JPH09509151A - 制御されたドラッグデリバリーの方法としてのコドラッグ - Google Patents

制御されたドラッグデリバリーの方法としてのコドラッグ

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Abstract

(57)【要約】 易変性結合を介して単一のコドラッグ組成を形成するように、互いに共有結合的にリンクされた少なくとも２つの薬化合物を含むコドラッグ組成、及び種々の医学状態の治療に該コドラッグを用いる方法。該コドラッグは、それ自体で、あるいは生侵食性又は非生侵食性の物質とともに投与することが可能である。

Description

【発明の詳細な説明】 制御されたドラッグデリバリーの方法としてのコドラッグ 技術分野 本発明は、制御された薬物デリバリー（pharmaceutical derivery）、特に、 コドラッグ化合物（codrugcompounds）の分野に関連する。 背景技術 プロドラッグ（prodrug）は、生体内において（in vivo）酵素的または加水分 解的な開裂（cleavage）によって活性な化合物を遊離させる（liberate）生物学 的に活性な化合物の化学的修飾によって形成される化合物である。プロドラッグ を経口投与のために用いる主要な目的は、腸吸収またはサイト特異的吸収（site specific absorption）を増大させるか、あるいは胃腸剌激(irritation）等の 局所的な副作用を減少させることにある。プロドラッグは、局所的な膜を通る浸 透を高めることによって、経皮的（transdermal）な吸収を増大させるためにも 用いることができる。 このため、プロドラッグは、一般的には、持続放出投薬物形態として分類され ない。しかしながら、薬物の物理化学的な特性を生可逆的（bioreversibly）に 修飾する能力は、よりよい腸の輸送特性を許容し、それゆえに、該薬物剤化合物 の薬物剤血中レベル対時間のプロファイルに影響する可能性がある。このように 、プロドラッグは、持続放出のための戦略を増大させるために使われることがで き、そして、限られた意味においては、それらの本来の状態（own right）を維 持することができる。 Leongらへのアメリカ合衆国特許第５,１７６,９０７は、 生体適合性（bioco mpatible）で生分解性のポリ（ホスホエステル−ウレタン）を開示している。該 特許は、加水分解性のホスホエステルないしＰ−（Ｏ）−Ｏ−Ｃ結合に基づく生 分解性のポリマーを含む、治療的物質（agent）デリバリー・ベシクル（vehicle ）を記述している。該Leong特許の特定の側面は、該ポリマーのリン原子に、 この治療的物質の基を共有結合的に結合させることによって、ポリ・ホスホエス テル−ウレタンに導入することが可能な治療的物質である。該特許は、５−フル オロウラシルのポリウレタンへの付着を記述している。該特許は、カルボキシル 基を有する薬物が、加水分解性のエステル結合を介して該リン原子に結合可能で あることを記述している。 Leongらへのアメリカ合衆国特許第５,１９４,５８１は、生分解性のポリ・ホ スホエステルを開示している。治療的物質が、ポリ（ホスホエステル）ポリマー のマトリックスに、「ぶら下がり」（pendant）的に結合されている。治療的物 質が「ぶら下がり」的に付着されるとき、それは、例えばイオン的または共有結 合的な結合を介して、化学的に連結される。該薬物は、ポリマー剤が生分解され た際に、放出される。１またはそれ以上の治療的物質の組合せは、その発明の組 成に取り込むことが可能である。その特許は、直接そのポリマーのバックボーン に取り込まれることが可能な２つのヒドロキシル基を含有する治療的物質を開示 している。他の治療的物質は、取り込みのために、そのバックボーンに誘導体化 されることが可能である。例えば、２つのアミンの基をもつ薬物は、ヒドロキシ ルカルボン酸の酸のカルボキシル基と反応することが可能である。該ヒドロキシ ル基は、次いで、ポリ（ホスホエステル）を形成するために使用可能である。持 続デリバリーは、該ポリマー・プロドラッグの加水分解によって行われる。Leon gは２つの治療的物質が共有結合を介してポリマー・マトリックスへ結合される ことを開示しているが、本発明におけるように、２つの治療的物質が互いにプロ ドラッグとして共有結合によってリンクされることが可能とは、開示も示唆もし ていない。 Bogerへのアメリカ合衆国特許 第５,１０４,８７７は、乾癖治療を開示してい る。Bogerは、カルボキシ保護基が生体内で容易に開裂可能なプロドラッグとし ての、カルボキシ保護基を記述している。これらのカルボキシ基は、ペニシリン やセファロスポリン中のカルボキシル基の保護において用いられることが示され ている。 Waltonらへのアメリカ合衆国特許 第４,４８９,０６５は、コンドロイチン− 薬物複合体を開示している。該'０６５特許は、種々の方法、例えば、体液中で ゆっくり溶解する材料中にカプセル化することによって、それから薬物がゆっく り拡散するところの塊（bolus）またはマトリックス内にトラップすることによ って、あるいは、その薬物を実質的に不活性の化合物ないしは複合体（complex ）へと変化させる他の物質に結合させてなる、いわゆる「プロドラッグ」への転 換によって、薬物放出の速度（rate）が制御可能であることを記述している。患 者の組織内へ注入された際に、その薬物は、生理的な作用によって徐々に放出さ れる。該'０６５特許は、プロドラッグを形成するために、クロランフェニコー ル、メトトレキサート、アドリアマイシン、ビンブラスチン（vinblastine）、 ビンクリスチン（vincristine）、ビンデシン（vindesine）、６−メルカプトプ リン、５−フルオロウラシル、ペニシリン抗生物質、セファロスポリン抗生物質 、およびオキサセファロスポリン抗生物質、からなる群から選ばれた薬物質に、 共有結合的あるいはイオン的に結合させたコンドロイチン又はコンドロイチン硫 酸を開示している。該特許は、該プロドラッグが生理的な環境中でその薬物制御 された放出を与えたと述べている。該特許は、コンドロイタン（chondroitan） 中で、共有結合的に結合するために（特にカルボキシル、ＣＯＯＨと、ヒドロキ シル、ＯＨ）、そしてイオン結合のために（スルフェート、−ＯＳＯ3−、およ びカルボキシレート、−ＣＯＯ−）のような種々の官能基が、薬物とともに利用 可能であることを開示している。共有結合は、エステル・リンク結合、−ＣＯＯ Ｙ、またはアミドリンク、−ＣＯＮＨＹ−を介して可能である。コンドロイチン および薬物質がヒドロキシルおよびアミノ基を含有している場合、ヒドロキシル のクロロホルメート部分（moiety）への活性化およびこれに続くアミンへのリン キングを介しての、カルバメート結合の形成を通して反応が進行する。該コンド ロイチンからの、あるいは、リンク物質からの薬物放出の速度は、リンクのため に選ばれた結合のタイプに依存している。 Koyamaらへのアメリカ合衆国特許 第５,１３０,１２６は、ポリマー薬物コン ジュゲート、およびこれを生産する方法を開示している。使用可能なポリマーは 、アルキレンオキシ（alkyleneoxy）基を繰り返し単位として有するポリオキシ アルキレングリコール等、および該ポリマーの末端をアシル、アミノまたはアリ ル基で置換することによって得られるポリマーである。ポリマーは、共有結合、 イオン結合、配位結合、およびシッフ塩基形成により、薬物と組み合わされる。 Wilburらへのアメリカ合衆国特許第５,０５７,３０１号は、診断的および治療 的物質の増大された細胞貯留（cell retention）のためのリンカーとして用いら れる修飾された細胞基質（substrates）を開示している。Wilburらの発明は、リ ンカーが、それに付着したタンパク質コンジュゲート基を有する化学修飾された 細胞基質であるところの、リガンド−リンカー・コンジュゲートを含む。修飾さ れた基質リンカーに付着したタンパク質コンジュゲート基は、ターゲッティング ・タンパク質上の基と反応して、該リンカーと該タンパク質との間に結合を形成 する官能基である。好適なタンパク質コンジュゲート基は、活性エステル（カル ホキシルエステル、イミドエステル、サクシミジル（succinimidyl）エステル、 フェノールエステル、およびイミデート（imidate）エステルを含む）、一級ま たは二級アミン、ヒドラジド、ヒドラジン、カルボキシレート、イソチオシアネ ート、イソシアネート、およびマレイミド、チオール、無水物、およびハロゲン 化アルキル等のマイケル型アクセプター基を含む。 Mizushimaらへのアメリカ合衆国特許第５,１７１,５６６号は、フルルビプロ フェン（flurbiprofen）誘導体の眼用製剤を開示している。該誘導体は、フルル ビプロフェンのエステルである。Shashouaへのアメリカ合衆国特許第４,９３３, ３２４号は、プロドラッグとして用いられる脂肪酸−神経活性（neuroactive） 薬物コンジュゲートに向けられ、脂肪酸のキャリアおよび神経活性薬物からのプ ロドラッグの形成を含んでいる。該脂肪酸と薬物との間の結合は、アミドまたは エステル結合である。Senterらへのアメリカ合衆国特許第４,９７５,２７８号は 、腫瘍細胞への細胞毒性の薬物のデリバリーのためのプロドラッグとの組合せに おける抗体−酵素コンジュゲートを開示している。 