ES2226896T3 - Derivados nitroxi de (r) y (s)-carnitina. - Google Patents
Derivados nitroxi de (r) y (s)-carnitina.Info
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Abstract
Procedimiento para la preparación de (R)- carnitina partiendo del correspondiente enantiómero (S) del compuesto de fórmula (I) en la que Y es un grupo OR o NR1R2 en el que R es igual a hidrógeno, alquilo C1-C10 o alquilo sustituido con arilo C6-C10, portando opcionalmente dicho arilo uno o más alquilo C1-C4; R1y R2, que pueden ser iguales o diferentes, son hidrógeno, alquilo C1-C10 o alquilo sustituido con arilo C6- C10, portando opcionalmente dicho arilo uno o más alquilo C1-C4; o, tomados conjuntamente, forman un anillo heterocíclico de 5-7 átomos con el átomo de nitrógeno; o Y es el residuo de un polialcohol esterificado con al menos un equivalente de ácido nítrico; X- es el anión de un ácido orgánico o inorgánico farmacéuticamente aceptable, o, si Y es un grupo OH, el producto de fórmula (I) puede existir en forma de una sal interna, concretamente de fómula (II) que comprende el tratamiento de dichos compuestos con bases diluidas.
Description
Derivados nitriloxi de (R) y
(S)-carnitina.
La invención descrita en la presente memoria se
refiere a un procedimiento para la preparación de (R) y
(S)-carnitina mediante el uso de derivados
nitriloxi.
La solicitud de patente WO 98/56759 describe
derivados de pentaeritrita de fórmula general
(O_{2}NOCH_{2})_{m}C(CH_{2}OH)_{n}(CH_{2}OR^{1})_{p}.
Los múltiples significados de R^{1} incluyen derivados nitriloxi
de carnitina, particularmente de cloruro de nitriloxicarnitina, su
sal interna y el éster con
(1-alcoxicarbonilmetil-2-trialquilamonio)etanol.
Se considera también un éster de nitriloxicarnitina racémica con
alcohol
(1-alcoxicarbonilmetil-2-trialquilamonio)etílico,
proporcionado en mezclas que contienen cantidades equimolares de
isómeros (R) y (S). Se cita en la descripción la actividad
antiangina de estos compuestos. Se prepara la nitriloxicarnitina
también como un intermedio. Se proporcionan los ejemplos de los
compuestos en mezclas racémicas. El único ejemplo de una
preparación, el ejemplo 17, que utiliza L-carnitina
considera la reacción con el cloruro del ácido
3-nitriloxi-2,2-bis(nitriloximetil)propiónico.
El compuesto resultante (no identificado en términos fisicoquímicos
ni estructurales) no se incluye en las reivindicaciones y no se cita
en relación con la presunta actividad farmacológica. La solicitud de
patente citada no proporciona un esquema general para la preparación
de los compuestos, y por tanto los compuestos descritos eficazmente
han de encontrarse en los ejemplos de preparación. No se
proporcionan datos de actividad farmacológica.
Los derivados nitriloxi de (R) y
(S)-carnitina son también intermedios útiles en la
síntesis para la producción de sintonas de 3-4
átomos de carbono quirales que tienen la configuración (R) o (S),
tales como por ejemplo
3-hidroxi-\gamma-butirolactona,
1,2,4-butanotriol,
3-hidroxitetrahidrofurano,
3-hidroxipirrolidina,
2,3-dihidroxipropilamina, a utilizar en la síntesis
industrial de fármacos enantioméricamente puros. Sin embargo, la (R)
y (S)-carnitina no están actualmente disponibles a
bajo coste, por lo tanto sería económicamente ventajoso y útil un
procedimiento conveniente y aplicable a gran escala que permitiera
la conversión estereoespecífica de (S)-carnitina en
(R)-carnitina o viceversa.
Se ha encontrado ahora sorprendentemente que los
derivados nitriloxi enantioméricamente enriquecidos de
(S)-carnitina son intermedios adecuados para la
producción de (R)-carnitina y sus derivados, y
viceversa.
