ES2231257T3 - Dispositivo para la administracion de farmacos. - Google Patents
Dispositivo para la administracion de farmacos.Info
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Abstract
Dispositivo oftálmico (50) para la administración de fármacos que comprende: un cuerpo (80) que presenta: una superficie de esclerótica (82) con un radio de curvatura que facilita el contacto con la esclerótica (58) de un ojo humano (52); un hueco (102) con una abertura (104) en dicha superficie de la esclerótica; y una geometría que facilita la disposición de dicho dispositivo en una superficie externa de dicha esclerótica, debajo de la cápsula de Tenon (74) de dicho ojo y en un segmento posterior (68) de dicho ojo; y un núcleo interno (106) dispuesto en dicho hueco y que comprende un agente farmacéuticamente activo.
Description
Dispositivo para la administración de
fármacos.
La presente invención se refiere en general a
unos implantes biocompatibles para la administración localizada de
agentes farmacéuticamente activos en el tejido corporal. Más
particularmente, la presente invención se refiere a unos implantes
biocompatibles para la administración localizada de agentes
farmacéuticamente activos en el segmento posterior del ojo.
Varias enfermedades y trastornos del segmento
posterior del ojo amenazan la visión. La degeneración macular
relacionada con la edad (ARMD), la neovascularización de la
coroides (CNV), las retinopatías (es decir la retinopatía diabética
y la vitreorretinopatía), la retinitis (es decir, la retinitis por
citomegalovirus (CMV)), la uveítis, el edema macular y el glaucoma
son varios ejemplos.
La degeneración macular relacionada con la edad
(ARMD) es la principal causa de ceguera en los ancianos. ARMD ataca
el centro de la visión y lo hace borroso, haciendo difícil o
imposible la lectura, la conducción y otras tareas de detalle.
Aproximadamente 200.000 nuevos casos de ARMD aparecen cada año solo
en los Estados Unidos. Las estimaciones actuales ponen de manifiesto
que aproximadamente el cuarenta por ciento de la población de más
de 75 años y aproximadamente el veinte por ciento de la población
de más de 60 años, padecen algún grado de degeneración macular. La
ARMD "húmeda" es el tipo de ARMD que produce más a menudo la
ceguera. En la ARMD húmeda, los vasos sanguíneos de la coroides
recién formados (neovascularización de la coroides (CNV)) pierden
fluido y producen daños progresivos en la retina.
En el caso particular de la CNV en ARMD, se están
desarrollando actualmente dos procedimientos principales de
tratamiento, (a) la fotocoagulación y (b) la utilización de
inhibidores de angiogénesis. Sin embargo, la fotocoagulación puede
resultar perjudicial para la retina y no es práctica cuando la CNV
se encuentra en la proximidad de la fóvea. Además, la
fotocoagulación produce con frecuencia CNV recurrente a lo largo del
tiempo. La administración oral o parenteral (no ocular) de
compuestos anti-angiogénicos se está probando,
asimismo, como un tratamiento generalizado para la ARMD. Sin
embargo, debido a restricciones metabólicas específicas para el
fármaco, la administración generalizada proporciona normalmente
unas concentraciones de fármaco subterapéuticas en el ojo. Por
consiguiente, para conseguir unas concentraciones de fármaco
intraoculares eficaces, se necesitan dosis inaceptablemente
elevadas o dosis repetitivas convencionales. Con frecuencia las
inyecciones perioculares de estos compuestos dan como resultado que
el fármaco se elimine rápidamente y se consuman en el ojo, a través
de los vasos sanguíneos perioculares y del tejido blando, en la
circulación general. Las inyecciones intraoculares repetitivas
pueden producir graves complicaciones, con frecuencia la ceguera,
tales como la separación de la retina y la endoftalmitis.