Ozakiらへのアメリカ合衆国特許第４,２６７,３２６号は、ウラシル誘導体を 開示している。該ウラシル誘導体は、５−フルオロウラシルとα−ハロアルキル カルボキシレートまたはアルデヒド・ジアシレートとを反応させることにより調 製される。 Rossらへのアメリカ合衆国特許 第４,８９７,２６０号は、色素性乾皮症（xer oderma pigmentosum）治療のためのトリアムシノロン アセトニド ２１−オイ ック メチルエステルを含む糖質コルチコイド カルボン酸のエステルを開示し ている。 Averyらへのアメリカ合衆国特許第４,９１０,１９２号は、局所的に活性なス テロイドの抗炎症薬物を開示している。該薬物は、１２−位の置換基がヒドロキ シルまたは１２−β−ヒドロキシル基に付いた親油性の基である１２−β置換の 糖質コルチコイドである。該親油性の基は、アルキルまたはアリール（aryl）置 換のエステル、エステル、カルバメート、およびカーボネート基から選ぶことが できる。該第１２の置換基は、１２−β−ヒドロキシ基の低級カルボン酸エステ ルであることができる。 Bodorへのアメリカ合衆国特許第５,１７７,０６４号は、ホスホネート誘導体 を介する標的（targeted）ドラッグデリバリーを開示している。Miyasakaらへの アメリカ合衆国特許第５,１１２,８３５号は、抗ウィルス性の薬物としての使用 のための、６−置換のアシクロ（acyclo）ピリミジンヌクレオシド誘導体を開示 している。 ケミカル・アブストラクト、第１１７巻（８）、アブストラクト第７６３１５ （ｍ）は、イブプロフェンおよびフルルビプロフェンの種々のエステル・プロド ラッグの立体選択的（stereoselective）な酵素的加水分解を開示している。 ケミカル・アブストラクト第１１６巻（１８）、アブストラクト第１８１０４ ６（ｂ）は、フルルビプロフェン、その１，２−エタンジオール・エステル、お よび１，４−ブタンジオール・エステルのプロドラッグの調製を記述している。 該プロドラッグは、模擬（simulated）胃液（gastric fluid）、模擬腸液、およ び模擬膵液中において高い安定性を示した。該薬物は、殆ど毒性を示さず、しか も増大された抗炎症および鎮痛効果を示した。 上記したいずれの特許も、２以上の同一または異なる薬物が互いにリンクされ たプロドラッグ・コンジュゲートを記載も示唆もしていない。また、それらは、 エステル、カルバメート、およびカーボネート結合等の可逆的な共有結合によっ てリンクされ、生体内の所望のサイトでそれらが開裂して該薬物の個々を活性な 形で再生させるコドラッグ・コンジュゲートを開示していない。 治療的摂生の一部としての薬物組成の消費における患者コンプライアンスは、 患者の回復と治療のために決定的である。これが、乏しい記憶を有する可能性が あり、しかも薬物組成のドーズの治療的摂生について乏しい患者コンプライアン スを示す年輩の患者において、特に決定的である。他の高リスク・コンプライア ンス群は、薬物常用者、アルコール中毒患者、および、例えば結核患者のように 、長期間の療法を必要とする者を含む。 更に、ポリアクチン酸(polyactic acid)やポリウレタン化合物等の既知の浸食 性の（erodible）、移植可能な薬物質が、高い薬物負荷（drug loading）を達成 するのが困難なように、したがって、基質から薬物の大きいドーズをデリバリー することが困難なように、製剤されている。このような薬物質は、低い溶解性を 有する。 製薬技術において、一回で１つのドーズで２以上の薬物をデリバリーし、制御 されたドラッグデリバリーを示す薬化合物のニーズがある。一つの態様において 、本発明の薬化合物は、長い期間にわたって、２以上の相乗的（synergistic） な薬物をデリバリーすることが可能な、全体的には浸食性のドラッグデリバリー ・デバイス中でデリバリーされる。本発明のコドラッグ化合物は、２つの薬物を リンクすることが、該薬物をリンクしているカーバメート、カーボネート、およ びエステル結合を介する個々の溶解性を減少させるという利点を有する。該発明 のコドラッグ化合物は、生理的なｐＨ７.４で高度な化学的ないし酵素的な易変 性（lability）を有する。 図面の簡単な説明 図１は、典型的な放出メカニズムを示す。これらのシステムの長所は、放出を 制御するためにポリマーが必要とされず、したがって該デバイスが極端に小さく できることである（眼内レンズの触角（haptic）上へフィットすることが可能な 程度に充分小さく）。 図２は、１０匹のウサギの個々の目に、デバイスが結膜下に植え付けられたこ とを示す。 図３は、コドラッグ・デバイスが完全に薬物からなり、放出速度制御ポリマー を必要としないため、非常に小さいシステムの調製を可能にしていることを示す 。 １.５ｍｇのＴＲＩと０.５ｍｇの５ＦＵとを含む１.５ｍｍのペレットは、ＩＯ Ｌの触角に取り付けられるのに充分な程度に小さかった。 図４は、生浸食性（bioerodible）のコドラッグ・インプラントが、直径１.５ ｍｍに調製され、６−０ナイロン縫合（suture）に付着されたことを示す。イン プラントは、５ｍＬのリン酸バッファー（ｐＨ７．４）に浸漬され、そしてサン プルは、５−フルオロウラシル（fluorouracio）（５ＦＵ）とトリアムシノロン ・アセトニド（ＴＲＩ）双方の放出を測定するＨＰＬＣ分析のために、定期的に 取り除かれた。次いで、１４匹のニュージーランド白ウサギのガラス体に、イン プラントが挿入された。 図５は、コドラッグ製剤が関節炎状態の治療において、冒された関節への注射 によって使用可能であることを示す。 発明の開示 本発明の目的は、２以上の薬理学的に活性な化合物の持続放出デリバリーを提 供することにある。該薬化合物は同じであっても異なってもよい。 更には、易変性の（labile）結合を介して単一のコドラッグ組成を形成するよ うに共有結合的に互いにリンクされ少なくとも２つの薬化合物を含むコドラッグ 組成をも提供する。 更には、薬化合物が、ポリエチレン・グリコール、グリセロール、または糖等 の他の存在に易変性結合によってリンクされることが可能な、コドラッグ組成を 提供する。 本発明の目的は、少なくとも１以上の薬化合物が、抗ウィルス性化合物、ベー ターブロッカー、抗菌性化合物、および薬理学的活性を有する生物学的化合物か らなる群から選ばれる、コドラッグを提供することにある。 本発明は、固体形状のコドラッグ組成、局所的に、例えば、経皮的なパッチ、 軟膏、クリーム、サスペンション、液体、および点眼剤からなる群から選ばれた 形状において適用されるコドラッグ組成を長供する。 本発明に従うコドラッグは、注射、吸入、インプラント、からなる群から選ば れた方法で投与され、鼻スプレー等の鼻的に適用され、直腸的に適用され、経口 的に摂取され、および膣的に適用され得る。 本発明の他の態様は、縫合に付着したコドラッグ等の、外科的に移植可能なデ バイスに付けられたコドラッグ組成を提供する。 本発明の他の態様は、例えばポリビニルアルコール等からなる非浸食性のデリ バリー・ベシクルの形でのコドラッグ組成を提供する。 本発明のコドラッグは、０.１から約１００％の前記非浸食性のデリバリー・ ベシクルを含むことができる。 他の本発明の目的は、２以上の相乗的な薬理学的薬物の局所的なデリバリー、 または２以上の非相乗的な薬理学的薬物のデリバリーを提供することにある。 本発明の他の目的は、トリアムシノロン ・アセトニド（ＴＲＩ）／５−フル オロウラシル（５ＦＵ）の溶解しないコドラッグを提供することにある。本発明 の他の目的は、５ＦＵとフルルビプロフェン（ＦＢ）の溶解しないコドラッグを 提供することにある。本発明の他の目的は、ＦＢとアシクロビル（acyclovir； ＡＣＶ）の溶解しないコドラッグを提供することにある。他の本発明の目的は、 ５ＦＵと、アンジオスタテック(angiostatic)なステロイド、３α,１７α−２１ −トリヒドロキシ ５βプレグナン−２０−オン（ＴＨＳ）との溶解しないコド ラッグを製造することにある。本発明の他の目的は、チモロール（timolol；Ｔ Ｍ）と、プロスタグランジン Ｆ２アルファ（ＰＧＦ２Ａ）の溶解しないコドラ ッグを生産することにある。本発明の他の目的は、ＦＢの２つの分子にリンクさ れた５ＦＵを提供することであり、他方の目的は、５ＦＵおよびＦＢにリンクさ れたＴＨＳを提供することにある。 全体的に浸食性のドラッグデリバリー・デバイスは、長い期間にわたって、２ 以上の相乗的な薬物をデリバリーすることが可能である。 本発明の他の目的は、５ＦＵ／ＴＲＩのペレットからのバッファー中の５ＦＵ およびトリアムシノロンの放出速度を制御することにある。 本発明の更に他の目的は、小体外（extracapsular）の白内障摘出および眼内 レンズ移植の後方水晶体嚢の不透明化（posterior capsular opacification；Ｐ ＣＯ）の抑制におけるコドラッグの使用に向けられている。 本発明の他の目的は、モデル血管形成抑制ステロイドたる、３α,１７α−２ １−トリヒドロキシ ５βプレグナン−２０−オン（ＴＨＳ）および５ＦＵのイ ントラビトリアル（intravitreal）なデリバリーを達成する手段としての、コド ラッグ技術の可能性を調べる。 