El objeto de la invención descrita en la presente
memoria es un procedimiento para la preparación de (R) y
(S)-carnitina mediante el uso de derivados de
carnitina de fórmula general (I) en forma ópticamente activa de
configuración absoluta (R) o (S).
en la
que
Y es un grupo OR o NR^{1}R^{2} en el que
R es igual a hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{10} o alquilo sustituido con arilo
C_{6}-C_{10}, portando opcionalmente dicho arilo
uno o más alquilo C_{1}-C_{4};
R^{1} y R^{2}, que pueden ser iguales o
diferentes, son hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10}
o alquilo sustituido con arilo C_{6}-C_{10},
portando opcionalmente dicho arilo uno o más alquilo
C_{1}-C_{4}; o, tomados conjuntamente, forman un
anillo heterocíclico de 5-7 átomos con el átomo de
nitrógeno;
o Y es el residuo de un polialcohol esterificado
con al menos un equivalente de ácido nítrico;
X^{-} es el anión de un ácido orgánico o
inorgánico farmacéuticamente aceptable,
o, si Y es un grupo OH, el producto de fórmula
(I) puede existir en forma de una sal interna, concretamente de
estructura (II)
y sus mezclas enantioméricamente
enriquecidas.
Son ejemplos de alquilo
C_{1}-C_{10} metilo, etilo, propilo, butilo,
pentilo, hexilo, octilo, nonilo, decilo y todos sus posibles
isómeros.
Son ejemplos de alquilo sustituido bencilo y
feniletilo.
Son ejemplos de arilo sustituido tolilo, xililo y
sus isómeros.
Son ejemplos de polialcoholes mono- o dinitrato
de glicerilo, mononitrato de isosorbida, di- o trinitrato de
eritritilo, mono-, di- o trinitrato de pentaeritritilo.
Son ejemplos de aniones de ácidos orgánicos o
inorgánicos NO_{3}^{-}, Cl^{-}, Br^{-}, I^{-},
HSO_{4}^{-}, (SO_{4}^{-})_{0,5},
H_{2}PO_{4}^{-},
(HPO_{4}^{2-})_{0,5}, (PO_{4}^{3-})_{0,33}, un residuo de un hidroxiácido, un residuo de un ácido dicarboxílico, OSO_{2}Z^{-}, OCOZ^{-} o OCOH^{-}, siendo Z igual a alquilo C_{1}-C_{10}, alquilo sustituido tal como por ejemplo trihalometilo o bencilo, arilo tal como por ejemplo fenilo, tolilo, halofenilo o alcoxifenilo. Lo que se quiere indicar con halógeno es flúor, cloro, bromo y yodo. Son ejemplos preferidos de aniones de ácidos orgánicos e inorgánicos aquellos derivados de ácidos farmacéuticamente aceptables, entre los que se citarían, además de los ejemplificados anteriormente, particularmente mandelato, orotato, aspartato ácido, citrato ácido, fumarato y fumarato ácido, maleato y maleato ácido, mucato, malato y malato ácido, glucosafosfato, tartrato y tartrato ácido, succinato, succinato ácido y oxalato.
(HPO_{4}^{2-})_{0,5}, (PO_{4}^{3-})_{0,33}, un residuo de un hidroxiácido, un residuo de un ácido dicarboxílico, OSO_{2}Z^{-}, OCOZ^{-} o OCOH^{-}, siendo Z igual a alquilo C_{1}-C_{10}, alquilo sustituido tal como por ejemplo trihalometilo o bencilo, arilo tal como por ejemplo fenilo, tolilo, halofenilo o alcoxifenilo. Lo que se quiere indicar con halógeno es flúor, cloro, bromo y yodo. Son ejemplos preferidos de aniones de ácidos orgánicos e inorgánicos aquellos derivados de ácidos farmacéuticamente aceptables, entre los que se citarían, además de los ejemplificados anteriormente, particularmente mandelato, orotato, aspartato ácido, citrato ácido, fumarato y fumarato ácido, maleato y maleato ácido, mucato, malato y malato ácido, glucosafosfato, tartrato y tartrato ácido, succinato, succinato ácido y oxalato.
Son ejemplos de un anillo heterocíclico de
5-7 átomos de nitrógeno tetrahidropirrol,
piperidina, piperazina, morfolina, alquilmorfolina y azepina.
