ES2229203T3

ES2229203T3 - Composicion farmaceutica que contiene un polipeptido activo fisiologicamente.

Info

Publication number: ES2229203T3
Application number: ES92109453T
Authority: ES
Inventors: Shigeyuki Takama; Yukiko Inamoto; Takahiko Wato; Akiya Yamada; Naoki Uchida; Misuzu Kadoriku
Original assignee: Teikoku Seiyaku Co Ltd
Current assignee: Teikoku Seiyaku Co Ltd
Priority date: 1991-06-07
Filing date: 1992-06-04
Publication date: 2005-04-16
Anticipated expiration: 2012-06-04
Also published as: SG43858A1; CA2070061A1; AU1726492A; NO922232L; AU653026B2; CA2070061C; FI922579L; EP0517211B1; EP0517211A1; FI922579A0; DE69233413T2; NO922232D0; FI107704B; NO307772B1; ATE276767T1; DE69233413D1; US5929027A

Abstract

UNA COMPOSICION FARMACEUTICA QUE CONTIENE UN POLIPEPTIDO FISIOLOGICAMENTE ACTIVO, UN AGENTE PROMOTOR DE LA ABSORCION QUE CONSISTE EN UNA COMBINACION DE UN ACIDO ORGANICO Y UN ESTER DE SUCROSA DE ACIDOS GRASOS MEZCLADO CON UN PORTADOR FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLE O DILUYENTE, QUE ES ADECUADO PARA LA ADMINISTRACION ORAL Y PARA LA APLICACION A LA CAVIDAD BUCAL, CON LO QUE EL POLIPEPTIDO PUEDE SER ABSORBIDO SUFICIENTEMENTE A TRAVES DEL APARATO INTESTINAL O DE LA MEMBRANA MUCOSA DE LA CAVIDAD BUCAL Y PRESENTAR LAS ACTIVIDADES FISIOLOGICAS SIN PADECER ENZIMOLISIS.

Description

Composición farmacéutica que contiene un polipéptido activo fisiológicamente.

Campo técnico de la invención

Esta invención se refiere al uso de una combinación de un ácido orgánico y un éster de ácido graso de sacarosa como un agente promotor de la absorción en una composición farmacéutica que contiene polipéptidos fisiológicamente activos mezclados con un vehículo o diluyente convencional farmacéuticamente aceptable, cuya composición es apropiada para la administración oral o administración a la cavidad oral.

Técnica anterior

Polipéptidos tales como la insulina o la calcitonina son compuestos de alto peso molecular solubles en agua que se descomponen fácilmente con los jugos gástricos o las proteasas intestinales (por ejemplo pepsina, tripsina), y por lo tanto, cuando estos polipéptidos se administran oralmente, no pueden mostrar sus actividades fisiológicas sin ser absorbidos.

De acuerdo con esto, para mostrar sus actividades fisiológicas, estos polipéptidos se usan normalmente en la forma apropiada de inyección. Sin embargo, tales formas de administración no son convenientes y a veces provocan dolor a los pacientes particularmente cuando tienen que ser administrados a ciertos intervalos o frecuentemente.

Desde el punto de vista anterior, se ha investigado el uso de los polipéptidos en otras formas de administración distintas a la inyección, y se ha propuesto una composición farmacéutica apropiada para la administración por ruta vaginal (Primera Publicación de la Patente Japonesa (Kokai) Nº 294632/1989). También se ha propuesto una composición farmacéutica para la administración oral, por ejemplo, composiciones incorporadas con ésteres de ácido graso de sacarosa (cf. Primera Publicación de la Patente Japonesa (Kokai) Nº 10020/1987 y Nº 33128/1987), pero estas composiciones aún no tienen suficiente absorbabilidad del ingrediente activo.

Los documentos Chemical Abstracts, vol. 109, Nº 4, 25 de Julio de 1988, Columbus, Ohio, Estados Unidos; resumen Nº 27629T, Hasumi, T. et al.: "Intranasal pharmaceutical compositions containing calcitonin and sucrose fatty acid esters" y el documento JP-A-63039822 tratan de una composición farmacéutica para administración nasal que comprende calcitonina y un éster de ácido graso de sacarosa contenidos en un diluyente o vehículo líquido adecuado para la administración nasal, y está caracterizado por el uso del éster de ácido graso de sacarosa como agente promotor de la absorción. El éster de ácido graso de sacarosa usado en los mismos incluye un éster de sacarosa con un ácido graso que tiene de 6 a 8 átomos de carbono tales como ácido caprílico, ácido cáprico, ácido mirístico, ácido palmítico, o ácido esteárico. El éster se mantiene en la composición en una cantidad del 0,1 al 30% en peso cuando la composición es líquida o semisólida, o del 0,1 al 90% en peso cuando la composición es sólida.

La composición está caracterizada por el uso del éster de ácido graso de sacarosa como un agente promotor de la absorción en una composición para la administración nasal que contiene calcitonina, siendo dicho éster una alternativa de un tensioactivo convencional, especialmente un tensioactivo de tipo éter que se ha demostrado que ejerce un excelente efecto promotor de la absorción destruyendo la mucosa nasal para acelerar la permeación nasal del fármaco pero que no es práctico debido a la potente citotoxiciad como consecuencia del daño tisular.

La composición farmacéutica para la administración nasal puede estar en forma de una solución acuosa o polvos sólidos. La solución acuosa debería ser preferiblemente de pH 3 a 5 desde el punto de vista de la seguridad. Un tampón que se usa en las soluciones incluye, por ejemplo, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido málico, y similares.

