a reflujo durante 90 minutos. La mezcla se enfrió a
continuación hasta 0ºC, y el precipitado resultante se recogió con
succión, se lavó con 2 x 75 ml de éter, a continuación con 4 x 200
ml de agua. El producto se secó a vacío (1 mmHg) 2 horas a 60ºC.
Rendimiento 228 g,
71%.
71%.
En un matraz seco, de fondo redondo, de 250 ml,
se disolvieron 4,50 ml de TiCl_{4} (40,8 mol) en 100 ml de
CH_{2}Cl_{2} y se enfriaron hasta -30ºC. Se añadió gota a gota
una disolución de éster metílico de ácido
2-[metoxicarbonil-metil-(2-trifluorometil-fenil)-sulfamoil]-benzoico.
La disolución resultante se mantuvo a -30ºC durante 30 minutos y se
enfrió a continuación hasta -78ºC. Se añadió con una jeringuilla
Et_{3}N (7,75 ml, 55,6 mmol) en 50 ml de CH_{2}Cl_{2} dando
como resultado una disolución rojo oscuro. La mezcla de reacción se
agitó a -78ºC durante 4 horas y se vertió a continuación en un
matraz de 1 l que contiene 250 ml de Et_{2}O, 100 ml de HCl
concentrado, y 100 ml de H_{2}O. La mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante la noche. Las capas se separaron, y la capa
orgánica se lavó con salmuera y se secó en MgSO_{4}. Al evaporar
el disolvente, se formaron cristales amarillentos claros de éster
metílico de ácido
4-hidroxi-1,1-dioxo-2-(2-trifluorometil-fenil)-1,2-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[e][1,2]tiazina-3-carboxílico.
El producto se recogió por filtración y se secó en un horno para
proporcionar 2,2 g, 86% de rendimiento.
Análisis calculado para
C_{15}H_{12}F_{3}N_{1}O_{4}S_{1}:
| C, 50,12; | H, 3,74; | N, 3,25 | |
| Encontrado | C, 50,02; | H, 3,76; | N, 3,11. |
A diclorometano (150 ml) se añadió éster metílico
de ácido
4-hidroxi-1,1-dioxo-2-(2-triclorometil-fenil)-1,2-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[3][1,2]tiazina-3-carboxílico
(13,1 g, 32 mmol). Después de enfriar a 0ºC, se añadió piridina
(12,8 ml, 158 mmol), seguido de anhídrido trifluoroacético (10,7 g,
38 mmol). La mezcla se agitó 30 minutos y se dejó calentar a 25ºC, a
continuación se vertió en acetato de etilo (200 ml). La mezcla se
lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se
filtró, y se evaporó hasta dar un sólido. La recristalización en
acetato de etilo y éter etílico dio un sólido cristalino que se
filtró y secó a vacío para dar un sólido, 15,5 g, 92% de
rendimiento.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta
7,25-7,9 (m,8 H), 3,78 (s, 3H).
Se añadió gota a gota
3,5-dimetoxiclorobenceno (14,0 g, 81 mmol) en 10 ml
de THF a una disolución a reflujo de 2,5 g (100 mmol) de Mg agitada
en 15 ml de THF con 2 gotas de dibromoetano. Después de la adición,
la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 48 horas. La
disolución de Grignard se añadió a continuación a una disolución de
40,0 g (380 mmol) de borato de trimetilo en 300 ml de THF a 0ºC,
agitando a temperatura ambiente durante la noche. La disolución de
reacción se diluyó con HCl 1N (400 ml) y acetato de etilo (300 ml).
La capa orgánica se separó y se lavó con HCl 1 N (50 ml), agua, y
salmuera, se secó con MgSO_{4}, se concentró y se recristalizó en
acetato de etilo y éter para dar 3,15 g (17,5 mmol, 22% de
rendimiento) de ácido borónico.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 6,48
(s, 1H), 5,14 (b, 2H), 6,96 (s, 2H).
A dimetilformamida (18 ml) se añadió éster
metílico de ácido
1,1-dioxo-4-(trifluorometanosuloniloxi)-2-(2-trifluorometil-fenil)-1,2-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[3][1,2]tiazina-3-carboxílico
(1,60 g, 3,0 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio
(0,2 g, 0,17 mmol), carbonato de potasio (0,7 g, 6,0 mmol), ácido
2-metoxi-fenil-borónico
(0,88 g, 6,0 mmol), y tolueno (50 ml). La mezcla se calentó a 100ºC
durante 30 minutos y se filtró a través de un filtro de Celite. El
filtrado y una disolución de lavado de EtOAc se lavó tres veces con
disolución de bicarbonato de sodio saturado, salmuera, y se secó
sobre carbón vegetal y sulfato de magnesio anhidro. La suspensión se
filtró y se retroextrajo hasta dar un aceite que se resuspendió en
acetato de etilo y éter etílico. El material insoluble de esta
mezcla se separó por filtración, y el filtrado se concentró a vacío
hasta dar un aceite. El residuo se cromatografió en gel de sílice
eluido con una mezcla de acetato de etilo y hexano (25:75). Las
fracciones apropiadas se concentraron a vacío y cristalizaron en
éter etílico dando un sólido, 1,29 g, 83% de rendimiento.
Análisis calculado para
C_{25}H_{20}F_{3}N_{1}O_{6}S_{1}:
| C, 57,80; | H, 3,88; | N, 2,70 | |
| Encontrado | C, 57,56; | H, 3,86; | N, 2,66. |
| EM: m/e 519 (M^{+}) |
La disolución de éster metílico de ácido
4-(3,5-dimetoxi-fenil)-2-(2-trifluorometil-fenil)-1,1-dioxo-1,2-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[e][1,2]tiazina-3-carboxílico
(1,29 g, 2,5 mmol) e hidróxido de litio monohidrato (0,3 g, 12,5
mmol) en 30 ml de MeOH y 15 ml de agua se calentó a reflujo durante
2,5 horas y se evaporó hasta dar un aceite. El residuo se disolvió
en agua, se lavó con éter etílico, y se decantó la capa acuosa. La
capa acuosa se acidificó hasta pH 1 con HCl concentrado y se extrajo
en éter etílico, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de
magnesio anhidro, se filtró y se evaporó hasta dar una espuma. El
residuo se cromatografió sobre 50 g de gel de sílice eluido con
cloroformo, y las fracciones apropiadas se concentraron a vació y
evaporaron en éter etílico dando una espuma sólida, 1,4 g, 66% de
rendimiento. Los espectros de RMN y el análisis elemental era
consistentes con la estructura.
EM: m/e 505 (M^{+})
Preparado de la misma manera que se ilustra en el
Ejemplo 1A con 28% de rendimiento. Los espectros de RMN y el
análisis elemental eran consistentes con la estructura.
Preparado de la misma manera que se ilustra en el
Ejemplo 1B con 84% de rendimiento. Los espectros de RMN y el
análisis elemental eran consistentes con la estructura.
Preparado de la misma manera que se ilustra en el
Ejemplo 1C con 77% de rendimiento. Los espectros de RMN y el
análisis elemental eran consistentes con la estructura.
Preparado de la misma manera que se ilustra en el
Ejemplo 1D con 75% de rendimiento. Los espectros de RMN y el
análisis elemental eran consistentes con la estructura.
Preparado de la misma manera que se ilustra en el
Ejemplo 1E con 88% de rendimiento. Los espectros de RMN y el
análisis elemental eran consistentes con la estructura.
EM: m/z 485 (M^{+}).
Preparado de la misma manera que se ilustra en el
Ejemplo 1 con 99% de rendimiento. Los espectros de RMN y el análisis
elemental eran consistentes con la estructura.
EM: m/z 471 (M^{+})
Preparado de la misma manera que se ilustra en el
Ejemplo 1A con 81% de rendimiento. Los espectros de RMN y el
análisis elemental eran consistentes con la estructura.
Preparado de la misma manera que se ilustra en el
Ejemplo 1B con 76% de rendimiento. Los espectros de RMN y el
análisis elemental eran consistentes con la estructura.
Preparado de la misma manera que se ilustra en el
Ejemplo 1C con 58% de rendimiento. Los espectros de RMN y el
análisis elemental eran consistentes con la estructura.
Preparado de la misma manera que se ilustra en el
Ejemplo 1D con 75% de rendimiento. Los espectros de RMN y el
análisis elemental eran consistentes con la estructura.
Preparado de la misma manera que se ilustra en el
Ejemplo 1E con 88% de rendimiento. Los espectros de RMN y el
análisis elemental eran consistentes con la estructura.
Preparado de la misma manera que se ilustra en el
Ejemplo 1 con 81% de rendimiento. Los espectros de RMN y el análisis
elemental eran consistentes con la estructura.
EM: m/z 471 (M^{+})
A dimetilformamida (400 ml) se añadió
1-bromo-3,4-dihidroxi-5-metoxibenceno
(40 g, 182 mmol), carbonato de potasio (75,7 g, 548 mmol), y
dibromometano (95,2 g, 548 mmol), seguido de calentamiento a reflujo
durante 1 hora. El disolvente se evaporó a vacío, y el residuo se
recogió en éter etílico, se filtró, se lavó con disolución saturada
de carbonato de potasio, salmuera, disolución de ácido cítrico 1 N,
y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio
anhidro y se filtró a través de carbón vegetal. El filtrado se
concentró a vacío dando un precipitado cristalino que se filtró,
lavó con hexano, y se secó a vacío para dar un sólido. Este material
se destiló a 2 mmHg, 125ºC, dando un sólido cristalino, 21,7 g, 52%
de rendimiento. Los espectros de RMN y el análisis elemental eran
consistentes con la estructura.
A tetrahidrofurano (40 ml se añadieron virutas de
magnesio (2,33 g, 95,8 mmol),
1-bromo-3,4-metilenodioxi-5-metoxibenceno
(21,7 g, 93,9 mmol) y una cantidad catalítica de yodo. Después de
una vigorosa reacción, el metal se consumió, y la disolución se
añadió a una disolución de trimetilborato (38 ml, 334 mmol) en
tetrahidrofurano (100 ml) a -78ºC durante 45 minutos. La mezcla se
agitó a -78ºC durante unas 2 horas adicionales, a continuación a
25ºC durante la noche. A la mezcla se añadió HCl 1N (200 ml)
seguido de agitación a 25ºC durante 3 días. El disolvente se retiró
a vacío, y la suspensión se extrajo con éter etílico. La fase de
éter se lavó con salmuera, y el producto se extrajo en NaOH 0,5 N.
La disolución de NaOH se lavó con éter etílico y se acidificó hasta
un pH 1 con HCl 2 N. La fase acuosa acidificada se extrajo con éter
etílico, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio
anhidro, se filtró, y se evaporó hasta dar un sólido marrón, 7,43
g, 40% de rendimiento. El material era de pureza suficiente para
ser usado en las preparaciones subsecuentes.
3. El Ejemplo 4E se preparó de la misma
manera que se ilustra en el Ejemplo 1E con un rendimiento de 85%.
Los espectros de RMN y el análisis elemental eran consistentes con
la estructura.
Preparado de la misma manera que se ilustra en el
Ejemplo 1 con 67% de rendimiento. Los espectros de RMN y el análisis
elemental eran consistentes con la estructura.
Preparado de la misma manera que se ilustra en el
Ejemplo 1A con 43% de rendimiento. Los espectros de RMN y el
análisis elemental eran consistentes con la estructura.