Se prefieren los compuestos cuya configuración
absoluta es (R).
Se prefieren adicionalmente compuestos cuya
configuración absoluta es (R) y en los que X^{-} es un anión de un
ácido farmacéuticamente aceptable, es decir, el compuesto de fórmula
(I) en la forma enantioméricamente enriquecida de configuración
absoluta (R).
Los compuestos de fórmula (I) o (II) se preparan
utilizando procedimientos que son conocidos por sí mismos, partiendo
de compuestos de fórmula (III) con agente nitrantes conocidos tales
como por ejemplo ácido nítrico concentrado, una mezcla de ácido
nítrico/ácido sulfúrico, una mezcla de ácido nítrico/anhídrido
acético, etc., cuando T es un grupo hidroxi o cuando Y es un buen
grupo saliente; o mediante tratamiento con nitratos alcalinos,
nitratos alcalinotérreos, nitrato de plata, nitrato de amonio o
nitrato de tetraalquilamonio cuando T es un buen grupo saliente tal
como por ejemplo un grupo OSO_{2}Z, siendo Z como se define
anteriormente.
El procedimiento se ilustra con el siguiente
esquema:
en el que T es un grupo hidroxi o T
es un grupo saliente, estando incluido X_{1}^{-}, igual o
diferente de X^{-}, en los significados ilustrados
anteriormente.
El grupo X^{-}, según sea necesario y
utilizando técnicas conocidas por sí mismas tales como el uso de
resinas de intercambio iónico o mediante electrodiálisis, puede
variar en el contexto de las posibilidades enumeradas anteriormente,
después del tratamiento con el sistema nitrante.
Los productos de fórmula (III) son ópticamente
activos y, según el sistema nitrante utilizado, pueden obtenerse
productos de fórmula (I) con la misma configuración absoluta que los
productos de fórmula (III) o con la configuración absoluta opuesta,
y para ser precisos, la retención de la configuración absoluta
ocurre cuando el agente nitrante utilizado en el transcurso de la
reacción no implica la formación de un enlace con el átomo de
carbono asimétrico, mientras que se observa la inversión de la
configuración cuando se utilizan agentes nitrantes cuyo mecanismo de
acción implica una reacción de sustitución nucleófila S_{N}2 con
sustitución del grupo T.
La invención descrita en la presente memoria se
refiere a un procedimiento para producir
(R)-carnitina a escala industrial partiendo del
correspondiente enantiomorfo (S), que es una materia prima
disponible en grandes cantidades y a bajo coste, ya que es
fácilmente obtenible como subproducto de procedimientos industriales
de resolución de la mezcla racémica de
(R,S)-carnitina o
(R,S)-carnitinamida con ácidos ópticamente activos
tales como ácido tartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido
alcanfórico o ácido alcanforsulfónico, mediante la formación de
derivados de fórmula general (I) o (II).
Se han descrito recientemente una serie de
procedimientos para la producción de (R)-carnitina
partiendo del correspondiente enantiómero (S); particularmente en
las patentes de EE.UU. 5.412.113 y 5.599.978, la
(S)-carnitina se esterifica para proteger el grupo
carboxílico; el éster así obtenido se convierte después en el
correspondiente mesilato y se somete posteriormente a hidrólisis
para restaurar el grupo carboxílico; a un valor de pH adecuado se
forma una lactona quiral, que presenta la configuración (R) deseada,
que proporciona después (R)-carnitina mediante
hidrólisis básica. Este procedimiento, sin embargo, no está exento
de inconvenientes, debidos tanto al hecho de que tiene que
protegerse y después desprotegerse la función carboxílica y porque
para que la formación del mesilato tenga lugar con buenos
rendimientos, tiene que utilizarse un exceso de anhídrido
metanosulfónico con la posterior formación de grandes cantidades de
ácido metanosulfónico como subproducto, así como porque es posible
la formación de cantidades bastante grandes de crotonoilbetaína como
subproducto.