El documento EO-A-0 302 772 describe la composición de los polvos de administración nasal que contiene un péptido fisiológicamente activo como ingrediente activo y un ácido orgánico soluble en agua como promotor de la absorción, y opcionalmente un diluyente. El ácido orgánico soluble en agua incluye ácido succínico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido fumárico, etc. y está presente en una cantidad del 0,05 al 99,995% en peso. El diluyente que se usa en el documento EP-A-0 302 772 incluye sacarosas, polisacáridos, dextrinas, celulosas, etc.

El documento World Patent Index Latest Section Ch, Week 8780, Derwent Publications Ltd., Londres GB, Clase B, AN 87-053768 y el documento JP-A-62010020 describen una composición que comprende calcitonina y éster de ácido graso de sacarosa que tiene un valor de HLB en un intervalo de 11 a 16. Mediante el uso de tales ésteres de ácido graso de sacarosa que tienen un valor específico de HLB, la calcitonina puede ser absorbida eficazmente a través de la mucosa de la cavidad oral. El éster de ácido graso de sacarosa usado en la composición incluye un éster de sacarosa con un ácido graso tales como ácido esteárico, ácido palmítico, ácido oleico, o ácido láurico.

Los documentos Chemical Abstracts de Japón. Vol. 14, Nº 126, 9 de Marzo de 1990 y el documento JP-A-2003609 describen una preparación de liberación sostenida que comprende clorhidrato de nicardipina como un agente activo, un éster de ácido graso de sacarosa y un ácido orgánico. Ya que el clorhidrato de nicardipina muestra un corto periodo de tiempo para un nivel eficaz en sangre y se disuelve en los jugos gástricos pero no en los jugos intestinales, es necesario hacer un clorhidrato de nicardipina que sea soluble en los jugos intestinales para preparar una preparación de liberación sostenida para este fármaco. Para resolver este problema, se usan un mono-éster de tipo éster de ácido graso de sacarosa y un ácido orgánico para disolver el clorhidrato de nicardipina en el jugo intestinal. De acuerdo con esto, se usa una combinación del éster de ácido graso de sacarosa y el ácido orgánico para lograr la solubilidad del clorhidrato de nicardipina en el jugo intestinal pero no para promover la absorción en el tracto intestinal.

Breve descripción de la invención

De acuerdo con los intensos estudios que se han llevado a cabo, se ha descubierto que incorporando una combinación de un ácido orgánico y un éster de ácido graso de sacarosa como un agente promotor de la absorción en la composición, el polipéptido fisiológicamente activo puede ser absorbido eficazmente a través del tracto intestinal o de la membrana mucosa en la cavidad oral y, por lo tanto, la composición es útil para la administración oral o para administración a la cavidad oral.

Un objeto de la invención es proporcionar una composición farmacéutica que contiene polipéptidos fisiológicamente activos y que es apropiada para la administración oral o para administración a la cavidad oral. Otro objeto de la invención es promover la absorción del polipéptido fisiológicamente activo a través del tracto intestinal o de la membrana mucosa en la cavidad oral mediante el uso de una combinación de un ácido orgánico y un éster de ácido graso de sacarosa como un agente promotor de la absorción. Otro objeto de la invención es proporcionar una composición de solubilización rápida apropiada para la aplicación a la cavidad oral. Estos y otros objetos y ventajas de la invención serán evidentes para los especialistas en la técnica a partir de la siguiente descripción.

Breve descripción de los dibujos

La Figura 1 es un gráfico que muestra los efectos para promover la absorción de la calcitonina humana (CT-h) por una combinación de ésteres de ácido graso de sacarosa y ácido tartárico.

La Figura 2 es un gráfico que muestra los efectos de un suero bajo en calcio acompañados de los efectos para promover la absorción de CT-h por una combinación de varios ésteres de ácido graso de sacarosa y ácido tartárico.

La Figura 3 es un gráfico que muestra una comparación en los efectos del suero bajo en calcio entre el uso de una combinación de laurato de sacarosa y ácido tartárico, y el uso de cada uno de ellos por separado.

La Figura 4 es un gráfico que muestra una comparación en los efectos para promover la absorción de CT-h entre el uso de una combinación de laurato de sacarosa y ácido tartárico, y el uso de cada uno de ellos por separado.

La Figura 5 es un gráfico que muestra los efectos para promover la absorción de una hormona estimulante del tiroides por una combinación de estearato de sacarosa y ácido tartárico.

La Figura 6 es un gráfico que muestra los efectos para promover la absorción de una hormona adrenocorticotrófica por una combinación de palmitato de sacarosa y ácido tartárico.

La Figura 7 es un gráfico que muestra los efectos para promover la absorción de un comprimido sublingual de calcitonina.

La Figura 8 es un gráfico que muestra los efectos para promover la absorción de la calcitonina por una combinación de varios ésteres de ácido graso de sacarosa y ácido tartárico en una composición de solubilización rápida.

Descripción detallada de la invención

La composición farmacéutica que contiene polipéptidos fisiológicamente activos comprende, como un ingrediente activo, una cantidad eficaz de un polipéptido fisiológicamente activo, un agente promotor de la absorción que consiste en una combinación de un ácido orgánico y un éster de ácido graso de sacarosa en mezcla con un vehículo o diluyente convencional farmacéuticamente aceptable, que es apropiada para la administración oral o para la administración en la cavidad oral.