Para evitar las complicaciones relacionadas con
los tratamientos descritos anteriormente y para proporcionar un
mejor tratamiento ocular, los investigadores han sugerido varios
implantes dirigidos a la administración localizada de compuestos
anti-angiogénicos en los ojos. La patente U.S. nº
5.824.072 de Wong da a conocer un implante polimérico no
biodegradable con un agente farmacéuticamente activo dispuesto en
el mismo. El agente farmacéuticamente activo se difunde a través del
cuerpo del polímero del implante en el tejido elegido como
objetivo. El agente farmacéuticamente activo puede comprender
fármacos para el tratamiento de la degeneración macular y de la
retinopatía diabética. El implante se sitúa sustancialmente en el
fluido lacrimal en la superficie externa del ojo sobre una zona
avascular y puede estar anclado en la conjuntiva o en la
esclerótica; fuera de la esclerótica o dentro de la esclerótica en
toda la zona avascular; sustancialmente dentro del espacio
supracoroideo en toda una zona avascular tal como la parte plana o
una zona avascular producida quirúrgicamente; o en comunicación
directa con el vítreo.
La patente U.S. nº 5.476.511 de Gwon et
al. da a conocer un implante polimérico para la colocación bajo
la conjuntiva del ojo. El implante se puede utilizar para
administrar unos inhibidores neovasculares para el tratamiento de
ARMD y fármacos para el tratamiento de retinopatías, retinitis y
retinitis por CMV. El agente farmacéuticamente activo se difunde a
través del cuerpo del polímero del implante.
La patente U.S. nº 5.773.019 de Ashton et
al. da a conocer un implante de polímero no bioerosionable para
la administración de determinados fármacos incluyendo los
esteroides angioestáticos y fármacos tales como ciclosporina para el
tratamiento de la uveítis. Una vez más, el agente farmacéuticamente
activo se difunde a través del cuerpo del polímero del
implante.
Todos los implantes descritos anteriormente
requieren un diseño y una preparación cuidadosa que permita la
difusión controlada del agente farmacéuticamente activo a través de
un cuerpo polímérico (dispositivos de matriz) o membrana polimérica
(dispositivos de depósito) en el punto deseado de la terapia. La
liberación del fármaco de estos dispositivos depende de las
características de porosidad y difusión de la matriz o de la
membrana, respectivamente. Estos parámetros deberían estar adaptados
para cada grupo del fármaco que se ha de utilizar con estos
dispositivos. Por consiguiente, estos requisitos aumentan en
general la complejidad y el coste de dichos
implantes.
implantes.
La patente U.S. nº 5.824.073 de Peyman da a
conocer un deformador para su colocación en el ojo. El deformador
presenta una parte sobresaliente que se utiliza para deformar o
aplicar presión a la esclerótica en todo el área macular del ojo.
Esta patente da a conocer que dicha presión disminuye la congestión
de la coroides y el flujo sanguíneo a través de la membrana
neovascular debajo de la retina que, a su vez, disminuye la
hemorragia y la acumulación del fluido debajo de la retina.
En el documento
DE-A-40 22 553a se describe un
dispositivo en varias formas de realización para la aplicación
cuantitativa, definida espacialmente y reproducible de sustancias,
en solución o en forma de suspensión o en forma de pomada, para la
córnea del ojo, por lo que se utilizan estas sustancias con fines
terapéuticos, de diagnóstico o de ensayo. Este dispositivo
comprende una lente de contacto con unas propiedades adecuadas para
el material y una depresión con unas dimensiones exactamente
configuradas, que se adapta a los volúmenes definidos de la
solución, suspensión o pomada y a partir del cual se liberan las
sustancias activas o sustancias indicadoras de manera espacialmente
uniforme y temporalmente controlada en el área de la superficie de
la córnea que está localizada enfrente de la depresión.
Por consiguiente, en el campo de los implantes
biocompatibles existe la necesidad de un dispositivo de
administración de fármacos quirúrgicamente implantable que pueda
llevar a cabo una administración segura, eficaz, de velocidad
controlada, localizada de una amplia variedad de agentes
farmacéuticamente activos para una superficie externa de la
esclerótica del ojo humano. El procedimiento quirúrgico para
implantar dicho dispositivo debería ser seguro, sencillo, rápido y
capaz de funcionar en un equipo ambulatorio. Teóricamente, dicho
dispositivo debería ser fácil y económico de fabricar. Además,
debido a su versatilidad y capacidad para administrar una amplia
variedad de agentes farmacéuticos, dicho implante se debería poder
utilizar en estudios clínicos para administrar varios agentes que
creen un estado físico específico en un paciente. En el campo
particular de la administración de fármacos oftálmicos, dicho
dispositivo implantable de administración de fármacos resulta
especialmente necesario para la administración localizada de
agentes farmacéuticamente activos para el segmento posterior del ojo
para combatir ARMD, CNV, retinopatías, retinitis, uveítis, edema
macular y glaucoma.