En contraposición, el procedimiento según la
presente invención que utiliza derivados de fórmula (I), y
preferiblemente aquel con Y= OH y X^{-}= NO_{3}^{-}, de
configuración absoluta (S), o el compuesto de fórmula (II) de
configuración absoluta (S), fácilmente obtenible a partir de
(S)-carnitina mediante tratamiento con mezclas
nitrantes ácidas, hace posible obtener (R)-carnitina
de manera muy simple, con un menor número de etapas, un alto
rendimiento y una alta estereoespecificidad, mediante tratamiento
con bases inorgánicas y orgánicas de los productos de fórmula (I) o
(II) anteriormente citados en agua o en mezcla de agua y disolvente
orgánico miscible con agua, trabajando a un valor de pH en el
intervalo de 7 a 10, y preferiblemente a un valor de pH en el
intervalo de 7,5 a 9,5, y aún más preferiblemente de 8 a 9 y a una
temperatura de 50-100ºC y preferiblemente a una
temperatura de 60-80ºC. Este procedimiento puede
ocurrir incluso sin aislamiento de los derivados (I) o (II), y por
tanto permite una transformación en "un recipiente" de
(S)-carnitina en (R)-carnitina. Las
bases preferidas son bicarbonatos de metales alcalinos o
alcalinotérreos y ftalimida de potasio.
Aunque de menor interés industrial actualmente,
el procedimiento inverso para transformar
(R)-carnitina en (S)-carnitina es
obviamente factible con el mismo procedimiento.
Es un aspecto adicional de la invención descrita
en la presente memoria el procedimiento para la preparación de
(R)-carnitina a partir de
(S)-carnitina o viceversa mediante el uso del
intermedio de fórmula (IV) enantioméricamente enriquecido de
configuración absoluta (R) y (S), respectivamente, preparado de
cualquier modo y partiendo preferiblemente de un derivado de fórmula
(I) en la que Y= OR o NR^{1}R^{2}, en la que R= H, alquilo
C_{1}-C_{10} o alquilo sustituido, y en la que
R^{1}R^{2}, iguales o diferentes entre sí, son alquilo,
hidrógeno y X^{-}= NO_{3}^{-} mediante tratamiento con bases
orgánicas o inorgánicas o en mezclas de agua y disolvente orgánico
miscible con agua.
Los siguientes ejemplos ilustran adicionalmente
la invención.
Se añade lentamente una solución de
(R)-carnitina (20 g, ee>99%) en ácido nítrico al
65% (178 g) enfriada a 0-5ºC a anhídrido acético al
98% (652,2 g) en el intervalo de 12 h. Tras completar la adición, se
devuelve la mezcla a la temperatura ambiente, se mantiene con
agitación durante 6 h adicionales y después se diluye con
isopropiléter (0,6 l), con la formación en el intervalo de
1-2 h de un sólido blanco que se filtra, se lava con
isopropiléter y se seca, proporcionando nitrato de
(R)-3-nitriloxicarnitina (27,8 g,
rendimiento 83%) con un punto de fusión de
125,5-127ºC y un poder rotatorio
[\alpha]_{D}^{25}= -34,66,
[\alpha]_{D}^{20}=-36,7 (c= 10%, H_{2}O). Espectro de
^{1}H-RMN (D_{2}O): \delta
5,85-6,00 [m, 1H,
-CH(ONO_{2})^{-}], 3,75-4,05 [m,
2H,
-CH_{2}-N^{+}(CH_{3})_{3})],
3,25 [s, 9H, N^{+}(CH_{3})_{3})],
2,85-3,20 [m, 2H,
-CH_{2}-COOH] en ppm.
Análisis elemental: C 30,98, H 5,41, N 15,38.
Se añade lentamente una solución de
(R)-carnitina (20 g, ee>99%) en ácido nítrico al
65% (88 g) enfriada a 5ºC a anhídrido acético al 98% (200 g) en el
intervalo de 2 h. Tras completar la adición, se mantiene la mezcla a
5-10ºC durante 3,5 h. Después de un procesamiento
similar al del ejemplo anterior, se obtuvo nitrato de
(R)-3-nitriloxicarnitina (6,8 g,
rendimiento: 80%).
