ES2206729T3 - Compuestos heteroaromaticos biciclicos como inhibidores de la proteina tirosina quinasa. - Google Patents

Compuestos heteroaromaticos biciclicos como inhibidores de la proteina tirosina quinasa.

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ES2206729T3 ES97930518T ES97930518T ES2206729T3 ES 2206729 T3 ES2206729 T3 ES 2206729T3 ES 97930518 T ES97930518 T ES 97930518T ES 97930518 T ES97930518 T ES 97930518T ES 2206729 T3 ES2206729 T3 ES 2206729T3
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Abstract

LOS COMPUESTOS HETEROAROMATICOS SUSTITUIDOS, Y EN PARTICULAR LOS COMPUESTOS HETEROAROMATICOS BICICLICOS SUSTITUIDOS DE FORMULA (I), EN LA QUE X ES N O CH; A REPRESENTA UN ANILLO HETEROCICLICO DE 5, 6 O 7 ELEMENTOS CONDENSADO QUE CONTIENE DE 1 A 5 HETEROATOMOS QUE PUEDEN SER IGUALES O DIFERENTES Y SE SELECCIONAN DEL N, O O S(O) M , SIENDO M COMO SE HA DEFINIDO A RRIBA, Y CONTENIENDO EL ANILLO HETEROCICLICO UN TOTAL DE 1, 2 O 3 ENLACES DOBLES INCLUIDO EL ENLACE EN EL ANILLO DE PIRIDINA O PIRIMIDINA AL QUE ESTA CONDENSADO, CON LA CONDICION DE QUE EL ANILLO HETEROCICLICO NO FORME PARTE DE UNA PURINA Y DE QUE EL ANILLO HETEROCICLICO CONDENSADO NO CONTENGA DOS ATOMOS O O S(O) M ADYACENTES; U REPRESENTA UN SISTEMA DE ANILLOS MONO O BICICLICOS DE 5 A 10 ELEMENTOS EN EL QUE UNO DE LOS ATOMOS DE CARBONO ES OPCIONALMENTE SUSTITUIDO POR UN HETEROATOMO SELECCIONADO INDEPENDIENTEMENTE DEL N, O Y S(O) M , SIENDO M 0, 1 O 2 Y EL SISTEMA DE ANILLOS SUSTITUIDO POR AL MENOS GRUPO R SUP,6 SELECCIONADO INDEPENDIENTEMENTE Y OPCIONALMENTE SUSTITUIDO POR AL MENOS UN GRUPO R 4 SELECCIONADO INDEPENDIENTEMENTE, CON LA CONDICION DE QUE U NO REPRESENTE FENILO; SON INHIBIDORES DE LA PROTEINA TIROSINA QUINASA. SE DESCRIBEN LOS COMPUESTOS ASI COMO LOS PROCEDIMIENTOS PARA SU PREPARACION, COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE LOS CONTIENEN Y SU USO EN MEDICINA EN, POR EJEMPLO, EL TRATAMIENTO DEL CANCER Y DE LA PSORIASIS.

Description

Compuestos heteroaromáticos bicíclicos como inhibidores de la proteína tirosina quinasa.
La presente invención se refiere a una serie de compuestos heteroaromáticos sustituidos, a métodos para su preparación, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso en medicina. En particular, la invención se refiere a bioisósteros de derivados de quinolina y quinazolina que exhiben inhibición de proteína tirosina quinasa.
Las proteína tirosina quinasas catalizan la fosforilación de residuos de tirosilo específicos en diversas proteínas implicadas en la regulación del crecimiento y la diferenciación celular (A.F. Wilks, Progress in Growth Factor Research, 1990, 2, 97-111; S.A. Courtneidge, Dev. Suppl., 1993, 57-64; J.A. Cooper, Semin. Cell Biol,, 1994, 5(6), 377-387; R.F. Paulson, Semin. Immunol., 1995 7(4), 267-277; A.C. Chan, Curr. Opin. Immunol., 1996, 8(3), 394-401). Las proteína tirosina quinasas pueden clasificarse ampliamente como quinasas receptoras (por ejemplo, EGFr, c-erbB-2, c-met, tie-2, PDGFr, FGFr) o no receptoras (por ejemplo, c-src, lck, Zap70). Se ha observado que la activación inapropiada o descontrolada de muchas de estas quinasas, es decir la actividad aberrante de proteína tirosina quinasa, por ejemplo mediante sobreexpresión o mutación, da como resultado un crecimiento celular descontrolado.
La actividad aberrante de proteína tirosina quinasas, tales como c-erbB-2, c-src, c-met, EGFr y PDGFr, se ha relacionado con enfermedades malignas humanas. La actividad elevada de EGFr, por ejemplo, se ha relacionado con cánceres pulmonar de células no pequeñas, de vejiga y de cabeza y cuello, y la actividad incrementada de c-erbB-2 con cánceres de mama, ovárico, gástrico y pancreático. La inhibición de proteína tirosina quinasas, por lo tanto, debe proporcionar un tratamiento para tumores tales como los esbozados previamente.
La actividad aberrante de proteína tirosina quinasas también se ha relacionado en una variedad de otros trastornos: psoriasis, (Dvir y otros, J. Cell. Biol; 1991, 113, 857-865), fibrosis, aterosclerosis, restenosis, (Buchdunger y otros, Proc. Natl. Acad. Sci. USA; 1991, 92, 2258-2262), enfermedad autoinmune, alergia, asma, rechazo de trasplantes (Klausner y Samelson, Cell; 1991, 64, 875-878), inflamación (Berkois, Blood; 1992, 79(9), 2446-2454), trombosis (Salari y otros, FEBS; 1990, 263(1), 104-108) y enfermedades del sistema nervioso (Ohmichi y otros, Biochemistry, 1992, 31, 4034-4039). Los inhibidores de las proteína tirosina quinasas específicas implicadas en estas enfermedades, por ejemplo PDGF-R en la restenosis y EGF-R en la psoriasis, deben conducir a nuevas terapias para tales trastornos. P56lck y zap 70 están indicados en estados de enfermedad en los que las células T son hiperactivas, por ejemplo artritis reumatoide, enfermedad autoinmune, alergia, asma y rechazo de injertos. El proceso de angiogénesis también se ha asociado con un número de estados de enfermedad (por ejemplo, tumorogénesis, psoriasis, artritis reumatoide) y se ha observado que este se controla a través de la acción de un número de tirosina quinasas receptoras (L.K. Shawver, DDT, 1997, 2(2), 50-63).
El documento EP0635507 describe una clase de derivados de quinazolina tricíclicos de la fórmula:
1
en la que R^{1} y R^{2} juntos forman grupos opcionalmente sustituidos específicos que contienen al menos un heteroátomo a fin de formar un anillo de 5 ó 6 miembros en el que hay un átomo de N en la posición 6 del anillo de quinazolina; R^{3} incluye independientemente hidrógeno, hidroxi, halógeno, alquilo(1-4C), alcoxi(1-4C), di-[alquil(1-4C)]amino o alcanoil(2-4C)-amino. La cita anterior apunta que las tirosina quinasas receptoras en general, que son importantes en la transmisión de señales bioquímicas que inician la replicación celular, están frecuentes presentemente en niveles incrementados o con actividades superiores en cánceres humanos comunes tales como el cáncer de mama (Sainsbury y otros, Brit. J. Cancer, 1988, 68, 458). Se sugiere que los inhibidores de tirosina quinasa receptora deben ser valiosos como inhibidores del crecimiento de células cancerosas de mamífero (Yaish y otros, Science, 1988 242, 933). Esta cita, por lo tanto, tiene el objetivo de proporcionar derivados de quinazolina que inhiben tirosinas quinasas receptoras implicadas en el control del fenotipo tumorigénico.
El documento WO 95/15758 describe derivados de aril- y heteroaril-quinazolina de fórmula
2
en la que X incluye un enlace, O, S, SO, SO_{2}, C\equivC, C=C, CH_{2} y NH; Ar incluye fenilo, naftilo, naftalenilo, indolilo, piridilo, piperidinilo, piperacinilo, dihidroquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, tienilo, indanilo, pirazolilo y 1,4-benzodioxanilo; y R_{5}, R_{6} y R_{7} independientemente incluyen hidrógeno, alquilo, alquiltio, cicloalquilo, hidroxi, alcoxi, aralcoxi, arilo, halo, haloalquilo, carboxi o carbalcoxi; como inhibidores de la actividad de tirosinas quinasas receptoras CSF-1R y/o p56lck.
El documento WO 95/19774 describe derivados bicíclicos de fórmula:
3
en la que A a E son nitrógeno o carbono y al menos uno de A a E es nitrógeno; o dos átomos adyacentes juntos son N, O o S; R_{1} es H o alquilo y n es 0, 1 ó 2; m es 0 a 3 y R_{2} incluye alquilo, alcoxi, cicloalcoxi, cicloalquiloxi opcionalmente sustituidos o dos grupos R_{2} juntos forman un carbociclo o heterociclo. Se dice que los compuestos inhiben la tirosina quinasa receptora de factor de crecimiento epidérmico y usos sugeridos incluyen el tratamiento del cáncer, la psoriasis, la enfermedad renal, la pancreatitis y la anticoncepción.
El documento WO 96/07657 describe derivados de pirimido[5,4-d]pirimidina de fórmula
4
en la que Ra incluye hidrógeno o alquilo; Rb incluye fenilo opcionalmente sustituido y Rc incluye hidrógeno, halo, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilarilo, aralquilo, OH, alcoxi opcionalmente sustituido, cicloalcoxi, ariloxi, aralcoxi, mercapto, alquil- o aril-sulfenilo, -sulfinilo o-sulfonilo opcionalmente sustituido y alquilenimino sustituido; como inhibidores de EGF-R.
El documento WO 96/09294 describe derivados de quinolina y quinazolina de fórmula
5
en la que X es N o CH; Y incluye O, S, CH_{2}O y NH; R^{6} incluye fenoxi, benciloxi, bencilmercapto, bencilamino, bencilo, anilino, benzoílo, anilinocarbonilo, anilinometilo, feniletinilo, feniletenilo, feniletilo, feniltio, fenilsulfonilo, benciltio, bencilsulfonilo, feniltiometilo, fenilsulfonilmetilo, fenoximetilo, tienilmetoxi, furanilmetoxi, ciclohexilo y ciclohexilmetoxi; y R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{3'} incluyen una gama de posibles sustituyentes, no incluyendo predominantemente sistemas anulares heterocíclicos; como inhibidores de proteína tirosina quinasas receptoras, en particular como inhibidores de c-erbB-2 y/o p56lck.
El documento WO 96/15118 describe derivados de quinazolina de fórmula
6
en la que X incluye O, S, SO, SO_{2}, CH_{2}, OCH_{2}, CH_{2}O y CO; Q incluye un grupo fenilo o naftilo y diversos restos heteroarilo de 5 ó 6 miembros; n es 0, 1, 2 ó 3 y cada R^{2} es independientemente halógeno, trifluorometilo, hidroxi, amino, nitro, ciano, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, alquil(C_{1-4})-amino, di-[alquil(C_{1-4})]-amino o alcanoil(C_{2-4})-amino; m es 1, 2 ó 3 y R^{1} incluye una gama de posibles sustituyentes, predominantemente no incluyendo sistemas anulares heterocíclicos; como inhibidores de tirosina quinasas receptoras, en particular como inhibidores de EGF-R.
El documento WO 96/15128 describe derivados de pirido[2,3-d]pirimidina y naftiridina de fórmula
7
en la que X es CH o N; B es halo, hidroxi o NR_{3}R_{4}; Ar incluye fenilo o piridilo no sustituido y sustituido; y R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} independientemente incluyen hidrógeno, amino, alquil(C_{1-8})-amino, di-[alquil(C_{1-8})]-amino, grupos aromáticos o heteroaromáticos no sustituidos y sustituidos y grupos alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{2-8} o alquinilo C_{2-8} no sustituidos o sustituidos.
El documento WO 96/19660 describe derivados de quinazolina de fórmula
8
en la que m es 1 ó 2; cada R^{1} independientemente incluye hidrógeno y alcoxi C_{1-4}; n es 1, 2 ó 3; cada R^{2} independientemente incluye hidrógeno, halógeno y alquilo C_{1-4}, o R^{2} es un grupo que contiene arilo o heteroarilo, incluyendo piridilmetoxi y benzoílo; y Ar incluye un resto heteroarilo conectado en el nitrógeno, de 5 ó 9 miembros, sustituido o no sustituido, que contiene hasta cuatro átomos de nitrógeno, en particular imidazol-1-ilo, imidazolin-1-ilo, bencimidazol-1-ilo, pirazol-1-ilo y 1,2,4-triazol-1-ilo; como inhibidores de tirosina quinasas receptoras, en particular como inhibidores de EGF-R.
Por lo tanto, un objetivo general de la presente invención es proporcionar compuestos adecuados para el tratamiento de trastornos mediados por actividad de proteína tirosina quinasas, y en particular el tratamiento de los trastornos mencionados anteriormente.
Además del tratamiento de tumores, la presente invención prevé que otros trastornos mediados por actividad de proteína tirosina quinasa pueden tratarse eficazmente mediante inhibición, incluyendo inhibición preferente, de la actividad de proteína tirosina quinasas apropiada.
La inhibición de amplio espectro de proteína tirosina quinasa no siempre puede proporcionar un tratamiento óptimo de, por ejemplo, tumores, y en ciertos casos podría ser incluso perjudicial para los sujetos ya que las proteína tirosina quinasas proporcionan un papel esencial en la regulación normal del crecimiento celular.
Otro objetivo de la presente invención es proporcionar compuestos que inhiban preferentemente proteína tirosina quinasas, tales como EGFr, c-erbB-2, c-erbB-4, c-met, tie-2, PDGFr, c-src, lck, Zap70 y fyn. También se percibe que existe un beneficio en la inhibición preferente que implica grupos pequeños de proteína tirosina quinasas, por ejemplo c-erbB-2 y c-erbB-4 o c-erbB-2, c-erbB-4 y EGF-R.
Un objetivo adicional de la presente invención es proporcionar compuestos útiles en el tratamiento de enfermedades relacionadas con proteína tirosina quinasas que minimice efectos secundarios indeseables en el receptor.
La presente invención se refiere a compuestos heterocíclicos que pueden usarse para tratar trastornos mediados por proteína tirosina quinasas y en particular tienen propiedades anticancerígenas. Más particularmente, los compuestos de la presente invención son inhibidores potentes de proteína tirosina quinasas tales como EGFr, c-erbB-2, c-erbB-4, c-met, tie-2, PDGFr, c-src, lck, Zap70 y fyn, permitiendo de ese modo el tratamiento clínico de tejidos enfermos particulares.
La presente invención prevé, en particular, el tratamiento de enfermedades malignas humanas, por ejemplo tumores de mama, pulmonar de células no pequeñas, ovárico, de estómago y pancreático, especialmente los activados por EGFr o erbB-2, usando los compuestos de la presente invención. Por ejemplo, la invención incluye compuestos que son altamente activos contra la proteína tirosina quinasa c-erbB-2 a menudo con preferencia a la quinasa receptora de EGF, permitiendo de ahí el tratamiento de tumores activados por c-erbB-2. Sin embargo, la invención también incluye compuestos que son altamente activos contra quinasas receptoras tanto c-erbB-2 como EGF-R, permitiendo de ahí el tratamiento de una gama más amplia de tumores.
Más particularmente, la presente invención prevé que trastornos mediados por actividad de proteína tirosina quinasa pueden tratarse eficazmente mediante la inhibición de la actividad de la proteína tirosina quinasa apropiada de una manera relativamente selectiva, minimizando de ese modo efectos secundarios potenciales.
De acuerdo con esto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I):
9
o una de sus sales;
en donde X es N o CH;
Y es un grupo W(CH_{2}), (CH_{2})W o W, en el que W es O, S(O)_{m} en el que m es 0, 1 ó 2, o NR^{a} en el que R^{a} es hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-8};
n es 1, p es 0 y R'' se selecciona del grupo que comprende fenilo, furano, tiofeno, piridina, pirimidina, piracina, pirrol, oxazol, isoxazol, oxadiazol, tiazol, isotiazol, triazol, tetrazol e imidazol o un derivado hidrogenado de cualquiera de los mencionados anteriormente, estando el anillo opcionalmente sustituido por uno o más grupos R^{1};
en donde R^{1}
(a)
se selecciona de M^{1}-M^{2}-M^{3}-M^{4}, M^{1}-M^{5} o M^{1}-M^{2}-M^{3'}-M^{6}; o
(b)
se selecciona del grupo que comprende amino, hidrógeno, halógeno, hidroxi, formilo, carboxi, ciano, nitro, alquilo C_{1-8}, alcoxi C_{1-8}, alquil(C_{1-8})-tio, alquil(C_{1-8})-sulfinilo, alquil(C_{1-8})-sulfonilo, alquil(C_{1-4})-amino, di-[alquil(C_{1-4})]-amino, dioxolanilo, hidroxi-alquilo(C_{1-4}) o hidroxi-alcanoil(C_{1-4})-alquil(C_{1-4})-amino;
o
n es 0, p es 1 a 3 y cada R^{1} se selecciona del grupo que comprende amino, hidrógeno, halógeno, hidroxi, formilo, carboxi, ciano, nitro, alquilo C_{1-8}, alcoxi C_{1-8}, alquil(C_{1-8})-tio, alquil(C_{1-8})-sulfinilo, alquil(C_{1-8})-sulfonilo, alquil(C_{1-4})-amino, di-[alquil(C_{1-4})]-amino, dioxolanilo, benciloxi o hidroxi-alcanoil(C_{1-4})-alquil(C_{1-4})-amino;
o cuando p es 2 ó 3, dos grupos R^{1} adyacentes juntos forman un grupo metilendioxi o etilendioxi opcionalmente sustituido;
n es 0, p = 1 y R^{1} se selecciona de M^{1}-M^{2}-M^{3}-M^{4}, M^{1}-M^{5} o M^{1}-M^{2}-M^{3'}-M^{6};
en donde
M^{1} representa un grupo alquilo C_{1-4}, en el que opcionalmente un grupo CH_{2} se reemplaza por un grupo CO;
M^{2} representa NR^{12} o CR^{12}R^{13}, en el que R^{12} y R^{13} representan cada uno independientemente H o alquilo C_{1-4};
M^{3} representa un grupo alquilo C_{1-4};
M^{3'} representa un grupo alquilo C_{1-4} o está ausente;
M^{4} representa CN, NR^{12}S(O)_{m}R^{13}, S(O)_{m}NR^{14}R^{15}, CONR^{14}R^{15}, S(O)_{m}R^{13} o CO_{2}R^{13}, en los que R^{12}, R^{13} y m son como se definen anteriormente aquí y R^{14} y R^{15} representan cada uno independientemente H o alquilo C_{1-4}, o R^{14} y R^{15} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos representan un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos adicionales seleccionados de N, O o S(O)_{m}, anillo en el que cualquier átomo de nitrógeno presente puede opcionalmente estar sustituido con un grupo alquilo C_{1-4}; y anillo que puede tener opcionalmente uno o dos sustituyentes oxo o tioxo;
M^{5} representa el grupo NR^{14}R^{15}, en el que R^{14} y R^{15} son como se definen anteriormente, o M^{5} representa el grupo
10
en el que t representa 2 a 4 y R^{16} representa OH, O-alquilo(C_{1-4}) o NR^{14}R^{15}; y
M^{6} representa un grupo cicloalquilo C_{3-6}, el grupo NR^{14}R^{15}, en el que R^{14} y R^{15} son como se definen anteriormente, o un sistema anular heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N, O o S;
U representa un grupo indolilo, isoindolilo, indolinilo, isoindolinilo, 1H-indazolilo, 2,3-dihidro-1H-indazolilo, 1H-bencimidazolilo, 2,3-dihidro-1H-bencimidazolilo o 1H-benzotriazolilo, que está sustituido por al menos un grupo R^{6} seleccionado independientemente y está opcionalmente sustituido por al menos un grupo R^{4} seleccionado independientemente;
cada R^{4} es independientemente hidrógeno, hidroxi, halógeno, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, alquil(C_{1-4})-amino, di-[alquil(C_{1-4})]-amino, alquil(C_{1-4})-tio, alquil(C_{1-4})-sulfinilo, alquil(C_{1-4})-sulfonilo, alquil(C_{1-4})-carbonilo, alquil(C_{1-4})-carbamoílo, di-[alquil(C_{1-4})]-carbamoílo, carbamilo, alcoxi(C_{1-4})-carbonilo, ciano, nitro o trifluorometilo;
cada R^{6} es independientemente bencilo, halo-, dihalo- y trihalo-bencilo, \alpha-metilbencilo, fenilo, halo-, dihalo- y trihalo-fenilo, piridilo, piridilmetilo, piridiloxi, piridilmetoxi, tienilmetoxi, dioxolanilmetoxi, ciclohexilmetoxi, fenoxi, halo-, dihalo- y trihalo-fenoxi, feniltio, benciloxi, halo-, dihalo- y trihalo-benciloxi, alcoxi(C_{1-4})-benciloxi, feniloxalilo o bencenosulfonilo;
y A representa
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Solvatos de los compuestos de fórmula (I) también se incluyen dentro del alcance de la presente invención.
