ES2222455T3 - Cofarmacos como un metodo de liberacion controlada de farmacos. - Google Patents

Cofarmacos como un metodo de liberacion controlada de farmacos.

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ES2222455T3 ES94909643T ES94909643T ES2222455T3 ES 2222455 T3 ES2222455 T3 ES 2222455T3 ES 94909643 T ES94909643 T ES 94909643T ES 94909643 T ES94909643 T ES 94909643T ES 2222455 T3 ES2222455 T3 ES 2222455T3
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Abstract

UNA COMPOSICION DE COFARMACOS DE AL MENOS DOS COMPUESTOS DE FARMACOS COVALENTENMENTE UNIDOS ENTRE SI POR UN ENLACE LABIL PARA FORMAR UNA COMPOSICION DE COFARMACOS SIMPLE, Y METODOS PARA EL USO DEL COFARMACO PARA EL TRATAMIENTO DE VARIAS CONDICIONES MEDICAS. EL COFARMACO PUEDE SER ADMINISTRADO POR SI MISMO O EN FORMA DE UNA SUBSTANCIA BIOEROSIONABLE O NO BIOEROSIONABLE.

Description

Cofármacos como un método de liberación controlada de fármacos.
Campo técnico
La presente invención se refiere al campo de la liberación farmacéutica controlada, en especial a compuestos de cofármacos.
Antecedentes de la técnica
Un profármaco es un compuesto formado por modificación química de un compuesto biológicamente activo, que liberará el compuesto activo in vivo mediante escisión enzimática o hidrolítica. El principal propósito de emplear un profármaco para la administración oral es aumentar la absorción intestinal o la absorción específica de sitio o reducir los efectos secundarios locales, tales como la irritación gastrointestinal. Los profármacos también se pueden usar para aumentar la absorción transdérmica mediante el incremento de la permeabilidad a través de membranas tópicas.
A partir de esto, los profármacos no se clasifican por lo general como formas de dosificación de liberación sostenida. Sin embargo, la capacidad para modificar de forma biorreversible las propiedades fisicoquímicas de un fármaco permite mejorar las propiedades de transporte intestinal y, de este modo, puede afectar a la curva de niveles del fármaco en sangre frente al tiempo del compuesto farmacéutico. Por tanto, los profármacos se pueden usar para incrementar las estrategias de liberación sostenida y, hasta cierto punto se pueden mantener por sí solos.
La patente de los Estados Unidos nº 5.176.907 concedida a Leong y col. describe poli(fosfoéster-uretanos) biocompatibles y biodegradables. La patente describe vehículos de liberación de agentes terapéuticos que incluyen polímeros que son biodegradables gracias al enlace fosfoéster hidrolizable o P-(O)-O-C-. Un aspecto particular de la patente de Leong es un agente terapéutico que se puede introducir en el poli-fosfoésteruretano uniendo covalentemente un radical de este agente terapéutico al átomo fosforoso del polímero. La patente describe la unión entre el 5-fluorouracilo y el poliuretano. La patente describe que los fármacos con grupos carbonilo se pueden acoplar al átomo fosforoso a través de un enlace éster que es hidrolizable.
La patente de los Estados Unidos nº 5.194.581 concedida a Leong y col. describe polifosfoésteres biodegradables. Un agente terapéutico está unido de forma pendiente a una matriz polimérica de poli(fosfoéster). Cuando el agente terapéutico está unido de forma pendiente, se liga químicamente a través de, por ejemplo, un enlace iónico o covalente. Cuando el agente polimérico se biodegrada, el fármaco se libera. En la composición de la invención se puede incorporar una combinación de uno o más agentes terapéuticos. La patente describe agentes terapéuticos que contienen dos grupos hidroxilo que se pueden incorporar directamente en la estructura de los polímeros. Se pueden derivar otros agentes terapéuticos para incorporar en la estructura. Por ejemplo, un fármaco con dos grupos amino puede reaccionar con el grupo carboxilo de un ácido carboxílico hidroxilo. Los grupos hidroxilo se pueden usar para formar el poli(fosfoéster). Una liberación sostenida se lleva a cabo mediante la hidrólisis del profármaco polimérico. Aunque Leong describe que dos agentes terapéuticos se pueden unir a una matriz polimérica a través de enlaces covalentes, no describe o sugiere que dos agentes terapéuticos se puedan unir entre sí mediante enlaces covalentes como un profármaco como en la presente invención.
La patente de los Estados Unidos nº 5.104.877 concedida a Boger describe un tratamiento para la soriasis. Boger describe un grupo protector carboxi usado como un profármaco cuando el grupo protector carboxi pueda escindirse con facilidad in vivo. Estos grupos carboxi están indicados para usarse en la protección de grupos carboxilo en penicilinas y cefalosporinas.
La patente de los Estados Unidos nº 4.489.065 concedida a Walton y col. describe complejos farmacológicos de condroitina. La patente 065 describe que la velocidad de liberación del fármaco se puede controlar de varias formas, tales como mediante encapsulación en un material que se disuelve lentamente en los fluidos corporales, mediante atrapamiento en un bolo o una matriz desde la cual el fármaco se difunde poco a poco, o mediante conversión en un así denominado "profármaco", en el que el fármaco está unido con otra sustancia convirtiéndolo en un compuesto o complejo sustancialmente inactivo. El fármaco se libera gradualmente por la acción fisiológica cuando se inyecta en los tejidos del paciente. La patente 065 describe condroitina o sulfato de condroitina unida covalente o iónicamente a una sustancia farmacológica del grupo compuesto por cloranfenicol, metotrexato, doxorrubicina, vinblastina, vincristina, vindesina, 6-mercaptopurina, 5-fluorouracilo, antibióticos de la familia de la penicilina, antibióticos e la familia de la cefalosporina y antibióticos e la familia de la oxacefalosporina, para formar un profármaco. La patente afirma que el profármaco proporciona liberación controlada del fármaco en un entorno fisiológico. La patente describe que en la condroitina está disponible una variedad de grupos funcionales para la unión covalente (particularmente carboxilo, COOH, e hidroxilo, OH) y para la unión iónica (sulfato, -OSO_{3}-, y carboxilato, COO-) con fármacos. La unión covalente se puede realizar por medio de enlaces éster, -COOY, o de enlaces amida, -CONHY-. Cuando la condroitina y la sustancia farmacológica contienen un grupo hidroxilo y un grupo amino, la reacción puede avanzar a través de la formación de un enlace carbamato, mediante la activación del hidroxilo, con un resto de cloroformiato con la posterior unión a la función amina. La velocidad de liberación del fármaco de la condroitina o de la sustancia de unión depende del tipo de enlaces seleccionados para la unión.
La patente de los Estados Unidos nº 5.130.126 concedida a Koyama y col. describe un conjugado polímero-fármaco y un procedimiento para producirlo. Los polímeros que se pueden usar tienen un grupo alquilenoxi como unidad repetitiva, tal como un polioxialquilenglicol así como polímeros obtenidos mediante sustitución de los grupos terminales de los polímeros con un grupo acilo, amino o alilo. Los polímeros se combinan con fármacos usando enlaces covalentes, enlaces iónicos, enlaces coordinados y formación de base de Schiff.
La patente de los Estados Unidos nº 5.057.301 concedida a Wilbur y col. describe sustratos celulares modificados usados como conectores para la retención celular aumentada de agentes diagnósticos y terapéuticos. La invención de Wilbur y col. comprende un conjugado ligando-conector, en el que el conector es un sustrato celular químicamente modificado que tiene unido un grupo de conjugación proteico. El grupo de conjugación proteico unido al conector sustrato modificado es un grupo funcional que reaccionará con el grupo en la proteína diana y formará un enlace entre el conector y la proteína. Entre los grupos de conjugación proteicos adecuados se incluyen ésteres activos (incluidos ésteres carboxílicos, ésteres de imida, ésteres de succinimidilo, ésteres fenólicos y ésteres imidato), aminas primarias y secundarias, hidrazidas, hidrazinas, carboxilato, isotiocianatos, isocianatos y grupos aceptores de tipo Michael tales como maleimidas, tioles, anhídridos y haluros de alquilo.
La patente de los Estados Unidos nº 5.171.566 concedida a Mizushima y col. describe una preparación oftálmica derivada de flurbiprofeno. El derivado es un éster de flurbiprofeno. La patente de los Estados Unidos nº 4.933.324 concedida a Shashoua está dirigida a un conjugado de fármaco neuroactivo-ácido graso usado como profármaco e implica la formación de un profármaco a partir de un vehículo ácido graso y un fármaco neuroactivo. El enlace entre el ácido graso y el fármaco puede ser una amida o un enlace éster. La patente de los Estados Unidos nº 4.975.278 concedida a Senter y col. describe conjugados anticuerpo-enzima en combinación con profármacos para la liberación de agentes citotóxicos para células tumorales.
La patente de los Estados Unidos nº 4.267.326 concedida a Ozaki y col. describe derivados de uracilo. Los derivados de uracilo se preparan mediante la reacción de 5-fluorouracilo con un carboxilato de \alpha-haloalquilo o un aldehído diacilato.
La patente de los Estados Unidos nº 4.897.260 concedida a Ross y col. describe ésteres de ácido carboxílico glucocorticoides, entre los que se incluyen 21-oico metiléster de acetonida de triamcinolona para el tratamiento de la xerodermia pigmentaria.
La patente de los Estados Unidos nº 4.910.192 concedida a Avery y col. describe antiinflamatorios esteroideos activos por vía tópica. Los agentes son glucocorticoides 12-\beta sustituidos en los que el sustituyente 12 es un grupo hidroxilo o un grupo lipofílico unido a un alquil o ariléster sustituido, un éster, un carbamato y un carbonato. El sustituyente 12 puede ser un éster inferior de ácido carboxílico de un grupo 12-\beta-hidroxi.