Preparado de la misma manera que se ilustra en el
Ejemplo 1B con 67% de rendimiento. Los espectros de RMN y el
análisis elemental eran consistentes con la estructura.
Preparado de la misma manera que se ilustra en el
Ejemplo 1C con 87% de rendimiento. Los espectros de RMN y el
análisis elemental eran consistentes con la estructura.
Preparado de la misma manera que se ilustra en el
Ejemplo 1D con 85% de rendimiento. Los espectros de RMN y el
análisis elemental eran consistentes con la estructura.
Preparado de la misma manera que se ilustra en el
Ejemplo 1E con 50% de rendimiento. Los espectros de RMN y el
análisis elemental eran consistentes con la estructura.
Preparado de la misma manera que se ilustra en el
Ejemplo 1 con 54% de rendimiento. Los espectros de RMN y el análisis
elemental eran consistentes con la estructura.
Análisis calculado para
C_{30}H_{23}N_{1}O_{7}S_{1}
(H_{2}O)_{1,75}:
| C, 60,55; | H, 4,32; | N, 2,35; | |
| Encontrado | C, 60,76; | H, 4,37; | N, 2,29. |
Preparado de la misma manera que se ilustra en el
Ejemplo 1A con 50% de rendimiento. Los espectros de RMN y el
análisis elemental eran consistentes con la estructura.
Preparado de la misma manera que se ilustra en el
Ejemplo 1B con 88% de rendimiento. Los espectros de RMN y el
análisis elemental eran consistentes con la estructura.
Preparado de la misma manera que se ilustra en el
Ejemplo 1C con 87% de rendimiento. Los espectros de RMN y el
análisis elemental eran consistentes con la estructura.
Preparado de la misma manera que se ilustra en el
Ejemplo 1D con 94% de rendimiento. Los espectros de RMN y el
análisis elemental eran consistentes con la estructura.
Preparado de la misma manera que se ilustra en el
Ejemplo 1E con 58% de rendimiento. Los espectros de RMN y el
análisis elemental eran consistentes con la estructura.
A dioxano (15 ml) se añadió éster metílico de
2-(2,6-dimetil-fenil)-4-(7-metoxi-benzo[1,3]dioxol-5-il)-1,1-dioxo-1,2-dihidro-1\lambda^{6}-
benzo[e][1,2]tiazina-3-carboxílico
(0,99 g, 2,01 mmol) y una disolución de hidróxido de litio
monohidrato (0,42 g, 10 mmol) en 15 ml de agua. La mezcla se
calentó a 90ºC durante 18 horas, se filtró, y se evaporó hasta dar
un sólido. El residuo se disolvió en agua y éter etílico y la capa
acuosa se decantó. La capa acuosa se acidificó a pH 1 con HCl
concentrado y se extrajo en éter etílico, se lavó con salmuera, se
secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró, y se evaporó
hasta dar un sólido blanco, 1,05 g. A metanol (20 ml) se añadió
este sólido (0,63 g, 1,32 mmol), seguido de NaOH 0,985 N (1,34 ml,
0,683 mmol. La mezcla se evaporó hasta dar un sólido vidrioso, se
redisolvió en 30 ml de agua, y se filtró a 45 \mu. El filtrado se
liofilizó hasta dar un sólido blanco 0,65 g. Los espectros de RMN
eran consistentes con la estructura. El análisis elemental era
consistente para la estructura como hidrato, que contiene unos 1,75
moles de agua adicionales.
Análisis calculado para
C_{25}H_{20}N_{1}O_{7}S_{1}
Na(H_{2}O)_{1,75}:
| C, 56,10; | H, 4,32; | N, 2,53; | S, 5,91; | Na, 4,09; | H_{2}O, 5,68. | |
| % Encontrado | C, 56,33; | H, 4,44; | N, 2,62; | S, 6,02; | Na, 4,31; | H_{2}O, 5,91. |
Preparado de la misma manera que se ilustra en el
Ejemplo 1E con 75% de rendimiento. Los espectros de RMN y el
análisis elemental eran consistentes con la estructura.
Preparado de la misma manera que se ilustra,
excepto que se usa dioxano como disolvente en el Ejemplo 1E con 66%
de rendimiento. Los espectros de RMN y el análisis elemental eran
consistentes con la estructura. El ácido (0,495 g, 0,953 mmol) se
disolvió en 10 ml de MeOH y se trató con NaOH 0,985 N (0,967 ml,
0,953 mmol). La mezcla se evaporó hasta dar un sólido vidrioso, se
redisolvió en 50 ml de agua y se filtró a 45 \mu. El filtrado se
liofilizó hasta dar un sólido blanco, 0,502 g. Los espectros de RMN
eran consistentes con la estructura. El análisis elemental era
consistente para la estructura de hidrato, que contiene unos 1,75
moles de agua adicionales.
Análisis calculado para
C_{24}H_{15}N_{1}O_{7}S_{1}
Na(H_{2}O)_{1,75}:
| C, 49,52; | H, 3,05; | N, 2,30; | S, 5,54; | Na, 3,93; | H_{2}O, 5,30; | F, 10,23. | |
| % Encontrado | C, 50,31; | H, 3,25; | N, 2,44; | S, 5,60; | Na, 4,01; | H_{2}O, 5,50; | F, 9,94. |
A continuación se ilustra la preparación en el
Esquema 3.
A tetrahidrofurano (200 ml) se añadió
N-o-tolil-bencenosulfonamida
(4,95 g, 20 mmol). Después de enfriar a -72ºC, se añadió una
disolución de n-butil-litio (1,6 M,
25 ml en hexano), y la mezcla se agitó durante 3 horas a -72ºC. Se
añadió una disolución de
3-metoxi-4,5-metilenodioxibenzaldehído
(3,60 g, 20 mmol) en tetrahidrofurano (70 ml), y la mezcla se agitó
y calentó hasta 0ºC durante 1,5 horas. La mezcla se vertió en 200
ml de disolución saturada de cloruro de amonio, y la fase orgánica
se decantó. El disolvente se evaporó a vacío y el residuo se
suspendió en éter etílico, se lavó con disoluciones de bicarbonato
de sodio saturado y salmuera. La disolución se secó sobre sulfato de
magnesio anhidro, se filtró, y se evaporó para dar un jarabe que se
cromatografió en 500 g de gel de sílice eluido con una mezcla de
acetato de etilo y hexano (35:65). Las fracciones apropiadas se
concentraron a vacío y cristalizaron dando un sólido, 4,15 g, 48,6%
de rendimiento, p.f. 155-158ºC. Los espectros de
RMN y el análisis elemental eran consistentes con la estructura.
Una suspensión al sesenta por ciento de hidruro
de sodio en aceite (0,422 g, 10,55 mmol) se lavó con
tetrahidrofurano y se añadió a tetrahidrofurano (175 ml). A esta se
añadió
2-[hidroxi-(7-metoxi-benzo[1,3]dioxol-5-il)-metil]-N-o-tolil-bencenosulfonamida
(4,1 g, 9,59 mmol). Después de agitar durante 30 minutos, se añadió
bromoacetato de metilo (1,09 ml, 11,5 mmol) seguido de agitación a
reflujo durante 18 horas. La mezcla se evaporó hasta dar un aceite a
vacío, y el residuo se resuspendió en éter etílico, se lavó con
ácido cítrico 1 N y salmuera. La disolución se secó sobre sulfato de
magnesio anhidro, se filtró, y se evaporó hasta dar un sólido. El
material se cromatografió en 300 g de gel de sílice eluido con una
mezcla de acetato de etilo y hexano (35:65). Las fracciones
apropiadas se concentraron a vacío en éter etílico dando un sólido,
4,29 g, 89,5% de rendimiento. Los espectros de RMN y el análisis
elemental eran consistentes con la estructura.
A acetona (225 ml) se añadió éster metílico de
ácido
({2-[hidroxi-(7-metoxi-benzo[1,3]dioxol-5-il)-metil]-bence-
nosulfonil}-o-tolil-amino)-acético (4,17 g, 8,35 mmol), y reactivo de Jones 8 N (4 ml). La mezcla se agitó 15 minutos dando un sólido suspendido. Se añadió isopropanol (20 ml) seguido de agitación durante 15 minutos. La mezcla se filtró, se añadió disolución saturada de bicarbonato de amonio, y el disolvente se retiró a vacío dando una pasta. La pasta se resuspendió en acetato de etilo y agua, se filtró y se lavó con bicarbonato de amonio saturado, salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La disolución se filtró y evaporó hasta dar un sólido que se cristalizó en acetato de etilo y éter etílico dando un sólido blanco, 2,41 g, 59% de rendimiento, p.f. 159-170ºC. Los espectros de RMN y el análisis elemental eran consistentes con la estructura.
nosulfonil}-o-tolil-amino)-acético (4,17 g, 8,35 mmol), y reactivo de Jones 8 N (4 ml). La mezcla se agitó 15 minutos dando un sólido suspendido. Se añadió isopropanol (20 ml) seguido de agitación durante 15 minutos. La mezcla se filtró, se añadió disolución saturada de bicarbonato de amonio, y el disolvente se retiró a vacío dando una pasta. La pasta se resuspendió en acetato de etilo y agua, se filtró y se lavó con bicarbonato de amonio saturado, salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La disolución se filtró y evaporó hasta dar un sólido que se cristalizó en acetato de etilo y éter etílico dando un sólido blanco, 2,41 g, 59% de rendimiento, p.f. 159-170ºC. Los espectros de RMN y el análisis elemental eran consistentes con la estructura.
A un matraz de 100 ml seco se añadió
{[2-(7-metoxi-benzo[1,3]dioxol-5-carbonil)-bencenosulfonil]-o-tolil-ami-
no}-acético (2,0 g, 4,2 mmol), tamices moleculares secos de 4 angstrom (8 g), y Ti(TfO)_{2}Cl_{2} (0,56 g, 0,48 mmol). El matraz se enfrió hasta -60ºC y se añadió diclorometano (45 ml). Se añadió una disolución de trietilamina (1,35 g, 9,73 mmol) en diclorometano (18 ml). La mezcla se calentó a 5ºC durante 2 horas, seguido de refrigeración a 0ºC durante 18 horas. La mezcla se vertió en 50 ml de una disolución tampón de fosfato de amonio (pH 7), se agitó durante 20 minutos, y se filtró. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío hasta dar un aceite. El aceite se cromatografió en 150 g de gel de sílice eluido con una mezcla de acetato de etilo y hexano (40:60). Las fracciones apropiadas se evaporaron a vacío, y el residuo se evaporó hasta dar una espuma, 1,02 g, 53%. Los espectros de RMN y el análisis elemental eran consistentes con la estructura.
no}-acético (2,0 g, 4,2 mmol), tamices moleculares secos de 4 angstrom (8 g), y Ti(TfO)_{2}Cl_{2} (0,56 g, 0,48 mmol). El matraz se enfrió hasta -60ºC y se añadió diclorometano (45 ml). Se añadió una disolución de trietilamina (1,35 g, 9,73 mmol) en diclorometano (18 ml). La mezcla se calentó a 5ºC durante 2 horas, seguido de refrigeración a 0ºC durante 18 horas. La mezcla se vertió en 50 ml de una disolución tampón de fosfato de amonio (pH 7), se agitó durante 20 minutos, y se filtró. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó a vacío hasta dar un aceite. El aceite se cromatografió en 150 g de gel de sílice eluido con una mezcla de acetato de etilo y hexano (40:60). Las fracciones apropiadas se evaporaron a vacío, y el residuo se evaporó hasta dar una espuma, 1,02 g, 53%. Los espectros de RMN y el análisis elemental eran consistentes con la estructura.