本発明の他の目的は、眼中における５ＦＵおよびトリアムシノロンのための生 浸食性の持続放出システムを提供することにある。 発明の記述 本発明は、薬理学的に活性な化合物またはプロドラッグの薬学的および薬理学 的特性を、それらを一緒にコンジュゲートしてコドラッグを形成することにより 改良する手段を提供する。 コドラッグは、２以上の薬物を易変性の結合を介してコンジュゲートすること により形成される。コドラッグ・コンジュゲートは、エステル、カーボネート、 環状ホスフェートエステル、およびカルバメート結合等の可逆的な共有結合を介 してリンクされて、体内の必要なサイトでそれらが開裂して薬物の活性形を再生 させることができる。結合は、限定されない可能なものとして、−Ｚ−Ｃ（＝Ｘ ）−Ｙ−の型があり、該式において、ＺはＯ、Ｎ、ＣＨ２ＯまたはＣＨ２Ｓ；Ｙ はＯ、ＳまたはＮ；およびＸはＯまたはＳである。該２つの薬物の開裂速度は、 結合の型、薬物の選択、およびコンジュゲートの物理的形状により制御可能であ る。選択された結合は、酵素特異的であることが可能である。該結合は、ＡＣＶ −ＦＢリンクにおけるようなエステラーゼに対するような、酵素的に易変性の結 合から選択されることが可能であり、また（５ＦＵ−ＴＲＩ リンクの塩基触媒 による加水分解等）の化学的な易変性であることも可能である。該コドラッグは 、水、血清ないしは他の体液中で易変性であって、活性の親薬物を再生させる。 本発明は、改善された薬物特性で２つの活性な薬物化合物を生成するコドラッグ の形で、２以上の薬物を組み合わせた最初のものである。 本発明の一態様において、コドラッグは以下のエリアに関連する全身性のまた は局所的な薬理学的ないし生理的な効果のための制御された、あるいは持続的な 放出を提供する適用性を有する：ガン性の原発性腫瘍；慢性の苦痛；結核；関節 炎；リューマチ性の状態；糖尿病等のホルモン欠乏の治療；および移植拒絶反応 の防止およびガン療法におけるような免疫性の応答の修正。病気状態中の広い種 類が、本発明のコドラッグ組成を使用することによって防止されるか、あるいは 治療される。このような病気状態は、当該技術における当業者に公知である（Go odmanとGilman、第８版、ペルガモン・プレス、ＮＹ、１９９０；およびメルク インデックス、第１１版、メルク社、Rahway、ＮＪ １９８９を参照のこと）。 加えて、本発明のコドラッグ組成は、エイズ、カポジ肉腫等のエイズの発現、 およびサイトメガロウィルス網膜炎、トキソプラズマ症、ニューモシティス・カ ルニ（carnii）、および細胞内の微生物アビウム（avium）等のエイズ関連日和 見感染症に感染した哺乳類生物体の治療に適している。 本発明のコドラッグは、下記の分類の１以上の薬理学的に活性な化合物からな ることが可能である；リドカインおよび関連化合物、ベンゾジアゼピンおよび関 連化合物等の麻酔薬および鎮痛性（pain killing）化合物；５−フルオロウラシ ル、アドリアマイシンおよび関連化合物等の制ガン薬物；６−マンノース・ホス フェート等の抗炎症薬物；フルコナゾールおよび関連化合物等の抗真菌性薬物； トリソデュウム・ホスホモノフォルメート、トリフルオロチミジン、アシクロヴ イル（acyclovir）、ガンシクロヴィル（ganciclovir）、ジデオキシイノシン（ ｄｄＩ）、ジデオキシシチジン（ｄｄＣ）およびアシクロヴィル等の抗ウィルス 性化合物；コルヒチン（colchicine）、ビンクリスチン（vincristine）、シト カルシアンＢ（cytochalsian Ｂ）、および関連化合物等の細胞輸送／易動性の 妨害薬物；炭酸脱水素酵素インヒビター、ベータ・ブロッカー、縮瞳孔薬、コリ ネスレラーゼ・インヒビター、および交感神経作用剤等の抗緑内障薬物；ムラミ ル（muramyl）ジペプチドおよび関連化合物等の免疫応答修正剤；シクロスポリ ン、インシュリン、成長因子または成長ホルモンおよびステロイド等のサイトカ インおよびペプチド／蛋白質。非ステロイド抗炎症薬物は、例えばフルルビプロ フェンとインドメタシンを含む。 コドラッグは、安定性を改善するために、レボドーパ、および末梢（preipher al）デカルボキシラーゼ・インヒビター、ベンセラジド（benserazide）等の不 安定な薬物と、他の化合物とから形成されることが可能である。 コドラッグ製剤（formulations）は、放出、生物学的利用性（bioavailabilit y）ないし発現を最適化するために、数多くの他の置換基（substituents）を有 していてもよく、これらも持続性の放出・デバイスないしシステムにおいて使用 可能である。このような置換基は、当該技術における当業者に公知であり、例え ば、Remington's Pharmaceutical Sciences、第１８版、Mack Publishing社、Ea ston、ＰＡ、１９９０に記載されている。 本発明の他の態様は、体液に生物学的適合性（biologically compatible）が あり、且つ本質的には体液に不溶な天然または合成のポリマーを含有する非浸食 性のマトリックスないし貯蔵（reservoir）システム中の、コドラッグ化合物を 含む。このような材料は、例えば、非制限的であるが、ポリビニル・アセテート 、ポリビニルアルコール、架橋されたポリビニル・ブチレート、エチレン エチ ルアクリレート共重合体、ポリエチル ヘキシル アクリレート、ポリビニル ク ロリド、ポリビニルアセタール、可塑化エチレン ビニルアセテート共重合体、 エチレン 塩化ビニル共重合体、ポリビニルエステル、ポリビニル ブチレート、 ポリビニル ホルマール、ポリアミド、ポリメチル メタクリレート、ポリブチル メタクリレート、可塑化ポリ塩化ビニル、可塑化ナイロン、可塑化軟質ナイロン 、可塑化ポリエチレン テレフタレート、天然ゴム、ポリイソプレン、ポリイソ ブチレン、ポリブタジエン、ポリエチレン、ポリテロラフルオロエチレン、ポリ 塩化ビニリデン、ポリアクリロニトリル、架橋ポリビニルピロリドン、ポリトリ フルオロクロロエチレン、塩素化ポリエチレン、ポリ（１，４−イソプロピリデ ン ジフェニレンカーボネート）、塩化ビニリデン アクリロニトリル共重合体、 塩化ビニル−ジエチルフマレート共重合体、シリコーンゴム（特に、医学グレー ドのポリジメチルシロキサン、エチレン−プロピレンゴム、シリコーン−カーボ ネート共重合体、塩化ビニリデン−塩化ビニル共重合体、塩化ビニル−アクリロ ニトリル共重合体、および塩化ビニリデン−アクリロニトリル共重合体）。 他の態様において、薬理学的に活性の薬物のために全体的に浸食性の持続放出 システムは、コドラッグ単独で（固体、液体ないしコロイドのいずれでも）構成 される。注射可能なコドラッグ・システムは、種々の適用性、例えば、非制限的 に、関節炎（図５）への適用を含む。 本発明のコドラッグは、リポソーム、液体、懸濁液、微小球ナノ粒子（micros phere nanoparticles）からなる群から選ばれる注射可能な形態で投与すること ができる。このような水溶液、リポソーム、乳液、および懸濁液の調製は、当該 技術における当業者に公知である（Remington's Pharmaceutical Sciences、第 １８版、Mack Publishing社、Easton、ＰＡ、１９９０の１５０４〜１７１２を 参照、レファレンスにより本明細書に取り込む）。 本発明の他の態様は、ポリビニル酸（polyvinyl acid）、ポリ無水物（polyan hydride）、コラーゲン、またはポリブチシアノアクリレート等のポリアルキル シアノアクリレート等の「他の生浸食性物質」との調合におけるコドラッグから なる薬理学的に活性な薬物のための全体として生浸食性の持続放出システムを提 供する。 本発明のコドラッグの例としては、５−フルオロウラシルとコルチコステロイ ド、アシクロヴィルとフルルビプロフェン、およびチモロール（ベーターブロッ カー）とプロスタグランジンＰＧＦ２アルファが挙げられる。これらのコドラッ グは、体液中で溶解された際に易変性であり、速やかに加水分解して２つの活性 な親薬物を再生させる。しかしながら、固体の形態においては、それらは含水環 境においても安定であるため、それらは、最初に溶液中になければならない。 本発明のコドラッグのペレットは、したがって、コンジュゲート形態の低い溶 解性を反映して、溶液または体液中で薬物をゆっくり放出する。ペレットは、コ ドラッグ化合物単独で、あるいは、ポリアクチン酸（polyactic acid）およびポ リグリコール酸（polyglycolic）化合物から選ぶことが可能な、移植可能で、生 浸食性の物質とともに製剤されることができる。ペレットは、当該技術において 公知の方法により製剤されることができ、そして０.１から約１００％までのコ ドラッグ組成を含むことができる。 コドラッグは、それらの放出を更に制御するために、生浸食性のまたは非生浸 食性のデリバリーシステム中に製剤することもできる。このような生浸食性のシ ステムは、ポリアクチン酸（生浸食性）を含み、周囲にフィルムまたはマトリッ クスを、コドラッグとともに形成して、薬物特性を更に改善する。 ポリアクチン酸は、２、５および１０％ポリアクチン酸溶液で製剤可能であり 、縫合に付けられた５ＦＵ−ＴＲＩコドラッグペレットを製造するために使用さ れ る。２％ポリビニルアルコールは、結膜下のデリバリーための５ＦＵ−ＴＨＳの ペレットをコーティングするために用いられる。