Se realiza la preparación como en el ejemplo 1,
pero al final de la reacción se retira por destilación la mayoría
del HNO_{3} y del ácido acético en exceso a presión reducida
(1,333 kPa).
Se precipita después el residuo mediante la
adición de acetato de etilo (0,4 l) para obtener nitrato de
(R)-3-nitriloxicarnitina con
características comparables.
Se añade lentamente una solución de
(S)-carnitina (1 g, ee>99%) en ácido nítrico al
65% (8,9 g) enfriada a 0-5ºC a anhídrido acético al
98% (27,3 g) en el intervalo de 1 h. Tras completar la adición, se
devuelve la mezcla a temperatura ambiente, se mantiene con agitación
durante 6 h adicionales y después se diluye con etiléter (75 ml),
con la formación en el intervalo de 2 h de un sólido blanco que se
filtra, se lava con éter y se seca, proporcionando nitrato de
(S)-3-nitriloxicarnitina (1,33 g,
rendimiento 80%) con un punto de fusión de
125,5-127ºC y un poder rotatorio
[\alpha]_{D}^{25}= +34,97 (c= 10%, H_{2}O).
[\alpha]_{D}^{25}= +34,97 (c= 10%, H_{2}O).
Se añade una solución de nitrato de
(S)-3-nitriloxicarnitina (1 g) en
agua (20 ml), obtenida según el procedimiento del ejemplo 4, a
NaHCO_{3} (0,62 g) y se calienta a 60ºC durante 66 h. Se obtiene
la conversión cuantitativa completa del producto de partida en
nitrato de (R)-carnitina, con ee>99%. El producto
así obtenido en solución acuosa se convirtió después en la sal
interna mediante tratamiento con resinas de intercambio iónico;
mediante la posterior concentración y cristalización de la solución
acuosa se obtuvieron 0,8 g de (R)-carnitina con un
poder rotatorio [\alpha]_{D}^{25}= -30,5 (c= 10%,
H_{2}O).
Operando como en el ejemplo 5, pero trabajando a
80ºC, la reacción se completa después de 8 h.
Se añade una solución de nitrato de
(S)-3-nitriloxicarnitina (1 g) en
agua (20 ml), obtenida según el procedimiento del ejemplo 4, a
NaHCO_{3} (0,62 g) y se calienta a 60ºC durante 66 h. Se obtiene
la conversión cuantitativa completa del producto de partida en
nitrato de (R)-carnitina, con ee>99%. El producto
así obtenido en solución acuosa se convirtió en la sal interna
mediante electrodiálisis; mediante la posterior concentración y
cristalización de la solución acuosa, se obtuvieron 0,7 g de
(R)-carnitina con un poder rotatorio
[\alpha]_{D}^{25}= -30,1 (c= 10%, H_{2}O).
Se deshidrata ácido nítrico al 65% (150 g)
mediante la adición de Ac_{2}O a 5ºC (297,7 g). Se añaden de nuevo
a 5ºC la sal interna de (S)-carnitina (50 g) y más
anhídrido acético (31,5 g) secuencialmente. Tras completar las
adiciones, se deja proseguir la reacción a temperatura ambiente
durante 17 h y se destila después el exceso de ácido nítrico a
presión reducida (2,666 kPa). Se precipita el residuo mediante la
adición de AcOEt (1,2 l), obteniéndose nitrato de
(S)-3-nitriloxicarnitina (66,8 g,
rendimiento: 80%).
Se deshidrata ácido nítrico al 65% (150 g)
mediante la adición de Ac_{2}O a 5ºC (300 g, 3,1 mol). Se añaden
de nuevo a 5ºC sal interna de (S)-carnitina (100 g,
0,62 mol) y más anhídrido acético (63 g) secuencialmente. Se retira
después la refrigeración y, tras 18 h a temperatura ambiente, se
precipita el residuo con acetato de etilo (2,4 l) obteniéndose
nitrato de (S)-3-nitriloxicarnitina
(134 g, rendimiento 80,5%).
Se añade lentamente una solución de sal interna
de (S)-carnitina (100 g) en 90% de HNO_{3} (215 g)
a Ac_{2}O (187,5 g), manteniendo la temperatura a entre 5 y
10ºC.