Por halo se entiende fluoro, cloro, bromo o yodo.
Los grupos alquilo que contienen tres o más átomos de carbono pueden ser lineales, ramificados o cíclicos.
En una realización, X es N.
En una realización adicional, Y es NR^{a}, NR^{a}(CH_{2}) o (CH_{2})NR^{a}, preferiblemente Y es NR^{a} y R^{a} es preferiblemente hidrógeno o metilo.
En una realización preferida, n es 0, p es 1 y R^{1} se selecciona del grupo que comprende amino, alquil(C_{1-4})-amino, di-[alquil(C_{1-4})]-amino, especialmente di-[alquil(C_{1-4})]-amino, lo más especialmente dimetilamino o metiletilamino.
En una realización adicional, el grupo M^{2}-M^{3}-M^{4} representa un ácido \alpha-, \beta- o \gamma-aminocarboxílico, sulfínico o sulfónico o uno de sus ésteres alquílicos C_{1-4}, amidas o alquil(C_{1-4})- o di-[alquil(C_{1-4})]-amidas.
Preferiblemente, M^{1} representa CH_{2}, CO, CH_{2}CH_{2} o CH_{2}CO, más preferiblemente CH_{2}.
Preferiblemente, M^{2} representa NR^{12} en el que R^{12} es como se define previamente; más preferiblemente R^{12} representa H o metilo.
Preferiblemente M^{3} representa CH_{2}, CH_{2}CH_{2} o propilo.
Preferiblemente, M^{3'} representa CH_{2}, alquilo, propilo, isopropilo o está ausente.
Preferiblemente, M^{4} representa SOR^{13}, SO_{2}R^{13}, NR^{12}SO_{2}R^{13}, CO_{2}R^{13} o CONR^{14}R^{15} en los que R^{12} y R^{13} se definen anteriormente y R^{14} y R^{15} representan cada uno independientemente H o alquilo C_{1-4}; más preferiblemente R^{12}, R^{13}, R^{14} y R^{15} representan cada uno independientemente H o metilo.
Preferiblemente, M^{5} representa un grupo NR^{14}R^{15} en el que R^{14} y R^{15} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos representan un anillo de 6 miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de N u O, anillo en el que cualquier átomo de nitrógeno presente puede estar opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C_{1-4}, preferiblemente un grupo metilo; o M^{5} representa un grupo
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en el que t representa 2 ó 3 y R^{16} representa OH, NH_{2}, N(alquilo C_{1-4})_{2} u O-alquilo(C_{1-4}); más preferiblemente R^{16} representa NH_{2} o N(CH_{3})_{2}.
M^{5} también representa preferiblemente un grupo NR^{14}R^{15} en el que R^{14} y R^{15} representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-4}, más preferiblemente hidrógeno, metilo, etilo o isopropilo.
Preferiblemente, M^{6} representa un grupo NR^{14}R^{15} en el que R^{14} y R^{15} representan cada uno independientemente alquilo C_{1-4}, más preferiblemente metilo, o R^{14} y R^{15} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos representan un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de N u O, anillo en el que cualquier átomo de nitrógeno presente puede estar opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C_{1-4}, preferiblemente un grupo metilo; o M^{6} representa un sistema anular heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de N u O.
En una realización preferida adicional, M^{2}-M^{3}-M^{4} representa un ácido \alpha-aminocarboxílico o uno de sus ésteres metílicos o amidas.
En una realización preferida adicional, M^{2}-M^{3}-M^{4} representa un ácido \alpha-, \beta- o \gamma-amino-sulfínico o -sulfónico, más preferiblemente un ácido \beta- o \gamma-amino-sulfínico o -sulfónico, lo más preferiblemente un ácido \beta-aminosulfónico o uno de sus ésteres metílicos.
En una realización especialmente preferida, M^{2}-M^{3}-M^{4} representa un grupo metilsulfoniletilamino, metilsulfiniletilamino, metilsulfonilpropilamino, metilsulfinilpropilamino, metilsulfonamidoetilamino, sarcosinamida, glicina, glicinamida o éster metílico de glicina.
En una realización especialmente preferida adicional, M^{5} representa un grupo piperacinilo, metilpiperacinilo, piperidinilo, prolinamido o N,N-dimetilprolinamido.
En una realización especialmente preferida adicional, M^{5} representa un grupo isopropilamino o N-morfolinilo.
En una realización especialmente preferida adicional, M^{1}-M^{5} representa un grupo isopropilacetamido o N-morfolinoacetamido.
En una realización especialmente preferida adicional, M^{2}-M^{3'}-M^{6} representa un grupo piridilamino, ciclopropilamino, N-(piperidin-4-il)-N-metilamino, N,N-dimetilaminoprop-2-ilamino, N-(2-dimetilaminoetil)-N-etilamino o tetrahidrofuranometilamino, preferiblemente un grupo piridilamino.
En una realización preferida adicional, R'' puede seleccionarse del grupo que comprende fenilo, furano, imidazol, tetrazol, triazol, pirrolidina, piperacina, piperidina y oxadiazol.
En una realización adicional, R^{4} es hidrógeno, hidroxi, halógeno, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, di-[alquil(C_{1-4})]-amino, nitro o trifluorometilo, preferiblemente hidrógeno, halógeno o metilo, más preferiblemente hidrógeno.
En una realización preferida adicional, R^{6} es bencilo, fluorobencilo, benciloxi, fluorobenciloxi, piridilmetilo, fenilo, bencenosulfonilo, fenoxi o fluorofenoxi.
En una realización adicional, R^{6} está en la posición para con respecto a Y.
En una realización preferida adicional, A representa
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Según se indica anteriormente, uno o ambos de los anillos que comprenden el sistema anular bicíclico U pueden ser aromáticos o no aromáticos. Los grupos R^{4} y R^{6} pueden estar unidos al sistema anular mediante un átomo de carbono o un heteroátomo del sistema anular. El propio sistema anular puede estar unido al grupo de puente por un átomo de carbono o un heteroátomo. Los grupos R^{4} y R^{6} pueden estar unidos a cualquier anillo cuando U representa un sistema de anillo bicíclico sistema, pero estos grupos están unidos preferiblemente al anillo que no está unido al grupo de puente Y en tal caso.
En una realización adicional, X representa N; p es 0; n es 1 y el grupo R'' está en la posición 6 del sistema anular de piridopirimidina.
En una realización adicional, X representa N; n es 0; p es 1 y el grupo R^{1} está en la posición 6 del sistema anular de piridopirimidina.
En una realización preferida de la presente invención se proporciona un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales o uno de sus solvatos, en el que X representa N; Y representa NR^{a}, en el que R^{a} es hidrógeno o alquilo C_{1-4}; R'' representa furano, tiofeno, pirrol, piridina, pirimidina, piracina, imidazol, oxazol, isoxazol, oxadiazol, tetrazol, triazol, dioxolano o un derivado parcialmente o totalmente hidrogenado de cualquiera de estos grupos, opcionalmente sustituido por uno o más grupos R^{1} seleccionados de halo, alquilo C_{1-4}, carboxi, formilo, hidroxi-alquilo(C_{1-4}), 1,3-dioxolan-2-ilo, amino, alquil(C_{1-4})-amino, di-[alquil(C_{1-4})]-amino, hidroxi-alcanoil(C_{1-4})-alquil(C_{1-4})-amino, alquil(C_{1-4})-amino-alquilo(C_{1-4}) o di[alquil(C_{1-4})]-amino-alquilo(C_{1-4}); p es 0; R^{4} representa hidrógeno o metilo; U representa indolilo, bencimidazolilo o indazolilo, más preferiblemente indazolilo; y R^{6} representa fenilo, bencilo, \alpha-metilbencilo, fluorobencilo, bencenosulfonilo, fenoxi, fluorofenoxi, benciloxi o fluorobenciloxi.
En una realización preferida adicional de la presente invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales o uno de sus solvatos, en el que X representa N; Y representa NR^{a}, en el que R^{a} es hidrógeno o alquilo C_{1-4}; R'' representa furano, tiofeno, pirrol, piridina, pirimidina, piracina, imidazol, oxazol, isoxazol, oxadiazol, tetrazol, triazol, dioxolano o un derivado parcialmente o totalmente hidrogenado de cualquiera de estos grupos, opcionalmente sustituidos con un grupo R^{1} seleccionado de metilsulfoniletilaminometilo, metilsulfoniletilaminocarbonilo, metilsulfiniletilaminometilo, metilsulfiniletilaminocarbonilo, metilsulfonilpropilaminometilo, metilsulfinilpropilaminometilo, metilsulfonilpropilaminocarbonilo, metilsulfinilpropilaminocarbonilo, metilsulfoniletil(metilamino)metilo, metilsulfoniletil(metilamino)carbonilo, metilsulfiniletil(metilamino)metilo, metilsulfiniletil(metilamino)carbonilo, metilsulfonilpropil(metilamino)metilo, metilsulfinilpropil(metilamino)metilo, metilsulfonilpropil(metilamino)carbonilo, metilsulfinilpropil(metilamino)carbonilo, metilsulfonamidoetilaminometilo, metilsulfonamidopropilaminometilo, sarcosinamidometilo, glicinilmetilo, glicinamidometilo, éster metílico de glicinilmetilo, acetilaminoetilaminometilo, piperacinilmetilo, metilpiperacinilmetilo, piperidinilmetilo, N-(prolinamido)metilo,(N,N-dimetil-prolinamido)metilo, piridilaminometilo, ciclopropilaminometilo, N-(piperidin-4-il)-N-metilaminometilo, N,N-dimetilaminoprop-2-ilaminometilo, N-(2-dimetilaminoetil)-N-etilaminometilo, isopropilacetamido, N-morfolinilacetamido o tetrahidrofuranometilaminometilo y opcionalmente sustituido además por uno o más grupos alquilo C_{1-4}; p es 0; R^{4} representa hidrógeno o metilo; U representa indolilo, bencimidazolilo o indazolilo, más preferiblemente indazolilo; y R^{6} representa fenilo, bencilo, \alpha-metilbencilo, fluorobencilo, bencenosulfonilo, fenoxi, fluorofenoxi, benciloxi o fluorobenciloxi.
En una realización preferida adicional de la presente invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales o uno de sus solvatos, en el que X representa N; Y representa NR^{a} en el que R^{a} es hidrógeno o alquilo C_{1-4}; n es 0; cada grupo R^{1} se selecciona de hidrógeno, halo, alquilo C_{1-4}, carboxi, formilo, hidroxi-alquilo(C_{1-4}), 1,3-dioxolan-2-ilo, benciloxi, amino, alquil(C_{1-4})-amino, di-[alquil(C_{1-4})]-amino, hidroxi-alcanoil(C_{1-4})-alquil(C_{1-4})-amino, alquil(C_{1-4})-amino-alquilo(C_{1-4}), di-[alquil(C_{1-4})]-amino-alquilo(C_{1-4}), metilsulfoniletilaminometilo, metilsulfoniletilaminocarbonilo, metilsulfiniletilaminometilo, metilsulfiniletilaminocarbonilo, metilsulfonilpropilaminometilo, metilsulfinilpropilaminometilo, metilsulfonilpropilaminocarbonilo, metilsulfinilpropilaminocarbonilo, metilsulfoniletil(metilamino)metilo, metilsulfoniletil(metilamino)carbonilo, metilsulfiniletil(metilamino)metilo, metilsulfiniletil(metilamino)carbonilo, metilsulfonilpropil(metilamino)metilo, metilsulfinilpropil(metilamino)metilo, metilsulfonilpropil(metilamino)carbonilo, metilsulfinilpropil(metilamino)carbonilo, metilsulfonamidoetilaminometilo, metilsulfonamidopropilaminometilo, sarcosinamidometilo, glicinilmetilo, glicinamidometilo, éster metílico de glicinilmetilo, acetilaminoetilaminometilo, piperacinilmetilo, metilpiperacinilmetilo, piperidinilmetilo, N-(prolinamido)metilo,
(N,N-dimetil-prolinamido)metilo, piridilaminometilo, ciclopropilaminometilo, N-(piperidin-4-il)-N-metilaminometilo, N,N-dimetilaminoprop-2-ilaminometilo, N-(2-dimetilaminoetil)-N-etilaminometilo, isopropilacetamido, N-morfolinilacetamido o tetrahidrofuranometilaminometilo; R^{4} representa hidrógeno o metilo; U representa indolilo, bencimidazolilo o indazolilo, más preferiblemente indazolilo; y R^{6} representa fenilo, bencilo, \alpha-metilbencilo, fluorobencilo, bencenosulfonilo, fenoxi, fluorofenoxi, benciloxi o fluorobenciloxi.
En una realización especialmente preferida de la presente invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales o uno de sus solvatos, en el que X representa N; Y representa NR^{a}, en el que R^{a} es hidrógeno o alquilo C_{1-4}; R'' representa un anillo de furano, imidazol, triazol, oxadiazol, pirrolidina, piperidina o piperacina, opcionalmente sustituido por uno o más grupos R^{1} seleccionados de 1,3-dioxolan-2-ilo, formilo, carboxi, alquilo C_{1-4}, prolinamidometilo, isopropilacetamido, N-morfolinilacetamido, metilsulfoniletilaminometilo o metilsulfoniletilaminocarbonilo; p es 0; R^{4} representa hidrógeno o metilo; U representa indazolilo, indolilo o bencimidazolilo, más preferiblemente indazolilo; y R^{6} representa bencilo, fluorobencilo, piridilmetilo o bencenosulfonilo.
En una realización especialmente preferida adicional de la presente invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales o uno de sus solvatos, en el que X representa N; Y representa NR^{a}, en el que R^{a} es hidrógeno o alquilo C_{1-4}; n es 0; cada grupo R^{1} se selecciona de hidrógeno, halo, benciloxi, amino, alquil(C_{1-4})-amino, di-[alquil(C_{1-4})]-amino o hidroxi-alcanoil(C_{1-4})-alquil(C_{1-4})-amino, más preferiblemente dimetilamino; R^{4} representa hidrógeno o metilo; U representa indazolilo, indolilo o bencimidazolilo, más preferiblemente indazolilo; y R^{6} representa bencilo, fluorobencilo, piridilmetilo o bencenosulfonilo.
Compuestos preferidos de la presente invención incluyen:
(1-Bencil-1H-indazol-5-il)-(6-cloropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amina;
N4-(1-Bencil-1H-indazol-5-il)-N6,N6-dimetilpirido[3,4-d]pirimidin-4,6-diamina;
(1-Bencil-1H-indazol-5-il)-(6-(N-(2-hidroxietil)-N-metilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amina;
(1-Bencil-1H-indazol-5-il)-(pirido[3,4-1]pirimidin-4-il)-amina;
(2-Bencil-1H-bencimidazol-5-il)-(6-cloropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amina;
N4-(1-Bencil-1H-indol-5-il)-N6,N6-dimetilpirido[3,4-d]pirimidin-4,6-diamina;
N4-(2-Bencil-1H-bencimidazol-5-il)-N6,N6-dimetilpirido[3,4-d]-pirimidin-4,6-diamina;
(1-Bencil-1H-indazol-5-il)-(6-(5-[1,3-dioxolan-2-il]-furan-2-il)-pirido[3,4-d]-pirimidin-4-il)-amina;
5-(4-(1-Bencil-1H-indazol-5-ilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il)-furano-2-carbaldehído;
Amida de ácido (2S)-1-(5-(4-(1-bencil-1H-indazol-5-ilamino)-6-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il)-furan-2-ilmetil)-pi-
rrolidin-2-carboxílico;
(1-Bencil-1H-indazol-5-il)-(6-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amina;
N6,N6-Dimetil-N4-(1-piridin-2-ilmetil-1H-indazol-5-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4,6-diamina;
N6,N6-Dimetil-N4-(1-piridin-3-ilmetil-1H-indazol-5-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4,6-diamina;
N4-(1-Bencil-3-metil-1H-indazol-5-il)-N6,N6-dimetilpirido[3,4-d]pirimidin-4,6-diamina;
N4-(1-(2-Fluorobencil)-1H-indazol-5-il)-N6,N6-dimetilpirido[3,4-d]pirimidin-4,6-diamina;
N4-(1-(3-Fluorobencil)-1H-indazol-5-il)-N6,N6-dimetilpirido[3,4-d]pirimidin-4,6-diamina;
N4-(1-(4-Fluorobencil)-1H-indazol-5-il)-N6,N6-dimetilpirido[3,4-d]pirimidin-4,6-diamina;
N4-(1-Bencenosulfonil-1H-indol-5-il)-N6,N6-dimetilpirido[3,4-d]pirimidin-4,6-diamina;
N4-(3-Bencenosulfonil-1H-indol-5-il)-N6,N6-dimetilpirido[3,4-d]pirimidin-4,6-diamina;
(1-Bencil-1H-indazol-5-il)-(6-imidazol-1-il-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amina;
(1-Bencil-1H-indazol-5-il)-(6-(1,2,4-triazol-1-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amina;
(1-Bencil-1H-indazol-5-il)-(6-(1,2,3-triazol-2-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amina;
(1-Bencil-1H-indazol-5-il)-(6-(1,2,3-triazol-1-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amina;
(1-Bencil-1H-indazol-5-il)-(6-pirrolidin-1-il-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amina;
(1-Bencil-1H-indazol-5-il)-(6-piperidin-1-il-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amina;
N4-(1-Bencil-1H-indazol-5-il)-N6-etil-N6-metilpirido[3,4-d]pirimidin-4,6-diamina;
2-(4-(4-(1-Bencil-1H-indazol-5-ilamino)-pirido[3,4-djpirimidin-6-il)-piperacin-1-il)-N-isopropilacetamida;
2-(4-(4-(1-Bencil-1H-indazol-5-ilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il)-piperacin-1-il)-1-morfolin-4-il-etanona;
(1-Bencil-1H-indazol-5-il)-(6-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amina;
(1-(3-Fluorobencil)-1H-indazol-5-il)-(6-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amina;
(1-Bencil-1H-indol-5-il)-(6-cloropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amina;
(1-Bencil-1H-indazol-5-il)-(6-(4-metilpiperacin-1-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amina;
(1-Bencil-1H-indazolil-5-il)-(6-benciloxipirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amina;
(1-Bencil-1H-indazol-5-il)-(6-(5-((2-metanosufoniletilamino)-metil)-furan-2-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amina;
Ácido 5-[4-(1-bencil-1H-indazol-5-ilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-furano-2-carboxílico;
2-Metanosulfoniletilamida de ácido 5-[4-(1-bencil-1H-indazol-5-ilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-furano-2-carboxílico;
N4-(1-Bencil-1H-indazol-5-il)-N6-metilpirido[3,4-d]pirimidin-4,6-diamina;
N4-[1-(4-Hidroxibencil)-1H-indazol-5-il)-N6,N6-dimetilpirido[3,4-d]pirimidin-4,6-diamina;
y sus sales o solvatos, particularmente sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.
Otros compuestos preferidos de la presente invención incluyen:
N4-[1-(S,R-\alpha-Metilbencil)-1H-indazol-5-il]-N6,N6-dimetilpirido[3,4-d]pirimidin-4,6-diamina;
N4-(3-Bencilsulfonil-1H-indazol-6-il)-N6,N6-dimetilpirido[3,4-d]pirimidin-4,6-diamina;
N4-(3-Bencil-1H-indazol-6-il)-N6,N6-dimetilpirido[3,4-d]pirimidin-4,6-diamina;
y sus sales o solvatos, particularmente sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.
Compuestos particularmente preferidos de la presente invención incluyen:
N4-(1-Bencil-1H-indazol-5-il)-N6,N6-dimetilpirido[3,4-d]pirimidin-4,6-diamina;
N4-(1-(3-Fluorobencil)-1H-indazol-5-il)-N6,N6-dimetilpirido[3,4-d]pirimidin-4,6-diamina;
N4-(1-Bencil-1H-indazol-5-il)-N6-etil-N6-metilpirido[3,4-d]pirimidin-4,6-diamina;
(1-Bencil-1H-indazol-5-il)-(6-(5-((2-metanosufonil-etilamino)-metil)-furan-2-il)-pirido-[3,4-d]pirimidin-4-il)-
amina;
N4-(1-Bencil-1H-indazol-5-il)-N6-metilpirido[3,4-d]pirimidin-4,6-diamina;
y sus sales o solvatos, particularmente sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.