El ácido orgánico usado como uno de los agentes promotores de la absorción incluye ácido acético, ácido butírico, ácido fumárico, ácido malónico, ácido ftálico, ácido propiónico, ácido glutárico, ácido adípico, ácido valérico, ácido caproico, ácido maleico, ácido ascórbico, ácido isoascórbico, ácido málico, ácido succínico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, de los que los preferidos son ácido tartárico, ácido cítrico, ácido málico, ácido láctico, ácido benzoico y ácido succínico. Estos ácidos orgánicos pueden usarse por separado o en combinación de dos o más de ellos. La cantidad de ácidos orgánicos puede variar dependiendo de los tipos de preparación, pero en el caso de una composición para administración oral, se usa en una cantidad del 0,1 al 70% en peso, preferiblemente del 1 al 50% en peso, basado en el peso total de la composición. En el caso de una composición apropiada para administración a la cavidad oral (comprimido sublingual), se usa en una cantidad del 0,1 al 30% en peso, preferiblemente del 2 al 20% en peso, basado en el peso total de la composición. Además, en el caso de una preparación de solubilización rápida para su aplicación a la cavidad oral, se usa en una cantidad del 30 al 90% en peso, preferiblemente del 50 al 80% en peso, basado en el peso total de la preparación (en la forma liofilizada).

El éster de ácido graso de sacarosa incluye estearato de sacarosa, palmitato de sacarosa, oleato de sacarosa, laurato de sacarosa, behenato de sacarosa, y erucato de sacarosa, de los que los preferidos son estearato de sacarosa, palmitato de sacarosa, oleato de sacarosa, y laurato de sacarosa. Estos ésteres de ácido graso de sacarosa pueden usarse por separado o en combinación de dos o más de ellos. La cantidad de ésteres de ácido graso de sacarosa puede variar dependiendo de los tipos de preparación, pero en el caso de una composición para administración oral, se usa en una cantidad del 0,1 al 50% en peso, preferiblemente del 0,5 al 30% en peso, basado en el peso total de la composición. En el caso de una composición apropiada para administración a la cavidad oral (comprimido sublingual), se usa en una cantidad del 0,1 al 20% en peso, preferiblemente del 1 al 10% en peso, basado en el peso total de la composición. Además, en el caso de una preparación de solubilización rápida para su administración a la cavidad oral, se usa una cantidad del 5 al 50% en peso, basado en el peso total de la preparación (en la forma liofilizada).

Los polipéptidos fisiológicamente activos usados en la invención son polipéptidos que tienen comparativamente un bajo peso molecular. Ejemplos apropiados de los polipéptidos fisiológicamente activos son insulina, angiotensina, vasopresina, desmopresina, LH-RH (hormona liberadora de la hormona luteinizante), somatostatina, calcitonina, glucagón, oxitocina, gastrinas, somatomedinas, secretina, ANP-h (péptido o factor natriurético auricular humano), ACTH (hormona adrenocorticotrópica), MSH (hormona estimulante de melanocitos), \beta-endorfina, dipéptido murámico, encefelinas, neurotensina, bombesina, PIV (polipéptido intestinal vasoactivo), CCK-8 (colecistoquina-8), PTH (hormona paratiroidea), CGRP (péptido relacionado con el gen de la calcitonina), TRH (hormona liberadora de la tirotropina), endotelina, TSH (hormona estimulante del tiroides), y sus derivados.

Los polipéptidos usados en la presente invención incluyen no sólo los polipéptidos de origen natural sino también los derivados fisiológicamente activos de ellos. Por ejemplo, las calcitoninas usadas en la presente invención incluyen no sólo las calcitoninas de origen natural tales como la calcitonina de salmón, la calcitonina humana, la calcitonina porcina, la calcitonina de anguila, la calcitonina de gallina, la calcitonina de rata, la calcitonina bovina, y la calcitonina de oveja, sino también productos análogos tales como la calcitonina de anguila-[ASU^{1,7}], es decir elcatonina.

Los polipéptidos fisiológicamente activos están contenidos en la composición en una cantidad suficiente para mostrar las actividades, que puede variar dependiendo de los tipos de polipéptidos. Por ejemplo, en el caso de calcitoninas, el contenido de ellas es una cantidad donde las calcitoninas pueden mostrar de manera suficiente sus actividades, apropiada para el tratamiento de la enfermedad de Paget, la hipercalcemia y la osteoporosis.

La composición puede contener opcionalmente proteínas animales y/o vegetales para prevenir cualquier enzimolisis indeseada de las proteínas durante la absorción tras la administración oral. Las proteínas animales y vegetales son preferiblemente las proteínas convencionales apropiadas para comidas o medicamentos.

Los ejemplos preferidos de proteínas animales son albúmina (por ejemplo albúmina de suero bovina, albúmina de suero humana, etc.), caseína, gelatina, y similares. Los ejemplos preferidos de proteínas vegetales son gluten, zeína, proteína de la soja, y similares. Estas proteínas animales y vegetales pueden usarse por separado o en combinación de una proteína animal y una proteína vegetal en una proporción apropiada. La cantidad de proteínas animales y/o vegetales que se van a incorporar en la composición puede variar dependiendo de los tipos de polipéptidos a estabilizar, pero es normalmente en el intervalo del 0,001 al 25% en peso basado en el peso total de la composición.