La invención es tal como se define en el conjunto
de reivindicaciones adjuntas.
La presente invención comprende un dispositivo
oftálmico de administración de fármacos que comprende un cuerpo que
presenta una superficie de esclerótica para la colocación próxima a
una esclerótica y un pocillo o cavidad que presenta una abertura en
la superficie de la esclerótica. En el hueco está dispuesto un
núcleo interno que comprende un agente farmacéuticamente
activo.
El dispositivo de la presente invención se puede
utilizar en un procedimiento de administración de un agente
farmacéuticamente activo en un ojo con esclerótica. El dispositivo
está dispuesto dentro del ojo, de modo que el agente
farmacéuticamente activo está en comunicación con la esclerótica a
través de la abertura.
En un aspecto adicional, el dispositivo de la
presente invención se puede utilizar en un procedimiento de
administración de un agente farmacéuticamente activo a un ojo con
esclerótica, a una cápsula de Tenon y a una mácula. El dispositivo
está dispuesto en una superficie externa de la esclerótica, bajo la
cápsula de Tenon y próximo a la mácula.
En aras de una comprensión más completa de la
presente invención y para otros objetivos y ventajas de la misma, se
hace referencia a la siguiente descripción considerada en conjunto
con los dibujos adjuntos en los que:
la figura 1 es una vista en sección lateral de un
dispositivo para administración de fármacos;
la figura 2 es una vista en sección lateral de un
segundo dispositivo para administración de fármacos;
la figura 3 es una vista en sección lateral que
ilustra esquemáticamente el ojo humano;
la figura 4 es una vista detallada en sección
transversal del ojo de la figura 3 a lo largo de la línea
4-4;
la figura 5 es una vista en perspectiva de un
dispositivo oftálmico de administración de fármacos según una forma
de realización preferida de la presente invención;
la figura 6A es una vista en sección lateral de
un dispositivo oftálmico de administración de fármacos de la figura
5;
la figura 6B es una vista ampliada en sección
transversal del dispositivo oftálmico de administración de fármacos
de la figura 6A tomada a lo largo de la línea 6B-6B;
y
la figura 7 es una ilustración gráfica de los
resultados de un estudio farmacocinético con conejos blancos de
Nueva Zelanda a los que se ha implantado el dispositivo oftálmico
de administración de fármacos de las figuras 5 a 6B, que muestra la
concentración media de un agente farmacéuticamente activo en un
punto elegido como objetivo en la retina y el coroides de los
conejos en función del tiempo.
Las formas de realización preferidas de la
presente invención y sus ventajas se comprenden mejor haciendo
referencia a las figuras 1 a 7 de los dibujos, utilizándose números
de referencia similares para las partes similares y
correspondientes de los diversos dibujos.
La figura 1 ilustra esquemáticamente un
dispositivo 10 para administración de fármacos útil para comprender
la presente invención. El dispositivo 10 se puede utilizar en
cualquier caso en que se requiera la administración localizada de un
agente farmacéuticamente activo en el cuerpo. A título de ejemplo,
se puede utilizar el dispositivo 10 para tratar un trastorno médico
del ojo, oído, nariz, garganta, piel, tejido subcutáneo o hueso. El
dispositivo 10 se puede utilizar en el hombre o en animales.
El dispositivo 10 comprende generalmente un
cuerpo 12 que presenta una superficie interna 14 y una superficie
externa 16. Tal como se muestra en la figura 1, el cuerpo 12
preferentemente presenta una geometría generalmente rectangular en
tres dimensiones con un extremo proximal 18 y un extremo distal 20.
El cuerpo 12 puede presentar cualquier otra geometría que disponga
de una superficie interna 14 para la colocación próxima a un tejido
elegido como objetivo en el cuerpo de un paciente. A título de
ejemplo, el cuerpo 12 puede presentar una geometría cilíndrica,
oval, cuadrada u otra poligonal en tres dimensiones.