ポリブチルシアノアクリレート （生浸食性）は、眼内レンズ触角に付けられた５ＦＵ−ＴＲＩペレットをともに マトリックスを形成するために用いられ、同じペレットをレンズ触角に付けるた めにシリコーン（非生浸食性）が用いられる（後述の実施例７を参照）。 更に、本発明の一つの態様においては、いくらかの望ましくない効果を有して いる薬理学的に活性な組成が、イソニアジドとピロキシジン（pyroxidine）のよ うに、その望ましくない効果を減少させるために、他の薬物にコンジュゲートす ることができる。本発明の態様は例えばの他の薬物またはプロドラッグ（prodru g）分子とともに製剤されたものである。 コドラッグ・システムの利点は、放出を制御するためにポリマー必須とされず 、したがって、該デバイスを極端に小さく（眼内レンズの触角上にフィット出来 る程度に充分小さく）できる。また、コドラッグ・システムは、懸濁液（ナノ粒 子サイズの範囲）として製剤することもでき、そして、サイズの上限は、考慮す べき適用方法のみによる。薬物が放出されたあと、残されたポリマーについての 懸念は無用である、また、該デバイスの構築にポリマーが使用されていないので あるから、ポリマーに関連する毒性も懸念する必要はない。 本発明のコドラッグのいくつかの特定の例を、下記に示す： 実施例１ トリアムシノロンアセトナイド及びビス（ハイドロメチル）−５−フ ルオロウラシルからのコドラッグ（以下のスキーム１参照） ビス（ハイドロメチル）−５−フルオロウラシル（２）（１５８ｍｇ）氷浴中 で５ｍｌのアセトニトリルに溶解された。この撹拌された溶液に対して、１１２ μＬのトリエチルアミンが添加され、引き続いて２４０ｍｇのトリアムシノロン アセトナイドからトリアムシノロンアセトナイド２１−コロロフォーメイト（１ ）が調製された。結果として得られた溶液は、室温にて一晩撹拌され、空胞状態 に(in vacuo)濃縮され、メチレンクロライドに再溶解され、そして水及び塩水で 洗浄された。粗製物は溶媒系としてクロロホルム−メタノールが１００：５を用 いてシリカゲル上に色層分析され、２１０ｍｇの固体コドラッグが得られた。収 率 ６１．４％ １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）；０．９５（ｓ，３Ｈ Ｃ−１８）、 １．２（ｓ，３Ｈ Ｃ−１９）、１．４、１．５５（２ｓ，６Ｈ イシプロピリ デン）、３．２５（ｍ，１Ｈ Ｃ−１６）、４．４（ｍ，１Ｈ Ｃ−１１）、４ ．８ ５．１５（２ｄ，２Ｈ Ｃ−２１）、５．０（ｄ、１Ｈ ＯＨ）、５．７ −５．８５（２ｄ，２Ｈ ＣＨ２Ｎ）、６．１５（ｓ，１Ｈ Ｃ−４）、６．３ ５（ｄ，１Ｈ Ｃ−２）、７．３（ｄ，１Ｈ Ｃ−１）、７．６５（ｄ，１Ｈ） 、１０．１（ｓ，１Ｈ） 実施例２ ５ＦＵ／ＴＲＩの加水分解 この実施例は５ＦＵ／ＴＲＩコドラッグの化学的かつ酵素的加水分解を測定し 、そしてドラッグ実体の解離を測定するためのものであった。 ストックの溶液が、１０ｍｌのアセトニトリル中に１０ｍｇの５ＦＵ／ＴＲＩ を溶解することによって調製された。そしてこれは１００ｕｇ／ｍｌの最終的な 濃度とするために３７℃でＰＨ３、５、６．４、７．４において一連の燐酸塩の 緩衝液に添加された。これらの溶液が本当の溶液であり懸濁液ではないことを確 実にするために注意が払われた。サンプルは周期的に取り除かれ以下に述べられ ているようにＨＰＬＣによって検査された。酵素的加水分解は３人のボランティ アからのプールされた血清を用いて同様な方法で測定された。使用された検査手 続きはＴＲＩと５ＦＵ／ＴＲＩの間を区別した。５ＦＵは異なった条件下で検査 された。 ＨＰＬＣ分析：コドラッグとステロイドを含む緩衝液のサンプルは、Ｃ−１８逆 相カラム（２５ｃｍｘ５μｍ）とｕｖ探知を有する完全に自動化された日立シス テムを用いたＨＰＬＣによって検査された。移動性相は０．０２％の酢酸カルシ ウムで４．０まで緩衝液として働く４０％アセトニトリルであった。流速は１． ０ｍｌ／ｍｉｎであり探知は２３８ｎｍにおいてであった。このような条件下で コドラッグ５ＦＵ／ＴＲＩの保持時間は、トリアムシノロンアセトナイドが９分 で溶出した一方で１７分であった。計量限界は、それぞれ０．３と０．５μｇ／ ｍｌであった。上記の条件下で、５ＦＵは溶媒とともに最初に溶出することがわ かり、別個にそのように検査された。５ＦＵのためにアプライドバイオシステム ズ(Applied Biosystems)ＨＰＬＣシステムが、Ｃ−１８逆相カラム（２５ｃｍｘ ４ｍｍｘ５μｍ）と０．０２％酢酸カルシウム緩衝液移動性相（Ｐｈ４．０）と ともに用いられた。流速は１．０ｍｌ／ｍｉｎであり探知は２６６ｎｍにおいて ｕｖによった。これらの条件下で、保持時間は６．５分であり探知限界は０．２ ｕｇ／ｍｌであった。 血清のサンプルはＨＰＬＣによる検査の前に蛋白質を取り除かれた。３００μ ｌの血清サンプルがマイクロ遠心分離管において３００μｌのアセトニトリルに 添加された。１０秒間の渦巻き混合の後、管は１４，０００ｒｐｍで３０分間遠 心分離された。コドラッグとステロイドの濃度を測定するためにその上清がＨＰ ＬＣに直接注入された（感度はそれぞれ０．６ｕｇ／ｍｌと１．０ｕｇ／ｍｌ） 。 ５ＦＵを計量するために分析の前にアセトニトリルを取り除く必要があった。 ３００μｌの上清はスピード真空(speed vacuum)を用いて減圧下で乾燥された。 乾燥されたプラグ(plug)は、それからＨＰＬＣによる検査の前に１５０μｌのイ オンを除去された水で再水和された。血清の残留物からの干渉は感度を１ｕｇ／ ｍｌに下げた。 コドラッグは５ＦＵとトリアムシノロンアセトナイドを量的に発生するために 第一次プロセスにおいて加水分解された。加水分解の速度は、高ｐＨでかなり速 く、そして血清中で極度に速かった（半減期、ｔ1/2、１０分以下）。 この例は、５ＦＵ／ＴＲＩコドラッグが酸性条件下で安定であるが、５ＦＵとト リアムシノロンアセトナイドの再発生を壊すような生理学的条件下で高度に不安 定であることを示す。 実施例３ 試験管中での継続解離システムとしての５ＦＵ／ＴＲＩ この例は、燐酸塩緩衝液中にで５ＦＵ／ＴＲＩのペレットから５ＦＵとトリア ムシノロンの解離速度を測定する。 コドラッグ５ＦＵ／ＴＲＩの２ｍｇペレットは改変されたパーインスツルメン トプレス(Parr Instrument Press)を用いて、１．５ｍｍペレットプレス中で調 製された。ペレットはそれから、５ｍｌの燐酸塩緩衝液（Ｐｈ７．４，３７℃） 中に浸されて、３００μｌサンプルが６日間各日取り除いた。そこでは３００μ ｌの緩衝液が即座に取り替えられた。サンプルは、５ＦＵ／ＴＲＩ、トリアミシ ノロンアセトナイドと５ＦＵのためにＨＰＬＣによって検査された。６日後、緩 衝液は、シンク(sink)の状態を維持するために完全に取り替えられ、サンプリン グが継続した。 完全なコドラッグは、ＨＰＬＣ（探知限界０．５ｕｇ／ｍｌ）によって、レセ プタ(receptor)媒体中には探知されなかった。トリアムシノロンアセトナイドの 解離は、１．４＋／−０．３ｕｇ／ｈｒの平均解離速度で見かけ上の０次運動に 続いて発見されなかった。５ＦＵの解離は、０．４＋／−０．０６ｕｇ／ｈｒで あると見いだされた。 これらの速度は、トリアムシノロンアセトナイドと５ＦＵの６０％を越えるも のが解離されるまで維持された。レセプタ溶液中における５ＦＵからトリアムシ ノロンアセトナイド濃度（ｕｇ／ｍｌ）の平均速度は、すべての時点で３．４０ ＋／−０．１５であった（等モルの解離）。 この例は、コドラッグデリバリーシステムが維持解離剤として利用可能である こと、しかしさらなる生体内での(in vivo)評価が行われなければならないこと を示すものである。 実施例４ 生体内での維持解離システムとしての５ＦＵ／ＴＲＩ この例は、ウサギの眼の硝子体中において５ＦＵ／ＴＲＩペレットから５ＦＵ とＴＲＩの解離速度と硝子体の濃縮を測定する。 コドラッグ５ＦＵ／ＴＲＩの２ｍｇのペレットは、１．５ｍｍプレスを用いて 調製された。これらのペレットはそれから、眼球レンズグレードシリコンを用い る６−０ナイロン縫合上に固定された。シリコンは、縫合付属部品のためのプラ ットホーム(platform)を提供するペレットの基礎を覆った。代わりに２％又は５ ％のポリラクティック酸(polylactic acid)の溶液が使用された。両方の方法に よって取り付けられたペレットは、きょう膜(sclera)を通る小さい切開を通して ８匹のニュージーランド白ウサギの眼球に移植された。各タイプのデバイス(dev ice)にとって、２匹の動物が１、２、３、及び４週間後に死亡し、その凍結した 球から眼球と液体が得られた。死の前に動物はスリットランプ(slit lamp)で試 験された。このプラットホームは、（生体内の）解離速度に影響しなかった。そ れからペレットは、きょう膜切開場所がこのケースにおいてより小さい（２．５ ｍｍ）であったことを除き３ｂにおいて記述したのと同様の方法で８匹のニュー ジーランド白ウサギの眼球に移植された。２匹の動物が、１、２、３、及び４週 間後に犠牲となり（この言葉を変えることができる）、その凍結した球から眼球 と液体が得られた。それからＨＰＬＣ分析が、組織サンプルに関して実施され、 ５ＦＵ、トリアムシノロンアセトナイドと完全な５ＦＵ／ＴＲＩの濃度を測定す るためのデバイスを外植した。 眼球中において完全なコドラッグは探知されなかった。