Tras completar la adición, se deja proceder la
reacción a 5-10ºC.
Después de 2 h, se evapora el ácido nítrico en
exceso como en el ejemplo 8, y se precipita el residuo con acetato
de etilo (2,4 l), obteniéndose nitrato de
(S)-3-nitriloxicarnitina (136 g,
rendimiento 81,4%).
Se añade una solución de nitrato de
(S)-3-nitriloxicarnitina (1 g) en
agua (20 ml), obtenida según el procedimiento del ejemplo 4, a
NaHCO_{3} (0,31 g) y se calienta a 45ºC.
Después de 48 h, se observa la formación de
nitrato de \gamma-lactona.
^{1}H-RMN (D_{2}O)=
5,25-5,35 (m, 1H), 3,98-3,86 (m,
3H), 3,55-3,45 (dd, 1H), 3,24 (s, 9H).
Al tratar con una cantidad de 0,31 g de
NaHCO_{3} y calentar a 80ºC, se obtiene
(R)-carnitina que tiene un exceso enantiomérico
mayor de un 98%.
Operando como en el ejemplo 9, pero destilando el
producto bruto al final para retirar el ácido nítrico y la mayoría
del ácido acético, en lugar de precipitar la
(S)-nitriloxicarnitina, y añadiendo KHCO_{3} (257
g) directamente al residuo adecuadamente diluido con H_{2}O (3,3
l), se obtiene la formación completa de nitrato de
(R)-carnitina trabajando durante 8 h a 80ºC.
El producto así obtenido en solución acuosa se
convirtió en la sal interna mediante tratamiento con resinas de
intercambio iónico; mediante la posterior concentración y
cristalización de la solución acuosa, se obtuvieron 82 g de
(R)-carnitina con una potencia rotativa
[\alpha]_{D}^{25}= -28,5 (c= 10%, H_{2}O).
Se añade HNO_{3} al 100% (117,2 g, 1,86 mol) a
una mezcla de sal interna de (S)-carnitina (100 g,
0,62 mol) en CH_{3}COOH glacial, manteniendo la temperatura a 10ºC
durante un intervalo de 1 hora y 5 minutos. Después, se redujo la
temperatura a 0-5ºC y se añadió anhídrido acético
(76 g, 0,744 mol) durante 2 horas y 10 minutos. Después de mantener
la mezcla de reacción en frío (3-5ºC) durante 3
horas adicionales desde el final de la adición, se dejó la masa de
reacción a 5ºC durante una noche. La mañana siguiente, se dejó
elevar la temperatura a 19ºC y se añadió acetato de etilo (835 ml)
para precipitar el nitrato de nitriloxicarnitina. Después de agitar
la suspensión durante 30 minutos, se filtró por lavado con acetato
de etilo (330 ml). Se disolvió el sólido húmedo en el filtro (164,6
g) en agua (760 ml) y se añadió NaHCO_{3} (94,53 g, 1,125 mol) a
la solución. Se mantuvo la temperatura a 80ºC durante 9 horas, se
diluyó la solución con agua (760 ml) y se pasó a través de IR 120
(H^{+}) (1320 ml) con el fin de bloquear la carnitina. Después de
lavar con agua para eliminar completamente la acidez, se realizó una
elución con NH_{3} 1 N, se concentró la solución de amoniaco y se
eliminó por destilación azeotrópica con alcohol isobutílico,
proporcionando la sal interna de (R)-carnitina, que
tiene un exceso enantiomérico mayor de un 98% (70,8 g, rendimiento
70,2%).
Se añadió una solución de nitrato de
(S)-3-nitriloxicarnitina (1 g),
obtenida según el procedimiento del ejemplo 4, a
N-metilpirrolidona (20 ml) con ftalimida de potasio (0,825 g,
0,00446 mol). Después de 20 h, se observó la formación del nitrato
de \beta-lactona.
^{1}H-RMN (D_{2}O):
5,25-5,35 (m, 1H), 3,98-3,86 (m,
3H), 3,55-3,45 (dd, 1H), 3,24 (s, 9H).