La patente de los Estados Unidos nº 5.177.064 concedida a Bodor describe la liberación del fármaco a la que está dirigida a través de derivados de fosfonato. La patente de los Estados Unidos nº 5.112.835 concedida a Miyasaka y col. describe derivados de nucleósidos de aciclopirimidina 6-sustituidos par usar como agentes antivirales. En Chemical Abstracts, volumen 117 (8), resumen nº 76315 (m) se describe la hidrólisis enzimática estereoselectiva de varios profármacos del éster de ibuprofeno y flurbiprofeno.
En Chemical Abstracts, volumen 116 (18), resumen nº 181046 (b) se describe la preparación de profármacos de flurbiprofeno, su éster de 1,2-etanodiol y éster de 1,4-butanodiol. Los profámacos mostraron una elevada estabilidad en fluido gástrico simulado, fluido intestinal simulado y fluido pancreático simulado. Los fármacos mostraron menos toxicidad y mayores efectos antiinflamatorios y analgésicos, Journal of Medicinal Chemistry, vol. 33, (1990), 77-86, muestra ésteres de 3'-quinolona con un espectro antibacteriano extendido. Journal of pharmaceutical sciences, vol. 73 (1984), 278-280; Chemical of Pharmaceutical Bulletin, vol. 36, (1988), 3186-3189; documento EP-A-0 484 870; Journal of Medicinal Chemistry, vol. 29, nº 1, 1986, páginas 84-89; Journal of Medicinal Chemistry, vol. 35, (1992), 2711-2712; Anti-cancer Drug design, vol. 1, nº 2, 1986, páginas 133-140; documento EP-A-0 392 745; documento GB-A-2 278 843; En Journal of Medicinal Chemistry, vol. 27, (1984), 1447-1451 se describen cofármacos que comprenden fármacos anticancerosos o antineoplásicos o antitumorales.
Ninguna de las patentes anteriores describe o sugiere conjugados de profármacos de dos o más de fármacos iguales o diferentes unidos entre sí. Tampoco describen conjugados de profármacos que están unidos mediante enlaces covalentes reversibles, tal como enlaces éster, carbamato y carbonato, de forma que se escindan en el lugar del organismo deseado para regenerar las formas activas de cada uno de los fármacos.
El cumplimiento del paciente del consumo de las composiciones farmacéuticas como parte de un régimen terapéutico es esencial para la recuperación y tratamiento del paciente. Esto es especialmente importante es los pacientes ancianos, que pueden tener mala memoria y que exhiben un mal cumplimiento con un régimen terapéutico de dosis de composiciones farmacéuticas. Entre otros grupos de cumplimiento de alto riesgo se incluyen los drogadictos, alcohólicos y aquellos que requieren tratamiento a largo plazo, por ejemplo los pacientes de tuberculosis.
Además, se formulan sustancias farmacéuticas conocidas degradables e implantables, tales como compuestos de ácido poliláctico y de poliuretano, de forma que es difícil conseguir una elevada carga del fármaco y, por tanto, difícil liberar dosis elevadas del fármaco a partir del sustrato. Tales sustancias farmacológicas tienen una baja solubilidad.
En las técnicas farmacéuticas son necesarios compuestos farmacéuticos que liberen dos o más fármacos de una vez en una única dosis, que exhiban una liberación controlada del fármaco. En una forma de realización, los compuestos farmacéuticos de la presente invención se liberan en un dispositivo de liberación del fármaco completamente degradable capaz de liberar dos o más fármacos sinérgicos durante un periodo de tiempo prolongado. Los compuestos cofármacos de la presente invención presentan la ventaja de que la unión de dos compuestos farmacológicos disminuye la solubilidad de cada uno en los enlaces carbamato, carbonato y éster que unen los compuestos. Los compuestos cofármacos de la invención tienen un grado elevado de labilidad química o enzimática al pH fisiológico de 7,4. En Albrecht y col. (J. Med. Chem. 1990, 33, 77-86) se describen quinolonas antibacterianas unidas a una cefalosporina por un enlace éster en la posición 3' de la cefalosporina.
En Hong y col. (J. Pharmaceutical Science, 1984, 73 (2), 278-280) se describen conjugados 1-(\beta-D-arabinofuranosil) adenosina de corticosteroides con una solubilidad en agua aumentada.
Hashida y col. (Chem. Pharm. Bull. 1988, 36 (8), 3186-3198) trata sobre la generación de un profármaco lipofílico de 5-fluorouracilo (5FU) con un prorresiduo de colesterol, para encerrarlo dentro de un liposoma.
El documento EP484870 describe un conjugado anticuerpo-\beta-lactamasa y un profármaco cefalosporina-agente antitumoral que se diseña para dirigirlo a la unión a células tumorales y el agente antitumoral se libera tras la acción de la \beta-lactamasa.
Lin y col. (J. Med. Chem. 1986, 29, 84-89) trata de conjugados de agentes alquilantes (anticancerosos) y 5-fluoruracilo (5-FU).
En Nishimoto y col. (J. Med. Chem. 1992, 35, 2711-2712) se describen dímeros de 5-fluorouracilo que se pretende que se activen mediante radiación.
Double y col. (Anti-cancer drug design, 1986, 1, 111-123) muestra combinaciones de 5-fluorouracilo y nitrosoureas para el tratamiento del cáncer de colon.
El documento EP392745 describe un sistema de liberación de fármacos en el que se usa un inmunoconjugado y un profármaco asociados entre sí para liberar un fármaco en un sitio diana del huésped.
Breve descripción de las figuras
La figura 1 muestra un mecanismo típico de liberación. Entre las ventajas de estos sistemas está la de que dado que no se requieren polímeros para controlar la liberación, los dispositivos pueden ser extremadamente pequeños (lo bastante pequeños como para que se puedan introducir en un háptico de una lente intraocular).
La figura 2 muestra dispositivos implantados subconjuntivamente en cada ojo de diez conejos.
La figura 3 muestra dispositivos de cofármacos completamente compuestos por fármacos y no requieres polímeros para controlar la velocidad de liberación, lo que permite la preparación de sistemas extremadamente pequeños. Pastillas de 1,5 mm que contienen 1,5 mg de TRI y 0,5 mg de 5FU eran lo bastante pequeñas como para ajustarse en los hápticos de una LIO.
La figura 4 muestra la preparación de implantes biodegradables de cofármacos de 1,5 mm de diámetro y unidos a una sutura de 6-0 de nailon. los implantes se sumergieron en 5 ml de tampón fosfato (pH 7,4) y se extrajeron periódicamente muestras para los estudios de HPLC para determinar la liberación de ambos fármacos, 5-fluorouracilo (5FU) y acetonida de triamcinolona (TRI). Después, los implantes se insertaron en el humor vítreo de 14 conejos blancos de Nueva Zelanda.
La figura 5 muestra que las formulaciones de cofármacos pueden usarse en el tratamiento de trastornos artríticos mediante la inyección en la articulación afectada.
Descripción de la invención
Un objeto de la invención proporciona liberación sostenida de dos o más compuestos farmacológicamente activos. Los compuestos farmacológicos pueden ser iguales o diferentes.
También se proporciona una composición de cofármacos, que comprende al menos dos compuestos famacológicos unidos entre sí mediante enlaces covalentes a través de un enlace lábil para formar una única composición de cofármaco.
También se proporciona una composición de cofármacos en la que los compuestos farmacológicos pueden estar unidos mediante enlaces lábiles a otro compuesto tal como el polietilenglicol, el glicerol o un azúcar.
Un objeto de la invención proporciona un profármaco en el que al menos uno o más de los compuestos farmacológicos se seleccionan del grupo compuesto por un compuesto antiviral, un beta-bloqueante, un compuesto antibacteriano y un compuesto biológico con actividad farmacológica.
La invención proporciona una composición de cofármacos en forma sólida, una composición de cofármacos que se aplica por vía tópica, por ejemplo, en una forma seleccionada del grupo compuesto por parches transdérmicos, ungüentos, cremas, suspensiones, líquidos y gotas oculares.
Un cofármaco según la invención se puede administrar mediante un procedimiento seleccionado del grupo constituido por inyección, inhalación, implantación, aplicado por vía nasal como en forma de un aerosol nasal, aplicado por vía rectal, ingerido por vía oral y aplicado por vía vaginal.
Otra forma de realización de la invención proporciona una composición de cofármacos unida a un dispositivo implantable mediante cirugía, por ejemplo, un cofármaco unido a una sutura. Otra forma de realización de la invención proporciona una composición de cofármacos está en la forma de un vehículo no degradable de liberación, que, por ejemplo, comprende alcohol polivinílico.
El cofármaco de la invención puede comprender desde 0,1% hasta aproximadamente 100% de dicho vehículo no degradable deliberación.
Otro objeto de la invención es proporcionar liberación local de dos o más agentes farmacológicos sinérgicos o la liberación de dos o más agentes farmacológicos no sinérgicos.
Otro objeto de la invención proporciona 5FU unido a dos moléculas de FB, mientras que otro objeto proporciona 3\alpha, 17\alpha-21-trihidroxi 5\beta pregnano-20-ona (THS) unido a 5FU y FB.
El dispositivo de liberación de fármacos completamente degradable es capaz de liberar dos o más fármacos sinérgicos en un periodo prolongado.
Otro objeto de la invención es controlar la velocidad de liberación de 5FU y triamcinolona a partir de las pastillas de 5FU/TRI en un tampón.
Otro objeto más de la invención está dirigido al uso de cofármacos en la inhibición de la opacificación capsular posterior (OCP) tras la extracción de cataratas extracapsulares y la implantación de una lente intraocular.
Otro objeto más de la invención investiga la viabilidad de la tecnología de cofármacos como medio para conseguir la liberación intravítrea de 3\alpha, 17\alpha-21-trihidroxi 5\beta pregnano-20-ona (THS), un modelo de esteroide inhibidor de la angiogénesis, y 5FU.