El cuerpo 12 comprende un hueco o cavidad 22 que
presenta una abertura 24 en la superficie interna 14. Un núcleo
interno 26 está dispuesto preferentemente en el hueco 22. El núcleo
interno 26 es preferentemente un comprimido que comprende uno o más
agentes farmacéuticamente activos. Por otra parte, el núcleo interno
26 puede comprender un hidrogel convencional con uno o más agentes
farmacéuticamente activos dispuestos en el mismo. Un elemento de
retención 28 está dispuesto preferentemente próximo a la abertura
24. El elemento de retención 28 impide que el núcleo interno 26 se
caiga del hueco 22. Cuando el núcleo interno 26 es un comprimido
cilíndrico, el elemento de retención 28 preferentemente es una
montura o reborde continuo dispuesto de forma circular alrededor de
la abertura 24 que presenta un diámetro ligeramente inferior al
diámetro del comprimido 26. Por otra parte, el elemento de retención
26 puede comprender uno o más elementos que se extienden desde el
cuerpo 12 a la abertura 24. Aunque no se muestra en la figura 1, el
núcleo interno 26 puede comprender alternativamente una suspensión,
solución, polvo o combinación del mismo conteniendo uno o más
agentes farmacéuticamente activos. En este diseño, la superficie
interna 14 está formada sin la abertura 24 y la suspensión,
solución, polvo o combinación del mismo se difunde a través de una
parte relativamente fina de la superficie interna 14 bajo el núcleo
interno 26. Además como alternativa, el dispositivo 10 puede estar
formado sin el hueco 22 o el núcleo interno 26, y el/los
agente(s) farmacéuticamente activo(s) en forma de
suspensión, solución, polvo o combinación de los mismos
puede(n) estar dispersado(s) en todo el cuerpo 12 o el
dispositivo 10. En esta forma de realización, el agente
farmacéuticamente activo se difunde a través del cuerpo 12 en el
tejido elegido como objetivo.
La geometría del dispositivo 10 maximiza la
comunicación entre el agente farmacéuticamente activo del núcleo
interno 26 y la superficie interna 14 subyacente al tejido.
Preferentemente la superficie interna 14 se pone en contacto
físicamente con el tejido elegido como objetivo. A título de
ejemplo, si el tejido elegido como objetivo presenta en general una
superficie plana, el dispositivo 10 sería apropiado para la
administración de un agente farmacéuticamente activo. Como otro
ejemplo, si el tejido elegido como objetivo presenta una superficie
generalmente convexa, se puede utilizar un dispositivo 10a mostrado
en la figura 2 que presenta una superficie interna generalmente
cóncava 14a diseñada para emparejarse con dicha superficie elegida
como objetivo. Las esquinas 30 del extremo proximal 18a y las
esquinas 32 del extremo distal 20a, se pueden inclinar y/o
redondear para facilitar la colocación quirúrgica del dispositivo
10a y para maximizar la comodidad del paciente. El elemento de
retención 28 se diseña preferentemente con un espesor mínimo
necesario para retener el núcleo interno 26, de modo que disponga de
una superficie 26a del núcleo interno 26 en estrecha proximidad con
el tejido elegido como objetivo. Aunque no se muestra en las
figuras 1 ó 2, el núcleo interno 26 puede estar formado de modo que
la superficie 26a entre en contacto físicamente con el tejido
elegido como objetivo.
Como alternativa, el dispositivo 10 ó 10a puede
estar dispuesto en el cuerpo de un paciente de modo que la
superficie interna 14 ó 14a esté dispuesta próxima al tejido
elegido como objetivo. En este caso, la superficie interna 14 ó 14a
entra en contacto físicamente con el tejido intermedio dispuesto
entre ella y el tejido elegido como objetivo. El agente
farmacéuticamente activo del núcleo interno 26 se comunica con el
tejido elegido como objetivo a través de la abertura 24 y de su
tejido intermedio.
Con relación otra vez a la figura 1, el cuerpo 12
comprende preferentemente un material biocompatible, no
bioerosionable. El cuerpo 12 comprende más preferentemente una
composición polimérica biocompatible, no bioerosionable. Dicha
composición polimérica puede ser un homopolímero, un copolímero,
lineal, ramificado, reticulado, o una mezcla. Ejemplos de polímeros
adecuados para su utilización en dicha composición polimérica
incluyen silicona, alcohol polivinílico, acetato de viniletileno,
ácido poliláctico, nilón, polipropileno, policarbonato, celulosa,
acetato de celulosa, ácido poliglicólico, ácido
poliláctico-glicólico, ésteres de celulosa,
polietersulfona, acrílicos, sus derivados y combinaciones de los
mismos. En la patente U.S. nº 5.403.901 se dan a conocer más
completamente ejemplos de polímeros acrílicos suaves adecuados.