A dioxano (10 ml) se añadió éster metílico de
ácido
4-(7-metoxi-benzo[1,3]dioxol-5-il)-1,1-dioxo-2-o-tolil-1,2-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[e][1,2]tiazina-3-carboxílico
(0,72 g, 1,49 mmol) y una disolución de hidróxido de litio
monohidrato (0,374 g, 8,9 mmol) en 6 ml de agua. La mezcla se
calentó a 80ºC durante 1,5 horas, se filtró, y se evaporó hasta dar
un sólido. El residuo se disolvió en agua y éter etílico y la capa
acuosa se decantó. La capa acuosa se acidificó hasta pH 1 con HCl
concentrado y se extrajo en éter etílico, se lavó con salmuera, se
secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó
hasta dar un sólido, 0,70 g. El material se cromatografió en 15 g
de gel de sílice eluido con cloroformo. Las fracciones apropiadas se
combinaron y evaporaron a vacío en éter etílico dando un sólido,
0,272 g. Los espectros de RMN eran consistentes con la estructura.
El análisis elemental era consistente con la estructura como
hidrato, que contiene unos 0,26 moles adicionales de agua.
Análisis calculado para
C_{24}H_{19}N_{1}O_{7}S_{1}
(H_{2}O)_{0,25}:
| % Teoría | C, 61,11; | H, 4,33; | N, 2,84; | S, 6,74; | H_{2}O, 0,43. |
| % Encontrado | C, 61,33; | H, 4,18; | N, 2,98; | S, 6,82; | H_{2}O, 0,96. |
Este ejemplo se preparó según el Esquema 1A
A dimetilformamida (400 ml) se añadió
1-bromo-3,4-dihidroxi-5-metoxibenceno
(40 g, 182 mmol), carbonato de potasio (75, 7 g, 548 mmol), y
dibromometano (95,2 g, 548 mmol), seguido de calentamiento a
reflujo durante 1 hora. El disolvente se evaporó a vacío, y el
residuo se recogió en éter etílico, se filtró, se lavó con
disolución saturada de carbonato de potasio, salmuera, disolución
de ácido cítrico 1N y salmuera. La fase orgánica se secó sobre
sulfato de magnesio anhidro y se filtró a través de carbón vegetal.
El filtrado se concentró a vacío dando un precipitado cristalino
que se filtró, se lavó con hexano, y se secó a vacío hasta dar un
sólido. Este material se destiló a 2 mmHg, 125ºC, dando un sólido
cristalino, 21,7 g, 52% de rendimiento. Los espectros de RMN y el
análisis elemental eran consistentes con la estructura.
2. A tetrahidrofurano (30 ml) se añadió
1-bromo-3,4-metilendioxi-5-metoxibenceno
(1,25 g, 5,41 mmol). Después de enfriar a -72ºC, se añadió una
disolución de n-butil-litio (1,6 M
en hexano, 3,54 ml). Después de agitar durante 45 minutos, se
añadió una disolución de bromuro de cinc (1,27 g, 5,69 mmol) en
tetrahidrofurano (20 ml), y la mezcla se agitó a -72ºC durante 45
minutos, seguido de calentamiento a -25ºC. A esta mezcla se añadió
éster metílico de ácido
2-(2-bromo-fenil)-1,1-dioxo-4-(trifluoro-metanosulfoniloxi)-1,2-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[e][1,2]tiazina-3-carboxílico
y (1,48 g, 2,80 mmol),
tetraquis(trifenilfosfina)paladio (1,30 g, 1,05 mmol).
La mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora y se evaporó a vacío
hasta dar una pasta. La mezcla se resuspendió en acetato de etilo,
se lavó con disolución de ácido nítrico 1 N, y salmuera, se filtró
y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La suspensión se
filtró y se retroextrajo hasta dar un aceite que se cristalizó
parcialmente en éter etílico dando un sólido. El sólido se
cromatografió en 50 g de gel de sílice eluido con una mezcla de
acetato de etilo y hexano (20:80). Las fracciones apropiadas se
concentraron a vacío y cristalizaron en éter etílico. Estos sólidos
se combinaron con los recuperados de la cristalización inicial y
estuvieron a vacío dando un sólido, 0,836 g, 28% de rendimiento.
Los espectros de RMN y el análisis elemental eran consistentes con
la estructura.
A dioxano (20 ml) se añadió éster metílico de
ácido
2-(2-bromo-fenil)-4-(7-metoxi-benzo[1,3]dioxol-5-il)-1,1-dioxo-1,2-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[e][1,2]tiazina-3-carboxílico
(0,75 g, 1,38 mmol) y una disolución de hidróxido de litio
monohidrato (0,28 g, 6,74 mmol) en 8 ml de agua. La mezcla se
calentó a 80ºC durante 2 horas y se evaporó hasta dar un aceite. El
residuo se disolvió en agua, se lavó con éter etílico, y la capa
acuosa se decantó. La capa acuosa se acidificó a pH 1 con HCl 6N y
se extrajo con éter etílico, se lavó con salmuera, se secó sobre
sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó hasta dar un
sólido amarillo. A metanol (4 ml) se añadió el sólido (0,652 g,
seguido de NaOH 0,985N (1,22 ml). La mezcla se evaporó hasta dar un
sólido vidrioso, se redisolvió en 30 ml de agua, y se filtró a 45
micrómetros. El filtrado se liofilizó hasta dar un sólido blanco,
0,65 g. Los espectros de RMN eran consistentes con la estructura. El
análisis elemental era consistente con la estructura como hidrato,
que contiene unos 1,25 moles adicionales de agua.
Análisis calculado para
C_{23}H_{15}N_{1}O_{7}S_{1}
Br_{1}(H_{2}O)_{1,25}:
| % Teoría | C, 47,78; | H, 3,03; | N, 2,40; | S, 5,23; | Na, 4,12; | H_{2}O, 3,81; | Br, 13,23; |
| % Encontrado | C, 48,05; | H, 3,07; | N, 2,44; | S, 5,58; | Na, 4,00; | H_{2}O, 3,92; | Br, 13,90. |
Este ejemplo se preparó según el Esquema 1a.
A diclorometano (400 ml) se añadió
5-bromo-2-hidroxi-3-metoxi-benzaldehído
(preparado por Synthetic Communications, 1991;
21(8,9):1091-5; 94,6 g, 409,4 mmol). A esto
se añadió con enfriamiento a 10ºC una disolución de tribromuro de
boro (153,9 g, 614 mmol) en diclorometano (400 ml) durante 20
minutos, seguido de calentamiento a 25ºC durante la noche. La
mezcla se vertió en 2 l de hielo y se extrajo con cloroformo. La
disolución de cloroformo se lavó con salmuera, se secó sobre
sulfato de magnesio anhidro, y se filtró. El filtrado se concentró a
vacío y se añadió hexano dando un precipitado cristalino que se
filtró, se lavó con hexano, y se secó a vacío hasta dar un sólido,
80,0 g, 90% de rendimiento. Los espectros de RMN y el análisis
elemental eran consistentes con la estructura.
Se purgó la dimetilformamida, 750 ml, con
nitrógeno gaseoso seco y se añadió
5-bromo-2,3-dihidroxi-benzaldehído
(83 g, 382 mmol). A la disolución se añadió carbonato de potasio
(158 g, 1,14 mol) seguido de diyodometano (3,06 g, 1,14 mol). La
mezcla se calentó hasta 85ºC durante 2,5 horas, y se evaporó a
vacío hasta dar un aceite. La mezcla se repartió entre acetato de
etilo y agua y se filtró a través de celite. Las fases se
separaron, y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre
sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó hasta dar un
pequeño volumen que provocó que precipitara el sólido. El sólido se
filtró, se lavó con hexano/acetato de etilo 50:50, y se apartó. Se
aislaron tres cosechas más de sólido subsecuentemente de esta manera
del filtrado. Los sólidos se combinaron y secaron a vacío dando un
sólido beige, 69,45 g, 79,4% de rendimiento. Los espectros de RMN y
el análisis elemental eran consistentes con la estructura.
A 150 ml de tetrahidrofurano, se añadió
6-bromo-benzo[1,3]dioxol-4-carbaldehído
(15 g, 65,4 mmol). A la disolución se añadió una disolución de
bromuro de metilmagnesio (1,0 M) en éter
di-(n-butílico) (72 ml) seguido de desprendimiento
de calor y formación de sólido. La mezcla se agitó a 25ºC durante
2,5 horas y se evaporó a vacío hasta dar un sólido. La mezcla se
suspendió en acetato de etilo, se lavó con ácido cítrico 1N,
salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La mezcla se
filtró y evaporó hasta dar un sólido. El aceite se indujo a
cristalizar en acetato de etilo y hexano dando un sólido blanco que
se filtró y secó a vacío dando un sólido, 10,48 g, 65,4% de
rendimiento. Los espectros de RMN y el análisis elemental eran
consistentes con la estructura.
Se añadió
1-(6-bromo-benzo[1,3]dioxol-4-il)-etanol
(9,3 g, 37,9 mmol) a un matraz de 250 ml. El sólido se enfrió hasta
-50ºC y se añadió ácido trifluoroacético (44 ml, 568 mmol). Seguido
de la adición de trietilsilano (60,5 ml, 379 mmol). La mezcla se
agitó a reflujo durante 5 horas, y se evaporó a vacío hasta dar un
aceite. El aceite se destiló dos veces, recogiendo la fracción que
hierve entre 80ºC y 110ºC a 1,5 mmHg. El aceite se cromatografió en
100 g de gel de sílice, eluido con acetato de etilo/hexano 5:95. La
evaporación de las fracciones apropiadas dio un aceite transparente,
6,56 g, 75,6% de rendimiento. Los espectros de RMN y el análisis
elemental eran consistentes con la estructura.
Un matraz de 2 l se cargó con tetrahidrofurano
(600 ml) e hidróxido de sodio acuoso uno normal (260 ml). A esta
disolución se añadió
5-bromo-3-etilsalicilaldehído
(58 g, 0,25 mol, preparado por el procedimiento descrito por S.A.
Weerawarna et al., J. Het. Chem., 1991; 28:1400). Con buena
agitación, se añadió lentamente peróxido de hidrógeno (400 ml de
disolución al 3%, 0,35 mol). Después de 30 minutos, la tlc (placa de
sílice eluida con hexano:acetato de etilo, 7:3) no mostró más
material de partida. La mezcla de reacción se llevó a un pH de
\sim5,0 por adición de ácido acético. El tetrahidrofurano se
retiró a vacío, a continuación la mezcla acuosa se extrajo dos veces
con porciones de 300 ml de metil-(t-butil)-éter. La
disolución de éter se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y
se concentró hasta dar un aceite oscuro (54,8 g). Este material no
se purificó adicionalmente sino que se usó directamente en la
siguiente reacción.
Un matraz de 2 l, de fondo redondo y de 3 bocas
se equipó con un agitador en la parte superior, manta de
calentamiento, condensador y entrada de nitrógeno. El matraz se lavó
con nitrógeno y se cargó con acetonitrilo (700 ml), seguido de
5-bromo-2,3-dihidroxibenceno
(54,5 g, suponiendo que eran 0,25 mol), a continuación carbonato de
cesio anhidro (121 g, 0,37 mol) y bromoclorometano (57 g, 0,44 mol).