La composición incluye diversos tipos de composición, es decir composiciones para administración oral, tales como comprimidos, cápsulas, gránulos, etc., y composiciones para administración en la cavidad oral, tales como comprimidos sublinguales. Estas composiciones pueden prepararse de un modo convencional usando vehículos o diluyentes, tales como excipientes, aglutinantes, lubricantes.

Los vehículos usados para comprimidos incluyen excipientes tales como lactosa, sacarosa, glucosa, almidones, celulosa cristalina, etc. Que se usan normalmente en una cantidad del 50 al 90% en peso basado en el peso total de la composición; aglutinantes tales como hidroxipropilcelulosa, carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, goma arábiga, gelatina, alcohol de polivinilo, polivinilpirrolidona, tragacanto, alginato sódico, etc. que se usan normalmente en una cantidad del 1 al 25% en peso basado en el peso total de la composición; lubricantes tales como estearato de magnesio, estearato de calcio, talco, etc. que se usan normalmente en una cantidad del 0,5 al 3% en peso basado en el peso total de la composición.

Los materiales para el recubrimiento entérico incluyen ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato ftalato de celulosa, copolímero metacrílico, y similares.

Los vehículos usados para las comprimidos sublinguales incluyen excipientes tales como lactosa, sacarosa, manitol, sorbitol, almidones, etc. que se usan normalmente en una cantidad del 50 al 90% en peso basado en el peso total de la composición; aglutinantes tales como celulosa cristalina, hidroxipropilcelulosa, carboximetilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, dextrina, etc. que se usan normalmente en una cantidad del 1 al 50% en peso basado en el peso total de la composición; disgregantes tales como carboximetilcelulosa cálcica, hidroxipropilmetilcelulosa inferior sustituida, almidones, etc. que se usan normalmente en una cantidad del 1 al 50% en peso basado en el peso total de la composición; lubricantes tales como estearato de magnesio, estearato de calcio, talco, etc. que se usan normalmente en una cantidad del 0,5 al 3% en peso basado en el peso total de la composición.

La composición para administración a la cavidad oral, particularmente comprimidos sublinguales, incluye una composición que se disuelve rápidamente en la cavidad oral. La composición de solubilización rápida se prepara usando uno o más vehículos tales como gelatina, agar, polivinilpirrolidona, o gomas naturales (por ejemplo goma guar, goma de algarrobo, etc.) en lugar de excipientes, aglutinantes y lubricantes, y mezclando homogéneamente los polipéptidos activos y los agentes promotores de la absorción con los vehículos y luego liofilizando la mezcla de un modo convencional.

La presente invención y los efectos de la misma se ilustran mediante los siguientes Experimentos y Ejemplos.

Experimento 1

Los efectos para promover la absorción de calcitonina por una combinación de varios ácidos orgánicos y varios ésteres de ácido graso de sacarosa:

Se prepararon soluciones que contienen albúmina de suero bovino (BSA) 0,3% p/v, un agente promotor de la absorción (una combinación de varios ácidos orgánicos 0,5 y 1,0% p/v y laurato de sacarosa 0,5% p/v) y calcitonina humana (CT-h) 5 \mug/ml.

Ratas Wistar macho (que pesan aproximadamente 250 g) se anestesiaron con Nembutal, y antes de administrarles la solución de ensayo (la solución de calcitonina preparada anteriormente), se extrajo sangre de la vena yugular externa derecha. Tras someter a las ratas a ventrotomía, se administró cada solución de calcitonina a la parte inferior del intestino delgado por un método de bucle cerrado en una cantidad de 0,1 ml por cada 100 g de rata. Tras la administración, se extrajo sangre a intervalos (tras 5, 15, 30 y 60 minutos). Después de que se separara el suero, se midió la concentración de calcio en el suero con el equipo Calcio C (fabricado por Wako Junyaku K.K., Japón) (n = 3). Los resultados se muestran en la Tabla 1.

TABLA 1

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1

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Como se muestra en la Tabla 1, en cada solución de ensayo, se observa la disminución del calcio en el suero.

Experimento 2

Los efectos para promover la absorción de una sustancia activa por medio del uso de ésteres de ácido graso de sacarosa que tienen diferentes valores HLB:

Se prepararon soluciones que contienen BSA 0,3% p/v, un agente promotor de la absorción (una combinación de ácido tartárico 1,0% p/v y cada uno de los siguientes ésteres de ácido graso de sacarosa 0,5% p/v) y CT-h 10
\mug/ml.

2

Como solución de referencia, se usó una solución de tampón acetato 0,1 M que contiene BSA 0,3% p/v, ácido tartárico 1,0% p/v y CT-h 10 \mug/ml.

Del mismo modo como se describe en el Experimento 1, se administró la solución de ensayo, y se extrajo sangre a intervalos (después de 5, 15, 30 y 60 minutos). Después de que se separara el suero, la concentración de CT-h en el suero se midió por RIA. Los resultados se muestran en la Figura 1 adjunta, donde el valor se muestra por la diferencia con el valor inicial.

Como se muestra en la Figura 1, las soluciones de calcitonina de la invención mostraron concentraciones de CT-h en sangre que llegaron a ser máximas a los 5 minutos de la administración y mostraron una concentración más alta de CT-h en sangre que la de la solución de referencia (usando sólo ácido tartárico).