Otro objeto de la invención proporciona un sistema de liberación sostenida completamente biodegradable para 5FU y triamcinolona en el ojo.
Descripción de la invención
En un primer aspecto, la presente invención proporciona una composición biodegradable que proporciona la liberación sostenida de fármacos activos en un fluido corporal, que comprende un cofármaco que tiene al menos dos fármacos activos covalentemente unidos entre sí mediante un enlace lábil, en el que el cofármaco tiene una solubilidad baja en los fluidos corporales, de forma que el cofármaco se disuelve lentamente el fluido corporal y después sufre una hidrólisis rápida del enlace lábil, regenerándose así los fármacos activos.
En otro aspecto de la presente invención se proporciona el uso de un cofármaco que tiene al menos dos fármacos activos covalentemente unidos entre sí a través de un enlace lábil para la fabricación de un medicamento biodegradable para proporcionar la liberación sostenida de los fármacos activos en un fluido corporal, en el que el cofármaco tiene una solubilidad baja en los fluidos corporales, de forma que el cofármaco sufre una disolución lenta en el fluido corporal, seguida de una hidrólisis rápida del enlace lábil, generando así los fármacos activos.
La presente invención proporciona un medio para mejorar las propiedades farmacológicas y farmacéuticas de los compuestos farmacológicamente activos o de los profármacos mediante su conjugación para formar un cofármaco.
Los cofármacos se forman mediante conjugación de dos o más agentes a través de un enlace lábil. Los conjugados de cofármacos pueden estar unidos a través de enlaces covalentes reversibles, tales como enlaces éster, carbonato, éster fosfato cíclico y enlaces carbamato, de forma que se escinden en el sitio del organismo en el que se requiere para regenerar las formas activas de los compuestos farmacológicos. Los enlaces pueden ser, aunque no están limitados a ellos, del tipo
Z --- 
\delm{C}{\delm{\dpara}{X}}
--- Y ---
en el que Z e O, N, CH_{2}O o CH_{2}S, Y es O, S, o N y X es O ó S. La velocidad de escisión de los dos fármacos se puede controlar mediante el tipo de enlace, la elección de los fármacos y la forma física del conjugado. El enlace seleccionado puede ser específico de enzima. El enlace se puede seleccionar de enlaces enzimáticamente lábiles, por ejemplo, a esterasas como en el enlace ACV- FB, o puede ser químicamente lábil (por ejemplo, hidrólisis catalizada por bases del enlace 5FU-TRI). Los cofármacos son lábiles en agua, suero u otro fluido corporal y se regeneran los fármacos activos originales. La presente invención es la primera en combinar dos o más fármacos en forma de un cofármaco que genera dos compuestos farmacológicamente activos con propiedades farmacéuticas mejoradas.
En una forma de realización, los cofármacos tienen la aplicabilidad de proporcionar una liberación controlada o mantenida para ejercer un efecto farmacológico o fisiológico sistémico o local en las siguientes áreas: tratamiento de tumores cancerosos primarios, dolor crónico, tuberculosis, artritis, trastornos reumáticos, deficiencias hormonales tales como diabetes y modificaciones de la respuesta inmunitaria tal como la que se produce en la prevención del rechazo del transplante y en el tratamiento del cáncer. Usando las composiciones de cofármacos de la presente invención se puede prevenir o tratar una amplia variedad de estados patológicos. Los expertos en la técnica conocen tales estados patológicos (véase Goodman y Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8ª ed., Pergamon Press, NY, 1990; y The Merck Index, 11ª ed., Merck and Co., Inc., Rahway, NJ 1989.)
Además, las composiciones de cofármacos de la presente invención son adecuadas para tratar organismos mamíferos infectados con SIDA, manifestaciones del SIDA tales como el sarcoma de Kaposi, e infecciones oportunistas asociadas con el SIDA tales como la retinitis por citomegalovirus, toxoplasmosis, y las producidas por Pneumocystis carinii y Microbacterial avium intracelular.
Un cofármaco de la invención puede estar constituido por uno o más compuestos farmacológicamente activos en las siguientes clases de agentes; anestésicos y analgésicos tales como la lidocaína y compuestos relacionados, y la benzodiazepina y compuestos relacionados; agentes anticancerosos tales como el 5-fluorouracilo, la doxorrubicina y compuestos relacionados; antiinflamatorios tales como 6-manosa-fosfato; agentes antifúngicos tales como el fluconazol y compuestos relacionados; compuestos antivirales tales como el fosfomonoformiato trisódico, la trifluorotimidina, el aciclovir, el ganciclovir, la didesoxiinosina (ddI), la didesoxicitidina (ddC) y el aciclovir; agentes que impiden el transporte/movilidad celular tales como la colchicina, la vincristina, la citocalasina B y compuestos relacionados; fármacos antiglaucoma tales como los inhibidores de la anhidrasa carbónica, los beta bloqueantes, los mióticos, los inhibidores de la colinesterasa y los simpaticomiméticos; modificadores de la respuesta inmunitaria tales como el dipéptido muramilo y compuestos relacionados; las citocinas y los péptidos/proteínas tales como la ciclosporina, la insulina, el factor de crecimiento o las hormonas de crecimiento y los esteroides. Entre los antiinflamatorios no esteroideos se incluyen, por ejemplo, el flurbiprofeno y la indometacina.
Los cofármacos también pueden estar formados por fármacos inestables y otros compuestos que mejoren su estabilidad, tales como levodopa y el inhibidor de la descarboxilasa periférica benserazida.
Las formulaciones de cofármacos pueden comprender una serie de otros sustituyentes para optimizar la liberación, la biodisponibilidad o el aspecto y se pueden usar en dispositivos o sistemas de liberación sostenida. Los expertos habituales en la técnica conocen tales sustituyentes que se exponen, por ejemplo, en el Remington's Pharmaceutical Sciences, 18ª ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1990.
Otra forma de realización de la presente invención comprende un compuesto de cofármaco en una matriz no degradable o sistema de almacenamiento que contenga polímeros naturales o sintéticos que son biológicamente compatibles con y esencialmente insolubles en fluidos corporales. Tales materiales incluyen por ejemplo, aunque no se limita a ellos, acetato de polivinilo, alcohol polivinílico, butirato de polivinilo reticulado, copolímero de etileno-acrilato etílico, polietilhexil acrilato, cloruro de polivinilo, acetales de polivinilo, copolímero de etileno-acetato de vinilo plastificado, copolímero de etileno-cloruro de vinilo, ésteres de polivinilo, butirato de polivinilo, formal de polivinilo, poliamidas, polimetilmetacrilato, polibutil metacrilato, cloruro de polivinilo plastificado, nailon plastificado, nailon blando plastificado, tereftalato de polietileno plastificado, caucho natural, poliisopreno, poliisobutileno, polibutadieno, polietileno, politetrafluoroetileno, polivinilidina, cloruro, poliacrilonitrilo, polivinilpirrolidona reticulada, politrifluorocloroetileno, polietileno clorado, poli(1,4-isopropilidina difenilen carbonato), cloruro de vinilidina, copolímero de acrilonitrilo, copolímero de cloruro de vinilo-fumarato de dietilo, gomas de silicona (polimetilsiloxanos de grado médico especial, goma de etileno-propileno, copolímeros de silicona-carbonato, copolímero de cloruro de vinilidino-cloruro de vinilo, copolímero de cloruro de vinilo-acrilonitrilo y copolímero de cloruro de vinilidino-acrilonitrilo.
En otra forma de realización, un sistema completamente biodegradable de liberación de agentes farmacológicamente activos está compuesto por sólo un cofármaco (sólido, líquido o coloidal). Los sistemas inyectables de cofármacos tienen una variedad de aplicaciones, incluida, pero no limitada a la artritis (figura 5).
El cofármaco de la invención se puede administrar en forma inyectable seleccionada del grupo constituido por liposomas, líquidos, suspensiones y nanopartículas microesféricas. La preparación de tales soluciones acuosas, liposomas, emulsiones y suspensiones la conocen los expertos habituales en la técnica (véase Remington's Pharmaceutical Sciences, 18ª ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1990, páginas 1504-1712, incorporado en la presente memoria como referencia).
Otra forma de realización de la invención proporciona un sistema completamente biodegradable de liberación sostenida de agentes farmacológicamente activos compuesto por un cofármaco en una formulación con otra sustancia biodegradable tal como el ácido polivinílico, el polianhídrido, el colágeno o polialquilcianoacrilatos tales como el polibutilcianoacrilato.
Entre los ejemplos de cofármacos de la presente invención se incluyen 5-fluorouracilo con corticosteroides, aciclovir con flurbiprofeno y timolol (un beta bloqueante) con la prostaglandina PGF2 alfa. Estos cofármacos son lábiles cuando se disuelven en fluidos corporales y se hidrolizan con rapidez para regenerar los dos fármacos activos originales. Sin embargo, en la forma sólida son estables, incluso en un entorno acuoso, ya que para hidrolizarse primero deben estar en solución.
Por tanto, las pastillas de cofármacos de la invención liberan lentamente los fármacos en soluciones o en los fluidos corporales reflejando la baja solubilidad de las formas conjugadas. Las pastillas se pueden formular a partir de los compuestos de cofármacos solos o con sustancias biodegradables implantables que se pueden seleccionar del ácido poliláctico y compuestos poliglicólicos. Las pastillas se pueden formular mediante procedimientos conocidos en la técnica y pueden contener de 0,1% a aproximadamente 100% de la composición del cofármaco.