La mezcla se agitó y calentó a reflujo (\sim74ºC). En ese momento,
se añadió yoduro de sodio (5 g, 0,03 mol), y la mezcla se hirvió
durante 90 minutos. La mezcla se enfrió a continuación y se filtró
con succión. La torta de filtro se lavó con acetonitrilo, a
continuación se retiró el disolvente a vacío. El residuo se trató
con agua (700 ml), y la mezcla se extrajo dos veces con porciones de
400 ml de hexano. El hexano se retiró a vacío, a continuación el
resido (\sim36 g) se destilo a alto vacío. El destilado, recogido
con una temperatura en cabezas de 84ºC (0,8 mmHg) pesaba 24 g (0,10
mol, 41% para las dos etapas). El producto obtenido de este modo
tiene características de RMN consistentes con el compuesto del
título y es de pureza mayor de 95% por cromatografía de gases.
A tetrahidrofurano (30 ml) se añadió
6-bromo-4-etil-benzo[1,3]dioxol
(1,24 g, 5,41 mmol). Después de enfriar a -78ºC, se añadió una
disolución de n-butil-litio (1,6 M
en hexano, 3,54 ml). Después de agitar durante 45 minutos, se
añadió una disolución de bromuro de cinc anhidro (1,27 g, 5,69 mmol)
en tetrahidrofurano (20 ml), y la mezcla se agitó a -72ºC durante
45 minutos, seguido de calentamiento a -25ºC. A esta mezcla se
añadió éster metílico de ácido
1,1-dioxo-4-(trifluoro-metanosulfoniloxi)-2-(2-trifluorometil-fenil)-1,2-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[e][1,2]tiazina-3-carboxílico
(1,49 g, 2,80 mmol), y
tetraquis(trifenilfosfina)paladio (1,30 g, 1,05 mmol).
La mezcla se calentó a 70ºC durante 2,5 horas y se evaporó a vacío
hasta dar un aceite. La mezcla se resuspendió en acetato de etilo,
se lavó con disolución de ácido cítrico 1N, salmuera, se filtró, y
se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La suspensión se filtró
y retroextrajo hasta dar un aceite que fue parcialmente
cristalizado en éter etílico dando un sólido. El filtrado se
concentró a vacío y se cromatografió en 50 g de gel de sílice
eluido con una mezcla de acetato de etilo y hexano (30:70). Las
fracciones apropiadas se concentraron a vacío y cristalizaron en
éter etílico. Estos sólidos se combinaron con los recuperados de la
cristalización inicial y se secaron a vacío dando un sólido, 0,836
g, 53% de rendimiento. Los espectros de RMN y el análisis elemental
eran consistentes con la estructura.
A dioxano (15 ml) se añadió éster metílico de
ácido
4-(7-etil-benzo[1,3]dioxol-5-il)-1,1-dioxo-2-(2-trifluorometil-fenil)-1,2-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[e][1,2]tiazina-3-carboxílico
(0,7 g, 1,32 mmol) y una disolución de hidróxido de litio
monohidrato (0,28 g, 6,58 mmol) en 15 ml de agua. La mezcla se
calentó a reflujo durante 2,5 horas y se evaporó hasta dar un
sólido. El residuo se disolvió en agua, se filtró, y se lavó con
éter etílico y la capa orgánica se decantó. La capa acuosa se
acidificó hasta pH 1 con HCl 6N y se extrajo con éter etílico, se
lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se
filtró, y se evaporó hasta dar una espuma amarilla, 0,51 g. El
sólido (0,465 g) se añadió a metanol (4 ml) seguido de NaOH 0,985N
(0,91 ml). La mezcla se evaporó hasta dar un sólido vidrioso, se
redisolvió en 30 ml de agua, y se filtró a 45 \mu. El filtrado se
liofilizó hasta dar un sólido blanco, 0,448 g, 70% de rendimiento.
Los espectros de RMN eran consistentes con la estructura. El
análisis elemental era consistente con la estructura como hidrato,
que contiene unos 1,5 moles de agua adicionales.
Análisis calculado para
C_{25}H_{18}N_{1}O_{6}SF_{3}Na(H_{2}O)_{1,5},
Pm 566,46:
| C, 51,82; | H, 3,41; | N, 2,35; | S, 6,13; | F, 9,79; | Na, 4,06; | H_{2}O, 4,53; | |
| Encontrado | C, 53,00; | H, 3,56; | N, 2,47; | S, 5,66; | F, 10,06; | Na, 4,05; | H_{2}O, 4,77. |
El ácido libre 10 (32,1 g, 62 mmol) se disolvió
en 100 ml de MeOH. A este se añadieron 62 ml de KOH 1N. Después de
agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, se retiró la mayor
parte del MeOH con un evaporador rotatorio. A continuación se
añadió EtOH (250 ml), y la disolución se agitó durante un rato a
\sim60ºC. A continuación se añadieron 30 ml de alcohol
isopropílico (IPA), y la mezcla se enfrió a temperatura ambiente
durante 2 horas. El precipitado se recogió por filtración y se lavó
con algunas porciones de IPA frío. El producto se secó a vacío a
45ºC durante la noche.
Análisis calculado para
C_{25}H_{17}F_{3}N_{1}O_{6}S_{1}K_{1}(H_{2}O)_{0,15}:
| C, 53,79; | H, 3,12; | N, 2,51; | |
| Encontrado | C, 53,75; | H, 2,84; | N, 2,41. |
Preparado de la misma manera que se ilustra en el
Ejemplo 1E con 95% de rendimiento. Los espectros de RMN y el
análisis elemental eran consistentes con la estructura.
Preparado de la misma manera que se ilustra en el
Ejemplo 1E con 98% de rendimiento. Los espectros de RMN y el
análisis elemental eran consistentes con la estructura.
EM m/z 489 (M^{+})
Los siguientes procedimientos se ilustran en el
Esquema 2.
Ejemplos
12A
Una disolución de 22,24 g (85,3 mmol) de
metil-2-(clorosulfonil)-benzoato al
90% en CH_{2}Cl_{2} se trató con 7,6 ml (93,8 mmol, 1,1 eq) de
piridina, 10,1 ml (93,8 mmol, 1,1 eq) de amina, y 3,47 g (28,4 mmol,
0,33 eq) de DMAP. La mezcla de reacción se agitó a continuación
durante la noche a temperatura ambiente en N_{2}. El disolvente se
concentró hasta un tercio del volumen, se diluyó con acetato de
etilo, se lavó con HCl 1N, salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, y se
evaporó. La cristalización en Hex/EtOAc dio el producto en forma de
cubos naranja, 19,50 g, 75% de rendimiento.
Análisis calculado para
C_{15}H_{15}N_{1}O_{4}:
| C, 59,00; | H, 4,95; | N, 4,59. | |
| Encontrado | C, 59,02; | H, 4,69; | N, 4,35. |
Una disolución de 16,15 g (53,0 mmol) de 12A,
4,28 ml (53,0 mmol, 1,0 eq) de piridina, y 2,15 g (17,6 mmol, 0,33
eq) de DMAP en 150 ml de xilenos se calentó a reflujo durante la
noche, se enfrió a temperatura ambiente, se trató con HCl 1N, y se
dejó reposar durante 2 horas. El precipitado sólido se recogió, se
lavó con HCl 1N, agua, y xilenos, y se secó con aire durante la
noche con un tubo de alto vacío para dar el producto en forma de
sólido blanco, 8,20 g, 57% de rendimiento.
EM(CI) m/e: 273 (M^{+})
Se disolvió KN(TMS)_{2}, 95%,
16,6 g (78,8 mmol, 3 eq) en 175 ml de THF seco y se enfrió hasta
-78ºC. Este se trató con 10,6 ml (78,8 mmol, 3 eq) de acetato de
t-butilo y la mezcla de reacción se agitó durante 30
minutos a -78ºC. A esta se añadieron 7,18 g (26,3 mmol) de 12H, en
porciones durante 40 minutos, la mezcla de reacción se agitó durante
4 horas a -78ºC, a continuación se enfrió rápidamente con
NH_{4}Cl acuoso saturado y se dejó que llegara lentamente hasta
temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se trató con HCl 1N
durante 1 hora, a continuación se extrajo con EtOAc. La porción
orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, y se
evaporó. El aceite se purificó en una columna de gel de sílice
eluido con CHCl_{3} para dar el producto en forma de un aceite
naranja que se solidificó al reposar, 70% de rendimiento.
EM(CI) m/e: 334
(M^{+}-t-Bu)
Una disolución de 5,47 g (14,0 mmol) de 12I en 80
ml de CCl_{4} se trató con 2,50 g (14,0 mmol, 1,0 eq) de NBS y 0,1
g (0,04 mmol) de peróxido de benzoilo y la mezcla de reacción se
calentó a reflujo durante 5 horas, se enfrió hasta temperatura
ambiente, se pasó a través de un filtro de gel de sílice, se lavó
con CCl_{4}, y se evaporó. El producto en bruto se obtuvo en forma
de un aceite naranja después de intentos de purificarlo por
cromatografía en columna, 64% de rendimiento en bruto. La RMN es
consistente con la estructura.
Una disolución de 4,24 g (9,06 mmol) del producto
bromado en bruto en DMF se trató con 3,13 g (22,6 mmol, 2 eq) de
K_{2}CO_{3} y se agitó durante la noche a temperatura ambiente.
La disolución se diluyó con HCl 1N, se recogió el precipitado
sólido, se lavó con agua, y se secó. El sólido se disolvió en éter,
se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, y se evaporó. La espuma impura
se secó durante la noche a alto vacío, a continuación se trató con
Hex/EtOAc 2:1 para dar el producto en forma de un sólido blanco, 26%
de rendimiento.
EM(CI) m/e: 387 (M^{+})
El triflato se preparó según los procedimientos
descritos en el Ejemplo 1D. A continuación, una disolución de 1,14
g (4,39 mmol) del triflato en bruto en tolueno/DMF (10 ml/3 ml) se
trató con 0,55 g (3,29 mmol, 1,5 eq) de ácido borónico, 0,45 g
(3,29 mmol, 1,5 eq) de K_{2}CO_{3}, y 0,25 g (0,2 mmol, 0,1 eq)
de Pd(PPh_{3})_{4}, y la mezcla de reacción se
calentó a reflujo durante 2 horas. Se enfrió a temperatura ambiente,
se diluyó con acetato de etilo, se extrajo con NaHCO_{3} acuoso
saturado, y la porción orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre
MgSO_{4}, y se evaporó. El aceite oscuro se purificó en una
columna de gel de sílice eluido con Hex/EtOAc 2:1, a continuación
en una columna de gel de sílice eluido con CHCl_{3}. El secado dio
el producto en forma de espuma blanca, 0,62 g, 57% de
rendimiento.
EM(APCI) m/e: 492 (M^{+})
Una disolución de 0,49 g (0,1 mmol) del
anteriormente mencionado Ejemplo 12L en CH_{2}Cl_{2} se trató
con 1 ml de ácido trifluoroacético y la mezcla de reacción se agitó
durante la noche a temperatura ambiente. El volumen se concentró, se
diluyó con éter, se lavó con agua (x 3), salmuera, se secó sobre
MgSO_{4}, y se evaporó. La espuma se secó a alto vacío, se
disolvió en éter, y se extrajo con NaOH/H_{2}O 1N. Las porciones
acuosas se acidificaron con HCl 1N, se extrajeron con éter, se
lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, y se evaporaron.