トリアムシノロンの平 均イントラビトリールレベル(intravitreal level)は、３．０＋／−０．９ｕｇ ／ｍｌであることがわかった。これらのレベルは、３週間維持され、５週目まで にＨＰＬＣの探知限界より低く落ちる前の第４週に０．８＋／−０．４に下げら れた。 この実験は、眼球内のＴＲＩと５ＦＵの維持されたレベルがコドラッグのデバ イスの移植によって達成可能であることを示す。かかるデバイスは、必要とされ るドラッグを完全に組み込むこと、及び完全に生物的侵食(bioerodible)とする ことに有利な点を有する。解離された唯一の化合物が５ＦＵとトリアムシノロン アセトナイドである場合、何らの有毒物や炎症物は期待されない。 実施例５ コドラッグ斜視手術における痕形成を制御するための５ＦＵ−ＴＲＩ の移植 人間への有用性との相関のための実験動物モデルであるウサギの中の外眼筋（ ＥＯＭ）手術後５−フルオロウラシル（５ＦＵ）−トリアムシノロン（ＴＲＩ） 移植のもとで痕低下の生体内評価。 １０匹のウサギの各眼において、劣等の直筋（ＩＲＭ）がその球体から取り除 かれ、電気的焼灼法が筋ときょう膜の間の痕を創り出すために用いられた。ＩＲ Ｍがその挿入場所に縫合された後、左眼がコントロールとして用いられている間 、四つの２ｍｇのコドラッグ移植が右眼のきょう膜と筋の間に挿入された。６週 間を越える５ＦＵとＴＲＩの解離をする生物的侵食コドラッグ移植が、準備され た。デバイスは等モル量の５ＦＵとＴＲＩを解離する。動物は、１、２、及び３ 週間で犠牲にされ、眼が摘出された。供試体が調製され、Ｈ＆Ｅによって染色さ れた。痕の厚さと細胞浸透は、バイオスキャン画像分析(Bioscan image analysi s)を用いて量的に測定された。 ドラッグ処理眼は、コントロール（７から３５μｍ）に比べた痕の厚さにおい て８０％の減少を示した。組織の決められた面積（４０μｍ2）の顕微鏡観察は 、コントロール組織中により大きな数の炎症物細胞の存在を明らかにした（＞３ ００対＜３５）。コドラッグ移植は、引き続くＥＯＭ手術の痕低減に有用である ことが証明され得る。 実施例６ 生物的侵食維持解離 ５ＦＵとＴＲＩの結膜下方両注入 この例は、緑内障濾過手術において可能な使用のため５ＦＵとＴＲＩの結膜下 方の両注入に関するコドラッグ解離システムの実行可能性を決定した。 コドラッグのデバイスは、重さ５ｍｇ直径２．５ｍｍの平坦なディスクとして 調製された。各デバイスはおよそ３．７ｍgのＴＲＩと１．３ｍｇの５ＦＵを含 み、９７％を越える活性物質よりなった。デバイスは、１０匹のウサギの各眼の 中に結膜の下方に移植された（図２）。有毒性と炎症性は週毎にスリットランプ 試験と電気的検影器(electroretinograms,ＥＲＧｓ)によって測定された。動物 は、３、７、１０及び１４日後に犠牲にされ眼が摘出された。−７０℃に凍結さ れた後、デバイスは残留ドラッグの測定のために取り除かれ、完全な硝子体と液 体が５ＦＵとＴＲＩの濃度を測定するためにそのアイスボール(ice ball)から切 り裂かれた。２匹に動物は、組織学のために使用され移植から６週間犠牲にされ た。 除去されたデバイスの分析は、５ＦＵとＴＲＩが最初の１０日を越え１日当た り９＋／−１％の見かけ上０次速度で解離されたことを示す。デバイスは、等モ ル量の５ＦＵとＴＲＩを解離した。ＥＲＧｓは、すべての動物に関して正常であ り、移植場所の周りには有毒物や炎症物の証拠はなかった。 実施例７ 背部のカプセル状不透明の予防におけるコドラッグ この例は、ウサギ中の過剰なカプセル状の白内障の抽出及び眼球レンズ移植後 の背部カプセル状の不透明（ＰＣＯ）の抑制におけるコドラッグの使用を調査す る。 コドラッグのペレットは、６週間を越えて等モル比で５ＦＵとＴＲＩの見かけ 上０次解離を与え、調製された。コドラッグのデバイスは、完全にドラッグから なり、極端に小さいシステムが調製され得るような解離速度制御ポリマーを必要 としない。１．５ｍｇのＴＲＩと０．５ｍｇの５ＦＵを含む１．５ｍｍのペレッ トが調製され、生物的侵食ポリブチルシアノアクリレートを使用するＩＯＬｓの きょう膜(haptics)に固定された。このポリマーは、乾燥したときにコドラッグ ／シアノアクリレートのマトリックスを形成するペレットの中に浸される（図３ ）。１６匹のニュージーランド白ウサギがこの研究に使用され、一つの眼（コン トロール）がポリメチルメタクリレート眼球レンズ（ＩＯＬ）(Chiron Intraopt ics)を受け、他がコドラッグとともにＩＯＬを受けた。眼は、スリットランプと ０から４＋にスコアされたＰＣＯによって定期的に試験された。網膜機能は、移 植前と犠牲にされる前に電気的検影器（ＥＲＧ）によって測定された。動物は、 ４、８、１２及び１６週間後に犠牲にされ、眼は取り除かれホルマリン中に固定 された。背部のカプセルの写真はグリッド(grid)上に投影され、ＰＣＯのパーセ ンテ ージが計算された。 ＥＲＧと組織病理学データは、コドラッグが何らの有毒物や炎症物の兆しも示 さずよく許容されたことを示した。スリットランプ試験は、研究とコントロール 眼との間のＰＣＯにおける統計重大な減少を示した（ｐ＜０．００１）。グリッ ドを使用するＰＣＯの少ない主観的評価はこの観察を確認し、そして８週間まで ｐ＜０．０３の統計的重大性をもってドラッグ中における不透明の阻止を示した 。 この例は、コドラッグ移植がカプセル状バッグ(bag)においてよく許容される ことを示す。重要なことは、ＰＣＯの展開がこれらの移植を用いることによって 延長された期間を越えて制御され得る。 実施例８ ＴＲＩと５ＦＵのイントラビトリール(intravitreal)両注入 この例は、増殖的網膜症(vitreoretinopathy)（ＰＶＲ）の動物モデルにおい て５ＦＵとＴＲＩのイントラビトリール両注入を評価する。これまでの研究は、 ＴＲＩと５ＦＵがＰＶＲの処置において有用であることを示す。 生物的侵食コドラッグ移植は直径１．５ｍｍに調製され、６−０ナイロン縫合 に付けられた。移植は、５ｍｌの燐酸塩緩衝液（ｐＨ７．４）に浸され、サンプ ルが周期的に５ＦＵとＴＲＩの両方の解離を測定するためのＨＰＬＣ検査のため に取り除かれた。それから同様な移植は１４匹のニュージーランド白ウサギの眼 の硝子体に挿入された（図４）。有毒物はすべての動物において電気的検影器と スリットランプ試験によって評価された。１０匹の動物が薬物動力学のために使 用され、２匹の動物が移植後１、２、３、４及び５週間後に犠牲にされた。眼は 、摘出され、デバイスは取り除かれ、眼球と液体の両方が得られた。すべてのサ ンプルは、ＨＰＬＣによって検査された。５匹の動物が一つの眼に実際のデバイ ス、プラシーボ(placebo)移植が反対側の眼に受けた。これらは、組織病理学的 試験のために３及び６週間後に犠牲にされた。 デバイスは、緩衝液中でＴＲＩを１．４ｕｇ／ｈｒで、５ＦＵを０．３μｇ／ ｈｒで解離し（等モル解離）、ウサギの眼において有毒物や炎症物の何らの兆し もなくよく許容された。ＴＲＩの眼球のレベルは薬物動力学研究の５週間を越え る期間２．４μｇ／ｍｌで維持された。 記述された注入システムは、緩衝液中のＴＲＩと５ＦＵの両方の見かけ上０次 解離を与える。デバイスは小さいので、通常のきょう膜ＭＶＲ刃の切開の中に直 ぐさま挿入させ得る。デバイスは、よく許容されるものとされ、眼球内で高度に 潜在的に治療学的なドラッグのレベルを維持する。水様液におけるＴＲＩと５Ｆ Ｕのレベルは低すぎて探知されなかった。さらなる研究が、ＰＶＲモデルにおけ るこのコドラッグの使用を評価するであろう。 実施例９ ウサギの眼における抗新血管新生剤と抗増殖剤のイントラビトリール 注入 この例は、３α、１７α、２１−トリハイドロキシル５βプレグナン−２０− ワン(21-trihydroxy 5β pregnane-20-one)（ＴＨＳ）、モデル血管発生(angiog enesis)抑制ステロイド及び５ＦＵのイントラビトリール注入を達成するための 手段としてコドラッグ技術を示す。ＴＨＳは、コルチコステロイド(corticoster iod)活性を有しないが、雛の胚とウサギの角膜モデルにおいて新血管新生を抑制 する。これと関連する剤の活性は、オーリン(aurin)トリカルボン酸、及びシク ロデキストラン(cyclodextran)を含む種々の剤によって高められ得る。 他の研究者は、代謝拮抗物質もまた新血管新生を抑制することを報告した。Ｔ ＨＳの増加された効力は、５ＦＵの共に投与することから予測することができる 。我々は、５ＦＵ／ＴＨＳコドラッグを調製することによって生物的侵食の移植 可能性を発展させた。試験管において、デバイスはＴＨＳの各モルに対して２モ ルの５ＦＵを解離する。 ２ｍｇのコドラッグのデバイスが、縁から３ｍｍ縁と平行に２．５ｍｍの切開 を通して２０のニュージーランド白ウサギの眼（１０動物）の眼球の中に移植さ れた。動物は、またスリットランプによって試験され、網膜機能は移植前かつ犠 牲になる直前に電気的検影器（ＥＲＧ）試験によって評価された。動物は移植後 周期的に犠牲にされ、眼はすぐに摘出され凍結された。それから眼球は、ＨＰＬ Ｃによって５ＦＵ、ＴＨＳ及び完全なコドラッグのために評価された。取り除か れたデバイスはまた、残留ドラッグのために評価された。 