Ciertos compuestos de fórmula (I) pueden existir en formas estereoisómeras (por ejemplo, pueden contener uno o más átomos de carbono asimétricos o pueden exhibir isomería cis-trans). Los estereoisómeros (enantiómeros y diastereoisómeros) individuales y las mezclas de estos se incluyen dentro del alcance de la presente invención. Asimismo, se entiende que los compuestos de fórmula (I) pueden existir en formas tautómeras diferentes a las mostradas en la fórmula y estas también han de incluirse dentro del alcance de la presente invención.
Las sales de los compuestos de la presente invención pueden comprender sales por adición de ácidos derivadas de un nitrógeno en el compuesto de fórmula (I). La actividad terapéutica reside en el resto derivado del compuesto de la invención según se define aquí y la identidad del otro componente es de menos importancia aunque, con propósitos terapéuticos y profilácticos, preferiblemente, es farmacéuticamente aceptable para el paciente. Ejemplos de sales por adición de ácidos farmacéuticamente aceptables incluyen las derivadas de ácidos minerales, tales como ácidos clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, metafosfórico, nítrico y sulfúrico, y ácidos orgánicos, tales como ácidos tartárico, acético, trifluoroacético, cítrico, málico, láctico, fumárico, benzoico, glicólico, glucónico, succínico y metanosulfónico y arilsulfónico, por ejemplo p-toluenosulfónico.
De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) según se define anteriormente, que comprende las etapas:
(a) la reacción de un compuesto de fórmula (II)
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en la que A, X, n y p son como se definen anteriormente y L, L' y L'' son grupos de salida adecuados, con un compuesto de fórmula (III)
(III)UYH
en la que U e Y son como se definen anteriormente, para preparar un compuesto de fórmula (IV)
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y subsiguientemente (b) cuando n es 1, la reacción con un reaccionante apropiado para sustituir el grupo R'' en el anillo A mediante reemplazo del grupo de salida L'; y (c) cuando p es distinto de 0, la reacción con un reaccionante o reaccionantes apropiados para sustituir el grupo o los grupos R^{1} en el anillo A mediante el reemplazo del grupo o los grupos de salida L''; y, si se desea, (d) convertir subsiguientemente el compuesto de fórmula (I) obtenido de ese modo en otro compuesto de fórmula (I) por medio de reaccionantes apropiados.
Alternativamente, el compuesto de fórmula (II) que se define anteriormente se hace reaccionar con los reaccionantes apropiados para sustituir los grupos R'' y R^{1} en el anillo A mediante el reemplazo de los grupos de salida respectivos y a continuación el producto obtenido de ese modo (de fórmula (V) ulterior) se hace reaccionar con el compuesto de fórmula (III) según se define anteriormente, seguido, si se desea, por la conversión del compuesto de fórmula (I) obtenido de ese modo en otro compuesto de fórmula (I).
En una variante de esta alternativa, el compuesto de fórmula (V)
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puede prepararse mediante la reacción de un compuesto de fórmula (VI)
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con reaccionantes apropiados para sustituir el grupo o los grupos R^{1} y el grupo R'' en el anillo A para preparar un compuesto de fórmula (VII)
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y la reacción subsiguiente para incorporar el grupo de salida R. Por ejemplo, un grupo de salida cloro puede incorporarse mediante la reacción de una 3,4-dihidropirimidona correspondiente con tetracloruro de carbono/trifenilfosfina en un disolvente apropiado.
Versiones simplificadas de estos procedimientos generales se aplicarán cuando (i) p es 0 y n es 1 o (ii) cuando n es 0 y p es distinto de 0.
Por lo tanto, el grupo R'' puede sustituirse en el anillo A mediante el reemplazo de un grupo de salida adecuado. Esto es especialmente adecuado para preparar compuestos en los que R'' es un fenilo o un sistema anular heterocíclico sustituido o no sustituido; tales compuestos pueden prepararse, por ejemplo, mediante la reacción del derivado de estannano de arilo o heteroarilo correspondiente con el compuesto correspondiente de fórmula (IV) que tiene el grupo de salida L' en la posición apropiada del anillo.
Por lo tanto, el grupo o los grupos R^{1} también pueden estar sustituidos en el anillo A mediante reemplazo de un grupo o grupos de salida adecuados. Esto es especialmente adecuado para preparar compuestos de fórmula (I) en la que un grupo R^{1} está conectado al anillo A mediante un átomo de nitrógeno; tales compuestos pueden obtenerse, por ejemplo mediante la reacción de la amina correspondiente al grupo R^{1} con el compuesto correspondiente que tiene un sustituyente halo en la posición apropiada del anillo A.
Los reaccionantes usados para efectuar la sustitución de los grupos R'' y R^{1} en el anillo A pueden, en ciertas circunstancias, incluir un grupo o grupos protectores apropiados bien conocidos por el experto en la técnica para funcionalidades particulares. Esto pude ser adecuado, por ejemplo, cuando cualquiera de los grupos R'' o R^{1} contiene una funcionalidad amino libre. Tal grupo o grupos protectores se retirarían mediante métodos estándar después de que se haya efectuado la sustitución en el anillo A. Para una descripción de grupos protectores y su uso, véase T.W. Greene y P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 2ª edición, John Wiley & Sons, Nueva York, 1991.
De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) según se define anteriormente, que comprende las etapas:
(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IV) según se define anteriormente con un reaccionante o reaccionantes apropiados para preparar un compuesto en el que el grupo L' (cuando n = 1) o el grupo o los grupos L'' (cuando p es distinto de 0) se reemplaza o se reemplazan por un grupo Z apropiadamente funcionalizado;
y (b) subsiguientemente convertir el grupo Z en el grupo R'' cuando se ha reemplazado L' o en el grupo R^{1} cuando se ha reemplazado L'' por medio de un reaccionante o reaccionantes apropiados; (c) hacer reaccionar con reaccionantes apropiados para sustituir el otro de R^{1} y R'' en el anillo A mediante el reemplazo del grupo de salida restante L'' y L', respectivamente, si está presente; y, si se desea, (d) convertir subsiguientemente el compuesto de fórmula (I) obtenido de ese modo en otro compuesto de fórmula (I) por medio de reaccionantes apropiados.
Tales procedimientos son particularmente adecuados para la preparación de compuestos de fórmula (I) en la que R'' tiene o R^{1} representa un sustituyente seleccionado de M^{1}-M^{2}-M^{3}-M^{4}, M^{1}-M^{5} o M^{1}-M^{3'}-M^{6}, según se definen anteriormente, en el que M^{2} representa NR^{12}. En tales casos, preferiblemente, el grupo Z tiene un grupo formilo (CHO) terminal.
Tales procedimientos son especialmente adecuados para la preparación de compuestos de fórmula (I) en la que (i) p es 0, n es 1 y R'' tiene un sustituyente seleccionado de M^{1}-M^{2}-M^{3}-M^{4}, M^{1}-M^{5} o M^{1}-M^{2}-M^{3'}-M^{6}, según se define anteriormente, en el que M^{2} representa NR^{12}, o (ii) p es 1, n es 0 y R^{1} se selecciona de M^{1}-M^{2}-M^{3}-M^{4}, M^{1}-M^{5} o M^{1}-M^{2}-M^{3'}-M^{6}, según se definen anteriormente, en los que M^{2} representa NR^{12}.
Cuando Z tiene un grupo formilo, el compuesto puede prepararse adecuadamente a partir del compuesto sustituido con dioxolanilo correspondiente, por ejemplo mediante hidrólisis ácida. El compuesto sustituido con dioxolanilo puede prepararse mediante la reacción de un compuesto de fórmula (IV) con un reaccionante apropiado para sustituir el grupo de salida pertinente con el sustituyente que tiene el anillo de dioxolanilo. Este reaccionante podría ser, por ejemplo, un derivado de estannano de heteroarilo apropiado.
Cuando Z tiene un grupo formilo terminal, el compuesto podría prepararse adecuadamente mediante la reacción de un compuesto de fórmula (IV) con un derivado de estannano de heteroarilo apropiado. Este derivado está fácilmente disponible o puede ser sintetizado fácilmente por los expertos en la técnica usando métodos convencionales de síntesis orgánica. Posibilidades adecuadas para la preparación de compuestos en los que R'' tiene los sustituyentes mencionados anteriormente incluyen los siguientes ejemplos esquemáticos:
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Los compuestos resultantes, por ejemplo, se convertirían a continuación en el derivado de estannano respectivo.
Métodos análogos podrían usarse para fenilo y otros sistemas anulares heterocíclicos y también para la preparación de compuestos en los que R^{1} representa uno de los sustituyentes mencionados anteriormente.
Por lo tanto, un procedimiento adecuado puede comprender la reacción del compuesto en el que el grupo Z tiene un grupo formilo terminal (es decir, un grupo -CHO o -[alquilen(C_{1-3})]-CHO) con un compuesto de fórmula HM^{2}-M^{3}-M^{4}, un compuesto de fórmula HM^{2}-M^{3'}-M^{6} o un compuesto de fórmula HM^{5}, en el que M^{2} representa NR^{12}. La reacción implica preferiblemente una aminación reductiva por medio de un agente reductor apropiado, por ejemplo triacetoxiborohidruro sódico.
Estaría implicado un procedimiento adicional cuando en M^{1} un grupo CH_{2} se reemplazaba por un grupo CO y M^{2} era NR^{12}. Si es necesario, en ciertas circunstancias, la cetona podría protegerse mediante métodos estándar para asegurar que la aminación reductiva implicara la funcionalidad aldehído.
Para la preparación de los compuestos en los que en M^{1} el grupo CH_{2} adyacente a M^{2} se reemplaza por un grupo CO, un procedimiento adecuado comprendería la reacción de un compuesto en el que el grupo Z tiene un grupo -[alquilen(C_{0-3})]-CO_{2}H con un compuesto de fórmula HM^{2}-M^{3}-M^{4}, un compuesto de fórmula HM^{2}-M^{3'}-M^{6} o un compuesto de fórmula HM^{5}, en el que M^{2} representa NR^{12}.
Alternativamente, podría usarse un esquema análogo a los descritos anteriormente en el que la sustitución de los grupos R'' y R^{1} en el anillo A se produce antes de la reacción de acoplamiento con el compuesto de fórmula (III).
De acuerdo con un procedimiento alternativo adicional, el grupo Z se convierte en el grupo R'' mediante una síntesis "de novo" de un sistema anular heterocíclico sustituido o no sustituido usando reaccionantes apropiados. Tal procedimiento implicaría una metodología sintética estándar conocida por el experto en la técnica para construir el sistema anular heterocíclico.
Por ejemplo, Z podría representar adecuadamente un grupo alquino que cuando reacciona con un óxido de nitrilo apropiado da como resultado la formación de un sistema anular de isoxazol; la reacción con una acida daría como resultado la formación de un sistema anular de triazol. El grupo Z también podría representar adecuadamente un grupo amidoxima (derivado de un grupo ciano) que cuando reaccionara con un derivado de ácido carboxílico activado (tal como un cloruro de ácido o una imidazolida de ácido) daría como resultado la formación de un sistema anular de 1,2,4-oxadiazol. El grupo Z también podría representar adecuadamente un grupo bromometilencarbonilo que se haría reaccionar con un imidato para dar como resultado la formación de un sistema anular de isoxazol, con un grupo guanidino para dar como resultado la formación de un sistema anular de N-imidazol o con un grupo amidina para dar como resultado la formación de un sistema anular de C-imidazol. El grupo Z también podría representar adecuadamente un grupo ácido carboxílico activado que se haría reaccionar para formar una hidracinocetona que subsiguientemente se haría reaccionar con otro derivado de ácido carboxílico activado para dar como resultado la preparación de un sistema anular de 1,3,4-oxadiazol. Así, la reacción de un compuesto que tiene un grupo Z pertinente con reaccionantes apropiados que tienen uno de -C=N=O, -NH-C(NH_{2})=NH, -COX, -C(NH_{2})=NOH, -C(OMe)=NH o -C(NH_{2})=NH como un grupo terminal daría como resultado la formación de los sistemas anulares indicados anteriormente.
Alternativamente, podría usarse un esquema análogo a los descritos anteriormente en el que la sustitución del grupo R'' en el anillo A se produce antes de la reacción de acoplamiento con el compuesto de fórmula (III).
El siguiente esquema esboza, por ejemplo, la síntesis de derivados que tienen un anillo de 1,3,4-oxadiazol sustituido como un sustituyente R'':
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Tales procedimientos son particularmente adecuados para la preparación de los compuestos de fórmula (I) en la que R'' tiene un sustituyente seleccionado de M^{1}-M^{2}-M^{3}-M^{4}, M^{1}-M^{5} o M^{1}-M^{2}-M^{3'}-M^{6}, según se define anteriormente, en el que M^{2} representa CR^{12}R^{13}, incluyendo aquellos en los que en M^{1} un grupo CH_{2} se reemplaza por un grupo CO.
Tales procedimientos son especialmente adecuados para la preparación de compuestos de fórmula (I) en la que (i) p es 0, n es 1 y R'' tiene un sustituyente seleccionado de M^{1}-M^{2}-M^{3}-M^{4}, M^{1}-M^{5} o M^{1}-M^{2}-^{M3'}-M^{6}, según se definen anteriormente, en el que M^{2} representa CR^{12}R^{13}, o (ii) p es 1, n es 0 y R^{1} se selecciona de M^{1}-M^{2}-M^{3}-M^{4}, M^{1}-M^{5} o M^{1}-M^{2}-M^{3'}-M^{6}, según se definen anteriormente, en los que M^{2} representa CR^{12}R^{13}.
Grupos de salida adecuados para L, L' y L'' serán bien conocidos para los expertos en la técnica e incluyen, por ejemplo, halo tal como cloro y bromo; grupos sulfoniloxi tales como metanosulfoniloxi y tolueno-p-sulfoniloxi; grupos alcoxi; y triflato.
La reacción de acoplamiento mencionada anteriormente con el compuesto de fórmula (III) se lleva a cabo convenientemente en presencia de un disolvente inerte adecuado, por ejemplo un alcanol C_{1-4}, tal como isopropanol, un hidrocarburo halogenado, un éter, un hidrocarburo aromático o un disolvente aprótico bipolar tal como acetona o acetonitrilo, a una temperatura no extrema, por ejemplo de 0 a 150ºC, adecuadamente 10 a 100ºC, preferiblemente 50 a 100ºC.
Opcionalmente, la reacción se lleva a cabo en presencia de una base cuando Y = NH. Ejemplos de bases adecuadas incluyen una amina orgánica tal como trietilamina, o un carbonato, hidruro o hidróxido de metal alcalinotérreo, tal como carbonato, hidruro o hidróxido sódico o potásico. Cuando YH = OH o SH, es necesario realizar la reacción en presencia de una base, y en tal caso el producto no se obtiene como la sal.
El compuesto de fórmula (I) en el caso en el que Y = NR^{b} puede obtenerse a partir de este procedimiento en la forma de una sal con el ácido HL, en el que L es como se define anteriormente aquí, o como la base libre al tratar la sal con una base según se define anteriormente aquí.
Los compuestos de fórmulas (II) y (III) que se definen anteriormente, los reaccionantes para sustituir el grupo o los grupos R^{1} y el grupo R'' y el reaccionante o los reaccionantes para convertir el grupo Z en el grupo R^{1} o R'' están fácilmente disponibles o pueden ser sintetizados fácilmente por los expertos en la técnica usando métodos de síntesis orgánica convencionales.
Según se indica anteriormente, el compuesto de fórmula (I) preparado puede convertirse en otro compuesto de fórmula (I) mediante la transformación química del sustituyente o los sustituyentes apropiados usando métodos químicos apropiados (véase, por ejemplo, J. March "Advanced Organic Chemistry", Edición III, Wiley Interscience, 1985).
Por ejemplo, un grupo R^{1} puede sustituirse en el anillo A mediante el reemplazo de otro grupo R^{1} que es un grupo de salida adecuado. Esto es especialmente adecuado para preparar compuestos de fórmula (I) en la que un grupo R^{1} está conectado al anillo A mediante un átomo de nitrógeno; tales compuestos pueden obtenerse, por ejemplo, mediante la reacción de la amina correspondiente al grupo R^{1} con el compuesto correspondiente de fórmula (I) que tiene un sustituyente halo en la posición apropiada en el anillo A.
De forma similar, un grupo R'' puede sustituirse en el anillo A mediante el reemplazo de un grupo R^{1} que es un grupo de salida adecuado. Esto es especialmente adecuado para preparar compuestos en los que R'' es un fenilo o un sistema anular heterocíclico; tales compuestos pueden prepararse, por ejemplo, mediante la reacción del derivado de estannano de arilo o heteroarilo correspondiente con el compuesto correspondiente de fórmula (I) que tiene un sustituyente halo en la posición apropiada en el anillo A.
Por ejemplo, un compuesto que contiene un grupo alquil- o aril-mercapto puede oxidarse en el compuesto sulfinílico o sulfonílico correspondiente mediante el uso de un peróxido orgánico (por ejemplo, peróxido de benzoílo) o un oxidante inorgánico adecuado (por ejemplo OXONE®).
Un compuesto que contiene un sustituyente nitro puede reducirse en el amino-compuesto correspondiente, por ejemplo mediante el uso de hidrógeno y un catalizador apropiado (si no hay otros grupos susceptibles) o el uso de níquel Raney e hidrato de hidracina.
Los sustituyentes amino o hidroxi pueden acilarse mediante el uso de un cloruro de ácido o un anhídrido bajo condiciones apropiadas. Igualmente, un grupo acetato o amida puede disociarse hasta el hidroxi- o amino-compuesto, respectivamente, mediante el tratamiento con, por ejemplo, base acuosa diluida.
Además, la reacción de un sustituyente amino con trifosgeno y otra amina (por ejemplo, amoníaco acuoso, dimetilamina) da el producto sustituido con urea.
Un sustituyente amino también puede convertirse en un sustituyente dimetilamino mediante la reacción con ácido fórmico y cianoborohidruro sódico.
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Un sustituyente formilo puede convertirse en un sustituyente hidroxilometilo o carboxi mediante métodos de reducción u oxidación estándar, respectivamente.
Todas las transformaciones químicas mencionadas anteriormente también pueden usarse para convertir un compuesto de fórmula (II) en un compuesto adicional de fórmula (II) antes de cualquier reacción subsiguiente; o para convertir un compuesto de fórmula (II) en un compuesto adicional de fórmula (III) antes de cualquier reacción subsiguiente.
Los compuestos de fórmula (I) y sus sales tienen actividad anticancerígena según se demuestra posteriormente aquí por su inhibición de las enzimas proteína tirosina quinasa c-erbB-2, c-erbB-4 y/o EGF-r y su efecto sobre líneas celulares seleccionadas cuyo crecimiento depende de la actividad de tirosina quinasa c-erbB-2 o EGF-r.
La presente invención también proporciona así compuestos de fórmula (I) y sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables para usar en terapia médica, y particularmente en el tratamiento de trastornos mediados por actividad de proteína tirosina quinasa, tales como enfermedades malignas humanas y los otros trastornos mencionados anteriormente. Los compuestos de la presente invención son especialmente útiles para el tratamiento de trastornos provocados por actividad aberrante de c-erbB-2 y/o EGF-r tales como cánceres de mama, ovárico, gástrico, pancreático, pulmonar de células no pequeñas, de vejiga, de cabeza y cuello y psoriasis.
Un aspecto adicional de la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales o uno de sus solvatos farmacéuticamente aceptables, en terapia.
Un aspecto adicional de la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales o uno de sus solvatos farmacéuticamente aceptables, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de cáncer y tumores malignos.
Un aspecto adicional de la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales o uno de sus solvatos farmacéuticamente aceptables, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de la psoriasis.
Aunque es posible que los compuestos, las sales o los solvatos de la presente invención se administren como el nuevo producto químico, se prefiere presentarlos en la forma de una formulación farmacéutica.
De acuerdo con una característica adicional de la presente invención, se proporciona una formulación farmacéutica que comprende al menos un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales o uno de sus solvatos farmacéuticamente aceptables, junto con uno o más portadores, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables.
Las formulaciones farmacéuticas pueden presentarse en formas de dosis unitaria que contienen una cantidad predeterminada de ingrediente activo por dosis unitaria. Tal unidad puede contener, por ejemplo, 0,5 mg a 1 g, preferiblemente 70 mg a 700 mg, más preferiblemente 5 mg a 100 mg de un compuesto de la fórmula (I), dependiendo del estado que se trate, la ruta de administración y la edad, el peso y el estado del paciente.