Claims (22)
1. Procedimiento para la preparación de
(R)-carnitina partiendo del correspondiente
enantiómero (S) del compuesto de fórmula (I)
en la
que
Y es un grupo OR o NR^{1}R^{2} en el que
R es igual a hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{10} o alquilo sustituido con arilo
C_{6}-C_{10}, portando opcionalmente dicho arilo
uno o más alquilo C_{1}-C_{4};
R^{1} y R^{2}, que pueden ser iguales o
diferentes, son hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10}
o alquilo sustituido con arilo C_{6}-C_{10},
portando opcionalmente dicho arilo uno o más alquilo
C_{1}-C_{4}; o, tomados conjuntamente, forman un
anillo heterocíclico de 5-7 átomos con el átomo de
nitrógeno;
o Y es el residuo de un polialcohol esterificado
con al menos un equivalente de ácido nítrico;
X^{-} es el anión de un ácido orgánico o
inorgánico farmacéuticamente aceptable,
o, si Y es un grupo OH, el producto de fórmula
(I) puede existir en forma de una sal interna, concretamente de
fórmula (II)
que comprende el tratamiento de
dichos compuestos con bases
diluidas.
2. Procedimiento según la reivindicación 1, en el
que X^{-} se selecciona del grupo constituido por NO_{3}^{-},
Cl^{-}, Br^{-}, I^{-}, HSO_{4}^{-},
(SO_{4}^{-})_{0,5}, H_{2}PO_{4}^{-},
(HPO_{4}^{2-})_{0,5},
(PO_{4}^{3-})_{0,33}, un residuo de un hidroxiácido, un
residuo de un ácido dicarboxílico, OSO_{2}Z^{-}, OCOZ^{-} o
OCOH^{-}, siendo Z igual a alquilo
C_{1}-C_{10} o alquilo sustituido con uno o más
átomos de halógeno, arilo C_{6}-C_{10}, estando
opcionalmente sustituido dicho arilo con uno o más átomos de
halógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{4} o alcoxi
C_{1}-C_{4}.
3. Procedimiento según la reivindicación 2, en el
que X^{-} se selecciona del grupo constituido por mandelato,
orotato, aspartato ácido, citrato ácido, fumarato y fumarato ácido,
lactato, maleato y maleato ácido, mucato, glucosafosfato, tartrato y
tartrato ácido, succinato, succinato ácido, oxalato, malato y malato
ácido.
4. Procedimiento según la reivindicación 1, en el
que X^{-} es el ión nitrato e Y es OH.
5. Procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-4, en el que dicha base diluida
es bicarbonato de sodio.
6. Procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-5, en el que dicha base se diluye
en agua y disolvente orgánico miscible con agua.
7. Procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-6, en el que el pH está en el
intervalo de 7 a 10.
8. Procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-7, en el que la temperatura de
reacción está en el intervalo de 50 a 100ºC.
9. Procedimiento para la preparación de
(R)-carnitina que comprende las siguientes
etapas:
a) tratamiento de un enantiómero de fórmula (III)
de configuración absoluta (S)
en la
que
T es un grupo hidroxi o T es un grupo
saliente,
X_{1}^{-} es igual o diferente a X^{-},
estando incluido entre los significados ilustrados anteriormente,
con un agente nitrante que no implica la formación de un enlace con
un átomo de carbono asimétrico, proporcionando el compuesto de
fórmula (I) como se da a conocer en la reivindicación 1, con la
misma configuración absoluta que el compuesto de fórmula (III):
b) tratamiento del compuesto de fórmula (I) con
bases diluidas, según el procedimiento descrito en las
reivindicaciones 1-8.
10. Procedimiento según la reivindicación 9, en
el que dichos agentes nitrantes se seleccionan del grupo constituido
por: ácido nítrico concentrado, una mezcla de ácido nítrico y ácido
sulfúrico, una mezcla de ácido nítrico y anhídrido acético.