増殖的網膜症(Proliferative vitreoretinopathy) 増殖的網膜症又は背部カプセル状不透明治療などのような眼球又はレンズカプ セルにおける増殖異常を処置するために、５ＦＵの濃度（０．５ｕｇ／ｍｌを越 える）とコルチコステロイド（１ｕｇ／ｍｌ）が同時に繊維芽細胞増殖を抑制し （５ＦＵは繊維芽細胞を抑制する）それらの増殖を剌激する炎症物を防ぐように 維持されるべきである（ＴＲＩは強い抗炎症特性を有する）。 ２又はそれ以上の薬理学的に活性な化合物又は注入可能な処方からのコドラッ グの維持解離を達成するための方法。５ＦＵ−ＴＲＩコドラッグの１０ｍｇ／ｍ ｌの懸濁液が、等浸透圧の燐酸塩緩衝液中で調製された。これは３匹のウサギの 眼球に注入された。１の動物は１、３及び７日後に死亡し、両眼は取り除かれた 。ＨＰＬＣ分析が、完全なコドラッグ、ＴＲＩ及び５ＦＵを探知するために実施 された。懸濁液の注入はこの研究の７日の期間を越えて眼球内の５ＦＵとＴＲＩ の両方の治療レベルを維持すると判明した。 実施例１０ 本発明による５ＦＵ／ＴＲＩコドラッグ複合体は、ｐＨ３．０においては安定 であるが、ｐＨ７．４で緩衝液中で不安定であることが判明した（各ｔ１／２が ３分以下及び２日を越える）。 この化合物はさらに比較的不溶性であり、ペレットが圧縮され得、ｐＨ７．４ で緩衝液中で溶解しないものとされ、かかるペレットは、ｐＨ７．４において浸 されたとしても延長された期間（月）を越えてＴＲＩと５ＦＵの両方にゆっくり 解離する。このようなシステムの利点は、それぞれの親化合物(parent compound )が解離されるが、溶液中に完全な複合体は決して探知されない（その半減期(ha lf-life)は、短すぎる）。この複合体は、眼の中の５ＦＵとトリアムシノロンの ために完全に生物的侵食維持解離システムの中に処方され得る。両剤は組み合わ せで使用され、一つ又は他のための維持解離形態は長期間眼科医の目標とされて きた。 同様な方法において、５ＦＵとＴＲＩの複合体は、増殖的網膜症（ＰＶＲ）の 処置のためのコヅラッグ化合物として使用され得る。上述と同様な特性をもつこ のような移植のペレットは硝子体切除後イントラビトリールに移植され、ＰＶＲ の発生を低下することがわかる。動物研究が実施される。 コドラッグのアイデアの追加的表明は、非ステロイドの抗炎症物剤との抗ウイ ルス化合物の複合体である（ガンシクロヴィル(ganciclovir)又はアシクロヴィ ル(acyclovir)）。これらの複合体は不溶性であり、ヘルペス角結膜炎における 結膜下方の移植に好適なものとなるであろう。 実施例１１ 下記のものが、カーボネート結合を介してグリセロールジフルルビプロフェン エステルにリンクされた５ＦＵの構造である。その理論的根拠は、該化合物が生 体内で５ＦＵと、グリセロールと、フルルビプロフェンの２分子とを放出するこ とにある。 実施例１２ フルルビプロフェンおよびアシクロヴィルからのコドラッグ（下記 スキーム２を参照） アシクロヴィル２００ｍｇと、１６０ｍｇのフルルビプロフェンと、２００ｍ ｇのジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）と、１３ｍｇのジメチルアミノ ピリジン（ＤＭＡＰ）とを、７ｍｌのジメチルホルムアミドと混合した。該混合 物は５５℃で終夜攪拌され、次いで、真空下に蒸発乾固された。固体の残渣はシ リカゲル上でクロマトグラフィーにかけられ、３４０ｍｇのコドラッグ（３ｄ） 与えた。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）、１.４（ｄ、２Ｈ、ＣＨ2Ｏ）、３.８（ｑ、 １Ｈ、ＣＨ）、４.１（ｍ、２Ｈ）、５.３（Ｓ、２Ｈ、ＮＣＨ2Ｏ）、６.５（ｓ 、２Ｈ、ＮＨ2）、７.１５−７.５５（ｍ、８Ｈ、芳香族（ａｒｏｍ．））、７. ８（ｓ、１Ｈ、ＣＨ）。 実施例１３ ビス（ヒドロキシメチル−５−フルオロウラシルおよびフルルビプ ロフェンからの）コドラッグ（下記スキーム５参照） フルルビプロフェン酸の塩化物（２８２ｍｇ）を、３ｍｌのアセトニトリル中 に溶かされた。この攪拌された溶液に、トリエチルアミン（１４２ｍｇ）、次い で５−フルオロウラシル（２）誘導体（１７０ｍｇ）が加えれられた。該曇った 混合物は、室温で終夜攪拌され、ジクロロメタンで希釈され、次いで、水および 塩水（brine）で洗浄された。シリカゲル上のクロマトグラフィーにより、２の コドラッグが与えられた（４ａ）。産生物は、１４５ｍｇのモノ置換生成物と、 １６０ｍｇのビス位置換生成物であった。モノエステＲルの1Ｈ−ＮＭＲ（アセ トン）：１.７（ｄ、３Ｈ、ＣＨ3）、３.９（ｑ、１Ｈ、ＣＨ）、５.７５（ｓ、 ２Ｈ、ＣＨ2Ｎ）、７.２−７.６（ｍ、８Ｈ、芳香族）、７.９２（ｄ、１Ｈ）。 エステＲルの1Ｈ−ＮＭＲ（アセトン）：１．５（ｍ、６Ｈ、２ＣＨ3）、３.７ ５（ｍ、２Ｈ、２ＣＨ）、５.６（ｓ、２Ｈ、ＣＨ2Ｎ）、６.０（ｓ、２Ｈ、Ｃ Ｈ2Ｎ）、７.０−７.６（ｍ、１６Ｈ、芳香族）。 実施例１４ プロスタグランジンＰＧ2αおよびチモロールからのコドラッグ １０２ｍｇの保護されたプロスタグランジンＰＧ2αが、４.５ｍＬの塩化メチ レン中に０℃で溶解された。この溶液に、カルボニルジイミダゾール（３５ｍｇ ）が加えられ、そして、結果として生ずる溶液が０℃で４０分間で攪拌された。 次いで、チモロール（５４ｍｇ）の１ｍｌ塩化メチレン溶液が加えられ、そして 該混合物は５０−５４℃に終夜加熱された。該溶液は、水と塩水とで洗浄された 。このようにして得られた粗製の生成物は、クロマトグラフィーにより精製され 、そして０℃でテトラヒドロフラン（３ｍｌ）中に再溶解された。この攪拌され た 溶液に、テトラブチルアンモニウムフロリドが加えられた。０.５時間の後、該 溶媒は蒸発され、得られた残渣は酢酸エチル中に溶解され、希炭酸水素ナトリウ ム溶液および塩水で洗浄され、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥された。油性の残渣は、分取 ＴＬＣによって精製されて、予測されたコドラッグを与えた（収率３９％）。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：０.８５（ｔ、３Ｈ、ＣＨ3）、１.１（ｓ、９Ｈ、 ｔ−Ｂｕ）、２.５６（ｄ、２Ｈ、ＣＨ2Ｎ）、３.５（ｍ、４Ｈ）、３.８（ｍ、 ４Ｈ）、３.９−４.２（ｍ、４Ｈ、３ＣＨＯ＋ＯＨ）、４.６の（ｍ、２Ｈ、Ｃ Ｈ2Ｏ）、５.２５（ｍ、１Ｈ、ＣＨ−Ｏ）、５.３−５.６（ｍ、４Ｈ、オレフィ ン）。 実施例１５ ５β−プレグナン−３α，１７α，２１−ｔｏｒｉｏｌ−２０−オ ンおよび５−フルオロウラシルからの形成されたコドラッグ（下記スキーム４を 参照） ホスゲンのトルエン溶液１.４ｍｌと、１ｍｌのＴＨＦとを氷浴中で０℃まで 冷却した。この攪拌された混合物に、（５）（６０ｍｇ）と、トリエチルアミン （１４．５μＬ）の１.５ｍＬのＴＨＦ溶液をゆっくり加えた。６時間後、該過 剰のホスゲンおよび溶媒を、窒素気流中で除去した。該残渣が、１ｍｌのアセト ニトリルで希釈され、そして、ビス（ヒドロキシメチル）−５−フルオロウラシ ル（２）（５０ｍｇ）および、トリエチルアミン（２９μＬ）の１．５ｍｌのア セトニトリル溶液を加えた。結果として生ずる溶液は、終夜冷蔵庫に放置された 。溶媒の蒸発後に得られた残渣は、分取ＴＬＣによって精製され、５２ｍｇのコ ドラッグ（６）を与えた。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：０．６（ｓ、３Ｈ、Ｃ− １８）、０.９（ｓ、３Ｈ、Ｃ１９）、１.５２（ｄ、３Ｈ、ＣＨ3）、３.７（ｑ 、１Ｈ、ＣＨ）、４.７５（ｍ、１Ｈ、Ｃ−３）、４.８−５.３（２ｄ、２Ｈ、 Ｃ−２１）、５.７（ｓ、２Ｈ、ＣＨ2Ｎ）、７.１−７.５５（ｍ、８Ｈ、芳香族 ）、７.６（ｄ、１Ｈ、ＣＨ）。 実施例１６ アシクロヴィルと、フルルビプロフェンおよびインドメタシンとのエステルは 、対応する酸（Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミドで活性化されたもの） から、下記のスキーム２に示されるように合成された。この方法の使用により、 フルルビプロフェンのエステル３ａが容易に得られたが、インドメタシンを用い た際に、アミドエステル３ｂが意外にも反応混合物から単離された。 ガンシクロヴィルとインドメタシンとのコンジュゲートは、そしてスキーム５ に示されたように合成された。このジエステルは、単純なエステル化によっては 得られなかった。しかしながら、一級アミノ基がＮ−トリチル誘導体７（中間体 ジアセテートを介して）として保護された際には、過剰のインドメタシン酸クロ リドとのアシル化によって、予想されたジエステル８を与えた。 ガンシクロヴィルとフルルビプロフェンとのモノエステルの合成、スキーム６ 、は、ガンシクロヴィル９の２つの一級ヒドロキシル基の一方の選択的な保護を 必要とした。これは、後者をトリエチルアミンおよびＤＭＡＰの存在下で、２. ５当量（ｅｑ．）のモノメトキシトリチルクロリドで処理することによって成し 遂げられた。結果として生じたジトリチル誘導体１０は、フルルビプロフェン酸 クロリドで処理され、完全に保護されたモノエステル１１を与えた。酢酸による トリチル基の除去により、所望のコドラッグ１２が与えられた。 