Las formulaciones farmacéuticas pueden adaptarse para la administración mediante cualquier ruta apropiada, por ejemplo mediante la ruta oral (incluyendo bucal o sublingual), rectal, nasal, tópica (incluyendo bucal, sublingual o transdérmica), vaginal o parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, intravenosa o intradérmica). Tales formulaciones pueden prepararse mediante cualquier método conocido en la técnica de la farmacia, por ejemplo al asociar el ingrediente activo con el portador o los portadores o el excipiente o los excipientes.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración oral pueden presentarse como unidades discretas tales como cápsulas o tabletas; polvos o gránulos; soluciones o suspensiones en líquidos acuosos o no acuosos; espumas o batidos comestibles; o emulsiones líquidas de aceite en agua o emulsiones líquidas de agua en aceite.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración transdérmica pueden presentarse como parches discretos destinados a permanecer en contacto íntimo con la epidermis del receptor durante un período de tiempo prolongado. Por ejemplo, el ingrediente activo puede aportarse desde el parche mediante iontoforesis según se describe generalmente en Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986).
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración tópica pueden formularse como pomadas, cremas, suspensiones, lociones, polvos, soluciones, pastas, geles, pulverizaciones, aerosoles o aceites.
Para el tratamiento del ojo u otros tejidos externos, por ejemplo la boca y la piel, las formulaciones se aplican preferiblemente como una pomada o crema tópica. Cuando se formula en una pomada, el ingrediente activo puede emplearse con una base de pomada parafínica o miscible con agua. Alternativamente, el ingrediente activo puede formularse en una crema con una base para crema de aceite en agua o una base de agua en aceite.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para administraciones tópicas al ojo incluyen gotas oculares en las que el ingrediente activo está disuelto o suspendido en un portador adecuado, especialmente un disolvente acuoso.
Formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración tópica en la boca incluyen grageas, pastillas y lavados bucales.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración rectal pueden presentarse como supositorios o como enemas.
Formulaciones farmacéuticas adaptadas para administración nasal en las que el portador es un sólido incluyen un polvo grueso que tiene un tamaño de las partículas, por ejemplo, en el intervalo de 20 a 500 micras, que se administra del modo en el que se toma el rapé, es decir mediante inhalación rápida a través del pasaje nasal desde un recipiente del polvo mantenido cerca de la nariz. Formulaciones adecuadas en las que el portador es un líquido, para la administración como una pulverización nasal o como gotas nasales, incluyen soluciones acuosas o aceitosas del ingrediente activo.
Formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración mediante inhalación incluyen polvos o vapores de partículas finas que pueden generarse por medio de diversos tipos de aerosoles, nebulizadores o insufladores presurizados de dosis medidas.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración vaginal pueden presentarse como pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones de pulverización.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración parenteral incluyen soluciones para inyección estériles acuosas y no acuosas que pueden contener antioxidantes, tampones, bacteriostáticos y solutos que hacen a la formulación isotónica con la sangre del receptor pretendido; y suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de suspensión y agentes espesantes. Las formulaciones pueden presentarse en recipientes de dosis unitaria o de múltiples dosis, por ejemplo ampollas y viales cerrados herméticamente, y pueden almacenarse en un estado secado por congelación (liofilizado) que requiere sólo la adición del portador líquido estéril, por ejemplo agua para inyecciones, inmediatamente antes del uso. Pueden prepararse soluciones y suspensiones extemporáneas para inyección a partir de polvos estériles, gránulos y tabletas.
Formulaciones de dosificación unitaria preferidas son las que contienen una dosis o subdosis diaria, según se cita anteriormente aquí, o una fracción apropiada de ella, de un ingrediente activo.
Debe entenderse que además de los ingredientes particularmente mencionados anteriormente, las formulaciones pueden incluir otros agentes convencionales en la técnica teniendo en cuenta el tipo de formulación en cuestión, por ejemplo las adecuadas para administración oral pueden incluir agentes saboreantes.
El animal que requiere tratamiento con un compuesto, una sal o un solvato de la presente invención es habitualmente un mamífero, tal como un ser humano.
Una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto, una sal o un solvato de la presente invención dependerá de un número de factores incluyendo, por ejemplo, la edad y el peso del animal, el estado preciso que requiere el tratamiento y su gravedad, la naturaleza de la formulación y la ruta de administración, y será finalmente la competencia del médico o veterinario asistente. Sin embargo, una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención para el tratamiento del crecimiento neoplástico, por ejemplo carcinoma de colon o mama, estará generalmente en el intervalo de 0,1 a 100 mg/kg de peso corporal del receptor (mamífero) al día y más habitualmente en el intervalo de 1 a 10 mg/kg de peso corporal al día. Así, para un mamífero adulto de 70 kg, la cantidad real por día debe ser habitualmente de 70 a 700 mg y esta cantidad puede administrarse en una sola dosis al día o más habitualmente en un número (tal como dos, tres, cuatro, cinco o seis) de subdosis al día de modo que la dosis diaria total es la misma. Una cantidad eficaz de una sal o un solvato de la presente invención puede determinarse como una proporción de la cantidad eficaz del compuesto de por sí.
Los compuestos de la presente invención y sus sales y solvatos pueden emplearse solos o en combinación con otros agentes terapéuticos para el tratamiento de los estados mencionados anteriormente. En particular, en la terapia anticancerosa, se prevé la combinación con otros agentes quimioterapéuticos, hormonales o de anticuerpo. Las terapias de combinación de acuerdo con la presente invención comprenden así la administración de al menos un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales o uno de sus solvatos y al menos otro agente farmacéuticamente activo. El compuesto o los compuestos de fórmula (I) y el otro o los otros agentes farmacéuticamente activos pueden administrarse juntos o separadamente y, cuando se administran separadamente, esto puede producirse simultáneamente o secuencialmente en cualquier orden. Las cantidades del compuesto o los compuestos de fórmula (I) y el otro o los otros agentes farmacéuticamente activos y los tiempos relativos de administración se seleccionarán para alcanzar el efecto terapéutico combinado deseado.
Ciertas realizaciones de la presente invención se ilustrarán ahora a modo de ejemplo solamente. Los datos físicos dados para los compuestos ejemplificados están de acuerdo con la estructura asignada de esos compuestos.
Se obtuvieron espectros de ^{1}H NMR a 500 MHz en un espectrofotómetro Bruker AMX500, en un espectrofotómetro Bruker a 300 Mz o en un espectrofotómetro Bruker AC250 o Bruker AM250 a 250 MHz. Los valores J se dan en Hz. Los espectros de masas se obtuvieron en una de las siguientes máquinas: espectrómetro de masas VG Micromass Platform (electropulverización positiva o negativa), HP5989A Engine (termopulverización positiva) o Finnigan-MAT LCQ (trampa de iones). Se usó cromatografía en capa fina (tlc) analítica para verificar la pureza de algunos productos intermedios que no podían aislarse o que eran demasiado inestables para la caracterización total, y para seguir el avance de las reacciones. A no ser que indique otra cosa, esto se realizó usando gel de sílice (Merck Silica Gel 60 F254). A no ser que se indique otra cosa, la cromatografía en columna para la purificación de algunos compuestos usaba Merck Silica gel 60 (Art. 1.09385, malla 230-400) y el sistema de disolvente indicado bajo presión.
Petróleo se refiere a éter de petróleo, a la fracción que hierve a 40-60ºC o a 60-80ºC.
Éter se refiere a éter dietílico.
DMAP se refiere a 4-dimetilaminopiridina.
DMF se refiere a dimetilformamida.
DMSO se refiere a dimetilsulfóxido.
THF se refiere a tetrahidrofurano.
TMEDA se refiere a N,N,N',N'-tetrametiletilendiamina.
TFA se refiere a ácido trifluoroacético.
HPLC se refiere a cromatografía líquida de alta presión.
TR se refiere a tiempo de retención.
Técnicas preparativas útiles se describen en los documentos WO96/09294, WO97/03069 y WO97/13771; también se describen en estas publicaciones compuestos intermedios apropiados distintos a los detallados posteriormente.
Procedimientos generales (A) Reacción de una amina con una especie bicíclica que contiene un anillo de 4-cloropirimidina
La especie bicíclica opcionalmente sustituida y la amina especificada se mezclaron en un disolvente apropiado (acetonitrilo a no ser que se especifique otra cosa) y se calentaron hasta reflujo. Cuando la reacción era completa (según se juzgaba mediante tlc), la mezcla de reacción se dejaba enfriar, la suspensión resultante se diluía, por ejemplo con acetona, y el sólido se recogía mediante filtración, lavado, por ejemplo con acetona en exceso, y se secaba a 60ºC a vacío, dando el producto como la sal de hidrocloruro. Si se requería la base libre (por ejemplo, para la reacción adicional), esta se obtenía mediante tratamiento con una base, por ejemplo trietilamina; se realizó a continuación purificación mediante cromatografía, si se requería.
(B) Reacción de un producto del Procedimiento (A) con un reaccionante de heteroaril-estaño
Una mezcla agitada del producto del Procedimiento (A) (que contenía un grupo de salida adecuado tal como cloro, bromo, yodo o triflato), un estannano de heteroarilo y un catalizador de paladio adecuado, tal como cloruro de bis-(trifenilfosfina)paladio (II) o cloruro de 1,4-bis(difenilfosfino)-butano-paladio (II) (preparado como se describe en C.E. Housecroft y otros, Inorg. Chem., (1991), 30(1), 125-130), junto con otros aditivos apropiados, se calentó a reflujo en dioxano seco u otro disolvente adecuado bajo nitrógeno hasta que la reacción era completa. La mezcla resultante se purificó generalmente mediante cromatografía sobre sílice.
(C) Reacción del producto del Procedimiento (A) con una segunda amina
El producto del Procedimiento (A) (que contenía un grupo de salida adecuado tal como cloro) se disolvió en un exceso de la amina deseada (o una solución de ella) y se calentó en un recipiente a presión (por ejemplo, a 130ºC durante 17 h). La mezcla enfriada se purificó generalmente mediante cromatografía sobre sílice.
Preparación de productos intermedios 1-Bencil-5-nitro-1H-indol
Se añadió dimetilsulfóxido seco (20 ml) a hidróxido potásico (4,2 g, 0,074 moles) (pelets triturados) y la mezcla se agitó bajo nitrógeno durante 5 minutos. Se añadió a continuación 5-nitroindol (disponible comercialmente) (3,0 g, 0,019 moles) y la mezcla roja se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. La mezcla se enfrió a continuación hasta -10ºC, se añadió lentamente bromuro de bencilo (4,4 ml, 0,037 moles) y la mezcla se agitó y se dejó calentar hasta temperatura ambiente durante un período de 40 minutos. Se añadió a continuación agua (50 ml) y la mezcla se extrajo con éter dietílico (2 x 200 ml). Los extractos se lavaron con agua (4 x 50 ml), se secaron sobre sulfato sódico y se evaporaron para dejar un sólido aceitoso. El bromuro de bencilo en exceso se retiró al disolver el total en éter dietílico (50 ml), diluir esta solución con petróleo 40-60 (50 ml) y a continuación retirar gradualmente el éter dietílico a vacío para dejar un sólido amarillo suspendido en el petróleo. El sólido se filtró, se lavó con cantidades copiosas de petróleo a 40-60 y se secó para dar 1-bencil-5-nitroindol (2,4 g, 51%) como un sólido amarillo, p.f. 102-104ºC; \deltaH[^{2}H_{6}]-DMSO 8,53 (1H, s, 4-H), 8,00 (1H, d, J 9, 6-H), 7,78 (1H, s, 2-H), 7,68 (1H, d, J 9, 7-H), 7,36-7,20 (5H, m, 2'-H, 3'-H, 4'-H, 5'-H, 6'-H), 6,81 (1H, s, 3-H), 5,52 (2H, s, CH_{2}).
5-Amino-1-bencil-1H-indol
Una solución de 1-bencil-5-nitroindol (0,51 g, 0,02 moles) en una mezcla de acetato de etilo (25 ml) y metanol (25 ml) se añadió cuidadosamente a paladio al 10% sobre carbón vegetal (45 mg). La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno. Cuando la reacción era completa (indicado mediante tlc o la captación calculada de hidrógeno), la suspensión se filtró a través de un bloque de Hyflo™, y el filtrado se evaporó hasta sequedad para dar 5-amino-1-bencilindol (0,40 g, 91%) como un sólido blanquecino; p.f. 66-68ºC; \deltaH [^{2}H_{6}]-DMSO 7,30-7,12 (6H, m, 2-H, 2''-H, 3''-H, 4''-H, 5''-H, 6''-H), 7,08 (1H,-d, J 8, 7-H), 6,70 (1H, s, 4-H), 6,49 (1H, d, J 8, 6-H), 6,18 (1H, s, 3-H), 5,28 (2H, s, CH_{2}), 4,38 (2H, s ancho, NH_{2}).
2-Bencil-5-nitro-1H-bencimidazol
Una mezcla de 4-nitro-o-fenilendiamina (1,54 g) y ácido fenilacético (2,04 g) en HCl acuoso 5N (16 ml) se calentó a 110ºC bajo nitrógeno durante 22 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y el sólido negro acumulado se recogió mediante filtración. Este residuo en bruto se adsorbió a continuación sobre gel de sílice y se cromatografió para dar el compuesto del epígrafe (0,84 g) como una espuma púrpura; \deltaH CDCl_{3} 9,70 (1H, s ancho), 8,15 (1H, d), 7,30 (7H, m), 4,30 (2H,s); m/z (M+1)^{+} 254.
5-Amino-2-bencil-1H-bencimidazol
El compuesto del epígrafe se preparó a partir de 5-nitro-2-bencilbencimidazol mediante un método de reducción análogo al descrito anteriormente para 5-amino-1-bencil-1H-indol; m/z (M+1)^{+} 224. Apréciese también el método publicado (J. Het. Chem., 23, 1109-13, (1986)).
1-N-Bencil-5-nitro-1H-indazol y 2-N-Bencil-5-nitro-1H-indazol
Una mezcla agitada de 5-nitroindazol (50 g), carbonato potásico (46,6 g, 1,1 equivalentes) y bromuro de bencilo (57,6 g, 1,1 equivalentes) en N,N-dimetilformamida (500 ml) se calentó a 75ºC durante un período de 4 horas. La reacción se enfrió a continuación y se añadió agua (500 ml) gradualmente para precipitar el producto que se separó por filtración y se lavó con agua (50 ml) y se secó al aire a temperatura ambiente. El peso de sólido amarillo claro así obtenido era 72,3 g (93%), p.f. 95-97ºC; HPLC (Partisil 5, diclorometano, 4 ml/minuto, 250 nm) daba una relación de isómeros (1-N-bencil:2-N-bencil) de 63:37 (TR-1N 3,4 minutos, TR-2N 6,6 minutos). Se añadió gradualmente con agitación agua (156 ml) a una solución filtrada de los regioisómeros mezclados (100 g) en acetona (470 ml) a temperatura ambiente. El sólido cristalino amarillo resultante se separó por filtración y se secó al aire a temperatura ambiente para dar 36,4 g (34%) de material; p.f. 124-126ºC; la HPLC mostraba una relación de isómeros (1-N-bencil:2-N-bencil) de 96:4; \deltaH (CDCl_{3}) 5,58 (2H,s,CH_{2}), 7,12-7,15 (2H) y 7,22-7,29 (3H)-(fenilo), 7,33 (1H, dt, J=1Hz y 9Hz, H-7), 8,15 (1H, dd, J=2Hz y 9Hz, H-6), 8,19 (1H, d, J=1Hz, H-3), 8,67 (1H, dd, J=1Hz y 2Hz, H-4).
Apréciese también el método publicado en FR 5600, 8 de Enero de 1968.
5-Amino-1-N-bencil-1H-indazol
Se suspendió 1-bencil-5-nitroindazol (400 g) en etanol (5 litros) y se hidrogenó en presencia de platino al 5% sobre catalizador de carbono (20 g) trabajando a 1 bar de presión y 50-60ºC. Cuando la captación de hidrógeno era completa, el contenido del reactor se calentó hasta 70ºC, se descargó y se filtró mientras todavía estaba caliente y el filtrado se concentró hasta \sim4 litros lo que provocaba alguna cristalización. Se añadió a continuación gradualmente agua (4 litros) con agitación y la mezcla se agitó a 5ºC durante la noche. Los cristales resultantes se separaron por filtración y se secaron al aire a temperatura ambiente para dar 305 g (86%) de material, p.f. 150-152ºC; la HPLC (Supelcosil ABZ +, gradiente ácido trifluoroacético al 0,05% en agua/ácido trifluoroacético al 0,05% en acetonitrilo, 1,5 ml/minuto, 220 nm) mostraba <1% del isómero 2-N correspondiente (TR-1N 6,03 minutos, TR-2N 5,29 minutos); \deltaH (CDCl_{3}) 3,3-3,8 (2H, s ancho, NH_{2}), 5,47 (2H, s, CH_{2}), 6,74 (1H, dd, J=2Hz y 9Hz, H-6), 6,87 (1H, dd, J=1Hz y 2Hz, H-4), 7,06-7,11 (3H) y 7,17-7,25 (3H)-(fenilo y H-7), 7,77 (1H, d, J=1Hz, H-3).
Apréciese también el método publicado en FR 5600, 8 de Enero de 1968.
1-Bencil-3-metil-5-nitro-1H-indazol
Se trató 2-fluoro-5-nitroacetofenona (H. Sato y otros, Biorganic and Medicinal Chemistry, Letters, 5(3), 233-236, 1995) (0,24 g) con trietilamina (0,73 ml) y dihidrocloruro de bencilhidracina (0,255 g) en etanol (20 ml) a reflujo bajo N_{2} durante 8 días. La mezcla se enfrió y el 1-bencil-3-metil-5-nitroindazol sólido (0,16 g) se recogió mediante filtración; m/z (M+1)^{+} 268.
1-Bencil-3-metil-1H-indazol-5-ilamina
Se trató 1-bencil-3-metil-5-nitroindazol (0,15 g) en THF (15 ml) con platino sobre carbono (0,05 g, 5%) bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente. Cuando la captación de hidrógeno era completa, la mezcla se filtraba y se concentraba a vacío para dar el compuesto del epígrafe; m/z (M+1)^{+} 268.
Productos intermedios de aminoindazol adicionales
El 1H-indazol sustituido con nitro pertinente se trató con una base tal como carbonato potásico o hidróxido sódico en un disolvente adecuado, tal como acetona o acetonitrilo. El haluro de arilo o haluro de heteroarilo apropiado se añadió y la mezcla de reacción se calentó o se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La concentración subsiguiente a vacío y la cromatografía sobre sílice daban los nitro-1H-indazoles sustituidos en 1 deseados. La hidrogenación se llevó a cabo análogamente a la preparación de 5-amino-1-bencil-1H-indol descrita anteriormente.
Aminas preparadas mediante tales métodos y usadas específicamente en la preparación de los Ejemplos posteriores incluyen:
5-Amino-1-bencil-1H-indazol; m/z (M+1)^{+} 224
5-Amino-1-(2-fluorobencil)-1H-indazol; m/z (M+1)^{+} 242
5-Amino-1-(3-fluorobencil)-1H-indazol; m/z (M+1)^{+} 242
5-Amino-1-(4-fluorobencil)-1H-indazol; m/z (M+1)^{+} 242
5-Amino-1-(2-piridilmetil)-1H-indazol; m/z (M+1)^{+} 225
5-Amino-1-(3-piridilmetil)-1H-indazol; m/z (M+1)^{+} 225
5-Amino-1-(2,3-difluorobencil)-1H-indazol; m/z (M+1)^{+} 260
5-Amino-1-(3,5-difluorobencil)-1H-indazol; m/z (M+1)^{+} 260.
Otras aminas preparadas mediante tales métodos incluyen:
5-Amino-1-(4-piridilmetil)-1H-indazol; m/z (M+1)^{+} 225.
1-Bencenosulfonilindol-5-ilamina
Se preparó de acuerdo con el método publicado (J. Org. Chem., 55, 1379-90, (1990)).
3-Bencenosulfonilindol-6-ilamina
Se hidrogenó 3-bencenosulfonil-6-nitroindol (K. Wojciechowski y M. Makosza, Tet. Lett., 25(42), p4793, 1984) análogamente a los procedimientos anteriores para dar el compuesto del epígrafe; \deltaH [^{2}H_{6}]DMSO 11,64 (1H, s), 7,94 (2H, m), 7,81 (1H, s), 7,57 (3H, m), 7,49 (1H, d), 6,60 (1H, s), 6,55 (1H, dd), 5,40 (2H, s).