11. Procedimiento para la preparación de
(R)-carnitina que comprende las siguientes
etapas:
a) tratamiento de un enantiómero de fórmula (III)
de configuración absoluta (R)
en la
que
T es un grupo hidroxi o T es un grupo
saliente,
X_{1}^{-} es igual a o diferente de X^{-},
estando incluido X^{-} en los significados ilustrados
anteriormente, con un agente nitrante cuyo mecanismo de acción
implica una reacción de sustitución nucleófila S_{N}2 con
sustitución del grupo T, proporcionando el compuesto de fórmula (I)
como se da a conocer en la reivindicación 1, con la configuración
absoluta opuesta del compuesto de fórmula (III);
b) tratamiento del compuesto de fórmula (I) con
bases diluidas, según el procedimiento descrito en las
reivindicaciones 1-8.
12. Procedimiento según la reivindicación 11, en
el que dichos agentes nitrantes se seleccionan del grupo constituido
por: nitratos alcalinos, nitratos alcalinotérreos, nitrato de plata,
nitrato de amonio o nitrato de tetraalquilamonio.
13. Procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 9-10 ó 11-12,
llevado a cabo sin aislamiento del compuesto de fórmula (I).
14. Procedimiento para la preparación de
(S)-carnitina, que comprende las siguientes
etapas:
a) tratamiento de un enantiómero de fórmula (III)
de configuración absoluta (R) como se describe en la reivindicación
9 con un agente nitrante que no implica la formación de un enlace
con el átomo de carbono asimétrico, proporcionando el compuesto de
fórmula (I) como se da a conocer en la reivindicación 1, con la
misma configuración absoluta que el compuesto de fórmula (III);
b) tratamiento del compuesto de fórmula (I) con
bases diluidas, según el procedimiento descrito en las
reivindicaciones 1-8.
15. Procedimiento para la preparación de
(S)-carnitina, que comprende las siguientes
etapas:
a) tratamiento de un enantiómero de fórmula (III)
de configuración absoluta (S) como se describe en la reivindicación
9 con un agente nitrante cuyo mecanismo de acción implica una
reacción de sustitución nucleófila S_{N}2 con sustitución del
grupo T, proporcionando el compuesto de fórmula (I) como se da a
conocer en la reivindicación 1, con la configuración absoluta
opuesta del compuesto de fórmula (III);
b) tratamiento del compuesto de fórmula (I) con
bases diluidas, según el procedimiento descrito en las
reivindicaciones 1-8.
16. Uso de los compuestos de fórmula (I) o (II)
como se describen en la reivindicación 1 como intermedio en el
procedimiento de las reivindicaciones 1-15.
17. Procedimiento para la preparación de
(R)-carnitina a partir de
(S)-carnitina, o viceversa, que comprende el
tratamiento del compuesto de fórmula (IV) enantioméricamente
enriquecido, respectivamente, de configuración absoluta (R) o
(S),
que comprende el tratamiento de
dicho compuesto con bases diluidas, como se describe en las
reivindicaciones
1-8.
18. Procedimiento para la preparación de
(R)-carnitina a partir de
(S)-carnitina, o viceversa, que comprende:
a) tratamiento del compuesto de fórmula (I),
descrito en la reivindicación 1, en la que Y es un grupo OR o
NR_{1}R_{2}, en la que R es igual a hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{10} o alquilo sustituido, y en la que
R_{1} y R_{2}, iguales o diferentes entre sí, son hidrógeno,
alquilo C_{1}-C_{10} y X^{-} es NO_{3}^{-}
en el compuesto de fórmula (IV) enantioméricamente enriquecido,
respectivamente, de configuración absoluta (R) o (S)
con bases orgánicas o inorgánicas,
en agua o agua y disolvente orgánico miscible con agua, como se
describe en las reivindicaciones
1-8.
19. Procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-18, en el que el grupo X^{-},
si es necesario, puede variarse en el contexto de las posibilidades
enumeradas anteriormente, posteriormente al tratamiento con el
sistema nitrante.
20. Procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 9-18, en el que el anión nitrato
del producto final se convierte en un anión X^{-} como se define
en la reivindicación 1.
21. Procedimiento según la reivindicación 19 ó
20, en el que la variación del grupo X se realiza mediante una
resina de intercambio iónico o mediante electrodiálisis.
22. Uso de un compuesto de fórmula (IV)
como intermedio en el procedimiento de las
reivindicaciones 17-18.
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