実施例１７ ５−フルオロウラシルと、フルルビプロフェン、インドメタシン、およびトリ アムシノロン・アセトニドとのコンジュゲート ５ＦＵは、臨床上重要な抗ウィルス剤および抗腫瘍剤のままであるが、それは 高い毒性を有しており、最適のデリバリー特性からは遠い。５ＦＵと、フルルビ プロフェン、インドメタシンおよびトリアムシノロン・アセトニド等の抗炎症剤 との一連のコンジュゲートの合成は、改善された特性を有する組成に帰着した。 ５ＦＵは、下記のスキーム７に示されるように、カルバメートのようなヒドロ キシ化合物に付けることが可能である（クロロホルメート中間体を介して）。 メントール１３の場合、安定した生成物が得られた。しかしながら、酸素原子 が該ヒドロキシル基の近傍で導入されるならば、該カルバメート結合は非常に易 変性になる。ＮＭＲにより、本発明者はカルバメート結合が形成されたことを証 明できた。５ＦＵと、トリアムシノロン・アセトニド−２１−クロロホルメート １とからのカルバメート調製の試みは、完全に失敗した。本発明者は、公知の１ ，３−ビス−（ヒドロキシ−メチル）−５ＦＵ２と、酸クロリドのエステル化を 調べ、そしてクロロホルメート化した。化合物２が、５ＦＵおよびホルマリンか ら、約６０％の上記ビス−（ヒドロキシメチル）誘導体と、約３５％の双方の異 性体モノ（ヒドロキシメチル）生成物とを含む粘性の油状物として得られた。こ の混合物は、更なる精製をすることなく、以降の全ての反応中で使われた。 フルルビプロフェンとインドメタシン酸クロリドとが、アセトニトリル中トリ エチルアミンの存在下で、２と結合され、モノおよびジエステルの混合物を与え た（スキーム３）。 両方の場合とも、主要な生成物は、１−置換の誘導体であり、そして該混合物 の分離は如何なる困難をも示さなかった。 代わりのアプローチは、カーボネート・リンクを介して１，３−ビス−（ヒド ロキシメチル）−５ＦＵを付けるための、フルルピプロフェンのヒドロキシエス テルの使用を含んでいた（スキーム８および９）。 下記スキーム８の例においては、フルルビプロフェンのモノエステルおよびト リエチレングリコール１３が調製された。該合成は、２つのヒドロキシル基の一 方のシリル誘導体としての選択的な保護を必要とした。以降のアシル化および脱 保護は、予測されたモノアルコールをもたらした。この生成物は、ホスゲン溶液 およびＴＨＦによりクロロホルメート化され、そして２と結合されて、所望のコ ドラッグ１４を与えた。 代わりに、フルルビプロフェン １，３−ジグリセリド１５は、スキーム９の 方法によって得られた。第１のアプローチにおいては、ジヒドロキシアセトンが ピリジンの存在下でフルルビプロフェン酸クロリドによって容易にアシル化され 、そして中央のケト基がＴＨＦ溶液中の水素化ホウ素ナトリウムによって速やか に還元された。シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーの精製手順は、予想さ れたモノアルコール１４をもたらした。 第２のアプローチは、１，３−ベンジリデン グリセロールの調製、残りのヒ ドロキシル基のＯ−ベンジル誘導体としての保護、該アセタールの酸性加水分解 、および該ジオールのフルルビプロフェン酸クロリドによるアシル化を含んでい た。最後に、該ベンジル基は、１０％Ｐｄ／Ｃの存在下で、転移水素化によって 除去された。化合物１５はクロロホルメート化され、上記したように５−フルオ ロウラシル誘導体と結合されて、所望のコドラッグ１６を与えた。 トリアムシノロンアセトニドは、１，３−ビス−（ヒドロキシメチル）−５Ｆ Ｕ ２とカーボネート（スキーム １）結合を介して結合された。該生成物は、 ＴＲＩおよびホスゲンとの処理の後、ただ一つのクロロホルミル基だけを含んで いだ。立体的な考慮（steric cconsideration）によれば、１１−β−ヒドロキ シル基とで反応を起こすことは、実際的には不可能である。上記で得られたモノ クロロホルメートは、２と結合され、クロマトグラフィー精製の後に、予想され た結晶性のコドラッグ１７を与えた。 実施例１８ ５−β−プレグナン−３α，１７α，２１−トリオール−２０−オンに基づく コドラッグ 代謝きっ抗物質（５ＦＵ）、および抗炎症剤（フルルビプロフェン）、および 抗バスキュレート剤（antivasculating agent）を含む３つの成分から成るトリ プル・コドラッグ 最初に、２つのモデル化合物１９および２０（スキーム１０および１１）が合 成され、その安定性について水溶液中のｐＨの関数として評価された。 容易容易に入手可能な５β−アンドロゲン−３α−オール−１７−オン（１８ ）が、ピリジン中ＤＭＡＰの存在下でフルルビプロフェン酸クロリドでアシル化 された。結果として生じたケトエステル１９は、次いでアルコール２０へ高収率 で還元された。該合成の完結のために、該アルコールは通常の方法でクロロホル ミレート化され、５ＦＵと結合されて、予想された生成物２１を与えた。 第２の合成モデルにおいては、フルルビプロフェンの単純なエステル２２、お よび５−β−プレグナン−３α，１７α，２１−トリオール−３，２０−ジオン がスキーム１１中に示されるように、得られた。すべての「トリプル」コドラッ グの合成は、容易に入手可能で比較的安価なライヒスタイン(Reichstein)物質２ ３（スキーム４）に基づいたものであった。この材料は、通常の方法で変換され （塩化メチレン中、ホルマリンおよび濃ＨＣＬ）、そのビスメチレンジオキシ誘 導体とされ、次いで、水酸化カリウムの存在下で「炭酸カルシウム上のパラジウ ム」により高収率で水素化されて、飽和５β−プレグナノンとなった。次いで、 このケトンは、水素化ホウ素ナトリウムで還元されて、主にエカトリアルのアル コール２４を与えた。アキシャルのアルコールは、マイナーな副生成物として得 られた。２４のフルルビプロフェン酸クロリドによるアシル化は、エステル２５ を与えた。該合成の完結のために、ジヒドロキシアセトン側鎖が２５をＴＨＦ中 弗化水素酸で処理することにより遊離（liberated）にされ、そして結果として 生じたジオール５はクロロホルミル化されて、２と結合されて、所望コドラッグ ６を与えた。 次のシリーズの合成を、スキーム１２中に示す。アルコール２４のヒドロキシ ル基は、Ｏ−ベンジル誘導体として保護され、次いでビスメチレンジオキシ基が 、通常の方法で加水分解された。２１−ヒドロキシル基の選択的アシル化は、フ ルルビプロフェン・エステル２６を与えた。ベンジル基は、転移水素化によって 除去され、結果として生じたアルコールがグロロホルメート２７に変換された。 次いで、この生成物は、１，３−ビス（ヒドロキシメチル）−５ＦＵ ２または ５ ＦＵ自体のいずれかとのカップリングに供されて、それぞれ対応するコドラッグ ２８および２９を与えた。 独立に、５−Ｆｕおよび５−β−プレグナン−３α，１７α，２１−トリオー ル−２０−オンのみを含有する２つコドラッグを調製した（スキーム １３）。 アルコール２４は加水分解され、ビス−クロロホルメート３０にクロロホルミ ル化された。化合物３０が３当量過剰の２と結合される際、５ＦＵ残基を含有す る予想されたコドラッグ３１が得られた。しかしながら、１.５当量過剰の２の みが使用された際には、モノカーボネート３２が単離された。３２の構造は、1 Ｈおよび13Ｃ−ＮＭＲ分析により証明された。 ｐＨ７.４でのフルルビプロフェン・エステルの顕著な安定性の故に、フルル ビプロフェンとステロイド・アルコールとの間の直鎖ユニットの代替タイプが考 慮された（スキーム １４）。 クロロホルメート３３と、フルルビプロフェンの塩との反応においては、フル ルビプロフェンと炭酸との混合無水物が得られると予想された。しかしながら、 代わりに、エステル３４のみが唯一の生成物として単離された。明らかに、３４ は、不安定な中間体足る混合無水物からの二酸化炭素の脱離によって形成されて いる。 実施例１９ アセタゾーラミドの誘導体 アセタゾーラミドは、緑内障の治療のために有用な薬物である。しかしながら 、その望ましくない親油性のゆえに、目に局所的に与えられる際には、それは活 性でない。デリバリー問題を解くアプローチとしては、適切なコドラッグ形態を 開発することが挙げられる。アセタゾーラミドのスルホカルバメート（sulfocar bamate）誘導体の調製は、スキーム１５中に示される。生成物３５は、バッファ ー溶液中で、この際の親薬物へのコドラッグ転換の充分な速度および範囲（exte nt）を保証するように思われる。 上記で言及した合成スキームは、以下に示す。 上記の記述と例の目的は、制限を意味するものではなく、本発明のいくつかの 態様を説明することにある。当該技術における当業者にとっては、本発明の精神 ないし範囲から離れることなく、本発明の組成および方法に対して、種々の修正 ないし変形を加えることができることは明らかであろう。