La espuma se recogió en CHCl_{3}, se evaporó y se secó a alto
vacío a 72ºC. Este procedimiento dio el producto en forma de una
espuma amarillo claro.
EM(ES) m/e: 435 (M^{+})
Preparado de la misma manera que se ilustra en el
Ejemplo 1A con 49% de rendimiento.
Análisis calculado para
C_{16}H_{17}N_{1}O_{4}S_{1}:
| %C, 60,17; | %H, 5,37; | %N, 4,39. | |
| Encontrado | %C, 60,12; | %H, 5,27; | %N, 4,32. |
| EM(ES) m/e: 319 (M^{+}) |
Preparado de la misma manera que se ilustra en el
Ejemplo 1B con 58% de rendimiento.
Análisis calculado para
C_{19}H_{21}N_{1}O_{6}S_{1}:
| %C, 58,30; | %H, 5,41; | %N, 3,58. | |
| Encontrado | %C, 58,27; | %H, 5,17; | %N, 3,51. |
| EM(ES) m/e: 391 (M^{+}) |
Preparado de la misma manera que se ilustra en el
Ejemplo 1C con 81% de rendimiento. Los espectros de RMN y el
análisis elemental eran consistentes con la estructura.
EM(ES) m/e: 359 (M^{+})
Preparado de la misma manera que se ilustra en el
Ejemplo 1D con 98% de rendimiento. Los espectros de RMN son
consistentes con la estructura.
Preparado de la misma manera que se ilustra en el
Ejemplo 1E con 81% de rendimiento.
Análisis calculado para
C_{25}H_{21}N_{1}O_{6}S_{1}:
| %C, 64,78; | %H, 4,57; | %N, 3,02. | |
| Encontrado | %C, 64,6; | %H, 4,44; | %N, 2,87. |
Preparado de la misma manera que se ilustra en el
Ejemplo 1 con 65% de rendimiento.
Análisis calculado para
C_{24}H_{19}N_{1}O_{6}S_{1}:
| %C, 64,13; | %H, 4,26; | %N, 3,12. | |
| Encontrado | %C, 63,45; | %H, 4,02; | %N, 3,02. |
| EM(ES) m/e: 404 (M^{+}-COOH) |
Preparado de la misma manera que se ilustra en el
Ejemplo 1A con 71% de rendimiento.
EM(CI) m/e: 333 (M^{+})
Preparado de la misma manera que se ilustra en el
Ejemplo 1B con 91% de rendimiento.
Análisis calculado para
C_{19}H_{21}N_{1}O_{6}S_{1}:
| %C, 58,30; | %H, 4,41; | %N, 3,58. | |
| Encontrado | %C, 58,27; | %H, 5,17; | %N, 3,51. |
| EM(APCI) m/e: 406 (M^{+}+1) |
Preparado de la misma manera que se ilustra en el
Ejemplo 1C con 74% de rendimiento. Los espectros de RMN y el
análisis elemental eran consistentes con la estructura.
EM (APCI) m/e: 374 (M^{+}+1)
El triflato se preparó de la misma manera que se
ilustra en el Ejemplo 1D y la reacción de copulación se realizó de
la misma manera que se ilustra en el Ejemplo 1E con 14D en bruto con
72% de rendimiento total. Los espectros de RMN y el análisis
elemental eran consistentes con la estructura.
Preparado de la misma manera que se ilustra en el
Ejemplo 1 con 96% de rendimiento.
Análisis calculado para
C_{25}H_{21}N_{1}O_{6}S_{1}:
| %C, 64,78; | %H, 4,57; | %N, 3,02. | |
| Encontrado | %C, 64,51; | %H, 4,81; | %N, 2,89. |
Preparado de la misma manera que se ilustra en el
Ejemplo 1A con 76% de rendimiento.
EM(CI) m/e: 333 (M^{+})
Preparado de la misma manera que se ilustra en el
Ejemplo 1B con 77% de rendimiento.
EM(APCI) m/e: 406 (M^{+}+1)
Preparado de la misma manera que se ilustra en el
Ejemplo 1C con 65% de rendimiento. Los espectros de RMN y el
análisis elemental eran consistentes con la estructura.
EM (APCI) m/e: 373 (M^{+})
\newpage
El triflato se preparó de la misma manera que se
ilustra en el Ejemplo 1D y la reacción de copulación se realizó de
la misma manera que se ilustra en el Ejemplo 1E con 63% de
rendimiento total.
EM(APCI) m/e: 477 (M^{+}).
Preparado de la misma manera que se ilustra en el
Ejemplo 1 con 99% de rendimiento.
Análisis calculado para
C_{25}H_{21}N_{1}O_{6}S_{1}:
| %C, 64,78; | %H, 4,57; | %N, 3,02. | |
| Encontrado | %C, 64,73; | %H, 4,76; | %N, 2,77. |
Preparado de la misma manera que se ilustra en el
Ejemplo 1A con 44% de rendimiento. Los espectros de RMN y el
análisis elemental eran consistentes con la estructura.
Preparado de la misma manera que se ilustra en el
Ejemplo 1B. El producto en bruto se llevó a la siguiente etapa sin
purificación.
EM(APCI) m/e: 419
(M^{+}-1)
Preparado de la misma manera que se ilustra en el
Ejemplo 1C con 55% de rendimiento total.
Análisis calculado para
C_{20}H_{21}N_{1}O_{5}S_{1}:
| %C, 62,00; | %H, 5,46; | %N, 3,62. | |
| Encontrado | %C, 61,78; | %H, 5,57; | %N, 3,48. |
| EM (ES) m/e: 386 (M^{+}-1) |
Preparado de la misma manera que se ilustra en el
Ejemplo 1D con 88% de rendimiento. Los espectros de RMN son
consistentes con la estructura.
Preparado de la misma manera que se ilustra en el
Ejemplo 1E con 59% de rendimiento.
Análisis calculado para
C_{27}H_{25}N_{1}O_{6}S_{1}:
| %C, 65,92; | %H, 5,15; | %N, 2,84. | |
| Encontrado | %C, 65,84; | %H, 5,32; | %N, 2,70. |
| EM(ES) m/e: 491 (M^{+}). |
Preparado de la misma manera que se ilustra en el
Ejemplo 1 con 26% de rendimiento.
EM(CI) m/e: 459
(M^{+}-OH)
Los siguientes procedimientos se ilustran en el
Esquema 2.
Preparado de la misma manera que se ilustra en el
Ejemplo 12A con 79% de rendimiento.
EM(CI) m/e: 369 (M^{+})
Preparado de la misma manera que se ilustra en el
Ejemplo 12H con 56% de rendimiento.
EM(CI) m/e: 338 (M^{+})
Preparado de la misma manera que se ilustra en el
Ejemplo 12I con rendimiento cuantitativo y se llevó a la siguiente
etapa sin purificación.
Preparado de la misma manera que se ilustra en el
Ejemplo 12J con rendimiento cuantitativo y se llevó a la siguiente
etapa sin purificación.
Preparado de la misma manera que se ilustra en el
Ejemplo 12K con 68% de rendimiento.
EM(CI) m/e: 451 (M^{+}).
El triflato se preparó según los procedimientos
descritos en el Ejemplo 1D. La reacción de copulación se llevó a
cabo de la misma manera que se ilustra en el Ejemplo 12L con 57% de
rendimiento.
EM(APCI) m/e: 556 (M^{+})
Preparado de la misma manera que se ilustra en el
Ejemplo 12 en forma de una espuma amarilla.
Análisis calculado para
C_{22}H_{14}Br_{1}N_{1}O_{6}S_{1}:
| %C, 52,81; | %H, 2,82; | %N, 2,80. | |
| Encontrado | %C, 52,69; | %H, 2,68; | %N, 2,55. |
Preparado de la misma manera que se ilustra en el
Ejemplo 12A con 92% de rendimiento.
EM(CI) m/e: 325 (M^{+})
Preparado de la misma manera que se ilustra en el
Ejemplo 12H con 52% de rendimiento.
EM(CI) m/e: 294 (M^{+})
Preparado de la misma manera que se ilustra en el
Ejemplo 12I con rendimiento cuantitativo y se llevó a la siguiente
etapa sin purificación.
EM(CI) m/e 354
(M^{+}-t-Bu)
Preparado de la misma manera que se ilustra en el
Ejemplo 12J con rendimiento cuantitativo y se llevó a la siguiente
etapa sin purificación.
EM(CI) m/e: 352
(M^{+}-t-Bu-Br)
Preparado de la misma manera que se ilustra en el
Ejemplo 12K con 57% de rendimiento.
EM(CI) m/e: 407 (M^{+}).
El triflato se preparó según los procedimientos
descritos en el Ejemplo 1D. La reacción de copulación se llevó a
cabo de la misma manera que se ilustra en el Ejemplo 12L con 68% de
rendimiento.
EM(APCI) m/e: 512 (M^{+})
Preparado de la misma manera que se ilustra en el
Ejemplo 12 con 71% de rendimiento.
EM(ES) m/e: 456 (M^{+}).
Preparado de la misma manera que se ilustra en el
Ejemplo 1A con 82% de rendimiento.
EM(CI) m/e: 309 (M^{+})
Preparado de la misma manera que se ilustra en el
Ejemplo 1B con 93% de rendimiento.
EM(APCI) m/e: 382 (M^{+})
Preparado de la misma manera que se ilustra en el
Ejemplo 1C con 33% de rendimiento.
EM(APCI) m/e: 350 (M^{+})
Preparado de la misma manera que se ilustra en el
Ejemplo 1D con 84% de rendimiento. Los espectros de RMN son
consistentes con la estructura.
Preparado de la misma manera que se ilustra en el
Ejemplo 1E con 91% de rendimiento.
EM(CI) m/e: 453 (M^{+}).
Preparado de la misma manera que se ilustra en el
Ejemplo 1 con 23% de rendimiento.
EM(CI) m/e: 439 (M^{+})
Preparado de la misma manera que se ilustra en el
Ejemplo 1A con 95% de rendimiento. Los espectros de RMN y el
análisis elemental eran consistentes con la estructura.
Preparado de la misma manera que se ilustra en el
Ejemplo 1B con 89% de rendimiento. Los espectros de RMN y el
análisis elemental eran consistentes con la estructura.
Preparado de la misma manera que se ilustra en el
Ejemplo 1C con 89% de rendimiento. Los espectros de RMN y el
análisis elemental eran consistentes con la estructura.
Preparado de la misma manera que se ilustra en el
Ejemplo 1D con 97% de rendimiento. Los espectros de RMN y el
análisis elemental son consistentes con la estructura.
La reacción de copulación se llevó a cabo con 20D
y el correspondiente ácido borónico de la misma manera que se
ilustra en el Ejemplo 1E con 80% de rendimiento. El producto se
disolvió en DMF y se trató con 20% de Pd/C a 5.066,25 kPa de presión
durante 2 días para obtener 20E con 20% de rendimiento y
recuperación del resto como material de partida. Los espectros de
RMN y el análisis elemental eran consistentes con la estructura.
Preparado de la misma manera que se ilustra en el
Ejemplo 1 con 99% de rendimiento. Los espectros de RMN y el análisis
elemental eran consistentes con la estructura.