Los cofármacos también se pueden formular en sistemas biodegradables o no biodegradables de liberación para controlar más su liberación. Tales sistemas biodegradables incluyen al ácido poliláctico (biodegradable) para formar una película alrededor o una matriz con un cofármaco para mejorar más las propiedades farmacéuticas. El ácido poliláctico se puede formular en soluciones de 2%, 5% y 10% de ácido poliláctico y se ha usado para producir pastillas de cofármacos 5FU-TRI unidas a suturas. El ácido alcohol polivinílico al 2% se ha usado para recubrir pastillas de 5FU-THS para la liberación subconjuntival. Se ha usado cianoacrilato de polibutilo (biodegradable) para formar una matriz con pastillas de 5FU-TRI unidas a un háptico de una lente intraocular y silicona (no biodegradable) para unir las mismas pastillas a un háptico de lentes (véase el Ejemplo 7 más adelante).
Además en una forma de realización de la invención se puede conjugar una composición farmacológicamente activa que posee algunos efectos indeseados con otro agente, para reducir los efectos indeseados tal como la isoniazida con piroxidina. Otra forma de realización de la invención es un cofármaco formulado con otras moléculas de fármaco o profármaco.
Entre las ventajas de los sistemas de cofármacos se encuentra que con frecuencia no se requieren polímeros para controlar la liberación, de forma que los dispositivos pueden ser extremadamente pequeños (lo bastante pequeños como para que quepan en un háptico de una lente intraocular). Los sistemas de cofármacos también se pueden formular en forma de suspensiones (tamaño en el intervalo de nanopartículas) y sólo la aplicación del procedimiento que se está considerando impone las limitaciones del tamaño superior. Tampoco preocupan los residuos poliméricos después de que el fármaco se haya liberado ni la toxicidad asociada con los polímeros, ya que no se usan polímeros en la fabricación de los dispositivos.
Algunos ejemplos específicos de cofármacos de la invención se exponen a continuación:
Ejemplo 1 Cofármaco de acetonida de triamcinolona y bis(hidroximetil)-5-fluorouracilo (Véase el esquema 1 más adelante)
Se disolvió bis(hidroximetil)-5-fluorouracilo (2) (158 mg) en 5 ml de acetonitrilo en un baño de hielo. A esta solución agitada se añadieron 112 \mul de trietilamina seguido por acetonida de triamcinolona 21-cloroformiato (1) preparado a partir de 240 mg de acetonida de triamcinolona. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se concentró al vacío, se volvió a disolver en cloruro de metileno y se lavó con agua y salmuera. Se sometió al producto bruto a cromatografía en gel de sílice usando como sistema disolvente cloroformo-metanol en una proporción de 100:5, se obtuvieron 210 mg del cofármaco sólido. Rendimiento 61,4%. RMN-^{1}H (CDCl_{3}); 0,95 (s, 3H, C-18), 1,2 (s, 3H, C-19), 1,4, 1,55 (2s, 6H isopropilideno), 3,25 (m, 1H C-16), 4,4 (m, 1H C-11), 4,8 5,15 (2d, 2H C-21), 5,0 (d, 1H OH), 5,7-5,85 (2d, 2H CH_{2}N), 6,15 (s, 1H C-4), 6,35 (d, 1H C-2), 7,3 (d, 1H C-1), 7,65 (d, 1H), 10,0 (s, 1H).
Ejemplo 2 Hidrólisis de 5FU/TRI
Este ejemplo midió la hidrólisis química y enzimática del cofármaco 5FU/TRI y se llevó a cabo para determinar la liberación de las entidades farmacológicas.
Se preparó una solución maestra mediante la disolución de 10 mg de 5 FU/TRI en 10 ml de acetonitrilo. a continuación esto se añadió a una serie de tampones fosfato a pH 3, 5, 6,4, 7,4 y 8,4 a 37ºC, para dar concentraciones finales de 100 \mug/ml. Se tomaron precauciones para garantizar que estas soluciones eran en realidad soluciones y no suspensiones. Las muestras se retiraron periódicamente y se analizaron mediante HPLC como se describe más adelante. La hidrólisis enzimática se determinó de forma similar usando una mezcla de sueros procedentes de 3 voluntarios. El procedimiento del ensayo usado distinguió entre TRI y 5FU/TRI. El 5FU se analizó en diferentes condiciones.
Análisis de HPLC: Las muestras de tampón que contenían el cofármaco y los esteroides se analizaron mediante HPLC usando un sistema Hitachi completamente automatizado con una columna C-18 de fase inversa (25 cm x 4 mm x 5 \mum) y detección UV. La fase móvil fue acetonitrilo al 40% tamponado a 4,0 con acetato sódico al 0,02%. El flujo fue de 1,0 ml/min y la detección se realizó a 238 nm. En estas condiciones, el tiempo de retención del cofármaco 5FU/TRI fue de 17 minutos, mientras que la acetonida de triamcinolona eluyó a 9 minutos. Los límites de cuantificación fueron de 0,3 y 0,5 \mug/ml, respectivamente. En las condiciones citadas, se encontró que el 5FU eluyó con el frente del disolvente, por lo que se analizó por separado. Para el 5FU se usó un sistema de HPLC de Applied Biosystems con una columna C-18 de fase inversa (25 cm x 4 mm x 5 \mum) y una fase móvil de tampón acetato sódico al 0,02% (pH 4,0). El flujo fue 1,0 ml/min y la detección se llevó a cabo por UV a 266 nm. En estas condiciones, el tiempo de retención fue de 6,5 minutos y el límite de detección fue de 0,2 \mug/ml.
Las muestras de suero se desproteinizaron antes del análisis por HPLC. A 300 \mul de acetonitrilo en un tubo de microcentrífuga se añadieron 300 \mul de las muestras de suero. Después de mezclar en una agitadora vorticial durante 10 segundos, los tubos se centrifugaron a 14.000 rpm durante 30 minutos. Para determinar la concentración de cofármaco y esteroides, el sobrenadante se inyectó directamente en la HPLC (sensibilidad a 0,6 \mul/ml y 1,0 \mul/ml, respectivamente).
Para cuantificar el 5FU fue necesario eliminar el acetonitrilo antes del análisis. En condiciones de presión reducida se secaron 300 \mul de sobrenadante usando un aspirador de alta velocidad. A continuación, la malla seca se rehidrató con 150 \mul de agua desionizada antes del análisis con HPLC. La interferencia a causa de los residuos séricos redujo la sensibilidad a 1 \mug/ml.
El cofármaco se hidrolizó en un procedimiento de primer orden para generar cuantitativamente 5FU y acetonida de triamcinolona. La velocidad de hidrólisis fue mucho mayor a pH elevado y extremadamente rápida en suero (semivida, t_{1/2} inferior a 10 minutos).
pH t_{1/2}
3,0 204 h
5,0 12,7 h
6,4 78 min
7,4 14,1 min
8,4 9,8 min
Suero 8,8 min
Este ejemplo muestra que aunque el cofármaco 5FU/TRI es estable en condiciones ácidas, es muy lábil en las condiciones fisiológicas, en las que se fragmenta para regenerar 5FU y acetonida de triamcinolona.
Ejemplo 3 5FU/TRI como sistema de liberación sostenida in vitro
Este ejemplo mide la velocidad de liberación de 5FU y triamcinolona a partir de pastillas de 5FU/TRI en tampón fosfato.
Se prepararon pastillas de dos mg del cofármaco 5FU/TRI en una prensa de pastillas de 1,5 mm, modificada de la Parr Instrument Press. Después, las pastillas se sumergieron en 5 ml de tampón fosfato (pH 7,4, 37ºC) y se extrajeron muestras de 300 \mul todos los días durante 6 días; se sustituyeron inmediatamente con 300 \mul de tampón. Las muestras se analizaron mediante HPLC durante 5FU/TRI, acetonida de triamcinolona y 5FU. Después de 6 días el tampón se había sustituido por completo, para mantener las condiciones de descenso, y continuó la toma de muestras.
Mediante HPLC no se detectó cofármaco intacto en el medio receptor (límite de detección 0,5 \mug/ml). Se encontró que la liberación de acetonida de triamcinolona seguía una cinética en condiciones de orden pseudocero, con una velocidad de liberación media de 1,4 \pm 0,3 \mug/h. Se encontró que la liberación de 5FU era de 0,4 \pm 0,06 \mug/h.
Estas velocidades se mantuvieron hasta que se había liberado más del 60% de acetonida de triamcinolona y de 5FU. La proporción media entre las concentraciones de 5FU y acetonida de triamcinolona (\mug/ml) en la solución receptora fue de 3,40 \pm 0,15 en todos los puntos de tiempo, (liberación equimolar).
Este ejemplo demuestra que los sistemas de liberación de cofármacos se pueden usar como agentes de liberación sostenida, sin embargo debe llevarse a cabo una evaluación in vivo más profunda.
Ejemplo 4 5FU/TRI como sistema de liberación sostenida in vivo
Este ejemplo mide la velocidad de liberación y las concentraciones vítreas de 5FU y TRI de las pastillas de 5FU/TRI en el cuerpo vítreo de conejos.
Se prepararon pastillas de dos mg del cofármaco 5FU/TRI usando una prensa de 1,5 mm. Después, estas pastillas se fijaron en una sutura de nailon de 6.0 usando silicona de grado de lente intraocular. Se cubrió la base de las pastillas con silicona, lo que proporcionó una plataforma para la unión de la sutura. Como alternativa se usó ácido poliláctico al 2% o al 5%. Las pastillas unidas mediante ambos procedimientos se implantaron en el cuerpo vítreo de 8 conejos blancos de Nueva Zelanda a través de una pequeña incisión en la esclerótica. para cada tipo de dispositivo, se sacrificaron dos animales después de 1, 2, 3 y 4 semanas y se obtuvieron el humor vítreo y el humor acuoso del globo ocular congelado. Antes de su sacrificio, se exploró a los animales con una lámpara de hendidura. Esta plataforma no efectuó la liberación (in vitro). A continuación, las pastillas se implantaron en el cuerpo vítreo de 8 conejos blancos de Nueva Zelanda de un modo similar al descrito en el 3b, a excepción de que, en este caso, los sitios de la escleroctomía fueron más pequeños (2,5 mm). Se sacrificaron (puede que usted quiera cambiar esta palabra) dos animales después de 1, 2, 3 y 4 semanas y se obtuvieron el humor vítreo y el humor acuoso del globo congelado. A continuación se llevó a cabo un análisis HPLC en muestras de tejido y se extrajeron los dispositivos para determinar las concentraciones de 5FU, de acetonida triamcinolona y de 5FU/TRI intacto.