Experimento 3

Los efectos para promover la absorción de una sustancia activa mediante el uso de ésteres de ácido graso de sacarosa que contienen diferentes residuos de ácido graso:

Mediante el uso de ésteres de sacarosa que tienen HLB 16 y diferentes residuos de ácido graso, se prepararon soluciones que contienen BSA 0,3% p/v, un agente promotor de la absorción (una combinación de ácido tartárico 1,0% p/v y cada uno de los siguientes ésteres de ácido graso de sacarosa 0,5% p/v) y CT-h 5 \mug/ml.

Ésteres de ácido graso de sacarosa	Residuo de ácido graso
1. Estearato de sacarosa (S-1670)	ácido esteárico
2. Palmitato de sacarosa (S-1670)	ácido palmítico
3. Laurato de sacarosa (L-1695)	ácido láurico

Del mismo modo como se describe en el Experimento 1, la solución de ensayo se administró a las ratas, y se extrajo sangre a intervalos, y la concentración de calcio en suero se midió igualmente. Los resultados se muestran en la Figura 2 adjunta.

Como se muestra en la Figura 2, en todas las soluciones de ensayo, se observó una disminución de la concentración de calcio en sangre cuando el residuo de ácido graso era diferente.

Experimento 4

Comparación de los efectos para promover la absorción de una sustancia activa entre el uso de ácido tartárico o un éster de ácido graso de sacarosa por separado y el uso de una combinación de los mismos:

Se prepararon soluciones que contienen BSA 0,3% p/v, un agente promotor de la absorción (una combinación de ácido tartárico 1,0% p/v y laurato de sacarosa 0,5% p/v) y CT-h 5 \mug/ml, y soluciones que contienen BSA 0,3% p/v, un agente promotor de la absorción (tanto ácido tartárico o laurato de sacarosa por separado) y CT-h 5 \mug/ml.

Del mismo modo como se describe en el Experimento 1, se administró la solución de ensayo a las ratas, y se extrajo sangre a intervalos. Después de separar el suero, se midió la concentración de CT-h y la concentración de CT-h en suero. Los resultados se muestran en las Figuras 3 y 4 adjuntas.

Como se muestra en la Figuras 3 y 4, en vista de la disminución de la concentración de calcio en sangre y el cambio de la concentración de CT-h en sangre, el agente promotor de la absorción que consiste en una combinación de ácido tartárico y laurato de sacarosa mostraron los mayores efectos para promover la absorción de CT-h en comparación con el uso de ácido tartárico y laurato de sacarosa por separado.

Experimento 5

Efectos para promover la absorción de TSH:

Se preparó una solución que contiene BSA 0,3% p/v, un agente promotor de la absorción (una combinación de ácido tartárico 1,0% p/v y estearato de sacarosa (S-1670) 0,5% p/v) y TSH 500 \mug/ml. Como solución de referencia, se preparó una solución que contiene BSA 0,3% p/v y TSH 500 \mug/ml.

Del mismo modo como se describe en el Experimento 1, se administró la solución de ensayo a las ratas en una cantidad de TSH 100 \mug/ml por cada rata y se extrajo sangre a intervalos. Después de separar el suero, la concentración de TSH en sangre se midió con RIA. Los resultados se muestran en la Figura 5 adjunta.

Como se muestra en la Figura 5, la solución de la invención mostró mucho mayor incremento de concentración de TSH en sangre que la solución de referencia que no contiene agente promotor de la absorción.

Experimento 6

Efectos para promover la absorción de ACTH:

Se preparó una solución que contenía BSA 0,3% p/v, un agente promotor de la absorción (una combinación de ácido tartárico 1,0% p/v y palmitato de sacarosa (p-1670) 0,5% p/v) y ACTH 500 \mug/ml. Como solución de referencia, se preparó una solución que contiene BSA 0,3% p/v y ACTH 500 \mug/ml.

Del mismo modo que se describe en el Experimento 1, se administró la solución de ensayo a las ratas en una cantidad de 100 \mug de ACTH por cada rata y la sangre se extrajo a intervalos. Después de separar el suero, la concentración de ACTH en sangre se midió por RIA. Los resultados se muestran en la Figura 6 que adjunta.

Como se muestra en la Figura 6, la solución que se usa como agente promotor de la invención mostró mucho mayor incremento de la concentración de ACTH que la solución de referencia que no contiene agente promotor de la absorción.

Ejemplo 1 Comprimidos

De acuerdo con la formulación de comprimidos que se muestra en la Tabla 2, se mezclan lactosa, almidón de maíz, ácido tartárico, un éster de ácido graso de sacarosa (Ryoto Sugar Ester L-1695, fabricado por Mitsubishi Chemical, Japón), CT-h y BSA, y se añade a ello una solución acuosa de hidroxipropilcelulosa (HPC). La mezcla se amasa y extruye en forma granulada para producir gránulos. Los gránulos se mezclan con estearato de magnesio, y la mezcla se hace en comprimidos con una máquina de hacer comprimidos para producir comprimidos sin refinar (cada una con un diámetro de 8 mm, y un peso de 250 mg).

TABLA 2

Componentes del comprimidos	Cantidad
Lactosa	22,8 g
Almidón de maíz	21,0 g
Éster de ácido graso de sacarosa	1,5 g
Ácido tartárico	3,0 g
Calcitonina humana (CT-h)	0,1 g
Albúmina de suero bovina (BSA)	0,3 g
Hidroxipropilcelulosa (HPC)	1,2 g
Estearato de magnesio	0,1 g

Los comprimidos sin refinar preparados de esta manera se recubren de un preparado líquido de acuerdo con la formulación de recubrimiento que se muestra en la Tabla 3 con un buen recubrimiento para producir los comprimidos deseados.