N-5-[N-terc-Butoxicarbonil)amino]-2-cloropiridina
Una solución agitada de ácido 6-cloronicotínico (47,3 g), difenilfosforilacida (89,6 g) y trietilamina (46 ml) en t-butanol (240 ml) se calentó bajo reflujo bajo nitrógeno durante 2,5 horas. La solución se enfrió y se concentró a vacío. El residuo siruposo se vertió en 3 litros de una solución agitada rápidamente de carbonato sódico acuoso 0,33N. El precipitado se agitó durante 1 hora y se filtró. El sólido se lavó con agua y se secó a vacío a 70ºC para dar el compuesto del epígrafe (62 g) como un sólido marrón claro; p.f. 144-146ºC; \deltaH [^{2}H_{6}]-DMSO 8,25 (1H, d), 7,95 (1H, d ancho), 7,25 (1H, d), 6,65 (1H, s ancho), 1,51 (9H, s); m/z (M+1)^{+} 229.
Este material puede llevarse subsiguientemente hasta el producto intermedio de piridopirimidina apropiadamente sustituida de acuerdo con los procedimientos que se describen en el documento W095/19774, J. Med. Chem., 1996, 39, pp 1823-1835 y J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1996, pp 2221-2226. Compuestos específicos elaborados mediante tales procedimientos incluyen 6-cloropirido[3,4-d]pirimidinona y 4,6-dicloropirido[3,4-d]pirimidina.
2-N,N-Dimetilamino-4-nitropiridina
Se trató 2-cloro-4-nitropiridina (0,64 g) con dimetilamina acuosa (10 ml, 25%) a reflujo durante 30 minutos. La mezcla se diluyó con agua y se filtró. El sólido se lavó con agua y se secó a vacío para dar el compuesto del epígrafe (0,67 g); \deltaH [^{2}H_{6}]DMSO 9,05 (1H, d), 8,30 (1H, dd), 6,84 (1H, d), 3,28 (6H, s).
2-N,N-Dimetilamino-4-aminopiridina
Se añadió 2-N,N-dimetilamino-4-nitropiridina (0,67 g) en etanol (50 ml) a paladio al 10% sobre carbón vegetal y se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno. Cuando la reacción era completa, la suspensión se filtró a través de un bloque de Hyflo™ y el filtrado se concentró a vacío para dar el compuesto del epígrafe (0,49 g); \deltaH [^{2}H_{6}]DMSO 7,57 (1H, d), 6,88 (1H, dd), 6,41 (1H, d), 4,39 (2H, s ancho), 3,801 (6H, s); m/z (M+1^{+}) 138.
N-(4-N',N'-Dimetilaminopirid-3-il)-2,2-dimetilpropionamida
Se trató 2-N,N-dimetilamino-4-aminopiridina (1,37 g) en cloruro de metileno (20 ml) bajo N_{2} con trietilamina (1,53 ml) y cloruro de pivaloílo (1,32 g) durante 5 minutos. Después de 16 horas a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con cloruro de metileno, se lavó con agua, se secó y se concentró para dar el compuesto del epígrafe. (2,2 g); \deltaH [^{2}H_{6}]DMSO 9,20 (1H, s), 8,22 (1H, d), 7,70 (1H, dd), 6,60 (1H, d), 2,98 (6H, s), 1,20 (9H, s); m/z (M+1^{+}) 222.
Ácido 2-(N,N-dimetilamino)-5-(2,2-dimetilpropionamido)-piridin-4-carboxílico
Se trató N-(4-N',N'-dimetilaminopirid-3-il)-2,2-dimetilpropionamida (1,1 g) en THF seco bajo N_{2} a -70ºC con TMEDA (1,45 g) y butil-litio (1,6M, 8 ml). La mezcla se calentó hasta 0ºC durante 3 horas antes de enfriarse de nuevo hasta -70ºC. Se burbujeó dióxido de carbono a través de la solución durante 1 hora y la solución resultante se calentó hasta temperatura ambiente bajo una atmósfera de dióxido de carbono y se agitó allí durante 16 horas. La mezcla resultante se concentró a vacío y se sometió a reparto entre éter y agua. La capa acuosa se concentró a vacío para dar el compuesto del epígrafe (1,0 g); \deltaH [^{2}H_{6}]DMSO 13,50 (1H, s), 9,22 (1H, s), 7,26 (1H, s), 2,95 (6H, s), 1,20 (9H, s); m/z (M+1^{+}) 266.
Ácido 5-amino-2-(N,N-dimetilamino)-piridin-4-carboxílico
Se trató ácido 2-(N,N-dimetilamino)-5-(2,2-dimetilpropionamido)-piridin-4-carboxílico (0,8 g) con HCl 5N a reflujo durante 5 horas. La mezcla se dejó enfriar y se evaporó hasta sequedad para dar el compuesto del epígrafe (0,54 g); \deltaH [^{2}H_{6}]DMSO 8,15 (1H, s), 7,35 (2H, s ancho), 6,70 (1H, s), 3,10 (6H, s); m/z (M+1^{+}) 182.
6-(N,N-Dimetilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-ona
Se trató ácido 5-amino-2-(N,N-dimetilamino)-piridin-4-carboxílico (0,54 g) con acetato de formamidina (3,12 g) en ácido acético glacial (20 ml) y se calentó a reflujo durante 16 horas. La mezcla se enfrió, se evaporó hasta sequedad a vacío y se sometió a reparto entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato magnésico y se concentró a vacío para dar, después de la cromatografía sobre sílice, el compuesto del epígrafe (0,25 g); \deltaH CDCl_{3} 9,10 (1H, d), 8,80 (1H, s), 8,31 (1H, s), 7,07 (1H, s), 3,20 (6H, s); m/z (M+1^{+}) 191.
Alternativamente, se trató 6-cloropirido[3,4-d]pirimidin-4-ona (26,14 g) con dimetilamina 2N en etanol (200 ml) y se calentó a 130ºC en una bomba de Parr durante 3 días. La mezcla enfriada se filtró y se trituró en isopropanol para dar el compuesto del epígrafe (16,61 g) como un sólido amarillo; m/z (M+1^{+}) 191.
4-Cloro-6-(N,N-dimetilamino)-pirido[3,4-d]pirimidina
Se trató cuidadosamente 6-(N,N-dimetilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-ona (12 g) con oxicloruro de fósforo (42 ml) y trietilamina (18 ml) a temperatura ambiente bajo N_{2}. Después de 1 hora a temperatura ambiente y 1 hora a 50ºC, la mezcla se concentró a vacío, azeotropizando con tolueno, y a continuación se recogió en acetato de etilo, se lavó con solución de bicarbonato sódico, se secó y se concentró a vacío para dar el compuesto del epígrafe (10,34 g); \deltaH CDCl_{3} 9,13 (1H, s), 8,74 (1H, s), 6,69 (1H, s), 3,25 (6H, s).
6-Cianopirido[3,4-d]pirimidin-4-ona
Se trató 6-cloropirido[3,4-d]pirimidin-4-ona (10 g) en 1-metil-2-pirrolidinona (100 ml) con yoduro de cobre (I) (10,52 g) y cianuro potásico (7,10 g) a 215ºC durante 72 horas bajo N_{2}. Se añadió cianuro potásico adicional (3,58 g) y el calentamiento continuó a 230ºC durante 70 horas. La 1-metil-2-pirrolidinona se retiró mediante destilación a presión reducida y el residuo se absorbió sobre sílice. La cromatografía daba el compuesto del epígrafe (2,4 g) como un sólido beige; \deltaH [^{2}H_{6}]DMSO 13,0 (1H, s ancho), 9,25 (1H, s), 8,55 (1H, s), 8,50 (1H, s); m/z (M-1^{+}) 171.
6-(1,2,3,4-Tetrazol-5-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-ona
Se trató 6-cianopirido[3,4-d]pirimidin-4-ona (0,3 g) en diglime (2 ml) con acida de tributilestaño (0,49 g) a reflujo bajo N_{2} durante 15 horas. La mezcla enfriada se sometió a reparto entre acetato de etilo y agua y la fase acuosa se extrajo adicionalmente con acetato de etilo. La fase acuosa se concentró a vacío, el residuo se recogió en metanol y las materias inorgánicas se retiraron mediante filtración. La concentración subsiguiente daba el compuesto del epígrafe (1,4 g) como un sólido beige; \deltaH [^{2}H_{6}]DMSO 8,96 (1H, s), 8,50 (1H, s), 8,27 (1H, s); m/z (M+1^{+}) 216.
6-(5-Metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-ona
Se trató 6-(1,2,3,4-tetrazol-5-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-ona (1,4 g) en anhídrido acético (10 ml) a reflujo bajo N_{2} durante 2,5 horas. La mezcla enfriada se absorbió sobre sílice y se purificó mediante cromatografía para dar el compuesto del epígrafe (0,14 g) como un sólido beige; \deltaH [^{2}H_{6}]DMSO 13,0 (1H, s ancho), 9,30 (1H, s), 8,66 (1H, s), 8,47 (1H, s) 2,75 (3H, s); m/z (M+1^{+}) 230.
4-Cloro-6-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-pirido[3,4-d]pirimidina
Se trató 6-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-ona (0,5 g) con oxicloruro de fósforo a temperatura ambiente bajo N_{2}. Después de 1 hora a temperatura ambiente y 1 hora a 50ºC, la mezcla se concentró a vacío, azeotropizando con tolueno, y a continuación se recogió en acetato de etilo, se lavó con solución de bicarbonato sódico, se secó y se concentró a vacío para dar el compuesto del epígrafe (0,17 g) como un sólido naranja; \deltaH CDCl_{3} 9,68 (1H, s), 9,30 (1H, s), 8,96 (1H, s), 2,75 (3H, s); m/z (M+1^{+}) 248.
6-Benciloxi-4-hidroxipirido[3,4-d]pirimidina
Se suspendió hidruro sódico (8,14 g de dispersión al 60% con aceite mineral, 203,5 milimoles) en alcohol bencílico (200 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno. Se añadió 6-cloropirido[3,4-d]pirimidina (9,081 g, 50,0 milimoles) y la mezcla se calentó a 150ºC durante 18 horas. Cuando estaba fría, la mezcla se sometió a reparto entre agua (200 ml) y éter (200 ml), las capas se separaron y la capa acuosa se lavó con éter adicional. La solución acuosa se acidificó a continuación hasta pH 1 mediante la adición de HCl diluido provocando la precipitación del compuesto del epígrafe como un sólido color crema (7,885 g, 31,1 milimoles, 62%); \deltaH [^{2}H_{6}]DMSO 8,71 (1H, s), 7,89 (1H, s), 7,25-7,48 (6H, m), 5,40 (2H, s); m/z (M+1^{+}) 254.
6-Benciloxi-4-cloropirido[3,4-d]pirimidina
Se suspendió 6-benciloxi-4-hidroxipirido[3,4-d]pirimidina (1,033 g, 4,1 milimoles) en cloruro de tionilo (10 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno. Se añadió DMF (3 gotas) y la mezcla se calentó hasta reflujo con agitación durante 5,5 horas para dar una solución oscura, y a continuación se dejó reposar bajo nitrógeno durante la noche. La mezcla se concentró a vacío, azeotropizando dos veces con tolueno para retirar todas las trazas de cloruro de tionilo y subproductos ácidos. El material se secó adicionalmente durante dos horas a vacío para dar el compuesto del epígrafe como un sólido marrón, usado sin purificación adicional; \deltaH [^{2}H_{6}]DMSO 8,77 (1H, s), 8,13 (1H, s), 7,30-7,52 (6H, m), 5,45 (2H, s).
2-Furoato de (3-metil-3-oxetano)metilo
Se añadió ácido 2-furoico (9,0 g, 80,3 milimoles) a una solución de 3-metil-3-oxetanometanol (16,5 g, 161,6 milimoles), 1,3-diciclohexilcarbodiimida (25,0 g, 121,1 milimoles) y DMAP (0,50 g, 4,1 milimoles) en diclorometano (250 ml) y la mezcla se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno durante la noche. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró a vacío para dar un aceite. La cristalización en etanol/agua daba un sólido blanco recogido mediante filtración, que se observó mediante NMR que era ácido 2-furoico. El filtrado se concentró a vacío para retirar el etanol y la solución acuosa resultante se extrajo con diclorometano (2 veces). Los extractos de diclorometano combinados se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron para dar el compuesto del epígrafe como un aceite incoloro (11,8g, 60,1 milimoles, 75%); \deltaH [^{2}H_{6}]DMSO 8,00 (1H, s), 7,34 (1H, d), 7,71 (1H, dd), 4,44 (2H, d), 4,35 (2H, s), 4,28 (2H, d), 1,31 (3H, s).
2-(4-Metil-2,6,7-trioxabiciclo[2.2.2]oct-1-il)furano
Se disolvió 2-furoato de (3-metil-3-oxetano)metilo (11,8 g, 60,1 milimoles) en diclorometano (250 ml) y la solución se enfrió hasta 0ºC. Se añadió eterato de trifluoro de boro (10 gotas) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente y a continuación se dejó reposar durante dos meses. Se añadió trietilamina (0,5 ml, 0,35 g, 3,6 milimoles) y la mezcla se concentró para dar un sólido blanco pegajoso. La trituración con éter/acetona daba el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (2,2 g, 11,2 milimoles, 19%); \deltaH [^{2}H_{6}]DMSO 8,00 (1H, s), 7,34 (1H, d), 7,71 (1H, dd), 4,44 (2H, d), 4,35 (2H, s), 4,28 (2H, d), 1,31 (3H, s).
5-(4-Metil-2,6,7-trioxabiciclo[2.2.2]oct-1-il)-2-[tri(n-butil)estannil]furano
Se disolvió 2-(4-metil-2,6,7-trioxabiciclo[2.2.2]oct-1-il)furano (2,0 g, 10,2 milimoles) en THF (20 ml) y la solución se enfrió hasta -78ºC. Se añadió n-BuLi (solución 1,6M en hexanos, 7,7 ml, 12,32 milimoles) y la mezcla se agitó a-78ºC durante 30 minutos, se dejó calentar hasta 0ºC durante 20 minutos y a continuación se enfrió de nuevo hasta -78ºC. El cloruro de tributilestaño (3,5 ml, 4,68 g, 14,4 milimoles) se añadió y la agitación se continuó a -78ºC durante 15 minutos. La mezcla se dejó calentar gradualmente hasta temperatura ambiente y la agitación continuó durante 3 días. La reacción se extinguió mediante la adición de agua y se extrajo con acetato de etilo. Esta solución se lavó con agua, se secó (MgSO_{4}) y se concentró a vacío para dar el compuesto del título como un aceite amarillo (4,7 g, 9,7 milimoles, 95%); \deltaH [^{2}H_{6}]DMSO 6,52 (1H, d), 6,38 (1H, d), 3,96 (6H, s), 0,77-1,63 (30 H, m).
(1-Bencil-1H-indazol-5-il)-(6-[5-(4-metil-2,6,7-trioxabiciclo[2.2.2]oct-1-il)-furan-2-il]-pirido-[3,4-d]pirimidin-4-il)-amina
Se hicieron reaccionar (1-bencil-1H-indazol-5-il)-(6-cloropirido-[3,4-d]pirimidin-4-il)-amina (0,425 g, 1,10 milimoles), 5-(4-metil-2,6,7-trioxabiciclo[2.2.2]oct-1-il)-2-[tri(n-butil)estannil]furano (1,95 g, 4,0 milimoles) y cloruro de 1,4-bis(difenilfosfino)butanopaladio (II) (0,068 g, 0,11 milimoles) en dioxano seco (15 ml) de acuerdo con el Procedimiento B. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 50-100%/i-hexano, daba el compuesto del epígrafe como un sólido amarillo (0,451 g, 0,929 milimoles, 86%); \deltaH [^{2}H_{6}]DMSO 10,58 (1H, s), 9,14 (1H, s), 8,71 (1H, s), 8,61 (1H, s), 8,16-8,21 (2H, m), 7,68-7,79 (2H, m), 7,22-7,36 (5H, m), 7,13 (1H, d), 6,68 (1H, d), 5,69 (2H, s), 4,06 (6H, s), 0,86 (3H, s); m/z (M+1^{+}) 547.
Ejemplos Ejemplo 1 Hidrocloruro de (1-bencil-1H-indazol-5-il)-(6-cloropirido-[3,4-d]pirimidin-4-il)-amina
Preparado de acuerdo con el Procedimiento A a partir de 1-bencil-1H-indazol-5-ilamina y 4,6-dicloropirido[3,4-d]pirimdina; \deltaH [^{2}H_{6}]-DMSO 9,08 (1H, s), 8,92 (1H, s), 8,82 (1H, s), 8,23 (1H, d), 8,19 (1H, s), 7,80 (1H, d), 7,70 (1H, dd), 7,38-7,22 (5H, m), 5,69 (2H, s); m/z (M+1)^{+} 387.
Ejemplo 2 N4-(1-Bencil-1H-indazol-5-il)-N6,N6-dimetilpirido[3,4-d]pirimidin-4,6-diamina
Una solución agitada de (1-bencil-1H-indazol-5-il)-(6-cloropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amina (0,5 g) en dimetilamina acuosa al 33% (5 ml) se calentó a 130ºC en un Reactivial durante 17 horas. La mezcla enfriada se disolvió en cloroformo, se absorbió sobre sílice y se cromatografió para dar el compuesto del epígrafe (Procedimiento C) como un sólido amarillo; \deltaH [^{2}H_{6}]-DMSO 9,00 (1H, s), 8,51 (1H, s), 8,09 (2H, d), 7,55 (1H, dd), 7,25 (7H, m), 6,39 (1H, m), 5,60 (2H, s) 3,20 (6H, s); m/z (M+1)^{+} 396.
Alternativamente, se hicieron reaccionar 4-cloro-6-(N,N-dimetilamino)pirido[3,4-d]pirimidina y 5-amino-1-bencil-1H-indazol de acuerdo con el Procedimiento A para dar el compuesto del epígrafe como la sal de hidrocloruro; \deltaH [^{2}H_{6}]DMSO 11,82 (1H, s), 8,95 (1H, s), 8,63 (1H, s), 8,25 (1H, s), 8,15 (1H, s), 7,87 (1H, d), 7,78 (1H, s), 7,70 (1H, dd), 7,30 (5H, m), 5,79 (2H, s), 3,23 (6H, s); C_{23}H_{22}N_{7}Cl requiere C 63,96%, H 5,13%, N 22,70%; encontrado C 63,44%, H 4,99%, N 22,74%.
La sal de hidrocloruro se sometió a reparto entre diclorometano y carbonato sódico 2N. La extracción de la capa acuosa con diclorometano fue seguida por el secado de la fase orgánica y la concentración a vacío para dar la fase libre.
Ejemplo 3 (1-Bencil-1H-indazol-5-il)-(6-(N-(2-hidroxietil)-N-metilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amina
Una solución agitada de (1-bencil-1H-indazol-5-il)-(6-cloropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amina (0,2 g) en 2-metilaminoetanol (4 ml) se calentó a 130ºC en un Reactivial durante 96 horas (Procedimiento C). La mezcla enfriada se sometió a reparto entre acetato de etilo y agua. Las fases acuosas se extrajeron con acetato de etilo. Los extractos secados se concentraron a vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía de desarrollo rápido para dar el compuesto de epígrafe como un sólido amarillo; \deltaH [^{2}H_{6}]-DMSO/CDCl_{3} 9,00 (1H, s), 8,85 (1H, s), 8,45 (1H, s), 8,10 (2H, d), 7,64 (1H, dd), 7,30 (7H, m), 7,08 (1H, s),5,60 (2H, s), 3,85 (4H, m), 3,25 (3H, s); m/z (M+1)^{+} 426.
Ejemplo 4 (1-Bencil-1H-indazol-5-il)-(pirido[3,4-d]-pirimidin-4-il)-amina
Una solución agitada de (1-bencil-1H-indazol-5-il)-(6-cloropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amina (0,165 g), 2-(tri-n-butilestannil)furano (0,139 g) y cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (30 mg) en dioxano (10 ml) se calentó a reflujo bajo nitrógeno durante 65 horas (Procedimiento B). La mezcla enfriada se absorbió sobre sílice y se cromatografió para dar el compuesto del epígrafe como un sólido naranja; \deltaH CDCl_{3} 9,34 (1H, s), 8,82 (1H, s), 8,70 (1H, d), 8,15 (1H, d), 8,10 (1H, s), 7,65 (1H, d), 7,60 (1H, s), 7,53 (1H, dd), 7,40 (1H, d), 7,25 (6H, m), 5,60 (2H, s); m/z (M+1)^{+} 353.