En el cuerpo vítreo no se detectó ninguna cantidad de cofármaco intacto. Se encontraron unos niveles intravítreos medios de triamcinolona de 3,0 \pm 0,9 \mug/ml. estos niveles se mantuvieron durante tres semanas, disminuyen a 0,8 \pm 0,4 \mug/ml en la cuarta semana y después descienden por debajo del límite de detección de la HPLC hacia la semana 5.
Este experimento muestra que los niveles mantenidos de TRI y 5FU en el cuerpo vítreo se pueden conseguir mediante la implantación de un dispositivo de cofármaco. Tal dispositivo presenta las ventajas de estar compuesto en su totalidad de los fármacos requeridos y de ser completamente biodegradable. No se prevén efectos tóxicos o inflamatorios, ya que los únicos compuestos que se liberan son el 5FU y la acetonida de triamcinolona.
Ejemplo 5 Implante del cofármaco 5FU-TRI para controlar la formación de cicatrices en la cirugía de estrabismo
Una evaluación in vivo de la reducción de cicatrices con implante de 5-fluorouracilo (5FU)-triamcinolona (TRI) después de cirugía del músculo extraocular (MEO) en conejos, un modelo animal de experimentación para correlacionar con la utilidad en seres humanos.
Se procedió a la desinserción del globo ocular del músculo recto inferior (MRI) de diez conejos y se usó electrocauterización para crear una cicatriz entre el músculo y la esclerótica. Después de volver a coser el MRI en su sitio de inserción, se insertaron cuatro implantes de cofármacos de 2 mg entre la esclerótica y el músculo en el ojo derecho, mientras que el izquierdo se usó como control. Se prepararon implantes biodegradables de cofármacos de liberación de 5FU y TRI durante 6 semanas. Los dispositivos liberan cantidades equimolares de 5FU y TRI. Los animales se sacrificaron a 1, 2 y 3 semanas y se evisceraron los ojos. Se prepararon muestras y se tiñeron con hematoxilina y eosina. El grosor de la cicatriz y el infiltrado celular se determinaron cuantitativamente usando un programa de análisis de imagen Bioscan.
Los ojos tratados con el fármaco mostraron una disminución del 80% en el grosor de la cicatriz en comparación con los controles (7 \mum a 35 \mum). El estudio microscópico de un área definida de tejido (40 \mum^{2}) reveló la presencia de un mayor número de células inflamatorias en el tejido control (> 300 frente a < 35). El implante de cofármaco puede ser útil en la reducción de la cicatriz tras la cirugía de MEO.
Ejemplo 6 Liberación sostenida biodegradable para la coliberación subconjuntival de TRI y 5FU
Este ejemplo determinó la viabilidad de un sistema de liberación de cofármacos para la coliberación subconjuntival de 5FU y TRI para su uso posible en la cirugía de filtración por glaucoma.
Se prepararon dispositivos de cofármacos en forma de discos planos de 2,5 mm de diámetro y un peso de 5 mg. Cada dispositivo contenía aproximadamente 3,7 mg de TRI y 1,3 mg de 5FU y estaban compuestos de alrededor de un 97% de sustancia activa. Los dispositivos se implantaron por vía subconjuntiva en cada ojo de diez conejos (figura 2). La toxicidad y la inflamación se determinaron mediante exploraciones semanales con lámpara de hendidura y electrorretinogramas (ERG). Los animales se sacrificaron después de 3, 7, 10 y 14 días y se evisceraron los ojos. Después de congelarlos a -70ºC, se retiraron los dispositivos para la determinación de fármaco residual y se efectuó la disección completa de los humores vítreo y acuoso del globo helado para determinar la concentración de 5FU y de TRI. Dos animales se usaron para histología y se sacrificaron 6 semanas tras la implantación.
Los análisis de los dispositivos extraídos mostraron que el 5FU y la TRI se habían liberado a una velocidad en condiciones de orden pseudocero de 9% \pm 1% al día durante los primeros diez días. Los dispositivos liberaron cantidades equimolares de 5FU y TRI. Los ERG fueron normales para todos los animales y no se observaron signos de toxicidad o inflamación alrededor del sitio de implantación.
Ejemplo 7 Cofármacos en la prevención de la opacificación capsular posterior
Este ejemplo investiga el uso de cofármacos en la inhibición de la opacificación capsular posterior (OCP) tras la extracción de una catarata extraocular y la implantación de una lente intraocular en el conejo.
Se prepararon pastillas de cofármacos que dieron lugar a una liberación en condiciones de orden pseudocero de 5FU y TRI en una proporción equimolar durante 6 semanas. Los dispositivos de cofármacos están compuestos en su totalidad por fármaco y no requieren polímeros controladores de la velocidad de liberación, lo que permite la preparación de sistemas extremadamente pequeños. Se prepararon pastillas de 1,5 mm que contenían 1,5 mg de TRI y 0,5 mg de 5FU y se fijaron a los hápticos de las LIO usando el cianoacrilato de polibutilo biodegradable. Este polímero se empapa en la pastilla y forma una matriz de cofármaco/cianoacrilato cuando se seca (figura 3). En este estudio se usaron 16 conejos blancos de nueva Zelanda, un ojo (control) recibió una lente intraocular (LIO) de metacrilato de polimetilo (Chiron Intraoptics), mientras que el otro recibió una LIO con cofármaco. Los ojos se exploraron con regularidad mediante lámpara de hendidura y la puntuación de OCP fue de 0 a 4+. La función retiniana de determinó mediante electrorretinograma(ERG) antes de la implantación y antes del sacrificio del animal. Los animales se sacrificaron después de 4, 8, 12 y 16 semanas; se extirparon los ojos y se fijaron en formalina. Las fotografías de la cápsula posterior se proyectaron en una cuadrícula y se calculó el porcentaje de OCP.
Los datos histopatológicos y los proporcionados por los ERG indicaron que los cofármacos eran bien tolerados sin que existiera ninguna indicación de una respuesta tóxica o inflamatoria. La exploración con lámpara de hendidura mostró una disminución estadísticamente significativa de la OCP entre los ojos en estudio y los control (p< 0,001). La valoración menos subjetiva de la OCP usando una malla confirmó esta observación e indicó la existencia de una interrupción de la opacificación en los ojos tratados con el fármaco con una significación estadística de p< 0,03 a las 8 semanas.
Este ejemplo indica que los implantes de cofármacos se toleran bien en la bolsa capsular. Un hecho significativo es que el desarrollo de OCP se puede controlar durante un periodo de tiempo prolongado mediante el uso de estos implantes.
Ejemplo 8 Coliberación intravítrea de TRI y 5FU
Este ejemplo evalúa la coliberación intravítrea de 5FU y TRI en un modelo animal de vitreorretinopatía proliferativa (VRP). En estudios previos se ha indicado que la TRI y el 5FU son útiles en el tratamiento de la VRP.
Se prepararon implantes de cofármacos biodegradables de 1,5 mm de diámetro y unidos a un hilo de sutura de nailon de 6-0. los implantes se sumergieron en 5 ml de tampón fosfato (pH 7,4) y se extrajeron muestras periódicamente para el análisis de HPLC, para determinar la liberación de 5FU y TRI. Después se insertaron implantes similares en el cuerpo vítreo de 14 conejos blancos de Nueva Zelanda (figura 4). La toxicidad se valoró mediante electrorretinograma y exploración en lámpara de hendidura en todos los animales. Se llevó a cabo exploraciones histopatológicas en cuatro animales. Se usaron diez animales para la determinación de la farmacocinética; se sacrificaron dos animales a 1, 2, 3, 4 y 5 semanas tras la implantación. Se enuclearon los ojos, se retiraron los dispositivos y se obtuvieron los humores vítreos y acuosos. Todas las muestras se sometieron a análisis mediante HPLC. Cinco animales recibieron los dispositivos reales en un ojo e implantes de placebo en el ojo contralateral. Estos se sacrificaron después de 3 y 6 semanas para la exploración histopatológica.
Los dispositivos liberaron TRI a 1,4 \mug/h y 5FU a 0,3 \mug/h en tampón (liberación equimolar) y todos fueron tolerados en los ojos de los conejos sin que se observara ningún signo de toxicidad ni de inflamación. Los niveles en el vítreo de TRI se mantuvieron a 2,4 \mug/ml durante las 5 semanas de duración del estudio farmacocinético.
El sistema de liberación describió liberación de TRI y de 5FU en tampón en condiciones de orden pseudocero. Dado que los dispositivos son pequeños, se pueden insertar con facilidad en una incisión con cuchilla MVR normal en la esclerótica. Parece que los dispositivos se toleran bien y mantienen niveles del fármaco altos y potencialmente terapéuticos en el cuerpo vítreo. Los niveles de TRI y 5FU en el humor acuosos eran demasiado bajos como para poder detectarse. Mediante trabajos futuros se podrá evaluar el uso de este sistema de cofármacos en un modelo de CRP.
Ejemplo 9 Liberación intravítrea de un agente antineovascular y un agente antiproliferativo en el ojo de conejo
El ejemplo muestra la tecnología de cofármacos como un medio para alcanzar la liberación intravítrea de 3\alpha, 17\alpha, 21-trihidroxi 5\beta pregnano-20-ona (THS), un modelo de esteroide inhibidor de la angiogénesis, y 5FU. La THS no tienen actividad corticoesteroide pero inhibe la neovascularización en los modelos de embrión de pollo y de córnea de conejo. La actividad de este y otros agentes relacionados se puede aumentar mediante una variedad de agentes, incluidos el ácido tricarboxílico aurina y el ciclodextrano.