TABLA 3

Formulación de recubrimiento	Cantidad
Acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa	10 g
Citrato de trietilo	2 g
Etanol	80 g
Agua	8 g

Ejemplo 2 Cápsulas

De acuerdo con la formulación de cápsulas que se muestra en la Tabla 4, se mezclan ácido málico, un éster de ácido graso de sacarosa (Ryoto Sugar Ester L-1698, fabricado por Mitsubishi Chemical, Japón), calcitonina de salmón y BSA, y la mezcla (cada una de 100 mg) se inserta en una cápsula Japan Pharmacopeia del Nº 4 para producir cápsulas.

TABLA 4

Componentes de la cápsula	Cantidad
Ácido málico	12,4 g
Éster de ácido graso de sacarosa	6,0 g
Calcitonina de salmón	0,4 g
Albúmina de suero bovina (BSA)	1,2 g

Las cápsulas preparadas de esta manera se recubren con un líquido de recubrimiento preparado de acuerdo con la formulación de recubrimiento que se muestra en la Tabla 5 con un granulador fluidizado para producir las cápsulas deseadas.

TABLA 5

Formulación de recubrimiento	Cantidad
Copolímero metacrílico-S	20 g
Aceite de ricino	3 g
Etanol	377 g

Ejemplo 3 Gránulos

De acuerdo con la formulación de gránulo que se muestra en la Tabla 6, se mezcla lactosa, almidón de maíz, calcitonina humana, BSA, ácido cítrico y un éster de ácido graso de sacarosa, y a ello se añade una solución acuosa de HPC. La mezcla se amasa y extruye en forma granulada para producir gránulos.

TABLA 6

Componentes del gránulo	Cantidad
Lactosa	7,2 g
Almidón de maíz	12,3 g
Calcitonina humana	0,2 g
Albúmina de suero bovina (BSA)	0,6 g
Ácido cítrico	6,2 g
Éster de ácido graso de sacarosa	3,0 g
Hidroxipropilcelulosa (HPC)	0,5 g

Los gránulos preparados de esta manera se recubren de una película con un líquido de recubrimiento preparado de acuerdo con la formulación de recubrimiento que se muestra en la Tabla 7 con un granulador fluidizado para producir los gránulos deseados.

TABLA 7

Formulación de recubrimiento	Cantidad
Copolímero metacrílico-S	30 g
Aceite de ricino	1,5 g
Talco	15 g
Etanol	498 g
Agua purificada	55,5 g

Ejemplo 4 Comprimidos sublinguales

De acuerdo con la formulación que se muestra en la Tabla 8, se mezclan lactosa, almidón de maíz, hidroxipropilcelulosa, estearato de sacarosa, y calcitonina humana, y se formaron comprimidos con la mezcla con una máquina de hacer comprimidos para producir comprimidos sublinguales.

TABLA 8

Componentes del comprimido sublingual	Cantidad
Lactosa	75, 6 g
Almidón de maíz	13 g
Hidroxipropilcelulosa	1 g
Estearato de sacarosa	3 g
Ácido tartárico	7 g
Calcitonina humana (CT-h)	0,4 g

Ejemplo 5 Comprimidos sublinguales

De acuerdo con la formulación que se muestra en la Tabla 9, los comprimidos sublinguales deseados se preparan del mismo modo como se describe en el Ejemplo 4.

TABLA 9

Componentes del comprimido sublingual	Cantidad
Lactosa	58,8 g
Celulosa cristalina	24 g
Polivinilpirrolidona	3 g
Palmitato de sacarosa	4 g
Ácido málico	10 g
Calcitonina humana (CT-h)	0,2 g

Ejemplo 6 Comprimidos sublinguales

De acuerdo con la formulación que se muestra en la Tabla 10, los comprimidos sublinguales deseados se preparan del mismo modo como se describe en el Ejemplo 4.

TABLA 10

Componentes del comprimido sublingual	Cantidad
Lactosa	67 g
Sorbitol	4 g
Manitol	8,4 g
Carboximetilcelulosa sódica	2,6 g
Oleato de sacarosa	5 g
Ácido cítrico	12 g
Calcitonina de salmón	1 g

Experimento 7

Efectos para promover la absorción de calcitonina en comprimidos sublinguales:

Los comprimidos sublinguales preparados como en los Ejemplos 4 y 5 se usaron como material de ensayo (contenido de calcitonina, 1 mg o 0,5 mg por cada comprimido, 250 mg).

El material de ensayo (cada comprimido) se administró por ruta sublingual a un macho de perro Beagle que ayunó durante la noche. Tras la administración se extrajo sangre a intervalos (tras 5, 10, 15, 20, 30, 45, 60 y 120 minutos). Después de separar el suero, la concentración de calcitonina humana en sangre se midió por RIA. Los resultados se muestran en la Figura 7 adjunta.

Ejemplo 7 Preparación de solubilización rápida

De acuerdo con la formulación que se muestra en la Tabla 11, se disuelve calcitonina de salmón 10 mg, ácido tartárico 2 g, y estearato de sacarosa 1 g en una solución de gelatina acuosa (1% p/v) 10 ml. La solución (cada 1 ml) se añade a un recipiente, seguido de liofilización para producir la preparación de solubilización rápida deseada (comprimidos sublinguales).