Ejemplo 5 (2-Bencil-1H-bencimidazol-5-il)-(6-cloropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amina
Preparada a partir del Procedimiento A a partir de 5-amino-2-bencil-1H-bencimidazol y 4,6-dicloropirido[3,4-d]pirimidina; \deltaH [^{2}H_{6}]-DMSO 9,13 (1H, s), 8,93 (1H, s), 8,84 (1H, s), 8,60 (1H, s), 8,05 (1H, dd), 7,88 (2H, d), 7,50 (6H, m), 4,61 (2H, s); m/z (M+1)^{+} 387.
Ejemplo 6 N4-(1-Bencil-1H-indol-5-il)-N6,N6-dimetilpirido[3,4-d]pirimidin-4,6-diamina
El compuesto del título se preparó a partir de (1-bencil-1H-indol-5-il)-(6-cloropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amina mediante un método análogo al Ejemplo 2 (Procedimiento C) como un sólido amarillo; \deltaH CDCl_{3} 8,98 (1H, s), 8,50 (1H, s), 7,93 (1H, s), 7,30 (5H, m), 7,15 (2H, m), 6,60 (1H, d), 6,38 (1H, s), 5,35 (2H, s), 3,20 (6H, s); m/z (M+1)^{+} 395.
Ejemplo 7 N4-(2-Bencil-1H-bencimidazol-5-il)-N6,N6-dimetilpirido[3,4-d]-pirimidin-4,6-diamina
El compuesto del título se preparó a partir de (2-bencil-1H-bencimidazol-5-il)-(6-cloropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amina mediante un método análogo al Ejemplo 2 (Procedimiento C) como un sólido amarillo; \deltaH [^{2}H_{6}]-DMSO 9,75 (1H, s), 8,80 (1H, s), 8,32 (1H, s), 8,08 (1H, s ancho), 7,50 (2H, m), 7,30 (5H, m), 4,20 (2H, s); m/z (M+1)^{+} 396.
Ejemplo 8 (1-Bencil-1H-indazol-5-il)-(6-(5-[1,3-dioxolan-2-il]-furan-2-il)-pirido[3,4-d]-pirimidin-4-il)-amina
Se calentaron (1-bencil-1H-indazol-5-il)-(6-cloropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amina (4,28 g), 2-(tributilestannil)-5-(1,3-dioxolan-2-ilmetil)furano (J. Chem Soc., Chem. Commun., (1988), p560) (10 g) y cloruro de 1,4-bis(difenilfosfino)butanopaladio (II) (1 g) a reflujo en dioxano (150 ml) durante 24 horas (Procedimiento B). El disolvente se retiró a vacío y el residuo se cromatografió sobre sílice. La trituración subsiguiente daba el compuesto del epígrafe como un sólido amarillo; \deltaH [^{2}H_{6}]-DMSO 10,46 (1H, s), 9,17 (1H, s), 8,74 (1H, s), 8,52 (1H, s), 8,23 (1H, s), 8,18 (1H, s), 7,80-7,68 (2H, m), 7,41-7,22 (5H, m), 7,17 (1H, d), 6,80 (1H, d), 6,06 (1H, s), 5,71 (2H, s), 4,20-3,96 (4H, m).
Ejemplo 9 5-(4-(1-Bencil-1H-indazol-5-ilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il)-furano-2-carbaldehído
Se agitaron (1-bencil-1H-indazol-5-il)-(6-(5-[1,3-dioxolanil]-furan-2-il)-pirido[3,4-d]-pirimidin-4-il)amina (3,03 g) y HCl 2N (50 ml) en THF (50 ml) durante 16 horas. El precipitado resultante se filtró y se lavó con agua para dar la sal de hidrocloruro del producto; \deltaH [^{2}H_{6}]DMSO 11,70 (1H, s), 9,74 (1H, s) 9,30 (1H, s), 9,27 (1H, s), 8,85 (1H, s), 8,23 (1H, s), 8,18 (1H, s), 7,68-7,87 (3H, m), 7,55 (1H, d), 7,22-7,38 (5H, m), 5,71 (2H, s). La neutralización subsiguiente con trietilamina en etanol/agua daba el compuesto del epígrafe; \deltaH [^{2}H_{6}]-DMSO 9,64 (1H, s), 9,19 (1H, s), 9,09 (1H, s), 8,72 (1H, s), 8,12 (2H, m), 7,71 (2H, m), 7,63 (1H, dd), 7,43 (1H, d), 7,20 (5H, m), 5,62 (2H, s).
Ejemplo 10 Hidrocloruro de amida de ácido (2S)-1-(5-(4-(1-bencil-1H-indazol-5-ilamino)-6-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il)-furan-2-ilmetil)-pirrolidin-2-carboxílico
Se mezclaron 5-(4-(1-bencil-1H-indazol-5-ilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il)-furano-2-carbaldehído (800 mg) y L-prolinamida (1,0 g) en diclorometano (8 ml) a 25ºC durante 1 hora. La solución se enfrió hasta 0ºC y se añadió triacetoxiborohidruro sódico (2,0 g). Después de 4 horas a 25ºC la mezcla de reacción se sometió a cromatografía de desarrollo rápido directamente sobre sílice usando metanol al 3% en cloroformo, para dar la base libre como un sólido amarillo; \deltaH [^{2}H_{6}]DMSO 10,33 (1H, s), 9,13 (1H, s) 8,65 (1H, s), 8,61 (1H, s), 8,26 (1H, s), 8,16 (1H, s), 7,75 (2H, m), 7,12-7,33 (7H, m), 7,09 (1H, d), 6,56 (1H, d), 5,69 (2H, s), 3,84 (2H, s), 3,31-3,39 (1H, oscurecido por agua), 3,09-3,14 (2H, m), 1,70-2,20 (4H, m); m/z (M+1^{+}) 545. El tratamiento con HCl saturado en acetato de etilo daba el compuesto del epígrafe; \deltaH [^{2}H_{6}j -DMSO 12,25 (1H, s), 9,52 (1H, s), 9,27 (1H, s), 8,80 (1H, s), 8,53 (1H, s), 8,27 (1H, s), 8,21 (1H, s), 7,83 (2H, m), 7,72 (1H, s), 7,30 (6H, m), 6,93 (1H, d), 5,72 (2H, s), 4,88 (1H, m), 4,60 (2H, s), 3,20 (2H, s), 1,90 (4H, m); m/z (M+1)^{+} 545.
Ejemplo 11 (1-Bencil-1H-indazol-5-il)-(6-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amina
Se hicieron reaccionar (1-bencil-1H-indazol-5-il)-(6-cloropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amina (0,70 g, 1,81 milimoles), 1-metil-5-[tri(n-butil)estannil]imidazol (preparado de acuerdo con el método publicado: K. Gaare y otros, Acta Chem. Scand., (1993), 47(1), p57-62) (2,2 g, 6 milimoles), cloruro de 1,4-bis(difenilfosfino)butanopaladio (II) (0,41 g, 0,7 milimoles) y óxido de plata (0,224 g, 1,8 milimoles) en dioxano seco de acuerdo con el Procedimiento B. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con MeOH al 10%/EtOAc, daba el producto como un sólido marrón claro (0,16 g,37 milimoles, 20%); \deltaH CDCl_{3} 10,62 (1H, s), 9,25 (1H, s), 8,75 (1H, s), 8,60 (1H, s), 8,13 (1H, s), 8,03 (1H, s), 7,20-7,78 (9H, m), 5,61 (2H, s), 3,96 (3H, s); m/z (M+1^{+}) 433.
Ejemplo 12 Hidrocloruro de N6,N6-dimetil-N4-(1-piridin-2-ilmetil-1H-indazol-5-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4,6-diamina
Preparado de acuerdo con el Procedimiento A a partir de 1-(2-piridilmetil)indazol-5-ilamina y 4-cloro-6-(N,N-dimetilamino)-pirido[3,4-d]pirimidina; \deltaH [^{2}H_{6}]DMSO 11,75 (1H, s), 9,92 (1H, s), 8,62 (1H, s), 8,55 (1H, d), 8,24 (1H, s), 8,14 (1H, s), 7,75 (4H, m), 7,33 (1H, m), 7,08 (1H, d), 5,82 (2H, s), 3,20 (6H, s); m/z (M+1^{+}) 397.
Ejemplo 13 Hidrocloruro de N6,N6-dimetil-N4-(1-piridin-3-ilmetil-1H-indazol-5-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4,6-diamina
Preparado de acuerdo con el Procedimiento A a partir de 1-(3-piridilmetil)-1H-indazol-5-ilamina y 4-cloro-6-(N,N-dimetilamino)-pirido[3,4-d]pirimidina; \deltaH [^{2}H_{6}]DMSO 11,50 (1H, s), 9,90 (1H, s), 8,65 (1H, d), 8,60 (2H, m), 8,25 (1H, s), 8,14 (1H, s), 7,91 (1H, d), 7,75 (2H, m), 7,70 (1H, s), 7,50 (1H, m), 5,80 (2H, s), 3,20 (6H, s); m/z (M+1^{+}) 397.
Ejemplo 14 N4-(1-Bencil-3-metil-1H-indazol-5-il)-N6,N6-dimetilpirido[3,4-d]pirimidin-4,6-diamina
Preparada de acuerdo con el Procedimiento A a partir de 1-bencil-3-metil-1H-indazol-5-ilamina y 4-cloro-6-(N,N-dimetilamino)-pirido[3,4-d]pirimidina; \deltaH [^{2}H_{6}]DMSO 11,75 (1H, s), 8,90 (1H, s), 8,62 (1H, s), 8,02 (1H, s), 7,70 (3H, m), 7,30 (5H, m), 5,62 (2H, s), 3,30 (6H, s) 2,50 (3H, s); m/z (M+1^{+}) 410.
Ejemplo 15 Hidrocloruro de N4-(1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-5-il)-N6,N6-dimetilpirido[3,4-d]pirimidin-4,6-diamina
Preparado de acuerdo con el Procedimiento A a partir de 1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-5-ilamina y 4-cloro-6-(N,N-dimetilamino)-pirido[3,4-d]pirimidina; \deltaH [^{2}H_{6}]DMSO 11,45 (1H, s), 8,90 (1H, s), 8,63 (1H, s), 8,24 (1H, s), 8,13 (1H, s), 7,87 (1H, d), 7,70 (1H, d), 7,62 (1H, s), 7,36 (1H, m), 7,20 (3H, m), 5,75 (2H, s), 3,22 (6H, s); m/z (M^{+}) 413.
Ejemplo 16 Hidrocloruro de N4-(1-(3-fluorobencil)-1H-indazoi-5-il)-N6,N6-dimetilpirido[3,4-d]pirimidin-4,6-diamina
Preparado de acuerdo el Procedimiento A a partir de 1-(3-fluorobencil)-1H-indazol-5-ilamina y 4-cloro-6-(N,N-dimetilamino)-pirido[3,4-d]pirimidina; \deltaH [^{2}H_{6}]DMSO 11,52 (1H, s), 8,90 (1H, s), 8,60 (1H, s), 8,24 (1H, s), 8,14 (1H, s), 7,85 (2H, m), 7,70 (1H, d), 7,49 (1H, m), 7,10 (3H, m), 5,72 (2H, s), 3,19 (6H, s); m/z (M+1^{+}) 414.
Ejemplo 17 Hidrocloruro de N4-(1-(4-fluorobencil)-1H-indazol-5-il)-N6,N6-dimetilpirido[3,4-d]pirimidin-4,6-diamina
Preparado de acuerdo con el Procedimiento A a partir de 1-(4-fluorobencil)-1H-indazol-5-ilamina y 4-cloro-6-(N,N-dimetilamino)-pirido[3,4-d]pirimidina; \deltaH [^{2}H_{6}]DMSO 11,42 (1H, s), 8,90 (1H, s), 8,60 (1H, s), 8,22 (1H, s), 8,14 (1H, s), 7,86 (1H, d), 7,65 (1H, d), 7,61 (1H, s), 7,32 (2H, dd), 7,17 (2H, dd), 5,70 (2H, s), 3,23 (6H, s); m/z (M^{+}) 414.
Ejemplo 18 Hidrocloruro de N4-(1-bencenosulfonil-1H-indol-5-il)-N6,N6-dimetilpirido[3,4-d]pirimidin-4,6-diamina
Preparado de acuerdo con el Procedimiento A a partir de 1-bencenosulfonil-1H-indol-5-ilamina y 4-cloro-6-(N,N-dimetilamino)-pirido[3,4-d]pirimidina; \deltaH [^{2}H_{6}]DMSO 11,64 (1H, s), 8,90 (1H, s), 8,60 (1H, s), 8,05 (4H, m), 7,90 (1H, d), 7,65 (5H, m), 6,92 (1H, d), 3,20 (6H, s); m/z (M^{+}) 445.
Ejemplo 19 Hidrocloruro de N4-(3-Bencenosulfonil-1H-indol-5-il)-N6,N6-dimetilpirido[3,4-d]pirimidin-4,6-diamina
Preparado de acuerdo con el Procedimiento A a partir de 3-bencenosulfonil-1H-indol-6-ilamina y 4-cloro-6-(N,N-dimetilamino)-pirido[3,4-d]pirimidina; \deltaH [^{2}H_{6}]DMSO 11,55 (1H, s), 11,50 (1H, s), 8,90 (1H, s), 8,60 (1H, s), 8,79 (1H, d), 8,00 (3H, m), 7,86 (1H, d), 7,60 (5H, m), 3,20 (6H, s); m/z (M^{+}) 445.
Ejemplo 20 (1-Bencil-1H-indazol-5-il)-(6-imidazol-1-il-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amina
Se trató imidazol (0,8 g) en DMSO seco con hidruro sódico (60%, 0,47 g) y (1-bencil-1H-indazol-5-il)-(6-cloropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)amina en un Reactivial y se calentó a 120ºC. Después de 7 días, la mezcla se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La purificación usando un cartucho Bond Elute™ daba el compuesto del epígrafe como un sólido marrón después de la trituración en agua; \deltaH [^{2}H_{6}]DMSO 10,28 (1H, s), 9,25 (1H, s), 8,90 (1H, s), 8,78 (1H, s), 8,67 (1H, s), 8,40 (1H, s), 8,30 (1H, s), 8,10 (1H, s), 7,88 (2H, m), 7,40 (5H, m), 5,70 (2H, s); m/z (M^{+}) 419.
Ejemplo 21 (1-Bencil-1H-indazol-5-il)-(6-(1,2,4-triazol-1-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)amina
Se hizo reaccionar 1,2,4-triazol con (1-bencil-1H-indazol-5-il)-(6-cloropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)amina como en el Ejemplo 20 para dar el compuesto del epígrafe; \deltaH [^{2}H_{6}]DMSO 10,53 (1H, s), 9,46 (1H, s), 9,14 (1H, s), 9,01 (1H, s), 8,65 (1H, s), 8,40 (1H, s), 8,25 (1H, s), 8,15 (1H, s), 7,75 (2H, s), 7,25 (5H, m), 5,65 (2H, s); m/z (M^{+}) 418.
Ejemplo 22 (1-Bencil-1H-indazol-5-il)-(6-(1,2,3-triazol-2-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)amina
Se hizo reaccionar 1,2,3-triazol con (1-bencil-1H-indazol-5-il)-(6-cloropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)amina como en el Ejemplo 21 para dar el compuesto del epígrafe; \deltaH [^{2}H_{6}]DMSO 10,62 (1H, s), 9,24 (2H, s), 8,73 (1H, s), 8,33 (3H, s), 8,21 (1H, s), 7,80 (1H, s), 7,33 (5H, m), 5,73 (2H, s); m/z (M^{+}) 420.
Ejemplo 23 (1-Bencil-1H-indazol-5-il)-(6-(1,2,3-triazol-1-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)amina
Se hizo reaccionar 1,2,3-triazol con (1-bencil-1H-indazol-5-il)-(6-cloropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)amina como en el Ejemplo 21 para dar el compuesto del epígrafe; \deltaH [^{2}H_{6}]DMSO 10,53 (1H, s), 9,28 (1H, s), 9,13 (1H, s), 8,89 (1H, s), 8,64 (1H, s), 8,23 (1H, s), 8,10 (1H, s), 8,00 (1H, s), 7,69 (2H, s), 7,23 (5H, m), 5,62 (2H, s); m/z (M^{+}) 420.
Ejemplo 24 (1-Bencil-1H-indazol-5-il)-(6-pirrolidin-1-il-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amina
Se hizo reaccionar pirrolidina (2 ml) con (1-bencil-1H-indazol-5-il)-(6-cloropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amina (0,4 g) en un Reactivial a 100ºC (Procedimiento C). Después de 18 horas, la mezcla enfriada se vertió sobre agua y el precipitado se lavó con éter caliente y se cristalizó en acetona para dar el compuesto del epígrafe; \deltaH [^{2}H_{6}]DMSO 10,53 (1H, s), 9,75 (1H, s), 8,79 (1H, s), 8,30 (1H, s), 8,23 (1H, s), 8,14 (1H, s), 7,70 (2H, m), 7,28 (5H, m), 7,14 (1H, s), 5,68 (2H, s) 3,50 (4H, m), 2,02 (4H, m); m/z (M^{+}) 422.
Ejemplo 25 (1-Bencil-1H-indazol-5-il)-(6-piperidin-1-il-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amina
Se hizo reaccionar piperidina con (1-bencil-1H-indazol-5-il)-(6-cloropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amina como en el Ejemplo 24 para dar el compuesto del epígrafe (Procedimiento C); \deltaH [^{2}H_{6}]DMSO 9,80 (1H, s), 8,80 (1H, s), 8,33 (1H, s), 8,22 (1H, s), 8,15 (1H, s), 7,70 (2H, m), 7,50 (1H, s), 7,28 (5H, m), 5,68 (2H, s) 3,65 (4H, m), 1,65 (6H, m); m/z (M^{+}) 436.
Ejemplo 26 N4-(1-Bencil-1H-indazol-5-il)-N6-etil-N6-metilpirido[3,4-d]pirimidin-4,6-diamina
Se hizo reaccionar etilmetilamina con (1-bencil-1H-indazol-5-il)-(6-cloropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amina como en el Ejemplo 2 para dar el compuesto del epígrafe (Procedimiento C); \deltaH [^{2}H_{6}]DMSO 9,87 (1H, s), 8,86 (1H, s), 8,37 (1H, s), 8,25 (1H, s), 8,20 (1H, s), 7,76 (2H, m), 7,35 (5H, m), 5,75 (2H, s) 3,79 (2H, q), 3,18 (3H, s), 1,19 (3H, t); m/z (M^{+}) 410.
Ejemplo 27 2-(4-(4-(1-Bencil-1H-indazol-5-ilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il)piperacin-1-il)-N-isopropilacetamida
Se hizo reaccionar 4-isopropilacetamido-1,4-piperacina (Aldrich) con (1-bencil-1H-indazol-5-il)-(6-cloropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amina como en el Ejemplo 24 para dar el compuesto del epígrafe (Procedimiento C); \deltaH [^{2}H_{6}]DMSO 8,85 (1H, s), 8,35 (1H, s), 8,20 (2H, d), 7,72 (2H, m), 7,55 (1H, s), 7,30 (5H, m), 5,70 (2H, s) 3,95 (1H, m), 3,68 (4H, s ancho), 3,00 (2H, s), 2,60 (4H, s ancho), 1,10 (6H, d); m/z (M^{+}) 535.
Ejemplo 28 2-(4-(4-(1-Bencil-1H-indazol-5-ilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il)-piperacin-1-il)-1-morfolin-4-il-etanona
Se hizo reaccionar N-morfolinilacetamido-1,4-piperacina (Emkachem) con (1-bencil-1H-indazol-5-il)-(6-cloropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amina como en el Ejemplo 24 para dar el compuesto del epígrafe (Procedimiento C); \deltaH [^{2}H_{6}]DMSO 9,80 (1H, s), 8,83 (1H, s), 8,38 (1H, s), 8,22 (1H, s), 8,15 (1H, s), 7,75 (1H, d), 7,66 (1H, dd), 7,55 (1H, s), 7,28 (5H, m), 5,70 (2H, s) 3,60 (10H, m), 3,50 (2H, m), 3,28 (3H, s), 2,62 (4H, s ancho); m/z (M^{+}) 564.
Ejemplo 29 Hidrocloruro de (1-bencil-1H-indazol-5-il)-(6-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amina
Se hizo reaccionar 4-cloro-6-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirido[3,4-d]pirimidina (0,02 g) con 1-bencilindazol-5-ilamina de acuerdo con el Procedimiento A para dar el compuesto del epígrafe como un sólido amarillo; \deltaH [^{2}H_{6}]DMSO 11,50 (1H, s), 9,55 (1H, s), 9,43 (1H, s), 8,95 (1H, s), 8,34 (2H, m), 7,91 (1H, d), 7,83 (1H, dd), 7,40 (5H, m), 5,80 (2H, s), 2,75 (3H, s); m/z (M+1^{+}) 435.