Otros investigadores han comunicado que algunos antimetabolitos también pueden inhibir la neovascularización. Puede anticiparse una mayor eficacia de la THS por la coadministración de 5FU. Nosotros hemos desarrollado un dispositivo implantable biodegradable mediante la preparación de un cofármaco de 5FU/THS. In vitro, los dispositivos liberan 2 moles de 5FU por cada mol de THS.
Se implantaron dispositivos con 2 mg de cofármacos en el cuerpo vítreo de 20 ojos de conejos blancos de Nueva Zelanda (diez animales) mediante incisiones de 2,5 mm paralelas a y a 3 mm del limbo. Asimismo se realizaron exploraciones de los animales con lámpara de hendidura y la función retiniana se valoró mediante electrorretinograma (ERG) antes de la implantación e inmediatamente antes del sacrificio. Los animales se fueron sacrificando periódicamente tras la implantación y los ojos se enuclearon inmediatamente y se congelaron. Después se analizó el cuerpo vítreo para determinar la cantidad de 5FU y de THS y la del cofármaco intacto mediante HPLC. Los implantes extraídos también se analizaron para determinar la cantidad de fármaco residual.
Vitreorretinopatía proliferativa
Para tratar trastornos proliferativos en el cuerpo vítreo o en la cápsula del cristalina, tales como vitreorretinopatía proliferativa u opacificación capsular posterior, deberían mantenerse concentraciones terapéuticas de 5FU (alrededor de 0,5 \mug/ml) y de corticoesteroide (1 \mug/ml), de forma que al mismo tiempo inhiban la proliferación de fibroblastos (el 5FU inhibe los fibroblastos) e impidan la inflamación que estimula su proliferación (la TRI tiene potentes propiedades antiinflamatorias).
Procedimiento para alcanzar la liberación sostenida de dos o más compuestos farmacológicamente activos o cofármacos a partir de una formulación inyectable. Se preparó una suspensión de 10 mg/ml de cofármaco 5FU/TRI en tampón fosfato isotónico. Esto se inyectó en el cuerpo vítreo de 3 conejos. Se sacrificó a un animal tras 1, 3 y 7 días y se extrajeron ambos ojos. En cada ojo se llevó a cabo el análisis HPLC para detectar la cantidad de cofármaco intacto, TIR y 5FU. Se encontró que la inyección de la suspensión mantenía los niveles terapéuticos d tanto 5FU como de TRI en el cuerpo vítreo durante los 7 días de duración de este estudio.
Ejemplo 10
Se encontró que un conjugado de cofármaco 5FU/TRI según la invención era inestable en tampón a pH 7,4, aunque estable a pH 3,0 (t1/2 inferior a 3 minutos y de más o menos 2 días, respectivamente).
El compuesto es además relativamente insoluble en los fluidos corporales, de forma que se pueda comprimir una pastilla que no se disuelva con facilidad en tampón a pH 7,4 y que libere lentamente tanto la TRI como el 5FU durante un periodo extenso de tiempo (meses), incluso cuando está sumergida en un pH de 7,4. La ventaja de tal sistema es que aunque se liberan cada uno de los compuestos originales, el conjugado intacto no se detecta nunca en la solución (su semivida es demasiado corta). Este conjugado se puede formular en un sistema de liberación sostenida totalmente biodegradable para 5FU y triamcinolona en el ojo. En la actualidad se usan ambos agentes combinados una forma de liberación sostenida para uno u otro ha sido el objetivo de los oftalmólogos durante largo tiempo.
De forma similar se puede usar un conjugado de 5FU y TRI en forma de un compuesto cofármaco para el tratamiento de la vitreorretinopatía proliferativa (VRP). Una pastilla de tal implante con propiedades similares a las anteriores se implanta por vía intravítrea después de una vitrectomía y se ha encontrado que reduce la aparición de VRP. En la actualidad se están llevando a cabo estudios con animales.
Otra manifestación de la idea del cofármaco es la conjugación de un compuesto antiviral (ganciclovir o aciclovir) con un antiinflamatorio no esteroideo (flurbiprofeno o indometacina). Estos conjugados son insolubles y serían adecuados para la implantación subconjuntival en la queratitis herpética.
Ejemplo 11
La siguiente es la estructura del 5FU unido a través de un enlace carbonato a un éster de glicerol de diflurbiprofeno. El fundamento es que el compuesto se hidrolizaría in vivo para liberara 5FU, glicerol y dos moléculas de flurbiprofeno.
1
Ejemplo 12 Cofármaco de flurbiprofeno y aciclovir (véase el esquema 2 más adelante)
Se mezclaron 200 mg de aciclovir, 160 mg de flurbiprofeno, 200 mg de diciclohexilcarbodiimida (DCC) y 13 mg de dimetilaminopiridina (DMAP) con 7 ml de dimetilformamida. La mezcla se agitó a 55ºC durante la noche, después se evaporó hasta la sequedad al vacío. El residuo sólido se sometió a cromatografía en gel de sílice y proporcionó 340 mg del cofármaco (3d). RMN-^{1}H (DMSO), 1,4 (d, 2H, CH_{2}O), 3,8 (c, 1H CH), 4,1 (m, 2H), 5,3 (s, 2H NCH_{2}O), 6,5 (s, 2H NH_{2}), 7,15-7,55 (m, 8H arom.), 7,8 (s, 1H CH).
Ejemplo 13 Cofármacos de bis(hidroximetil)-5-fluorouracilo y flurbiprofeno (véase el esquema 5 más adelante)
Se disolvió cloruro de ácido de flurbiprofeno 8282 mg) en 3 ml de acetonitrilo. A esta solución agitada se añadió trietilamina (142 mg), seguido por derivado de 5-fluorouracilo (2) (170 mg). la mezcla turbia se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se diluyó con diclorometano. después se lavó con agua y salmuera. La cromatografía en gel de sílice proporcionó 2 cofármacos (4a). El rendimiento fue de 145 mg de producto monosustituido y 160 mg de producto bisustituido. RMN-^{1}H (acetona) para monoéster, 1,7 (d, 3H CH_{3}), 3,9 (c, 1H CH), 5,75 (s, 2H CH_{2}N), 7,2-7,6 (m, 8H arom.), 7,92 (d, 1H). RMN- ^{1}H (acetona) para diéster, 1,5 (m, 6H 2CH_{3}), 3,75 (m, 2H 2CH), 5,6 (s, 2H CH_{2}N), 6,0 (s, 2H CH_{2}N), 7,0-7,6 (m, 16H arom.).
Ejemplo 14 Cofármaco de prostaglandina PG_{2} y timolol
Se disolvieron 102 mg de prostaglandina PG2 protegida en 4,5 ml de cloruro de metileno a 0ºC. A esta solución se añadió cabonildiimidazol (35 mg) y la solución resultante se agitó a 0ºC durante 40 minutos. Después se añadió a solución de timolol (54 mg) en 1 ml de cloruro de metileno y la mezcla se calentó a 50-54ºC durante la noche. La solución se lavó con agua y salmuera. El producto bruto obtenido de este modo se purificó mediante cromatografía y se volvió a disolver en tetrahidrofurano (3 ml) a 0ºC. A esta solución agitada se añadió fluoruro de tetar butilamonio. Después de 0,5 h se evaporó el disolvente, el residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con una solución de bicarbonato sódico diluido, salmuera y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. El residuo oleoso se purificó mediante TLC preparativa y proporcionó el cofármaco esperado (39% de rendimiento). RMN-^{1}H (CDCl_{3}), 0,85 (t, 3H CH_{3}), 1,1 (s, 9H t-Bu), 2,56 (d, 2H, CH_{2}N), 3,5 (m, 4H), 3,8 (m, 4H), 3,9-4,2 (m, 4H 3CHO+OH), 4,6 (m, 2H CH_{2}O), 5,25 (m, 1H CH-O), 5,3-5,6 (m, 4H olefina).
Esquema de la síntesis
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Ejemplo 15 Cofármaco preparado de 8-\beta-pregnano-3\alpha, 17\alpha,21-triol-20-ona,flurbiprofeno y 5-fluorouracilo (Esquema 4)
Una cantidad de 1,4 ml de la solución de fosgeno en tolueno y 1 ml de THF se enfrían hasta 0ºC en un baño de hielo. A esta mezcla agitada, la solución de (5) (60 mg) y trietilamina (14,5 \mul) en 1,5 ml de THF se añadió lentamente. Después de 6 horas, se retiraron el exceso de fosgeno y el disolvente en una corriente de nitrógeno. El residuo se diluyó con 1 ml de acetonitrilo y se añadió la solución de bis(hidroximetil)-5-fluorouracilo (2) (50 mg) y trietilamina (29 \mul) en 1,5 ml de acetonitrilo. La solución homogénea resultante se mantuvo en el frigorífico durante la noche. El residuo obtenido tras la evaporación del disolvente se purificó mediante TLC preparativa, proporcionando 52 mg del cofármaco (6). RMN-^{1}H (CDCl_{3}), 0,6 (s, 3H C-18), 0,9 (s, 3H C19), 1,52 (d, 3H CH_{3}), 3,7 (c, 1H CH), 4,75 (m, 1H C-3), 4,8-5,3 (2d, 2H C-21), 5,7 (s, 2H CH_{2}N), 7,1-7,55 (m, 8H arom.), 7,6 (d, 1H CH).