TABLA 11

Componentes de la preparación de	Cantidad
solubilización rápida
Solución de gelatina acuosa (1% p/v)	10 ml
Ácido tartárico	2 g
Estearato de sacarosa	1 g
Calcitonina de salmón	10 mg

Ejemplo 8 Preparación de solubilización rápida

De acuerdo con la formulación que se muestra en la Tabla 12, la preparación de solubilización rápida (comprimidos sublinguales) se prepara del mismo modo como se describe en el Ejemplo 7.

TABLA 12

Componentes de la preparación de	Cantidad
solubilización rápida
Solución de gelatina acuosa (1% p/v)	10 ml
Ácido cítrico	1 g
Oleato de sacarosa	0,2 g
Calcitonina humana	10 mg

Experimento 8

Efectos para promover la absorción de calcitonina por medio del uso de varios ácidos orgánicos y un éster de ácido graso de sacarosa en composición de solubilización rápida:

Los materiales de ensayo se prepararon por disolución de calcitonina de salmón 3 mg, un ácido orgánico 20% p/v, y estearato de sacarosa (S-970) 10% p/v en una solución de gelatina acuosa (1% p/v) 3 ml, añadiendo la solución (cada 1 ml) en un recipiente, seguido de liofilización.

Cada uno de los materiales de ensayo se administró por ruta sublingual a un macho de perro Beagle que ayunó durante la noche, y se extrajo la sangre a intervalos (tras 10, 20, 30, 45 y 60 minutos). Después de separar el suero, se midió la concentración de calcio en suero con el equipo Calcium C (fabricado por Wako Junyaku K.K., Japón) (n = 3). Los resultados se muestran en la Tabla 13.

Como se muestra en la Tabla 13, en cada material que usa cualquier ácido orgánico, se observó la disminución de la concentración de calcio en sangre, mientras que no se observó disminución de la concentración de calcio en sangre en el material que no usa ácido orgánico.

TABLA 13

3

Experimento 9

Los efectos para promover la absorción de una sustancia activa mediante el uso de ésteres de ácido graso de sacarosa que tienen diferentes valores HLB en composiciones de solubilización rápida:

Los materiales de ensayo se prepararon por disolución de calcitonina de salmón 3 mg, ácido tartárico 20% p/v, y cada éster de ácido graso de sacarosa 10% p/v en una disolución de gelatina acuosa (1% p/v) 3 ml, añadiendo la solución (cada 1 ml) a un recipiente, seguido de liofilización.

Del mismo modo como se describe en el Experimento 8, el material de ensayo se administró al perro, y se extrajo la sangre a intervalos, y se midió la concentración de calcio en sangre. Los resultados se muestran en la tabla 14.

Como se muestra en la tabla 14, en cada material que usa ésteres de ácido graso de sacarosa que tienen varios valores HLB, se ha observado la disminución de la concentración de calcio en sangre.

TABLA 14

4

Experimento 10

Los efectos de la concentración de un ácido orgánico y un éster de ácido graso de sacarosa en la absorción del ingrediente activo en composición de solubilización rápida:

Los materiales de ensayo se prepararon por disolución de calcitonina humana 3 mg, ácido cítrico y estearato de sacarosa (S-970) en la concentración que se muestra en la Tabla 15, en solución de gelatina acuosa (1% p/v) 3 ml, añadiendo la solución (cada 1 ml) a un recipiente, seguido de liofilización.

Del mismo modo que en el Experimento 8, el material de ensayo se administró al perro, y se extrajo la sangre a intervalos. Después de separar el suero, se midió la concentración de calcitonina en suero por RIA. Los resultados se muestran en la Tabla 15.

Como se muestra en la Tabla 15, en los materiales de ensayo a todas las concentraciones de ácido orgánico y éster de ácido graso de sacarosa, se observó la absorción de la calcitonina humana, pero el efecto promotor de la absorción llegó a ser más débil con la disminución de la concentración del agente promotor de la absorción.

TABLA 15

Concentración de agentes	Máxima concentración de calcitonina
promotores de la absorción	humana en promedio (pg/ml)
S-970	Ácido cítrico
10,0	20,0	1652
5,0	10,0	1116
2,5	5,0	191
1,0	2,0	86

Experimento 11

Los efectos para promover la absorción de calcitonina por medio del uso de una combinación de un ácido orgánico y un éster de ácido graso de sacarosa en composición de solubilización rápida:

Los materiales de ensayo se prepararon por disolución de calcitonina humana (CTL-h) 3 mg, ácido tartárico 10% p/v, y estearato de sacarosa (S-570) 2% p/v en una solución de gelatina acuosa (1% p/v) 3 ml, añadiendo la solución (cada 1 ml) a un recipiente, seguido de liofilización.

Del mismo modo como se describe en el Experimento 8, el material de ensayo se administró al perro, y se extrajo la sangre a intervalos. Tras separar el suero, se midió la concentración de calcio en sangre con el equipo Calcium C (fabricado por Wako Junyaku K.K., Japón), la concentración de fósforo en sangre con el ensayo Phosphur-C (fabricado por Wako Junyaku K.K., Japón), y la concentración de calcitonina humana en sangre por RIA. Los resultados se muestran en la Figura 8 adjunta.

Como se muestra en la Figura 8, con un incremento de calcitonina humana en sangre, las concentraciones de calcio y fósforo en sangre disminuyeron.