EM: m/e 471 (M^{+})
Preparado de la misma manera que se ilustra en el
Ejemplo 1A con 80% de rendimiento. Los espectros de RMN son
consistentes con la estructura.
Preparado de la misma manera que se ilustra en el
Ejemplo 1B con 52% de rendimiento. Los espectros de RMN son
consistentes con la estructura.
Preparado de la misma manera que se ilustra en el
Ejemplo 1C con 59% de rendimiento. Los espectros de RMN son
consistentes con la estructura.
Preparado de la misma manera que se ilustra en el
Ejemplo 1D con 100% de rendimiento. Los espectros de RMN son
consistentes con la estructura.
Preparado de la misma manera que se ilustra en el
Ejemplo 1E con 65% de rendimiento. Los espectros de RMN son
consistentes con la estructura.
Preparado de la misma manera que se ilustra en el
Ejemplo 1 con 100% de rendimiento.
EM: m/e 489 (M^{+})
Preparado de la misma manera que se ilustra en el
Ejemplo 1A con 55% de rendimiento.
Análisis calculado para
C_{14}H_{11}Cl_{2}N_{1}O_{4}S_{1}:
| %C, 46,48; | %H, 3,08; | %N, 3,89. | |
| Encontrado | %C, 46,65; | %H, 2,85; | %N, 3,87. |
Preparado de la misma manera que se ilustra en el
Ejemplo 1B con 51% de rendimiento.
EM(APCI) m/e: 431 (M^{+})
Preparado de la misma manera que se ilustra en el
Ejemplo 1C con 75% de rendimiento.
Análisis calculado para
C_{16}H_{11}Cl_{2}N_{1}O_{5}S_{1}:
| %C, 48,02; | %H, 2,77; | %N, 3,50. | |
| Encontrado | %C, 47,92; | %H, 2,62; | %N, 3,43. |
Preparado de la misma manera que se ilustra en el
Ejemplo 1D con 83% de rendimiento. Los espectros de RMN son
consistentes con la estructura.
Preparado de la misma manera que se ilustra en el
Ejemplo 1E con 68% de rendimiento.
Análisis calculado para
C_{23}H_{15}Cl_{2}N_{1}O_{6}S_{1}:
| %C, 54,99; | %H, 2,96; | %N, 2,79. | |
| Encontrado | %C, 54,99; | %H, 3,22; | %N, 2,60. |
| EM(CI) m/e 502 (M^{+}) |
Preparado de la misma manera que se ilustra en el
Ejemplo 1 con 89% de rendimiento.
Análisis calculado para
C_{22}H_{13}Cl_{2}N_{1}O_{6}S_{1}:
| %C, 53,89; | %H, 2,67; | %N, 2,86. | |
| Encontrado | %C, 53,25; | %H, 2,96; | %N, 2,68. |
| EM: m/z: 489 (M^{+}) |
Preparado de la misma manera que se ilustra en el
Ejemplo 1A con 53% de rendimiento.
EM(CI) m/e: 355 (M^{+})
Preparado de la misma manera que se ilustra en el
Ejemplo 1B con 96% de rendimiento.
EM(CI) m/e: 428 (M^{+})
Preparado de la misma manera que se ilustra en el
Ejemplo 1C con 73% de rendimiento.
EM(CI) m/e: 395 (M^{+})
Preparado de la misma manera que se ilustra en el
Ejemplo 1D con 99% de rendimiento. Los espectros de RMN son
consistentes con la estructura.
Preparado de la misma manera que se ilustra en el
Ejemplo 1E con 94% de rendimiento.
EM(CI) m/e: 499 (M^{+}).
Preparado de la misma manera que se ilustra en el
Ejemplo 1 con 97% de rendimiento.
EM(CI) m/z: 486 (M^{+})
Preparado de la misma manera que se ilustra en el
Ejemplo 1A con 66% de rendimiento.
Análisis calculado para
C_{15}H_{14}Cl_{1}N_{1}O_{4}S_{1}:
| %C, 53,02; | %H, 4,15; | %N, 4,12. | |
| Encontrado | %C, 52,80; | %H, 3,91; | %N, 4,07. |
Preparado de la misma manera que se ilustra en el
Ejemplo 1B con 76% de rendimiento.
Análisis calculado para
C_{18}H_{16}Cl_{1}N_{1}O_{6}S_{1}:
| %C, 52,49; | %H, 4,41; | %N, 3,40. | |
| Encontrado | %C, 52,49; | %H, 4,41; | %N, 3,29. |
Preparado de la misma manera que se ilustra en el
Ejemplo 1C con 86% de rendimiento.
Análisis calculado para
C_{17}H_{14}Cl_{2}N_{1}O_{5}S_{1}:
| %C, 53,13; | %H, 3,72; | %N, 3,69. | |
| Encontrado | %C, 52,85; | %H, 3,65; | %N, 3,59. |
Preparado de la misma manera que se ilustra en el
Ejemplo 1D con 91% de rendimiento. Los espectros de RMN son
consistentes con la estructura.
Preparado de la misma manera que se ilustra en el
Ejemplo 1E con 95% de rendimiento.
EM(CI) m/e: 483 (M^{+})
Preparado de la misma manera que se ilustra en el
Ejemplo 1 con 45% de rendimiento.
Análisis calculado para
C_{23}H_{16}Cl_{1}N_{1}O_{6}S_{1}:
| %C, 59,59; | %H, 4,29; | %N, 2,58. | |
| Encontrado | %C, 59,69; | %H, 4,75; | %N, 2,52. |
| EM: m/z: 469 (M^{+}) |
Preparado de la misma manera que se ilustra en el
Ejemplo 12F con 84% de rendimiento.
EM(CI) m/e: 370 (M^{+})
Preparado de la misma manera que se ilustra en el
Ejemplo 12H con 66% de rendimiento.
EM(CI) m/e: 338 (M^{+})
Preparado de la misma manera que se ilustra en el
Ejemplo 12I con 57% de rendimiento y se llevó a la siguiente etapa
sin purificación.
EM(CI) m/e 453 (M^{+})
Preparado de la misma manera que se ilustra en el
Ejemplo 12J con 47% de rendimiento.
Preparado de la misma manera que se ilustra en el
Ejemplo 12K con 82% de rendimiento.
EM(CI) m/e: 451 (M^{+}).
El triflato se preparó según los procedimientos
descritos en el Ejemplo 1D. La reacción de copulación se llevó a
cabo de la misma manera que se ilustra en el Ejemplo 12L con 63% de
rendimiento.
EM(APCI) m/e: 556 (M^{+})
Preparado de la misma manera que se ilustra en el
Ejemplo 12 con 71% de rendimiento.
EM(ES) m/e: 500 (M^{+}).
Preparado de la misma manera que se ilustra en el
Ejemplo 1A con 80% de rendimiento.
Análisis calculado para
C_{16}H_{17}Cl_{1}N_{1}O_{4}S_{1}:
| %C, 60,17; | %H, 5,37; | %N, 4,39. | |
| Encontrado | %C, 59,91; | %H, 5,32; | %N, 4,33. |
Preparado de la misma manera que se ilustra en el
Ejemplo 1B con 85% de rendimiento.
EM(CI) m/e: 392 (M^{+}+1)
Preparado de la misma manera que se ilustra en el
Ejemplo 1C con 56% de rendimiento.
EM(CI) m/e: 360 (M^{+})
El triflato se preparó de la misma manera que se
ilustra en el Ejemplo 1D, y la reacción de copulación se llevó a
cabo de la misma manera que se ilustra en el Ejemplo 1E con 64% de
rendimiento total.
EM(CI) m/e: 463 (M^{+})
Preparado de la misma manera que se ilustra en el
Ejemplo 1 con 100% de rendimiento.
EM: m/z: 448 (M^{+}-1)
Preparado de la misma manera que se ilustra en el
Ejemplo 1A con 74% de rendimiento.
Análisis calculado para
C_{18}H_{16}N_{2}O_{4}S_{1}:
| %C, 60,66; | %H, 4,53; | %N, 7,86. | |
| Encontrado | %C, 60,63; | %H, 4,40; | %N, 7,77. |
| EM(CI) m/z: 356 (M^{+}) |
Preparado de la misma manera que se ilustra en el
Ejemplo 1B con 70% de rendimiento.
EM(CI) m/e: 365 (M^{+})
Preparado de la misma manera que se ilustra en el
Ejemplo 1C con 77% de rendimiento.
EM(CI) m/e: 496 (M^{+})
Preparado de la misma manera que se ilustra en el
Ejemplo 1D con 93% de rendimiento. Los espectros de RMN son
consistentes con la estructura.
Preparado de la misma manera que se ilustra en el
Ejemplo 1E con 80% de rendimiento.
EM(CI) m/e: 500 (M^{+})
Preparado de la misma manera que se ilustra en el
Ejemplo 1 con 60% de rendimiento.
EM: m/z: 486 (M^{+})
Preparado de la misma manera que se ilustra en el
Ejemplo 1A con 29% de rendimiento. Los espectros de RMN y el
análisis elemental eran consistentes con la estructura.
Preparado de la misma manera que se ilustra en el
Ejemplo 1B con 46% de rendimiento. Los espectros de RMN y el
análisis elemental eran consistentes con la estructura.
Preparado de la misma manera que se ilustra en el
Ejemplo 1C con 76% de rendimiento. Los espectros de RMN y el
análisis elemental eran consistentes con la estructura.
Preparado de la misma manera que se ilustra en el
Ejemplo 1D con 99% de rendimiento. Los espectros de RMN son
consistentes con la estructura.
Preparado de la misma manera que se ilustra en el
Ejemplo 1E con 41% de rendimiento. Los espectros de RMN son
consistentes con la estructura.
Preparado de la misma manera que se ilustra en el
Ejemplo 1 con 93% de rendimiento.
Análisis calculado para
C_{21}H_{16}N_{2}O_{7}S_{1}(H_{2}O)_{0,81}:
| %C, 56,46; | %H, 4,22; | %N, 5,73; | %S, 6,55. | |
| Encontrado | %C, 56,49; | %H, 4,22; | %N, 5,73; | %S, 6,55. |
Preparado de la misma manera que se ilustra en el
Ejemplo 9E con 52% de rendimiento. Los espectros de RMN y el
análisis elemental eran consistentes con la estructura.
Preparado de la misma manera que se ilustra en el
Ejemplo 1 con 79% de rendimiento. Los espectros de RMN y el análisis
elemental eran consistentes con la estructura.
Análisis calculado para
C_{29}H_{21}N_{1}O_{6}S_{1}(H_{2}O)_{2,5}
| %C, 60,20; | %H, 4,35; | %N, 2,30. | |
| Encontrado | %C, 59,87; | %H, 4,25; | %N, 2,42. |
Se preparó ácido
5-metoxi-1,3-benzodioxol-6-il-boronico
de la misma manera que se ilustra en el Ejemplo 4E con 91% de
rendimiento. La reacción de copulación se llevó a cabo como se
ilustra en el Ejemplo 1E con 94% de rendimiento.
EM(CI) m/e: 533 (M^{+})
Preparado de la misma manera que se ilustra en el
Ejemplo 1 con 83% de rendimiento.
EM(CI) m/e: 501
(M^{+}-H_{2}O)
\newpage
La reacción de copulación se llevó a cabo de la
misma manera que se ilustra en el Ejemplo 1E con 46% de rendimiento.