Ejemplo 16
Se han sintetizado ésteres de aciclovir con flurbiprofeno e indometacina como se muestra en el Esquema 2 que se expone más adelante, a partir de los ácidos correspondientes (activados con N,N-diciclohexilcarbodiimida). Usando este procedimiento, el éster de flurbiprofeno 3a se ha obtenido con facilidad, aunque cuando se usó indometacina, sorprendentemente se aisló el amidoéster 3b de la mezcla de reacción.
El conjugado de ganciclovir e indometacina se ha sintetizado como se presenta en el Esquema 5. Este diéster no pudo obtenerse mediante una simple esterificación. Sin embargo, cuando el grupo amino primario estaba protegido como un derivado de N-tritilo 7 (a través del producto intermedio diacetato), la acilación con el exceso de cloruro ácido de indometacina dio el diéster esperado 8.
La síntesis del monoéster de ganciclovir con flurbiprofeno, Esquema 6, requirió la protección selectiva de uno de los dos grupos hidroxilo primarios en el ganciclovir 9. Esto se consiguió tratando este último con 2,5 eq. de cloruro de monometoxitritilo en presencia de trietilamina y DMAP. el derivado de ditritilo resultante 10 se trató con cloruro ácido de flurbiprofeno, para dar el monoéster 11 completamente protegido. La eliminación de los grupos tritilo con ácido acético proporcionó el cofármaco deseado 12.
Ejemplo 17 Conjugados de 5-fluorouracilo con flurbiprofeno, indometacina y acetonida de triamcinolona
El 5FU sigue siendo un agente antitumoral y antiviral clínicamente importante, aunque posee una elevada toxicidad y propiedades de liberación que están muy lejos de ser óptimas. La síntesis de una serie de conjugados de 5FU con fármacos antiinflamatorios tales como flurbiprofeno, indometacina y acetonida de triamcinolona, dio lugar a composiciones con propiedades mejoradas.
El 5FU puede unirse a compuestos hidroxi en forma de carbamato (a través del producto intermedio cloroformiato), como se muestra en el Esquema 7 más adelante.
En el caso de mentol 13, se ha obtenido el producto estable. Sin embargo, si se introduce un átomo de oxígeno en las cercanías del grupo hidroxilo, el enlace carbamato se convierte en muy lábil. Mediante RMN, los inventores fueron capaces de probar que se había formado un enlace carbamato. Un intento de preparar el carbamato a partir de 5FU y acetonida de triamcinolona-21-cloroformiato 1 falló por completo. Los inventores investigaron la esterificación del 1,3-bis-(hidroximetil)-5FU 2 conocido con cloruros ácidos y se formó cloroformiato. A partir de 5FU y formalina se obtuvo el compuesto 2 en forma de un aceite viscoso que contiene aprox. 60% del derivado de bis-(hidroximetil) y aprox. 35% de ambos productos isoméricos mono(hidroximetil). Esta mezcla se usó en todas las reacciones posteriores sin más purificación.
Flurbiprofeno y los cloruros ácidos de indometacina se acoplaron con 2 en acetonitrilo en presencia de trietilamina, para dar una mezcla de los mono y diésteres (Esquema 3).
En ambos casos, el producto principal fue el derivado 1-sustituido y la separación de la mezcla no presentó ninguna dificultad.
Un enfoque alternativo implicaba el uso de hidroxiésteres de flurbiprofeno para unir el 1,3-bis-(hidroximetil)-5FU a través de un enlace carbonato (Esquemas 8 y 9).
En el ejemplo del Esquema 8, se preparó el monoéster de flurbiprofeno y trietilenglicol 13. La síntesis requirió la protección selectiva de uno de los dos grupos hidroxilo como un derivado de sililo. La posterior acilación y desprotección condujo al monoalcohol esperado. Este producto se cloroformiló con THF con una solución de fosgeno y se acopló con 2 para dar el cofármaco deseado 14.
Por otro lado se obtuvo flurbiprofeno 1,3-diglicérido 15 mediante los procedimientos del Esquema 9. En el primer enfoque, la dihidroxiacetona se aciló con facilidad con cloruro ácido de flurbiprofeno en presencia de piridina, y el grupo ceto central se redujo rápidamente por la acción del borohidruro sódico en solución de THF. Un procedimiento de purificación de cromatografía en gel de sílice condujo al monoalcohol esperado 14.
El segundo enfoque implicaba la preparación de 1,3-benciliden glicerol, la protección del grupo hidroxilo restante como un derivado O-bencilo, la hidrólisis ácida del acetal y la acilación del diol con cloruro ácido de flurbiprofeno. Por último, se eliminó el grupo bencilo mediante hidrogenación de transferencia en presencia de Pd/C al 10%. El compuesto 15 se cloroformiló y se acopló con el derivado 5-fluorouracilo como se ha descrito anteriormente, para proporcionar el cofármaco deseado 16.
La acetonida de triamcinolona se unió al 1,3-bis-(hidroximetil)-5FU 2 a través de un enlace carbonato (Esquema 1). El producto, obtenido después del tratamiento de TRI con fosgeno, contenía sólo un grupo cloroformilo. Las consideraciones estéricas hacen prácticamente imposible que la reacción se produzca con el grupo 11\beta-hidroxilo. El monocloroformiato obtenido anteriormente se acopló con 2 para dar el cofármaco cristalino 17 esperado después de la purificación por cromatografía.
Ejemplo 18 Cofármacos basados en 5\beta-pregnano-3\alpha, 17\alpha, 21-triol-20-ona
Cofármacos triples compuestos por 3 componentes, incluidos un agente antimetabolito (5FU) y un agente antiinflamatorio (flurbiprofeno) y un agente antivascularizante (5\beta-pregano-3\alpha, 17\alpha, 21-triol-20-ona).
Inicialmente se sintetizaron dos compuestos modelo 19 y 20 (esquemas 10 y 11) y se evaluaron con respecto a la estabilidad en solución acuosa como una función del pH.
La fácilmente disponible 5\beta-andrógeno-3\alpha-ol-17-ona (18) se aciló con cloruro ácido de flurbiprofeno en piridina en presencia de DMAP. El cetoéster 19 resultante se redujo a continuación con un rendimiento elevado hasta dar el alcohol 20. para terminar la síntesis, el alcohol se cloroformiló del modo habitual y se acopló con 5FU para dar el producto 21 esperado.
En el segundo modelo de síntesis, se obtuvo el éster simple de flurbiprofeno 22 y la 5\beta-pregnano3\alpha, 17\alpha, 21-triol-3,20-diona \alpha, como se muestra en el Esquema 11. La síntesis de todos los cofármacos "triples" se ha basado en la fácil disponibilidad y los costes relativamente baratos de la sustancia de Reichstein 23 (Esquema 4). Este material se transformó de la forma habitual (formalina y HCl concentrado en cloruro de metileno) su derivado bismetilendioxi, que después se hidrogenó con un rendimiento elevado con paladio en carbonato cálcico en presencia de hidróxido potásico, en la 5\beta- pregnanona saturada. Después esta cetona se redujo con borohidruro sódico, principalmente hasta el alcohol ecuatorial 24; el alcohol axial se obtuvo como un producto secundario menor. La acilación de 24 con cloruro ácido de flurbiprofeno di el éster 25. Para la terminación de la síntesis, se liberó la cadena lateral de dihidroxiacetona mediante tratamiento de 25 con ácido fluorhídrico en THF y el diol resultante 5 se cloroformiló y se acopló con 2 para dar el cofármaco 6 deseado.
La síntesis de la siguientes serie de cofármacos se muestra en el esquema 12. El grupo hidroxilo del alcohol 24 se protegió como un derivado de O-bencilo y después el grupo bismetilendioxi se hidrolizó de la forma habitual. La acilación selectiva del grupo 21-hidroxi condujo al éster de flurbiprofeno 26. El grupo bencilo se eliminó mediante hidrogenación de transferencia y el alcohol resultante se convirtió en el cloroformiato 27. Después, este producto se sometió a acoplamiento con 1,3-bis-(hidroximetil)-5FU 2 o con el propio 5FU, lo que proporcionó los correspondientes cofármacos 28 y 29, respectivamente. De forma independiente, se prepararon los dos cofármacos que contenían sólo 5FU y 5\beta-pregnano-3\alpha, 17\alpha,21-triol-20-ona (Esquema 13).
El alcohol 24 se hidrolizó y cloroformiló hasta obtener el bis-cloroformiato 30. Cuando el compuesto 30 se acopló con un exceso de 3 equivalentes de 2, se obtuvo el cofármaco 31 esperado, que contenía dos residuos de 5FU. Sin embargo, si se usaba un exceso de sólo 1,5 equivalentes de 2 se aisló el monocarbonato 32. La estructura de 32 se probó mediante análisis de RMN-^{1}H y RMN-^{13}C.
Debido a la marcada estabilidad de los ésteres de flurbiprofeno a pH 7,4, se consideró un tipo alternativo de unidad lineal entre flurbiprofeno y los alcoholes esteroideos (Esquema 14).
En la reacción de cloroformiato 33 con la sal de flurbiprofeno cabría esperar la obtención de un anhídrido mixto de flurbiprofeno y ácido carbónico. Sin embargo, en vez de esto se aisló el éster 34 como único producto. Obviamente, el producto 34 se forma a partir del anhídrido mixto inestable intermedio mediante eliminación del dióxido de carbono.
Ejemplo 18 Derivados de acetazolamida
La acetazolamida en un fármaco útil para el tratamiento del glaucoma. sin embargo, debido a la lipofilicidad desfavorable, no es activo cuando se administra por vía tópica en el ojo. los enfoques para resolver los problemas de liberación pueden incluir el desarrollo de formas adecuadas de cofármacos. La preparación de derivados de sulfocarbamato de acetazolamida se muestra en el Esquema 15. Parece que el producto 35 es estable en solución tamponada para garantizar una velocidad y extensión suficiente de la conversión del cofármaco en el fármaco original en este momento.