Efectos de la invención

Cuando se administran hormonas polipeptídicas por vía oral, generalmente se descomponen por una proteasa y por lo tanto se absorben de manera insuficiente y no pueden mostrar sus actividades fisiológicas de manera suficiente. Desde este punto de vista, de acuerdo con la presente invención, debido al uso de un agente promotor de la absorción, la hormonas polipeptídicas pueden ser altamente absorbidas en el tracto intestinal y en la membrana de la cavidad oral y, de ese modo, las hormonas pueden mostrar sus actividades fisiológicas incluso por administración oral o por administración a la cavidad oral.

Claims

1. Uso de un agente promotor de la absorción que consiste en un ácido orgánico y un éster de ácido graso de sacarosa para la preparación de una composición farmacéutica para administración oral o para administración a la cavidad oral que comprende un polipéptido fisiológicamente activo como un ingrediente activo.

2. El uso, de acuerdo con la reivindicación 1, donde: el ácido orgánico es un miembro seleccionado entre el grupo compuesto por ácido acético, ácido butírico, ácido fumárico, ácido malónico, ácido ftálico, ácido propiónico, ácido glutárico, ácido adípico, ácido valérico, ácido caproico, ácido maleico, ácido ascórbico, ácido isoascórbico, ácido málico, ácido succínico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido cítrico y ácido benzoico, y el éster de ácido graso de sacarosa es un miembro seleccionado entre el grupo compuesto por estearato de sacarosa, palmitato de sacarosa, oleato de sacarosa, laureato de sacarosa, behenato de sacarosa y erucato de sacarosa.

3. El uso, de acuerdo con la reivindicación 1, donde el péptido es un miembro seleccionado entre el grupo compuesto por insulina, angiotensina, vasopresina, desmopresina, LH-RH (hormona liberadora de la hormona luteinizante), somatostatina, calcitonina, glucagón, oxitocina, gastrinas, somatomedinas, secretina, ANP-h (péptido o factor natriurético auricular humano), ACTH (hormona adrenocorticotrópica), MSH (hormona estimulante de melanocitos), \beta-endorfina, dipéptido murámico, encefelinas, neurotensina, bombesina, PIV (polipéptido intestinal vasoactivo), CCK-8 (colecistoquina-8), PTH (hormona paratiroidea), CGRP (péptido relacionado con el gen de la calcitonina), TRH (hormona liberadora de la tirotropina), endotelina, TSH (hormona estimulante del tiroides), y sus derivados.

4. El uso de un agente promotor de la absorción que consiste en un ácido orgánico y un éster de ácido graso de sacarosa para la preparación de una composición farmacéutica para administración oral o para administración a la cavidad oral que comprende una cantidad eficaz de un polipéptido fisiológicamente activo mezclado con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable,

donde dicho péptido fisiológicamente activo es un miembro seleccionado entre el grupo compuesto por insulina, angiotensina, vasopresina, desmopresina, LH-RH (hormona liberadora de la hormona luteinizante), somatostatina, calcitonina, glucagón, oxitocina, gastrinas, somatomedinas, secretina, ANP-h (péptido o factor natriurético auricular humano), ACTH (hormona adrenocorticotrópica), MSH (hormona estimulante de melanocitos), \beta-endorfina, dipéptido murámico, encefelinas, neurotensina, bombesina, PIV (polipéptido intestinal vasoactivo), CCK-8 (colecistoquina-8), PTH (hormona paratiroidea), CGRP (péptido relacionado con el gen de la calcitonina), TRH (hormona liberadora de la tirotropina), endotelina, TSH (hormona estimulante del tiroides), y sus derivados;

donde dicho ácido orgánico es un miembro seleccionado entre el grupo compuesto por ácido acético, ácido butírico, ácido fumárico, ácido malónico, ácido ftálico, ácido propiónico, ácido glutárico, ácido adípico, ácido valérico, ácido caproico, ácido maleico, ácido ascórbico, ácido isoascórbico, ácido málico, ácido succínico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido cítrico y ácido benzoico, y una combinación de uno o más de ellos;

donde dicho éster de ácido graso de sacarosa es un miembro seleccionado entre el grupo compuesto por estearato de sacarosa, palmitato de sacarosa, oleato de sacarosa, laureato de sacarosa, behenato de sacarosa y erucato de sacarosa y una combinación de uno o más de ellos; y

donde dicho ácido orgánico está presente en una cantidad del 0,1 al 70% en peso basado en la cantidad total de la composición, y dicho éster de ácido graso de sacarosa está presente en una cantidad del 0,1 al 50% en peso basado en la cantidad total de la composición cuando la composición está en la forma para administración oral, o

dicho ácido orgánico está presente en una cantidad del 0,1 al 30% en peso basado en la cantidad total de la composición, y dicho éster de ácido graso de sacarosa está presente en una cantidad del 0,1 al 20% en peso basado en la cantidad total de la composición cuando la composición está en la forma para administración a la cavidad oral o

dicho ácido orgánico está presente en una cantidad del 30 al 90% en peso basado en la cantidad total de la composición, y dicho éster de ácido graso de sacarosa está presente en una cantidad del 5 al 50% en peso basado en la cantidad total de la composición cuando la composición está en la forma de composición de solubilización rápida para administración a la cavidad oral.

5. El uso de acuerdo con la reivindicación 4, donde la calcitonina es calcitonina de anguila [ASU^{1,7}].

6. El uso de acuerdo con la reivindicación 4, donde la composición es una composición para administración oral.

7. El uso de acuerdo con la reivindicación 4, donde la composición es una composición para administración sublingual.

8. El uso de acuerdo con la reivindicación 7, donde la composición es una composición de solubilización rápida.