Ejemplo 30 Hidrocloruro de (1-(3-fluorobencil)-1H-indazol-5-il)-(6-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amina
Preparado de acuerdo con el Procedimiento A a partir de 1-(3-fluorobencil)-1H-indazol-5-ilamina y 4-cloro-6-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-pirido[3,4-d]pirimidina; \deltaH [^{2}H_{6}]DMSO 11,50 (1H, s), 9,53 (1H, s), 9,41 (1H, s), 8,94 (1H, s), 8,30 (2H, s), 7,90 (1H, d), 7,80 (1H, dd), 7,45 (1H, d), 7,25 (3H, m), 5,80 (2H, s), 2,75 (3H, s); m/z (M+1^{+}) 453.
Ejemplo 31 Hidrocloruro de (1-bencil-1H-indol-5-il)-(6-cloropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amina
Preparado de acuerdo con el Procedimiento A a partir de 1-bencil-1H-indol-5-ilamina y 4,6-dicloropirido[3,4-d]pirimidina; \deltaH [^{2}H_{6}]DMSO 11,45 (1H, s), 9,08 (1H, s), 8,95 (1H, s), 8,80 (1H, s), 7,98 (1H, d), 7,60 (2H, m), 7,30 (6H, m), 6,60 (1H, d), 5,48 (2H, s); m/z (M+1^{+}) 386.
Ejemplo 32 (1-Bencil-1H-indazol-5-il)-(6-(4-metil-piperacin-1-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)amina
Se hizo reaccionar 4-metilpiperacina con (1-bencil-1H-indazol-5-il)-(6-cloropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amina como en el Ejemplo 24 para dar el compuesto del epígrafe (Procedimiento C); \deltaH [^{2}H_{6}]DMSO 9,80 (1H, s), 8,82 (1H, s), 8,47 (1H, s), 8,23 (1H, s), 8,15 (1H, s), 7,75 (1H, d), 7,67 (1H, d), 7,54 (1H, s), 7,28 (5H, m), 5,68 (2H, s) 3,64 (4H, m), 3,34 (4H, m), 2,27 (3H, s); m/z (M^{+}) 451.
Ejemplo 33 Hidrocloruro de (1-bencil-1H-indazolil-5-il)-(6-benciloxipirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amina
Se hicieron reaccionar 6-benciloxi-4-cloropirido[3,4-d]pirimidina (0,54 g, alrededor de 2 milimoles) y 5-amino-1-bencil-1H-indazol (0,458 g, 2,05 milimoles) de acuerdo con el Procedimiento A para dar el compuesto del epígrafe como un sólido amarillo (0,740 g, 1,50 milimoles, 75%); \deltaH [^{2}H_{6}]DMSO 11,50 (1H, s), 9,00 (1H, s), 8,77 (1H, s), 8,16-8,33 (3H, m), 7,83 (1H, d), 7,71 (1H, dd), 7,13-7,58 (10H, m), 5,69 (2H, s), 5,55 (2H, s); m/z (M+1^{+}) 459.
Ejemplo 34 Hidrocloruro de (1-bencil-1H-indazol-5-il)-(6-(5-((2-metanosufonil-etilamino)-metil)-furan-2-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amina
Se agitaron 5-(4-(1-bencil-1H-indazol-5-ilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il)-furano-2-carbaldehído (0,70 g, 1,81 milimoles), hidrocloruro de 2-(metanosulfonil)etilamina (1,30 g, 8,14 milimoles) y trietilamina (0,65 ml, 0,47 g, 4,7 milimoles) en diclorometano (7 ml) a temperatura ambiente durante 1 hora, formando un precipitado. La mezcla se enfrió hasta 0ºC y se añadió triacetoxiborohidruro sódico (1,60 g, 7,5 milimoles). La temperatura se mantuvo a 0ºC durante 15 minutos y a entonces la agitación se continuó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua y el precipitado amarillo claro resultante se recogió y se lavó con agua y acetona. Esto se resuspendió en una mezcla de acetona y metanol y se acidificó con HCl etéreo. Los disolventes se retiraron a vacío y el residuo se suspendió en acetona y se recogió mediante filtración. Esto se secó a 60ºC a vacío para dar el producto como un sólido naranja-amarillo (0,40 g, 0,64 milimoles, 35%); \deltaH [^{2}H_{6}]DMSO 11,40 (1H, s), 9,88 (1H, s ancho), 9,52 (1H, s), 9,22 (1H, s), 8,80 (1H, s), 8,31 (1H, s), 8,19 (1H, s), 7,77-7,90 (2H, m), 7,21-7,37 (6H, m), 6,98 (1H, d), 5,70 (2H, s), 4,47 (2H, d), 3,42-3,80 (4H, m, oscurecido por agua), 3,14 (3H, s); m/z (M+1^{+}) 554.
Ejemplo 35 Hidrocloruro de ácido 5-[4-(1-bencil-1H-indazol-5-ilamino)-pirido-[3,4-d]pirimidin-6-il]-furano-2-carboxílico
Se suspendió (1-bencilindazol-5-il)-(6-[5-(4-metil-2,6,7-trioxabiciclo[2.2.2]oct-1-il)-furan-2-il]-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amina (0,445 g, 0,81 milimoles) en una mezcla de THF (15 ml) y HCl diluido (15 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se diluyó con agua para precipitar el producto intermedio (hidrólisis parcial) que se recogió mediante filtración y se lavó con agua. Este sólido se suspendió en una mezcla de THF (10 ml) y NaOH (1M, 10 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El THF se retiró a vacío y el residuo se acidificó hasta pH 1 con HCl diluido para dar el producto como un sólido naranja, que se recogió mediante filtración (0,322 g, 0,645 milimoles, 79%); \deltaH [^{2}H_{6}]DMSO 10,63 (1H, s), 9,19 (1H, s), 8,89 (1H, s), 8,64 (1H, s), 8,17-8,22 (2H, m), 7,67-7,80 (2H, m), 7,46 (1H, s), 7,23-7,39 (6H, m), 5,70 (2H, s); m/z (M+1^{+}) 463.
Ejemplo 36 Hidrocloruro de 2-metanosulfoniletilamida de ácido 5-[4-(1-bencil-1H-indazol-5-ilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-furano-2-carboxílico
Se suspendieron hidrocloruro de ácido 5-[4-(1-bencil-1H-indazol-5-ilamino)-pirido-[3,4-d]pirimidin-6-il]-furano-2-carboxílico (0,125 g, 0,25 milimoles) y carbonildiimidazol (0,052 g, 0,33 milimoles) en THF seco (3 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno y se agitaron a temperatura ambiente durante 7 horas. Se añadieron hidrocloruro de 2-(metanosulfonil)etilamina (0,080 g, 0,50 milimoles) y trietilamina (0,15 ml, 0,11 g, 1,08 milimoles), junto con THF adicional (2 ml), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se adsorbió sobre gel de sílice y se purificó mediante cromatografía en columna, eluyendo con MeOH al 2-10%/DCM. La concentración de las fracciones pertinentes daba un sólido amarillo claro. Este se resuspendió en metanol y se trató con HCl etanólico para dar el producto como un sólido naranja, que se recogió mediante filtración, se lavó con metanol, acetona y éter y se secó a vacío (0,093 g, 0,154 milimoles, 61%); \deltaH [^{2}H_{6}]DMSO 12,00 (1H, s), 9,76 (1H, s), 9,19-9,29 (2H, m), 8,75 (1H, s), 8,28 (1H, s), 8,22 (1H, s), 7,78-7,90 (2H, m), 7,23-7,38 (7H, m), 5,71 (2H, s), 3,50-3,90 (2H oscurecidos por la señal del agua), 3,48 (2H, t), 3,07 (3H, s); m/z (M+1^{+}) 568.
Ejemplos 37 y 38
N4-(1-Bencil-1H-indazol-5-il)-N6-metilpirido[3,4-d]pidmidin-4,6-diamina; N4-[1-(4-Hidroxibencil)-1H-indazol-5-il)-N6,N6-dimetilpirido[3,4-d]pirimidin-4,6-diamina
Preparadas mediante la incubación de N4-(1-bencil-1H-indazol-5-il)-N6,N6-dimetilpirido[3,4-d]pirimidin-4,6-diamina con Streptomyces rimosus subespecie paromomycinus (NRRL 2455). El microorganismo se almacenó congelado (-80ºC) sobre cuentas porosas en crioviales que contenían crioconservante (cuentas Microbank™, Ricmond Hill, Ontario, Canadá). Se usó una sola cuenta para inocular cada una de partes alícuotas de 2 x 50 ml de medio de cultivo (SB1) distribuido en matraces Erlenmeyer de 250 ml.
El microorganismo se hizo crecer en medio SB1 a una temperatura de 28ºC. Los matraces se removieron a 250 rpm. El medio de cultivo SB1 consistía en Arkasoy (25 g; British Arcady Company), extracto de levadura Bacto (5g; Difco Laboratories) y KH_{2}PO_{4} (5 g) en agua destilada (900 ml). El pH del medio de cultivo se ajustó hasta 7,2 usando NaOH concentrado antes de tratar en autoclave (15 minuto/121ºC). Se añadieron después de la esterilización 100 ml de una solución al 20% (p/v) de glucosa (esterilizada en filtro).
Se añadió N4-(1-bencil-1H-indazol-5-il)-N6,N6-dimetilpirido[3,4-d]pirimidin-4,6-diamina (12,5 mg) en metanol (1,0 ml) a cada matraz de cultivo después de 72 horas de crecimiento. Los cultivos se recogieron 7 días después de la adición del compuesto.
Aislamiento: El caldo de cultivo (2 x 50 ml) se mezcló con un volumen igual de metanol (que contenía TFA al 0,6% (v/v)), se centrifugó (4000 rpm, 4ºC, 30 minutos) y el sobrenadante se concentró bajo una corriente de nitrógeno gaseoso. El extracto acuoso concentrado resultante se adsorbió sobre un cartucho C18 SPE equilibrado con agua (2 g; Varian Ltd., Walton-on Thames, Reino Unido) que se lavó con agua (5 volúmenes), y a continuación se eluyó con 3 x 5 ml de metanol (que contenía TFA al 0,3% (v/v)). El eluyente se diluyó a continuación (fase móvil A, 10 ml) y se filtró (filtro de PTFE de 0,2 mm) antes de la HPLC preparativa usando el siguiente sistema: Spherisorb SB5 C6 15 cm x 20 mm, caudal 20 ml/minuto, longitud de onda de detección 232 nm; fase móvil A: acetato amónico 50 mM que contenía 3 ml/l de TFA; fase móvil B: acetonitrilo al 50%, acetato amónico 50 mM que contenía 3 ml/l de TFA; gradiente: 0 a 30 minutos, A al 100%-B al 100%; 30 a 35 minutos, B al 100%; 35 a 37 minutos, B al 100%-A al 100%; 37 a 40 minutos, A al 100%. Las fracciones apropiadas se adsorbieron sobre cartuchos C18 SPE equilibrados con agua (200 mg; Varian Ltd., Walton-on-Thames, Reino Unido), que se lavaron con agua (5 volúmenes) y a continuación se eluyeron con 2 x 1 ml de metanol (que contenía TFA al 0,3% (v/v)). El disolvente se retiró a vacío para dar los compuestos del epígrafe.
A partir de la incubación se obtuvo:
N4-(1-bencil-1H-indazol-5-il)-N6-metilpirido[3,4-d]pirimidin-4,6-diamina (0,9 mg); \deltaH [^{2}H_{6}]DMSO 10,95 (1H, s), 8,79 (1H, s), 8,63 (1H, s), 8,21 (1H, s), 8,15 (1H, s),7,82 (1H, d), 7,67 (1H, d), 7,20-7,38 (6H, m), 5,71 (2H, s), 2,91 (3H, s) y
N4-[1-(4-hidroxibencil)-1H-indazol-5-il)-N6,N6-dimetilpirido[3,4-d]pirimidin-4,6-diamina (1,5 mg); \deltaH [^{2}H_{6}]
DMSO 11,30 (1H, s), 9,55 (1H, s ancho), 8,89 (1H, s), 8,73 (1H, s), 8,20 (1H, s), 8,09 (1H, s),7,84 (1H, d), 7,64 (1H, d), 7,50 (1H, s), 7,17 (2H, d), 6,71 (2H, d), 5,58 (2H, s), 3,20 (6H, s).
Ejemplos 39 a 41
Los siguientes compuestos (y sus hidrocloruros, si es apropiado) se preparan mediante técnicas análogas usando los materiales de partida apropiados:
N4-[1-(S,R-\alpha-metilbencil)-1H-indazol-5-il]-N6,N6-dimetilpirido[3,4-d]pirimidin-4,6-diamina;
N4-(3-bencilsulfonil-1H-indazol-6-il)-N6,N6-dimetilpirido[3,4-d]pirimidin-4,6-diamina;
N4-(3-bencil-1H-indazol-6-il)-N6,N6-dimetilpirido[3,4-d]pirimidin-4,6-diamina.
Datos biológicos
Los compuestos de la presente invención se probaron con respecto a la actividad inhibidora de proteína tirosina quinasa en ensayos de fosforilación en sustrato y ensayos de proliferación celular.
Los ensayos de fosforilación en sustrato usan constructos recombinantes expresados en baculovirus de los dominios intracelulares de c-erbB-2 y c-erbB-4 que son activos constitutivamente y EGFr aislado de membranas celulares de A431 solubilizadas. El método mide la capacidad de las enzimas aisladas para catalizar la transferencia del \gamma-fosfato de ATP sobre residuos de tirosina en un péptido sintético biotinilado (Biotina-GluGluGluGluTyrPheGluLeuVal). La enzima se incuba durante 30 minutos, a temperatura ambiente, con MnCl_{2} 10 mM, ATP y péptido a concentraciones Km y compuesto de prueba (diluido de una reserva 5 mM en DMSO, la concentración de DMSO final es 2%) en tampón de HEPES 40 mM, pH 7,4. La reacción se detiene mediante la adición de EDTA (concentración final 0,15 mM) y una muestra se transfiere a una placa de 96 pocillos revestida con estreptavidina. La placa se lava y el nivel de fosfotirosina en el péptido se determina usando un anticuerpo antifosfotirosina marcado con europio y se cuantifica con una técnica de fluorescencia de resolución temporal. Los resultados se muestran en la Tabla 1 como los valores IC_{50} en nM.
El ensayo de proliferación celular usa una línea de células epiteliales de mama humanas inmortalizada (HB4a) que se ha transformado mediante la sobreexpresión de c-erbB-2. El crecimiento de estas células en suero bajo depende de la actividad de tirosina quinasa c-erbB-2. La especificidad del efecto de los compuestos de prueba sobre crecimiento dependiente de tirosina quinasa sobre la toxicidad general se determina mediante la comparación con una línea celular HB4a que se ha transfectado con ras. Las células se cultivan en placas a 3000/pocillo en placas de 96 pocillos en 0,1 ml de medio y se deja que se unan durante la noche. Se añade compuesto de prueba en 0,1 ml de medio, con una concentración final de 0,5% de DMSO, y las placas se incuban durante 4 días a 37ºC. Las células se examinan a continuación microscópicamente con respecto a la evidencia de la destransformación morfológica y la masa de células se estima al teñir con azul de metileno y medir la absorbancia a 620 nm. Los resultados se muestran en la Tabla 1 posteriormente como los valores IC_{50} en nM. La actividad contra una gama de líneas celulares tumorales humanas que sobreexpresan EGFr o c-erbB-2 (BT474-mama, HN5-cabeza y cuello, N87-gástrico y Calu3-pulmón) se determina con compuestos seleccionados mediante la misma metodología. Los resultados también se muestran en la Tabla 1 posteriormente como los valores IC_{50} en nM.
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Claims (33)

1. Un compuesto de fórmula (I):
23
o una de sus sales;
en donde X es N o CH;
Y es un grupo W(CH_{2}), (CH_{2})W o W, en el que W es O, S(O)_{m} en el que m es 0, 1 ó 2, o NR^{a} en el que R^{a} es hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-8};
n es 1, p es 0 y R'' se selecciona del grupo que comprende fenilo, furano, tiofeno, piridina, pirimidina, piracina, pirrol, oxazol, isoxazol, oxadiazol, tiazol, isotiazol, triazol, tetrazol e imidazol o un derivado hidrogenado de los mencionados anteriormente, estando el anillo opcionalmente sustituido por uno o más grupos R^{1}; en donde R^{1}
(a)
se selecciona de M^{1}-M^{2}-M^{3}-M^{4}, M^{1}-M^{5} o M^{1}-M^{2}-M^{3'}-M^{6}; o
(b)
se selecciona del grupo que comprende amino, hidrógeno, halógeno, hidroxi, hidroxi-alquilo(C_{1-4}), formilo, carboxi, ciano, nitro, alquilo C_{1-8}, alcoxi C_{1-8}, alquil(C_{1-8})-tio, alquil(C_{1-8})-sulfinilo, alquil(C_{1-8})-sulfonilo, alquil(C_{1-4})-amino, di-[alquil(C_{1-4})]-amino, dioxolanilo o hidroxi-alcanoil(C_{1-4})-alquil(C_{1-4})-amino;
o
n es 0, p es 1 a 3 y cada R^{1} se selecciona del grupo que comprende amino, hidrógeno, halógeno, hidroxi, hidroxi-alquilo(C_{1-4}), formilo, carboxi, ciano, nitro, alquilo C_{1-8}, alcoxi C_{1-8}, alquil(C_{1-8})-tio, alquil(C_{1-8})-sulfinilo,alquil(C_{1-8})-sulfonilo, alquil(C_{1-4})-amino, di-[alquil(C_{1-4})]-amino, dioxolanilo, benciloxi o hidroxi-alcanoil(C_{1-4})-alquil(C_{1-4})-amino; o cuando p es 2 ó 3, dos grupos R^{1} adyacentes juntos forman un grupo metilendioxi o etilendioxi opcionalmente sustituido;
o
n es 0, p es 1 y R^{1} se selecciona de M^{1}-M^{2}-M^{3}-M^{4}, M^{1}-M^{5} o M^{1}-M^{2}-M^{3'}-M^{6};
en donde
M^{1} representa un grupo alquilo C_{1-4}, en el que opcionalmente un grupo CH_{2} se reemplaza por un grupo CO;
M^{2} representa NR^{12} o CR^{12}R^{13}, en el que R^{12} y R^{13} representan cada uno independientemente H o alquilo C_{1-4};
M^{3} representa un grupo alquilo C_{1-4};
M^{3'} representa un grupo alquilo C_{1-4} o está ausente;
M^{4} representa CN, NR^{12}S(O)_{m}R^{13}, S(O)_{m}NR^{14}R^{15}, CONR^{14}R^{15}, S(O)_{m}R^{13} o CO_{2}R^{13}, en los que R^{12}, R^{13} y m son como se definen anteriormente aquí y R^{14} y R^{15} representan cada uno independientemente H o alquilo C_{1-4}, o R^{14} y R^{15} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos representan un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos adicionales seleccionados de N, O o S(O)_{m}, anillo en el que cualquier átomo de nitrógeno presente puede opcionalmente estar sustituido con un grupo alquilo C_{1-4};
M^{5} representa el grupo NR^{14}R^{15} o el grupo
24
en el que t representa 2 a 4 y R^{16} representa OH,O-alquilo(C_{1-4}) o NR^{14}R^{15}; y
M^{6} representa un grupo cicloalquilo C_{3-6}, el grupo NR^{14}R^{15} o un sistema anular heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N, O o S;
U representa un grupo indolilo, isoindolilo, indolinilo, isoindolinilo, 1H-indazolilo, 2,3-dihidro-1H-indazolilo, 1H-bencimidazolilo, 2,3-dihidro-1H-bencimidazolilo o 1H-benzotriazolilo, que está sustituido por al menos un grupo R^{6} seleccionado independientemente y está opcionalmente sustituido por al menos un grupo R^{4} seleccionado independientemente;
cada R^{4} es independientemente hidrógeno, hidroxi, halógeno, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, alquil(C_{1-4})-amino, di-[alquil(C_{1-4})]-amino, alquil(C_{1-4})-tio, alquil(C_{1-4})-sulfinilo, alquil(C_{1-4})-sulfonilo, alquil(C_{1-4})-carbonilo, alquil(C_{1-4})-carbamoílo, di-[alquil(C_{1-4})]-carbamoílo, carbamilo, alcoxi(C_{1-4})-carbonilo, ciano, nitro o trifluorometilo;
cada R^{6} es independientemente bencilo, halo-, dihalo- y trihalo-bencilo, \alpha-metilbencilo, fenilo, halo-, dihalo- y trihalo-fenilo, piridilo, piridilmetilo, piridiloxi, piridilmetoxi, tienilmetoxi, dioxolanilmetoxi, ciclohexilmetoxi, fenoxi, halo-, dihalo- y trihalo-fenoxi, feniltio, benciloxi, halo-, dihalo- y trihalo-benciloxi, alcoxi(C_{1-4})-benciloxi, feniloxalilo o bencenosulfonilo;
y A representa
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2. Un solvato de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que A representa
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4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que X es N.