Los esquemas de síntesis citados anteriormente se exponen a continuación.
Esquema 1
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3 
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Esquema 2
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4 
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5 
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6 
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Esquema 3
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7 
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8 
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9 
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Esquema 4
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10 
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Esquema 5
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11 
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12 
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Esquema 6
13 
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14
Esquema 7
15 
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Esquema 8
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Esquema 8 (continuación)
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18 
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Esquema 9
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Esquema 9 (continuación)
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20 
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Esquema 10
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Esquema 11
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22 
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Esquema 12
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23 
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Esquema 13
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Esquema 14
25
Esquema 15
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El propósito de la descripción y los ejemplos anteriores es ilustrar algunas formas de realización de la presente invención.

Claims (42)

1. Una composición biodegradable que proporciona liberación sostenida de fármacos activos en un fluido corporal, que comprende un cofármaco con al menos dos fármacos activos unidos covalentemente entre sí a través de un enlace lábil, en el que el cofármaco tiene una solubilidad baja en los fluidos corporales, de forma que el cofármaco sufre una lenta disolución en el fluido corporal seguida por hidrólisis rápida del enlace lábil, regenerando así los fármacos activos.
2. La composición de cofármaco según la reivindicación 1, caracterizada porque al menos uno de dichos compuestos farmacológicos se selecciona del grupo formado por un agente anticanceroso, un esteroide, un agente antineovascular y un antiinflamatorio no esteroideo.
3. La composición de cofármaco según la reivindicación 2, caracterizada porque dicho agente anticanceroso es 5-fluorouracilo.
4. La composición de cofármaco según la reivindicación 2, caracterizada porque dicho esteroide es acetonida de triamcinolona o dexametasona.
5. La composición de cofármaco según la reivindicación 2, caracterizada porque dicho agente antineovascular es 3\alpha, 17\alpha-21-trihidroxi 5\beta pregnano-20-ona (THS).
6. La composición de cofármaco según la reivindicación 2, caracterizada porque dicho antiinflamatorio no esteroideo es flurbiprofeno.
7. La composición de cofármaco según la reivindicación 1, caracterizada porque al menos uno de dichos compuestos farmacológicos se selecciona del grupo formado por esteroides, antiinflamatorios no esteroideos, anticancerosos, fármacos antineovasculares, profármacos u otro compuesto terapéutico, y que además comprende un compuesto biológico con actividad farmacológica.
8. La composición de cofármaco según la reivindicación 7, caracterizada porque dicho compuesto biológico con actividad farmacológica es prostaglandina F2 alfa (PGF2\alpha).
9. La composición de cofármaco según la reivindicación 1, caracterizada porque está en una forma seleccionada del grupo formado por una forma inyectable, una forma sólida y una forma tópica.
10. La composición de cofármaco según la reivindicación 9, caracterizada porque dicho forma inyectable se selecciona del grupo formado por liposomas, suspensiones, microesferas y nanopartículas.
11. La composición de cofármaco según la reivindicación 9, caracterizada porque dicho forma tópica se selecciona del grupo formado por un parche transdérmico, un ungüento, una crema, una suspensión, un líquido, un elixir y gotas oculares.
12. La composición de cofármaco según la reivindicación 1, caracterizada porque se selecciona del grupo formado por una composición inhalable, una composición implantable, una composición en aerosol nasal, una composición rectal, una composición vaginal y una composición oral.
13. La composición de cofármaco según la reivindicación 1, caracterizada porque se fija a un dispositivo implantable o porque es un recubrimiento de un dispositivo implantable.
14. La composición de cofármaco según la reivindicación 13, caracterizada porque dicho dispositivo implantable recubierto es una sutura.
15. La composición de cofármaco según la reivindicación 1, caracterizada porque está en la forma de un vehículo degradable de liberación o de un vehículo degradable de liberación.
16. La composición de cofármaco según la reivindicación 15, caracterizada porque dicho vehículo no degradable de liberación comprende alcohol polivinílico.
17. La composición de cofármaco según la reivindicación 16, caracterizada porque comprende de 0,1 a hasta aproximadamente 100% de dicho vehículo no degradable de liberación.
18. La composición de cofármaco según la reivindicación 15, caracterizada porque comprende de 0,1 a hasta aproximadamente 100% de dicho vehículo degradable de liberación.
19. La composición de cofármaco según la reivindicación 18, caracterizada porque además comprende una sustancia biodegradable adicional.
20. La composición de cofármaco según la reivindicación 19, caracterizada porque dicha sustancia biodegradable adicional se selecciona del grupo formado por ácido poliláctico, ácido poliglicólico y polialquilcianoacrilato.
21. La composición de cofármaco según una cualquiera de las reivindicaciones 18 ó 19, caracterizada porque dicho vehículo degradable además comprende un compuesto adicional terapéuticamente activo.
22. La composición de cofármaco según la reivindicación 21, caracterizada porque dicho compuesto adicional terapéuticamente activo forma parte de la entidad del cofármaco.
23. La composición de cofármaco según la reivindicación 22, caracterizada porque dicho compuesto adicional terapéuticamente activo que forma parte de la entidad del cofármaco es timolol y dicho cofármaco comprende timolol unido a prostaglandina F2 alfa (PGF2\alpha).
24. La composición de cofármaco según la reivindicación 15, caracterizada porque además comprende un excipiente farmacéutico.
25. La composición de cofármaco según la reivindicación 12, caracterizada porque dichos compuestos de cofármacos se seleccionan del grupo formado por 5FU unido a través de un enlace carbonato a un éster de glicerol diflurbiprofeno; ganciclovir esterificado con ácido piálico y con un resto de succinil-O-tirosina; éster de fosfato cíclico de ganciclovir unido a tirosina; un éster de fosfato cíclico de ganciclovir unido a un grupo alquilo de otra molécula de ganciclovir; conjugación de 5-fluorouracilo con un corticoesteroide; conjugación de aciclovir con flurbiprofeno; conjugación de timolol con la prostaglandina PGF2 alfa y 3\alpha, 17\alpha, 21-trihidroxi 5\beta pregnano-20-ona (THS) y 5FU.
26. La composición de cofármaco según la reivindicación 1, caracterizada porque comprende la conjugación de un compuesto antiviral seleccionado del grupo formado por ganciclovir y aciclovir con un agente antiinflamatorio no esteroideo seleccionado del grupo formado por flurbiprofeno e indometacina.
27. La composición de cofármaco según la reivindicación 1, caracterizada porque está en una forma seleccionada del grupo formado por una pastilla; una sustancia biodegradable inyectable y una sustancia biodegradable implantable.
28. La composición de cofármaco según la reivindicación 27, caracterizada porque dicha sustancia biodegradable implantable se selecciona del grupo formado por un ácido poliláctico y compuestos de poliglicol.
29. La composición de cofármaco según la reivindicación 23, para usar en el tratamiento de la opacificación capsular posterior.
30. La composición de cofármaco según la reivindicación 23, para usar en el tratamiento de la queratitis herpética en la forma de un dispositivo subconjuntival implantable y biodegradable.
31. Una composición de cofármaco según la reivindicación 1, que comprende como ingrediente activo 5-fluorouracilo (5FU)-triamcinolona (TRI) en la forma de un dispositivo implantable para usar en la prevención y tratamiento de la formación de cicatrices tras operaciones quirúrgicas del músculo extraocular de pacientes afectados de estrabismo.
32. Una composición farmacéutica según la reivindicación 1, que comprende como principio activo un cofármaco seleccionado del grupo formado por:
- 5FU-TRI o 5FU-DX para usar en el tratamiento de la vitreorretinopatía proliferativa;
- 5FU-FB para usar en el tratamiento de la uveítis;
- PGF2\alpha-timolol para usar en el tratamiento del glaucoma;
- 5FU-DX para usar en el tratamiento del cáncer;
- 5FU-HS para usar en el tratamiento de la neovascularización;
- ganciclovir con flurbiprofeno para usar en el tratamiento del citomegalovirus;
- aciclovir-flurbiprofeno para usar en el tratamiento del herpes.
33. Uso de una composición de cofármaco según la reivindicación 1 con al menos dos fármacos activos unidos covalentemente entre sí a través de un enlace lábil, para la fabricación de un medicamento biodegradable para proporcionar la liberación sostenida de fármacos activos en un fluido corporal, en el que el cofármaco tiene una solubilidad baja en los fluidos corporales, de forma que el cofármaco sufre una disolución lenta en el fluido corporal, seguida por una rápida hidrólisis del enlace lábil, regenerando así los fármacos activos.
34. La composición de cofármaco según la reivindicación 1, en la que dicho cofármaco comprende un agente antiproliferativo y un agente antiinflamatorio.
35. La composición de cofármaco según la reivindicación 1, en la que dicho cofármaco comprende un agente anticanceroso y un agente antiinflamatorio.
36. La composición de cofármaco según la reivindicación 1, en la que dicho cofármaco comprende un agente antiproliferativo y un agente corticoesteroideo.
37. La composición de cofármaco según la reivindicación 1, en la que dicho cofármaco comprende un agente anticanceroso y un agente corticoesteroideo.
38. La composición de cofármaco según la reivindicación 34 o la reivindicación 36, en la que dicho agente antiproliferativo es 5-fluorouracilo.
39. La composición de cofármaco según la reivindicación 35 o la reivindicación 37, en la que dicho agente anticanceroso es 5-fluorouracilo.
40. La composición de cofármaco según la reivindicación 34 o la reivindicación 36, en la que dicho agente antiinflamatorio es acetonida de triamcinolona.
41. La composición de cofármaco según la reivindicación 36 o la reivindicación 37, en la que dicho agente corticoesteroide es acetonida de triamcinolona,
42. La composición de cofármaco según la reivindicación 1, en la que dicho cofármaco comprende acetonida de triamcinolona unida covalentemente a 5-fluorouracilo.
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