Dicha composición polimérica comprende más preferentemente
silicona. De hecho, dicha composición polimérica puede comprender
también otros materiales convencionales que afectan a sus
propiedades físicas, incluyendo, pero sin limitarse a, porosidad,
tortuosidad, permeabilidad, rigidez, dureza y suavidad. Ejemplos de
materiales que afectan a algunas de estas propiedades físicas
incluyen los plastificantes, las cargas y los lubricantes
convencionales. Dicha composición polimérica puede comprender otros
materiales convencionales que afectan a sus propiedades químicas,
incluyendo, pero sin limitarse a, la toxicidad, la hidrofobia y la
interacción del cuerpo 12 con el núcleo interno 26. El cuerpo 12 es
preferentemente impermeable al agente farmacéuticamente activo del
núcleo interno 26. Cuando el cuerpo 12 está realizado en una
composición polimérica generalmente elástica, el diámetro del hueco
22 puede ser ligeramente inferior al diámetro del núcleo interno
26. Este ajuste por fricción fija el núcleo interno 26 dentro del
hueco 22. En esta forma de realización, el cuerpo 12 puede estar
formado sin el miembro de retención 28, si se desea.
El núcleo interno 26 puede comprender cualquiera
de los agentes farmacéuticamente activos adecuados para la
administración localizada a un tejido elegido como objetivo.
Ejemplos de agentes farmacéuticamente activos adecuados para el
núcleo interno 26 son los anti-infectantes,
incluyendo, sin limitación, antibióticos, antivíricos, y
antimicóticos; agentes antialergenos y sensibilizantes de
mastocitos, agentes anti-inflamatorios estereoideos
y no estereoideos; combinaciones de agentes
anti-infecciosos y
anti-inflamatorios; descongestionantes; agentes
anti-glaucoma, incluyendo, sin limitación, agentes
adrenérgicos, \beta-adrenérgicos bloqueantes,
agonistas \alpha-adrenérgicos, agentes
parasimpaticomiméticos, inhibidores de colinesterasa, inhibidores de
carbónico anhidrasa y prostaglandinas; combinaciones de agentes
anti-glaucoma; antioxidantes, complementos
nutritivos; fármacos para el tratamiento del edema macular
cistoideo, sin limitación, agentes no-estereoideos
anti-inflamatorios; fármacos para el tratamiento de
ARMD, incluyendo sin limitación, inhibidores de angiogénesis y
complementos nutritivos; fármacos para el tratamiento de
infecciones herpéticas e infecciones oculares por CMV; fármacos
para el tratamiento de la vitreorretinopatía proliferante
incluyendo, sin limitación, antimetabolitos y fibrinolíticos;
agentes moduladores de la herida, incluyendo, sin limitación,
factores de crecimiento; antimetabolitos; fármacos neuroprotectores,
incluyendo, sin limitación, eliprodil; y esteroides angioestáticos
para el tratamiento de enfermedades o trastornos del segmento
posterior del ojo, incluyendo, sin limitación, ARMD, CNV,
retinopatías, retinitis, uveítis, edema macular y glaucoma. Dichos
esteroides angioestáticos se dan a conocer más completamente en las
patentes U.S. nº 5.679.666 y nº 5.770.592.
Los preferidos de dichos esteroides
angioestáticos comprenden
4,9(11)-pregnadien-17\alpha,21-diol-3,20-diona
y el acetato de
4,9(11)-pregnadien-17\alpha,21-diol-3,20-diona-21.
El núcleo interno 26 puede comprender asimismo excipientes no
activos convencionales para aumentar la estabilidad, solubilidad,
penetrabilidad u otras propiedades del agente activo o del núcleo
del fármaco.