Los espectros de RMN son consistentes con la estructura.
Preparado de la misma manera que se ilustra en el
Ejemplo 1 con 96% de rendimiento. Los espectros de RMN son
consistentes con la estructura.
Claims (40)
1. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de Fórmula 1
o una de sus sales
farmacéuticamente aceptable, en la
que
R_{1} es hidrógeno, alquilo o alcoxi;
R_{2} es hidrógeno o alcoxi;
R_{3} es alquilo o alcoxi;
R_{2} y R_{3} se pueden juntar para formar un
anillo
R_{4} es hidrógeno o alquilo;
R_{5} es hidrógeno, alquilo, alcoxi, halógeno
en las posiciones 2 o 3, o 4, o 5 o
\hskip1cmR_{5} es un 3,4-metilenodioxo; y
R_{6} es CF_{3}, halógeno, alquilo, bencilo,
fenilo, hidroxi, o pirrol; que comprende:
a) alquilar un compuesto de fórmula A.
en la que R_{5} y R_{6} tienen
el significado
anterior,
con hidruro de sodio en DMF, seguido de reacción
con bromoacetato de metilo para producir un compuesto de fórmula
B
en la que R_{4}, R_{5} y
R_{6} tienen el significado
anterior,
b) combinar el compuesto B en THF con una
disolución de TiCl_{4} en un disolvente a -78ºC y tratar con
trietilamina y enfriar rápidamente con un ácido para producir un
compuesto de fórmula C
en la que R_{5} y R_{6} tienen
el significado
anterior.
c) tratar el compuesto C con anhídrido tríflico
en un disolvente en presencia de piridina durante de 1 a 5 horas
para producir un compuesto de fórmula D
en la que R_{4}, R_{5} y
R_{6} tienen el significado
anterior.
d) copular el compuesto D con un ácido borónico
de fórmula X
en la que R_{1}, R_{2} y
R_{3} tienen el significado
anterior,
en DMF y tolueno en presencia de un
catalizador de paladio y carbonato de potasio a reflujo para
producir un compuesto de Fórmula
1.
2. Un procedimiento según la reivindicación 1, en
el que en la Etapa b) el compuesto B se trata con
TiCl_{2}(OTf)_{2} y trietilamina, y tratamiento
acuoso ácido.
3. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula 1 como se define en la reivindicación 1,
que comprende:
a) tratar bromuro de arilo con
n-butil-litio seguido de bromuro de
cinc para generar un bromuro de aril-cinc de fórmula
Y
en la que R_{1}, R_{2} y
R_{3} tienen el significado dado en la reivindicación
1,
b) hacer reaccionar el producto de la etapa a)
anterior con un compuesto de Fórmula P
en la que R_{5} y R_{6} tienen
el significado
anterior,
en THF en presencia de un
catalizador de paladio para producir un compuesto de Fórmula
1.
4. Un procedimiento según las reivindicaciones 1
y 4, en el que el éster metílico de Fórmula 1 se saponifica con una
disolución alcalina para formar el correspondiente ácido.
5. Un procedimiento según la reivindicación 1, en
el que el compuesto de Fórmula 1 producido es:
ácido
4-(3,5-dimetoxi-fenil)-2-(2-trifluorometil-fenil)-1,1-dioxo-1,2-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[e][1,2]tiazina-3-carboxílico;
ácido
2-(2-cloro-fenil)-4-(3,5-dimetoxi-fenil)-1,1-dioxo-1,2-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[e][1,2]tiazina-3-carboxílico;
ácido
2-(2-bromo-fenil)-4-(3,5-dimetoxi-fenil)-1,1-dioxo-1,2-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[e][1,2]tiazina-3-carboxílico;
ácido
2-(2-cloro-fenil)-4-(7-metoxi-benzo[1,3]dioxol-5-il)-1,1-dioxo-1,2-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[e][1,2]tiazina-3-carboxílico;
ácido
2-(2-bencil-fenil)-4-(7-metoxi-benzo[1,3]dioxol-5-il)-1,1-dioxo-1,2-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[e][1,2]tiazina-3-carboxílico;
sal de monosodio de ácido
2-(2,6-dimetil-fenil)-4-(7-metoxi-benzo[1,3]dioxol-5-il)-1,1-dioxo-1,2-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[e][1,2]tiazina-3-carboxílico;
ácido
4-(7-metoxi-benzo[1,3]dioxol-5-il)-1,1-dioxo-2-(2-trifluorometil-fenil)-1,2-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[e][1,2]tiazina-3-carboxílico;
ácido
4-benzo[1,3]dioxol-5-il-1,1-dioxo-2-(2-trifluorometil-fenil)-1,2-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[e][1,2]tiazina-3-carboxílico;
ácido
4-benzo[1,3]dioxol-5-il-2-(2-etil-fenil)-1,1-dioxo-1,2-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[e][1,2]tiazina-3-carboxílico;
ácido
4-benzo[1,3]dioxol-5-il-2-(2-propil-fenil)-1,1-dioxo-1,2-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[e][1,2]tiazina-3-carboxílico;
ácido
4-benzo[1,3]dioxol-5-il-2-(2-isopropil-fenil)-1,1-dioxo-1,2-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[e][1,2]tiazina-3-carboxílico;
ácido
4-benzo[1,3]dioxol-5-il-2-(2-butil-fenil)-1,1-dioxo-1,2-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[e][1,2]tiazina-3-carboxílico;
ácido
4-benzo[1,3]dioxol-5-il-2-(2-fluorol-fenil)-1,1-dioxo-1,2-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[e][1,2]tiazina-3-carboxílico;
ácido
4-benzo[1,3]dioxol-5-il-2-(2-hidroxi-fenil)-1,1-dioxo-1,2-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[e][1,2]tiazina-3-carboxílico;
ácido
4-benzo[1,3]dioxol-5-il-2-(2,3-dicloro-fenil)-1,1-dioxo-1,2-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[e][1,2]tiazina-3-carboxílico;
ácido
4-benzo[1,3]dioxol-5-il-2-(2,4-dicloro-fenil)-1,1-dioxo-1,2-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[e][1,2]tiazina-3-carboxílico;
ácido
4-benzo[1,3]dioxol-5-il-2-(2-cloro-4-metoxi-fenil)-1,1-dioxo-1,2-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[e][1,2]tiazina-3-carboxílico;
ácido
4-benzo[1,3]dioxol-5-il-2-(3-cloro-2-metil-fenil)-1,1-dioxo-1,2-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[e][1,2]tiazina-3-carboxílico;
ácido
4-benzo[1,3]dioxol-5-il-2-(2,6-dimetil-fenil)-1,1-dioxo-1,2-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[e][1,2]tiazina-3-carboxílico;
ácido
4-benzo[1,3]dioxol-5-il-1,1-dioxo-2-(2-pirrol-1-il-fenil)-1,2-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[e][1,2]tiazina-3-carboxílico;
ácido
4-(3,5-dimetil-fenil)-2-(2-trifluorometil-fenil)-1,1-dioxo-1,2-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[e][1,2]tiazina-3-carboxílico.
6. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula B
en la que R_{4}, R_{5} y
R_{6} tienen el significado de la reivindicación
1
que comprende
a) hacer reaccionar un cloruro de fenilsulfonilo
con 1 equivalente de anilina para producir una sulfonamida de
fórmula F
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{4} y R_{5} tienen
el significado
anterior
b) litiar el producto de la etapa a) anterior a
bajas temperaturas y enfriar rápidamente con CO_{2} para formar un
compuesto de fórmula G
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{5} y R_{6} tienen
el significado
anterior,
c) tratar el producto de la etapa b) anterior con
anhídrido acético y una cantidad catalítica de ácido metanosulfónico
para producir un compuesto de fórmula H
en la que R_{5} y R_{6} tienen
el significado
anterior.
d) tratar el producto de la etapa c) anterior con
NaOMe seguido de bromoacetato de metilo.
7. Un procedimiento según la reivindicación 4, en
el que el compuesto producido se selecciona de:
sal de sodio de ácido
2-(2-bromo-fenil)-4-(7-metoxi-benzo[1,3]dioxol-5-il)-1,1-dioxo-1,2-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[e]
[1,2]tiazina-3-carboxílico;
[1,2]tiazina-3-carboxílico;
sal de potasio de ácido
4-(7-etil-benzo[1,3]dioxol-5-il)-1,1-dioxo-2-(2-trifluorometil-fenil)-1,2-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[e][1,2]tiazina-3-carboxílico;
y
ácido
4-benzo[1,3]dioxol-5-il-2-(2-bencil-fenil)-1,1-dioxo-1,2-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[e][1,2]tiazina-3-carboxílico.
8. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de Fórmula K
en la que R_{5} y R_{6} tienen
el significado
anterior.
que comprende
a) calentar a reflujo un compuesto de fórmula
A
en la que R_{5} y R_{6} tienen
el significado
anterior.
con un equivalente de piridina y DMAP para
producir el intermedio cíclico de fórmula H
en la que R_{5} y R_{6} tienen
el significado
anterior.
b) tratar el producto de la Etapa a) anterior con
hexametildisililazida de potasio seguido de acetato de
t-butilo en THF para producir el cetoéster de
fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{5} y R_{6} tienen
el significado
anterior.
c) bromar el producto de la Etapa b) anterior
para producir un intermedio de fórmula J
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{5} y R_{6} tienen
el significado anterior,
y
d) ciclar el producto de la Etapa c) anterior
usando carbonato de potasio en DMF para producir la forma enol de
fórmula K.
9. Un procedimiento según la reivindicación 8, en
el que el producto producido es:
Ester terc-butílico de ácido
2-(6-metil-benzo[1,3]dioxol-5-il)-4-hidroxi-1,1-dioxo-1,2-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[e][1,2]tiazina-3-carboxílico;
Ester terc-butílico de ácido
2-(2-bromo-fenil)-4-hidroxi-1,1-dioxo-1,2-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[e][1,2]tiazina-3-carboxílico;
Ester terc-butílico de ácido
2-(2-cloro-fenil)-4-hidroxi-1,1-dioxo-1,2-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[e][1,2]tiazina-3-carboxílico;
y
Ester terc-butílico de ácido
2-(6-cloro-benzo[1,3]dioxol-5-il)-4-hidroxi-1,1-dioxo-1,2-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[e][1,2]tiazina-3-carboxílico;
10. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula 1 como se define en la reivindicación 1, que
comprende
a) hacer reaccionar
2-metilanilina con cloruro de bencenosulfonilo para
producir un compuesto de fórmula F
\vskip1.000000\baselineskip
b) tratar el producto de la etapa
a) anterior con n-butil-litio y a
continuación con una disolución de
3-metoxi-4,5-metilenodioxibenzaldehído
para producir un compuesto de fórmula
M
c) tratar el producto de la etapa
b) anterior con hidruro de sodio seguido de bromoacetato de metilo
para producir un compuesto de fórmula
N
d) oxidar el producto de la etapa
c) anterior para producir el correspondiente cetoéster de fórmula
O
e) ciclar el producto de la etapa
d) anterior tratándolo con una base o un ácido de Lewis en un
disolvente apropiado para producir el correspondiente éster de
Fórmula I, y si se
desea
f) saponificar los ésteres en disoluciones
alcalinas para producir el correspondiente ácido libre.