【手続補正書】特許法第１８４条の８ 【提出日】１９９６年３月２５日 【補正内容】 ５２．５ＦＵおよびＴＨＳからなるコドラッグの有効量を含む、ネオバスキュラ リゼーシヨン（neovascularization）の治療方法。 ５３．ガンシクロヴィルとフルルビプロフェンとからなるコドラッグの有効量を 含む、サイトメガロ・ウィルスの治療方法。 ５４．アシクロヴィルとフルルビプロフェンとからなるコドラッグの有効量を含 む、ヘルペスの治療方法。 ５５．前記コドラッグ化合物が、カーボネート、カルバメート、および環状ホス フェート・エステル結合からなる群から選ばれる結合によってリンクされる、請 求項１記載のコドラッグ組成物。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/557 9454−4Ｃ Ａ６１Ｋ 31/557 31/57 9454−4Ｃ 31/57 47/48 7433−4Ｃ 47/48 Ｚ (72)発明者 リッグス， ロバート， マック アメリカ合衆国 ケンタッキー州 レキシ ントン コパーフィールド コート 1316 (72)発明者 シンコウスキー， タデウス アメリカ合衆国 ケンタッキー州 レキシ ントン ウッドランド アヴェニュー 700 アパートメント エー−312 (72)発明者 シンコウスキー， グラジナ アメリカ合衆国 ケンタッキー州 レキシ ントン ウッドランド アヴェニュー 700 アパートメント エー−312

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．易変性（labile）な結合を介して単一のコドラッグ組成を形成するように、 互いに共有結合的にリンクされた少くとも２つの薬化合物（drug compounds）を 含む、コドラッグ組成。 ２．前記コドラッグ化合物が、エステル、カーボネート、カルバメート、および 環状ホスフエートエステル結合からなる群から選ばれた結合によってリンクされ ることを特徴とする請求項１に記載のコドラッグ組成。 ３．前記薬化合物の少なくとも１つが、抗癌剤である請求項１記載のコドラッグ 。 ４．前記抗癌剤が、５−フルオロウラシルである請求項３記載コドラッグ。 ５．前記薬化合物の少なくとも１つが、ステロイドである請求項１記載のコドラ ッグ。 ６．前記ステロイドが、トリアムシノロン・アセトニドまたはデキサメタゾン（ dexamethasone）である請求項５記載のコドラッグ。 ７．前記薬化合物の少なくとも１つが、ネオバスキュラー（neovascular）剤で ある請求項１記載のコドラッグ。 ８．前記ネオバスキュラー剤が、３α，１７α−２１−トリヒドロキシ−５β− プレグナン−２０−オン（ＴＨＳ）である請求項７記載コドラッグ。 ９．前記薬化合物の少なくとも１つが、非ステロイド抗炎症剤である請求項１記 載のコドラッグ。 １０．前記非ステロイド抗炎症剤が、フルルビプロフェンである請求項９記載の コドラッグ。 １１．前記薬化合物の少くとも１つが、ステロイド、非ステロイド抗炎症剤、抗 癌剤、抗ネオバスキュラー薬物、プロドラッグ、又は他の治療的（therapeutic ）化合物、および薬理学的活性を有する生物学的化合物からなる群から選ばれる 請求項１記載のコドラッグ。 １２．前記薬理学的活性を有する生物学的化合物が、プロスタグランジンＦ２ア ルフア（ＰＧＦ２α）である請求項１１記載のコドラッグ。 １３．前記コドラッグ組成物が注射可能な形態である請求項１記載コドラッグ。 １４．前記注射可能な形態が、リポソーム、懸濁液、微小球（microsphere）、 およびナノ粒子からなる群から選ばれる請求項１３記載のコドラッグ。 １５．前記コドラッグ組成物が固体の形状にある請求項１記載のコドラッグ。 １６．前記コドラッグ組成物が、局所的に適用される請求項１記載のコドラッグ 。 １７．前記局所的に適用されるコドラッグ組成物が、経皮的（transdermal）パ ッチ、軟膏、クリーム、懸濁液、液体、エリキシル、および点眼剤（eye drop） からなる群から選ばれる形態である請求項１６記載のコドラッグ。 １８．前記コドラッグ組成物が、注射、吸入、インプラント、鼻スプレー適用、 直腸適用、腟適用、経口摂取、および局所適用からなる群から選ばれる方法によ って投与される請求項１記載のコドラッグ。 １９．前記コドラッグ組成物がインプラント可能なデバイスに固定される請求項 １記載のコドラッグ。 ２０．前記コドラッグ組成物がインプラント可能なデバイス上のコーティングで ある請求項１記載のコドラッグ。 ２１．前記インプラント可能なデバイスが縫合である請求項２０記載のコドラッ グ。 ２２．前記コドラッグ組成物が、非浸食性のデリバリーベシクルの形である請求 項１記載のコドラッグ。 ２３．前記非浸食性のデリバリーベシクルが、ポリビニルアルコールからなる請 求項２２記載のコドラッグ。 ２４．前記コドラッグ組成物が、０．１から約１００％までの前記非浸食性のデ リバリーベシクルを含む請求項２２記載のコドラッグ。 ２５．前記コドラッグ組成物が、非浸食性のデリバリーベシクルの形である請求 項１記載のコドラッグ。 ２６．前記コドラッグ組成物が、０．１から約１００％までの前記非浸食性のデ リバリーベシクルを含む請求項２５記載のコドラッグ。 ２７．前記コドラッグ組成物が、更に付加的な生浸食性の物質を含む請求項２６ 記載のコドラッグ。 ２８．前記付加的な生浸食性の物質が、ポリアクチン酸、ポリグリコール酸、お よびポリアルキルシアノアクリレートからなる群から選ばれる請求項２７記載の コドラッグ。 ２９．前記浸食性のベシクルが、更に付加的な治療的に活性の化合物を含む請求 項２５記載のコドラッグ。 ３０．前記付加的な治療的に活性の化合物が、コドラッグ存在（entity）部分を 形成する請求項２９記載のコドラッグ。 ３１．前記コドラッグ存在の部分を形成する付加的な治療的に活性の化合物が、 チモロールであり、且つ、前記コドラッグがプロスタグランジンＦ２アルフア（ ＰＧＦ２α）にリンクされたチモロールである請求項３０記載のコドラッグ。 ３２．前記コドラッグが、更に薬物学的賦形剤（excipient）を含む請求項２５ 記載のコドラッグ。 ３３．前記コドラッグ化合物が、カーボネート結合を介してグリセロール・ジフ ルルビプロフェン・エステルにリンクされた５ＦＵである請求項１記載のコドラ ッグ。 ３４．前記コドラッグ化合物が、ピバル酸（pivalic acid）へ、およびサクシニ ル−Ｏ−チロシン部分（moiety）へエステル化されたガンシクロヴィルである請 求項１記載のコドラッグ。 ３５．前記コドラッグ化合物が、チロシンにリンクされたガンシクロヴィルの環 状ホスフェート・エステルである請求項１記載のコドラッグ。 ３６．前記コドラッグ化合物が、他のガンシクロヴィル分子のアルキル基にリン クされたガンシクロヴィルの環状ホスフェート・エステルである請求項１記載の コドラッグ。 ３７．前記コドラッグ化合物が、３α，１７α，２１−トリヒドロキシ ５β プレグナン−２０−オン（ＴＨＳ）および５ＦＵである請求項１記載のコドラッ グ。 ３８．前記コドラッグが、ガンシクロヴィルおよびアシクロヴィルからなる群か ら選ばれた抗ウィルス化合物と、フルルビプロフェンおよびインドメタシンから なる群から選ばれた非ステロイド抗炎症剤とのコンジュゲートからなる請求項１ 記載のコドラッグ。 ３９．前記コドラッグが、５−フルオロウラシルとコルチコステロイドとのコン ジュゲートからなる請求項１記載のコドラッグ。 ４０．前記コドラッグが、アシクロヴィルとフルルビプロフェンとのコンジュゲ ートからなる請求項１記載のコドラッグ。 ４１．前記コドラッグが、チモロールとプロスタグランジンＰＧＦ２アルファと のコンジュゲートからなる請求項１記載のコドラッグ。 ４２．前記コドラッグ組成物がペレットの形である請求項１記載のコドラッグ。 ４３．前記コドラッグ組成物が、注射可能またはインプラント可能な生浸食性物 質の形である請求項１記載のコドラッグ。 ４４．前記インプラント可能な生浸食性物質が、ポリアクチン酸およびポリグリ コール酸からなる群から選ばれる請求項３４記載のコドラッグ。 ４５．請求項２３記載のコドラッグの有効量を、治療の必要に応じて患者に投与 することを含む、後方カプセル不透明化（posterior capsular opacification) の治療法。 ４６．治療の必要に応じて患者に、請求項３１記載のコドラッグを含む生浸食性 デバイスの結膜下（subconjunctival）インプラントすることを含む、ヘルペス ・ケラティティス（herpes keratitis）の治療法。 ４７．エクストラオキュラー筋肉手術（extraocular muscle surgery）の後に、 患者への治療の必要において、インプラントの形で５−フルオロウラシル（５Ｆ Ｕ）−トリアムシノロン（ＴＲＩ）からなるコドラッグの有効量を投与すること を含む、ストラビスムス手術（strabismus surgery）における傷跡（scar）形成 を制御する治療の方法。 ４８．５ＦＵ−ＴＲＩまたは５ＦＵ−ＤＸからなるコドラッグの有効量を含む、 プロリフェラテイブ・ビトレオレチノパシー（proliferative vitreoretinopath y）の治療方法。 ４９．５ＦＵ−ＦＢからなるコドラッグの有効量を含む、ウベイチス（uveitis ）の治療方法。 ５０．ＰＧＦ２Ａおよびチモロールからなるコドラッグの有効量を含む、緑内障 の治療方法。 ５１．５ＦＵおよびＤＸからなるコドラッグの有効量を含む、癌の治療方法。 ５２．５ＦＵおよびＴＨＳからなるコドラッグの有効量を含む、ネオバスキュラ リゼーション（neovascularization）の治療方法。 ５３．ガンシクロヴィルとフルルビプロフェンとからなるコドラッグの有効量を 含む、サイトメガロ・ウィルスの治療方法。 ５４．アシクロヴィルとフルルビプロフェンとからなるコドラッグの有効量を含 む、ヘルペスの治療方法。
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