5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que Y es NR^{a}, en el que R^{a} es hidrógeno o metilo.
6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que M^{1} representa CH_{2}, CO, CH_{2}CH_{2} o CH_{2}CO; M^{2} representa NR^{12} en el que R^{12} es como se define en la reivindicación 1; M^{3} representa CH_{2}, CH_{2}CH_{2} o propilo; M^{3'} representa CH_{2}, etilo, propilo, isopropilo o está ausente; M^{4} representa SOR^{13}, SO_{2}R^{13}, NR^{12}SO_{2}R^{13}, CO_{2}R^{13} o CONR^{14}R^{15} en los que R^{12} y R^{13} se definen en la reivindicación 1 y R^{14} y R^{15} representan independientemente cada uno H o alquilo C_{1-4}; M^{5} representa un grupo NR^{14}R^{15} en el que R^{14} y R^{15} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos representan un anillo de 6 miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de N u O, anillo en el que cualquier átomo de nitrógeno presente puede estar opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C_{1-4}; o M^{5} representa un grupo
27
en el que t representa 2 ó 3 y R^{16} representa OH, NH_{2}, N(alquilo C_{1-4})_{2} u O-alquilo(C_{1-4}); más preferiblemente R^{16} representa NH_{2} o N(CH_{3})_{2}; o M^{5} representa un grupo NR^{14}R^{15} en el que R^{14} y R^{15} representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-4}, más preferiblemente hidrógeno, metilo, etilo o isopropilo; y M^{6} representa un grupo NR^{14}R^{15} en el que R^{14} y R^{15} representan cada uno independientemente alquilo C_{1-4}, más preferiblemente metilo, o R^{14} y R^{15} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos representan un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de N u O, anillo en el que cualquier átomo de nitrógeno presente puede estar opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C_{1-4}, preferiblemente un grupo metilo; o M^{6} representa un sistema anular heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de N u O.
7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que M^{2}-M^{3}-M^{4} representa un ácido \alpha-aminocarboxílico o uno de sus ésteres metílicos o amidas; o M^{2}-M^{3}-M^{4} representa un ácido \beta- o \gamma-amino-sulfínico o -sulfónico o uno de sus ésteres metílicos.
8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 ó 7, en el que M^{2}-M^{3}-M^{4} representa un grupo metilsulfoniletilamino, metilsulfiniletilamino, metilsulfonilpropilamino, metilsulfinilpropilamino, metilsulfonamidoetilamino, sarcosinamida, glicina, glicinamida o éster metílico de glicina.
9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que M^{1}-M^{5} representa un grupo piperacinilmetilo, metilpiperacinilmetilo, piperidinilmetilo, prolinamidometilo, N,N-dimetilprolinamidometilo, isopropilacetamido o N-morfolinoacetamido.
10. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que R'' se selecciona del grupo que comprende fenilo, furano, imidazol, triazol, tetrazol, pirrolidina, piperacina, piperidina y oxadiazol.
11. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que R^{6} es bencilo, fluorobencilo, benciloxi, fluorobenciloxi, piridilmetilo, fenilo, bencenosulfonilo, fenoxi o fluorofenoxi.
12. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que X representa N; y (a) p es 0; n es 1 y el grupo R'' está en la posición 6 del sistema anular de piridopirimidina o (b) n es 0; p es 1 y el grupo R^{1} está en la posición 6 del sistema anular de piridopirimidina.
13. Un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales o uno de sus solvatos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que X representa N; Y representa NR^{a}, en el que R^{a} es hidrógeno o alquilo C_{1-4}; R'' es como se define en la reivindicación 1 opcionalmente sustituido por uno o más grupos R^{1} seleccionados de halo, alquilo C_{1-4}, carboxi, formilo, hidroxi-alquilo(C_{1-4}), 1,3-dioxolan-2-ilo, amino, alquil(C_{1-4})-amino, di-[alquil(C_{1-4})]-amino, hidroxi-alcanoil(C_{1-4})-alquil(C_{1-4})-amino, alquil(C_{1-4})-amino-alquilo(C_{1-4}) o di[alquil(C_{1-4})]-amino-alquilo(C_{1-4}); p es 0; R^{4} representa hidrógeno o metilo; U representa indolilo, bencimidazolilo o indazolilo; y R^{6} representa fenilo, bencilo, \alpha-metilbencilo, fluorobencilo, bencenosulfonilo, fenoxi, fluorofenoxi, benciloxi o fluorobenciloxi.
14. Un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales o uno de sus solvatos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que X representa N; Y representa NR^{a}, en el que R^{a} es hidrógeno o alquilo C_{1-4}; R'' es como se define en la reivindicación 1 opcionalmente sustituido con un grupo R^{1} seleccionado de metilsulfoniletilaminometilo, metilsulfoniletilaminocarbonilo, metilsulfiniletilaminometilo, metilsulfiniletilaminocarbonilo, metilsulfonilpropilaminometilo, metilsulfinilpropilaminometilo, metilsulfonilpropilaminocarbonilo, metilsulfinilpropilaminocarbonilo, metilsulfoniletil(metilamino)metilo, metilsulfoniletil(metilamino)carbonilo, metilsulfiniletil(metilamino)metilo, metilsulfiniletil(metilamino)carbonilo, metilsulfonilpropil(metilamino)metilo, metilsulfinilpropil(metilamino)metilo, metilsulfonilpropil(metilamino)carbonilo, metilsulfinilpropil(metilamino)carbonilo, metilsulfonamidoetilaminometilo,
metilsulfonamidopropilaminometilo, sarcosinamidometilo, glicinilmetilo, glicinamidometilo, éster metílico de glicinilmetilo, acetilaminoetilaminometilo, piperacinilmetilo, metilpiperacinilmetilo, piperidinilmetilo, N-(prolinamido)metilo,(N,N-dimetilprolinamido)metilo, piridilaminometilo, ciclopropilaminometilo, N-(piperidin-4-il)-N-metilaminometilo, N,N-dimetilaminoprop-2-ilaminometilo, N-(2-dimetilaminoetil)-N-etilaminometilo, isopropilacetamido, N-morfolinilacetamido o tetrahidrofuranometilaminometilo y opcionalmente sustituido además por uno o más grupos alquilo C_{1-4}; p es 0; R^{4} representa hidrógeno o metilo; U representa indolilo, bencimidazolilo o indazolilo; y R^{6} representa fenilo, bencilo, \alpha-metilbencilo, fluorobencilo, bencenosulfonilo, fenoxi, fluorofenoxi, benciloxi o fluorobenciloxi.
15. Un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales o uno de sus solvatos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que X representa N; Y representa NR^{a} en el que R^{a} es hidrógeno o alquilo C_{1-4}; n es 0; cada grupo R^{1} se selecciona de hidrógeno, halo, alquilo C_{1-4}, carboxi, formilo, hidroxi-alquilo(C_{1-4}), 1,3-dioxolan-2-ilo, benciloxi, amino, alquil(C_{1-4})-amino, di-[alquil(C_{1-4})]-amino, hidoxi-alcanoil(C_{1-4})-alquil(C_{1-4})-amino, alquil(C_{1-4})-amino-alquilo(C_{1-4}), di-[alquil(C_{1-4})]-amino-alquilo(C_{1-4}), metilsulfoniletilaminometilo, metilsulfoniletilaminocarbonilo, metilsulfiniletilaminometilo, metilsulfiniletilaminocarbonilo, metilsulfonilpropilaminometilo, metilsulfinilpropilaminometilo, metilsulfonilpropilaminocarbonilo, metilsulfinilpropilaminocarbonilo, metilsulfoniletil(metilamino)metilo, metilsulfoniletil(metilamino)carbonilo, metilsulfiniletil(metilamino)metilo, metilsulfiniletil(metilamino)carbonilo, metilsulfonilpropil(metilamino)metilo, metilsulfinilpropil(metilamino)metilo, metilsulfonilpropil(metilamino)carbonilo, metilsulfinilpropil(metilamino)carbonilo, metilsulfonamidoetilaminometilo, metilsulfonamidopropilaminometilo, sarcosinamidometilo, glicinilmetilo, glicinamidometilo, éster metílico de glicinilmetilo, acetilaminoetilaminometilo, piperacinilmetilo, metilpiperacinilmetilo, piperidinilmetilo, N-(prolinamido)metilo, (N,N-dimetilprolinamido)metilo, piridilaminometilo, ciclopropilaminometilo, N-(piperidin-4-il)-N-metilaminometilo, N,N-dimetilaminoprop-2-ilaminometilo, N-(2-dimetilaminoetil)-N-etilaminometilo, isopropilacetamido, N-morfolinilacetamido o tetrahidrofuranometilaminometilo; R^{4} representa hidrógeno o metilo; U representa indolilo, bencimidazolilo o indazolilo; y R^{6} representa fenilo, bencilo, \alpha-metilbencilo, fluorobencilo, bencenosulfonilo, fenoxi, fluorofenoxi, benciloxi o fluorobenciloxi.
16. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 13 o la reivindicación 14, en el que X representa N; Y representa NR^{a}, en el que R^{a} es hidrógeno o alquilo C_{1-4}; R'' representa un anillo de furano, imidazol, triazol, oxadiazol, pirrolidina, piperidina o piperacina, opcionalmente sustituido por uno o más grupos R^{1} seleccionados de 1,3-dioxolan-2-ilo, formilo, carboxi, alquilo C_{1-4}, prolinamidometilo, isopropilacetamido, N-morfolinilacetamido, metilsulfoniletilaminometilo o metilsulfoniletilaminocarbonilo; p es 0; R^{4} representa hidrógeno o metilo; U representa indazolilo, indolilo o bencimidazolilo; y R^{6} representa bencilo, fluorobencilo, piridilmetilo o bencenosulfonilo.
17. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 16, en el que X representa N; Y representa NR^{a}, en el que R^{a} es hidrógeno o alquilo C_{1-4}; n es 0; cada grupo R^{1} se selecciona de hidrógeno, halo, benciloxi, amino, alquil(C_{1-4})-amino, di-[alquil(C_{1-4})]-amino o hidroxi-alcanoil(C_{1-4})-alquil(C_{1-4})-amino, más preferiblemente dimetilamino; R^{4} representa hidrógeno o metilo; U representa indazolilo, indolilo o bencimidazolilo; y R^{6} representa bencilo, fluorobencilo, piridilmetilo o bencenosulfonilo.
18. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 13 a 17, en el que U representa indazolilo.
19. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, seleccionado de:
(1-Bencil-1H-indazol-5-il)-(6-cloropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amina;
N4-(1-Bencil-1H-indazol-5-il)-N6,N6-dimetilpirido[3,4-d]pirimidin-4,6-diamina;
(1-Bencil-1H-indazol-5-il)-(6-(N-(2-hidroxietil)-N-metilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amina;
(1-Bencil-1H-indazol-5-il)-(pirido[3,4-1]pirimidin-4-il)-amina;
(2-Bencil-1H-bencimidazol-5-il)-(6-cloropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amina;
N4-(1-Bencil-1H-indol-5-il)-N6,N6-dimetilpirido[3,4-d]pirimidin-4,6-diamina;
N4-(2-Bencil-1H-bencimidazol-5-il)-N6,N6-dimetilpirido[3,4-d]-pirimidin-4,6-diamina;
(1-Bencil-1H-indazol-5-il)-(6-(5-[1,3-dioxolan-2-il]-furan-2-il)-pirido[3,4-d]-pirimidin-4-il)-amina;
5-(4-(1-Bencil-1H-indazol-5-ilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il)-furano-2-carbaldehído;
Amida de ácido (2S)-1-(5-(4-(1-bencil-1H-indazol-5-ilamino)-6-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il)-furan-2-ilmetil)-pi-
rrolidin-2-carboxílico;
(1-Bencil-1H-indazol-5-il)-(6-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amina;
N6,N6-Dimetil-N4-(1-piridin-2-ilmetil-1H-indazol-5-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4,6-diamina;
N6,N6-Dimetil-N4-(1-piridin-3-ilmetil-1H-indazol-5-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4,6-diamina;
N4-(1-Bencil-3-metil-1H-indazol-5-il)-N6,N6-dimetilpirido[3,4-d]pirimidin-4,6-diamina;
N4-(1-(2-Fluorobencil)-1H-indazol-5-il)-N6,N6-dimetilpirido[3,4-d]pirimidin-4,6-diamina;
N4-(1-(3-Fluorobencil)-1H-indazol-5-il)-N6,N6-dimetilpirido[3,4-d]pirimidin-4,6-diamina;
N4-(1-(4-Fluorobencil)-1H-indazol-5-il)-N6,N6-dimetilpirido[3,4-d]pirimidin-4,6-diamina;
N4-(1-Bencenosulfonil-1H-indol-5-il)-N6,N6-dimetilpirido[3,4-d]pirimidin-4,6-diamina;
N4-(3-Bencenosulfonil-1H-indol-5-il)-N6,N6-dimetilpirido[3,4-d]pirimidin-4,6-diamina;
(1-Bencil-1H-indazol-5-il)-(6-imidazol-1-il-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amina;
(1-Bencil-1H-indazol-5-il)-(6-(1,2,4-triazol-1-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amina;
(1-Bencil-1H-indazol-5-il)-(6-(1,2,3-triazol-2-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amina;
(1-Bencil-1H-indazol-5-il)-(6-(1,2,3-triazol-1-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amina;
(1-Bencil-1H-indazol-5-il)-(6-pirrolidin-1-il-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amina;
(1-Bencil-1H-indazol-5-il)-(6-piperidin-1-il-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amina;
N4-(1-Bencil-1H-indazol-5-il)-N6-etil-N6-metilpirido[3,4-d]pirimidin-4,6-diamina;
2-(4-(4-(1-Bencil-1H-indazol-5-ilamino)-pirido[3,4-djpirimidin-6-il)-piperacin-1-il)-N-isopropilacetamida;
2-(4-(4-(1-Bencil-1H-indazol-5-ilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il)-piperacin-1-il)-1-morfolin-4-il-etanona;
(1-Bencil-1H-indazol-5-il)-(6-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amina;
(1-(3-Fluorobencil)-1H-indazol-5-il)-(6-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amina;
(1-Bencil-1H-indol-5-il)-(6-cloropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amina;
(1-Bencil-1H-indazol-5-il)-(6-(4-metilpiperacin-1-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amina;
(1-Bencil-1H-indazolil-5-il)-(6-benciloxipirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amina;
(1-Bencil-1H-indazol-5-il)-(6-(5-((2-metanosufoniletilamino)-metil)-furan-2-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amina;
Ácido 5-[4-(1-bencil-1H-indazol-5-ilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-furano-2-carboxílico;
2-Metanosulfoniletilamida de ácido 5-[4-(1-bencil-1H-indazol-5-ilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-furano-2-carboxílico;
N4-(1-Bencil-1H-indazol-5-il)-N6-metilpirido[3,4-d]pirimidin-4,6-diamina;
N4-[1-(4-Hidroxibencil)-1H-indazol-5-il)-N6,N6-dimetilpirido[3,4-d]pirimidin-4,6-diamina;
y sus sales o solvatos, particularmente sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.
20. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 19, seleccionado de
N4-(1-Bencil-1H-indazol-5-il)-N6,N6-dimetilpirido[3,4-d]pirimidin-4,6-diamina;
N4-(1-(3-Fluorobencil)-1H-indazol-5-il)-N6,N6-dimetilpirido[3,4-d]pirimidin-4,6-diamina;
N4-(1-Bencil-1H-indazol-5-il)-N6-etil-N6-metilpirido[3,4-d]pirimidin-4,6-diamina;
(1-Bencil-1H-indazol-5-il)-(6-(5-((2-metanosufoniletilamino)-metil)-furan-2-il)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amina;
N4-(1-Bencil-1H-indazol-5-il)-N6-metilpirido[3,4-d]pirimidin-4,6-diamina;
y sus sales o solvatos, particularmente sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.
21. Una formulación farmacéutica que comprende al menos un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, junto con uno o más portadores, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables.
22. Una formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 21, en forma de dosificación unitaria y que contiene un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, en una cantidad de 70 a 700 mg.
23. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, para usar en terapia.
24. El uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de trastornos mediados por actividad de proteína tirosina quinasa.
25. El uso de acuerdo con la reivindicación 24, en el que el trastorno está mediado por actividad de tirosina quinasa c-erbB-2 y/o EGF-r.
26. El uso de acuerdo con la reivindicación 24, en el que el trastorno está mediado por actividad de tirosina quinasa c-erbB-2, c-erbB-4 y/o EGF-r.
27. El uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de cáncer y tumores malignos.
28. El uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de la psoriasis.
29. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, que comprende las etapas:
(a) la reacción de un compuesto de fórmula (II)
28
en la que A, X, n y p son como se definen en la reivindicación 1 y L, L' y L'' son grupos de salida adecuados, con un compuesto de fórmula (III)
(III)UYH
en la que U e Y son como se definen anteriormente, para preparar un compuesto de fórmula (IV)
29
y subsiguientemente (b) cuando n es 1, la reacción con un reaccionante apropiado para sustituir el grupo R'' en el anillo A mediante reemplazo del grupo de salida L'; y (c) cuando p es distinto de 0, la reacción con un reaccionante o reaccionantes apropiados para sustituir el grupo o los grupos R^{1} en el anillo A mediante el reemplazo del grupo o los grupos de salida L''; y, si se desea, (d) convertir subsiguientemente el compuesto de fórmula (I) obtenido de ese modo en otro compuesto de fórmula (I) por medio de reaccionantes apropiados.
30. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que el compuesto de fórmula (II) de acuerdo con la reivindicación 29 se hace reaccionar con los reaccionantes apropiados para sustituir los grupos R'' y R^{1} en el anillo A mediante el reemplazo de los grupos de salida respectivos y a continuación el producto obtenido de ese modo de fórmula (V)
30
se hace reaccionar con el compuesto de fórmula (III) de acuerdo con la reivindicación 29, seguido, si se desea, por la conversión del compuesto de fórmula (I) obtenido de ese modo en otro compuesto de fórmula (I).
31. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 30, en el que el compuesto de fórmula (V)
31
se prepara mediante la reacción de un compuesto de fórmula (VI)
32
con reaccionantes apropiados para sustituir el grupo o los grupos R^{1} y el grupo R'' en el anillo A para preparar un compuesto de fórmula (VII)
33
y la reacción subsiguiente para incorporar el grupo de salida L.
32. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, que comprende las etapas:
(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IV) de acuerdo con la reivindicación 29 con un reaccionante o reaccionantes apropiados para preparar un compuesto en el que el grupo L' (cuando n = 1) o el grupo o los grupos L'' (cuando p es distinto de 0) se reemplaza o se reemplazan por un grupo Z apropiadamente funcionalizado;
y (b) subsiguientemente convertir el grupo Z en el grupo R'' cuando se ha reemplazado L' o en el grupo R^{1} cuando se ha reemplazado L'' por medio de un reaccionante o reaccionantes apropiados; (c) hacer reaccionar con reaccionantes apropiados para sustituir el otro de R^{1} y R'' en el anillo A mediante el reemplazo del grupo de salida restante L'' y L', respectivamente, si está presente; y, si se desea, (d) convertir subsiguientemente el compuesto de fórmula (I) obtenido de ese modo en otro compuesto de fórmula (I) por medio de reaccionantes apropiados.
33. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, que comprende las etapas:
(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II) de acuerdo con la reivindicación 29 con un reaccionante o reaccionantes apropiados para preparar un compuesto en el que el grupo L' (cuando n = 1) o el grupo o los grupos L'' (cuando p es distinto de 0) se reemplaza o se reemplazan por un grupo Z apropiadamente funcionalizado;
y (b) subsiguientemente convertir el grupo Z en el grupo R'' cuando se ha reemplazado L' o en el grupo R^{1} cuando se ha reemplazado L'' por medio de un reaccionante o reaccionantes apropiados; (c) hacer reaccionar con reaccionantes apropiados para sustituir el otro de R^{1} y R'' en el anillo A mediante el reemplazo del grupo de salida restante L'' y L', respectivamente, si está presente; (d) el producto obtenido de ese modo se hace reaccionar con el compuesto de fórmula (III) de acuerdo con la reivindicación 29; y, si se desea, (e) convertir subsiguientemente el compuesto de fórmula (I) obtenido de ese modo en otro compuesto de fórmula (I) por medio de reaccionantes apropiados.
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