11. Un procedimiento según la reivindicación 10,
en el que el compuesto producido es éster metílico de ácido
4-(7-metoxi-benzo[1,3]dioxol-5-il)-1,1-dioxo-2-o-tolil-1,2-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[e][1,2]tiazina-3-carboxílico.
12. Un compuesto de fórmula (1) como se define en
la reivindicación 1, llamado éster metílico de ácido
4-(7-etil-benzo[1,3]dioxol-5-il)-1,1-dioxo-2-(2-trifluorometil-fenil)-1,2-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[e][1,2]tiazina-3-carboxílico.
13. Un compuesto de fórmula (1) como se define en
la reivindicación 1, llamado sal de potasio de ácido
4-(7-etil-benzo[1,3]dioxol-5-il)-1,1-dioxo-2-(2-trifluorometil-fenil)-1,2-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[e][1,2]tiazina-3-carboxílico.
14. Un compuesto de fórmula (1) como se define en
la reivindicación 1, llamado sal de sodio de ácido
4-(7-etil-benzo[1,3]dioxol-5-il)-1,1-dioxo-2-(2-trifluorometil-fenil)-1,2-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[e][1,2]tiazina-3-carboxílico.
15. Una composición farmacéutica que comprende
una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula
1
o una de sus sales
farmacéuticamente aceptable, en la
que
R_{1} es hidrógeno, alquilo o alcoxi;
R_{2} es hidrógeno o alcoxi;
R_{3} es alquilo o alcoxi;
R_{2} y R_{3} se pueden juntar para formar un
anillo
R_{4} es hidrógeno o alquilo;
R_{5} es hidrógeno, alquilo, alcoxi, halógeno
en las posiciones 2 o 3, o 4, o 5 o
\hskip1cmR_{5} es un 3,4-metilenodioxo; y
R_{6} es CF_{3}, halógeno, alquilo, bencilo,
fenilo, hidroxi, o pirrol mezclado con un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
16. El uso de un compuesto de fórmula 1 como se
define en la reivindicación 1 para la preparación de una composición
farmacéutica para inhibir los niveles elevados de endotelina.
17. El uso de un compuesto de fórmula 1 como se
define en la reivindicación 1 para la preparación de una composición
farmacéutica para tratar la hemorragia subaracnoidea.
18. El uso de un compuesto de fórmula 1 como se
define en la reivindicación 1 para la preparación de una composición
farmacéutica para tratar la hipertensión esencial, renovascular,
maligna y pulmonar.
19. El uso de un compuesto de fórmula 1 como se
define en la reivindicación 1 para la preparación de una composición
farmacéutica para tratar la insuficiencia cardíaca congestiva.
20. El uso de un compuesto de fórmula 1 como se
define en la reivindicación 1 para la preparación de una composición
farmacéutica para tratar la isquemia cerebral o el infarto
cerebral.
21. El uso de un compuesto de fórmula 1 como se
define en la reivindicación 1 para la preparación de una composición
farmacéutica para tratar la insuficiencia renal aguda y crónica.
22. El uso de un compuesto de fórmula 1 como se
define en la reivindicación 1 para la preparación de una composición
farmacéutica para tratar el vasoespamo cerebral.
23. El uso de un compuesto de fórmula 1 como se
define en la reivindicación 1 para la preparación de una composición
farmacéutica para tratar la cirrosis.
24. El uso de un compuesto de fórmula 1 como se
define en la reivindicación 1 para la preparación de una composición
farmacéutica para tratar el choque séptico.
25. El uso de un compuesto de fórmula 1 como se
define en la reivindicación 1 para la preparación de una composición
farmacéutica para tratar el choque endotóxico.
26. El uso de un compuesto de fórmula 1 como se
define en la reivindicación 1 para la preparación de una composición
farmacéutica para tratar las arritmias.
27. El uso de un compuesto de fórmula 1 como se
define en la reivindicación 1 para la preparación de una composición
farmacéutica para tratar el asma.
28. El uso de un compuesto de fórmula 1 como se
define en la reivindicación 1 para la preparación de una composición
farmacéutica para tratar la preeclampsia.
29. El uso de un compuesto de fórmula 1 como se
define en la reivindicación 1 para la preparación de una composición
farmacéutica para tratar los trastornos ateroscleróticos.
30. El uso de un compuesto de fórmula 1 como se
define en la reivindicación 1 para la preparación de una composición
farmacéutica para tratar la angina.
31. El uso de un compuesto de fórmula 1 como se
define en la reivindicación 1 para la preparación de una composición
farmacéutica para tratar el cáncer.
32. El uso de un compuesto de fórmula 1 como se
define en la reivindicación 1 para la preparación de una composición
farmacéutica para tratar la hiperplasia prostática benigna.
33. El uso de un compuesto de fórmula 1 como se
define en la reivindicación 1 para la preparación de una composición
farmacéutica para tratar la enfermedad isquémica.
34. El uso de un compuesto de fórmula 1 como se
define en la reivindicación 1 para la preparación de una composición
farmacéutica para tratar el daño a la mucosa gástrica.
35. El uso de un compuesto de fórmula 1 como se
define en la reivindicación 1 para la preparación de una composición
farmacéutica para tratar el choque hemorrágico.
36. El uso de un compuesto de fórmula 1 como se
define en la reivindicación 1 para la preparación de una composición
farmacéutica para tratar el daño isquémico intestinal.
37. El uso de un compuesto de fórmula 1 como se
define en la reivindicación 1 para la preparación de una composición
farmacéutica para tratar la diabetes.
38. Un compuesto de fórmula (1) como se define en
la reivindicación 1, seleccionado de:
ácido
4-(3,5-dimetoxi-fenil)-2-(2-trifluorometil-fenil)-1,1-dioxo-1,2-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[e][1,2]tiazina-3-carboxílico;
ácido
2-(2-cloro-fenil)-4-(3,5-dimetoxi-fenil)-1,1-dioxo-1,2-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[e][1,2]tiazina-3-carboxílico;
ácido
2-(2-bromo-fenil)-4-(3,5-dimetoxi-fenil)-1,1-dioxo-1,2-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[e][1,2]tiazina-3-carboxílico;
ácido
2-(2-cloro-fenil)-4-(7-metoxi-benzo[1,3]dioxol-5-il)-1,1-dioxo-1,2-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[e][1,2]tiazina-3-carboxílico;
ácido
2-(2-bencil-fenil)-4-(7-metoxi-benzo[1,3]dioxol-5-il)-1,1-dioxo-1,2-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[e][1,2]tiazina-3-carboxílico;
sal de monosodio de ácido
2-(2,6-dimetil-fenil)-4-(7-metoxi-benzo[1,3]dioxol-5-il)-1,1-dioxo-1,2-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[e][1,2]tiazina-3-carboxílico;
ácido
4-(7-metoxi-benzo[1,3]dioxol-5-il)-1,1-dioxo-2-(2-trifluorometil-fenil)-1,2-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[e][1,2]tiazina-3-carboxílico;
sal de monosodio de ácido
2-(2-bromo-fenil)-4-(7-metoxi-benzo[1,3]dioxol-5-il)-1,1-dioxo-1,2-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[e][1,2]tiazina-3-carboxílico;
ácido
4-benzo[1,3]dioxol-5-il-1,1-dioxo-2-(2-trifluorometil-fenil)-1,2-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[e][1,2]tiazina-3-carboxílico;
ácido
4-benzo[1,3]dioxol-5-il-2-(2-etil-fenil)-1,1-dioxo-1,2-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[e][1,2]tiazina-3-carboxílico;
ácido
4-benzo[1,3]dioxol-5-il-2-(2-propil-fenil)-1,1-dioxo-1,2-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[e][1,2]tiazina-3-carboxílico;
ácido
4-benzo[1,3]dioxol-5-il-2-(2-isopropil-fenil)-1,1-dioxo-1,2-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[e][1,2]tiazina-3-carboxílico;
ácido
4-benzo[1,3]dioxol-5-il-2-(2-butil-fenil)-1,1-dioxo-1,2-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[e][1,2]tiazina-3-carboxílico;
ácido
4-benzo[1,3]dioxol-5-il-2-(2-fluoro-fenil)-1,1-dioxo-1,2-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[e][1,2]tiazina-3-carboxílico;
ácido
4-benzo[1,3]dioxol-5-il-2-(2-hidroxi-fenil)-1,1-dioxo-1,2-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[e][1,2]tiazina-3-carboxílico;
ácido
4-benzo[1,3]dioxol-5-il-2-(2,3-dicloro-fenil)-1,1-dioxo-1,2-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[e][1,2]tiazina-3-carboxílico;
ácido
4-benzo[1,3]dioxol-5-il-2-(2,4-dicloro-fenil)-1,1-dioxo-1,2-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[e][1,2]tiazina-3-carboxílico;
ácido
4-benzo[1,3]dioxol-5-il-2-(2-cloro-4-metoxi-fenil)-1,1-dioxo-1,2-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[e][1,2]tiazina-3-carboxílico;
ácido
4-benzo[1,3]dioxol-5-il-2-(3-cloro-2-metil-fenil)-1,1-dioxo-1,2-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[e][1,2]tiazina-3-carboxílico;
ácido
4-benzo[1,3]dioxol-5-il-2-(2,6-dimetil-fenil)-1,1-dioxo-1,2-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[e][1,2]tiazina-3-carboxílico;
ácido
4-benzo[1,3]dioxol-5-il-1,1-dioxo-2-(2-pirrol-1-il-fenil)-1,2-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[e][1,2]tiazina-3-carboxílico;
ácido
4-benzo[1,3]dioxol-5-il-2-(3,4-dimetil-isoxazol-5-il)-1,1-dioxo-1,2-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[e][1,2]tiazina-3-carboxílico;
ácido
4-benzo[1,3]dioxol-5-il)-2-(2-bencil-fenil)-1,1-dioxo-1,2-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[e][1,2]tiazina-3-carboxílico;
ácido
4-(6-metoxi-benzo[1,3]dioxol-5-il)-1,1-dioxo-2-(2-trifluorometil-fenil)-1,2-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[e][1,2]tiazina-3-carboxílico;
y
ácido
4-(3,5-dimetil-fenil)-2-(2-trifluorometil-fenil)-1,1-dioxo-1,2-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[e][1,2]tiazina-3-carboxílico.
39. Un compuesto de fórmula (1) como se define en
la reivindicación 1, seleccionado de:
ácido
2-(2-bromo-fenil)-4-(7-metoxi-benzo[1,3]dioxol-5-il)-1,1-dioxo-1,2-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[e][1,2]tiazina-3-carboxílico;
y
ácido
4-(7-etil-benzo[1,3]dioxol-5-il)-1,1-dioxo-2-(2-trifluorometil-fenil)-1,2-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[e][1,2]tiazina-3-carboxílico.
40. Un compuesto seleccionado de:
ácido
2-(6-metil-benzo[1,3]dioxol-5-il)-4-hidroxi-1,1-dioxo-1,2-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[e][1,2]tiazina-3-carboxílico;
ácido
2-(2-bromo-fenil)-4-hidroxi-1,1-dioxo-1,2-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[e][1,2]tiazina-3-carboxílico;
ácido
2-(2-cloro-fenil)-4-hidroxi-1,1-dioxo-1,2-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[e][1,2]tiazina-3-carboxílico;
y
ácido
2-(6-cloro-benzo[1,3]dioxol-5-il)-4-hidroxi-1,1-dioxo-1,2-dihidro-1\lambda^{6}-benzo[e][1,2]tiazina-3-carboxílico.
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