Si el núcleo interno 26 es un comprimido, puede
comprender además unos excipientes convencionales necesarios para la
producción de comprimidos, tales como cargas y lubricantes. Dichos
comprimidos se pueden producir utilizando procedimientos de
preparación de comprimidos convencionales. Preferentemente el agente
farmacéuticamente activo está distribuido uniformemente en todo el
comprimido. Además de los comprimidos convencionales, el núcleo
interno 26 puede comprender un comprimido especial que se
bioerosiona a una velocidad controlada, liberando el agente
farmacéuticamente activo. A título de ejemplo, dicho bioerosione
puede tener lugar por hidrólisis o escisión enzimática. Si el
núcleo interno 26 es un hidrogel, el hidrogel se puede erosionar a
una velocidad controlada, liberando el agente farmacéuticamente
activo. Como alternativa, el hidrogel puede ser no bioerosionable
pero permite la difusión del agente farmacéuticamente activo.
El dispositivo 10 se puede preparar mediante unos
procedimientos de tratamiento del polímero convencionales,
incluyendo, pero sin limitarse al moldeo por inyección, el moldeo
por extrusión, el moldeo por transferencia y el moldeo por
compresión. Preferentemente, el dispositivo 10 se forma utilizando
las técnicas convencionales de moldeo por inyección. El núcleo
interno 26 está dispuesto preferentemente en el hueco 22 después de
la formación del cuerpo 12 o del dispositivo 10. El elemento de
retención 28 es preferentemente lo bastante elástico para permitir
que el núcleo interno 26 se inserte a través del orificio 24 y a
continuación vuelva a su posición como se muestra en la figura
1.
El dispositivo 10 se coloca preferentemente de
modo quirúrgico próximo al tejido elegido como objetivo. El cirujano
realiza en primer lugar una incisión próxima al tejido objetivo. A
continuación, el cirujano realiza una disección roma hasta un nivel
o en la proximidad del tejido elegido como objetivo. Una vez
localizado el tejido elegido como objetivo, el cirujano utiliza las
pinzas para mantener el dispositivo 10 en la superficie interna 14
orientando el tejido elegido como objetivo y el extremo distal 20
lejos del cirujano. El cirujano introduce a continuación el
dispositivo 10 en el túnel de disección y las posiciones del
dispositivo 10 con la superficie interna 14 frente al tejido elegido
como objetivo. Una vez en su sitio, el cirujano puede utilizar o no
suturas para fijar el dispositivo 10 al tejido subyacente,
dependiendo del tejido específico. Después de la colocación, el
cirujano sutura la abertura y coloca una tira de pomada antibiótica
en la herida quirúrgica.
La forma física del cuerpo 12, incluyendo la
geometría de la superficie interna 14, el hueco 22, la abertura 24
y el elemento de retención 28, facilitan la administración
unidireccional de una cantidad farmacéuticamente eficaz del agente
farmacéuticamente activo desde el núcleo interno 26 hasta el tejido
elegido como objetivo. En particular, la ausencia de una capa de
polímero o de membrana entre el núcleo interno 26 y el tejido
subyacente aumenta y simplifica en gran medida la administración de
un agente activo al tejido elegido como objetivo.
El dispositivo 10 se puede utilizar para
administrar una cantidad farmacéuticamente efectiva de un agente
farmacéuticamente activo al tejido elegido como objetivo durante
muchos años, dependiendo de determinadas propiedades fisicoquímicas
del agente farmacéuticamente activo empleado. Las propiedades
fisicoquímicas importantes incluyen la hidrofobia, la solubilidad,
la velocidad de disolución, el coeficiente de difusión y la
afinidad del tejido. Una vez que el núcleo interno 26 no contiene ya
agente activo, el cirujano puede retirar fácilmente el dispositivo
10. Además, el túnel "formado previamente" facilita la
sustitución de un dispositivo 10 antiguo por un dispositivo 10
nuevo.
Las figuras 3 a 6B ilustran esquemáticamente un
dispositivo oftálmico 50 para administración de fármacos según una
forma de realización preferida de la presente invención. El
dispositivo 50 puede utilizarse en cualquier caso cuando se
necesite la administración localizada de un agente farmacéuticamente
activo al ojo. El dispositivo 50 resulta particularmente útil para
la administración localizada de agentes activos al segmento
posterior del ojo. Una utilización preferida para el dispositivo 50
es la administración de agentes farmacéuticamente activos a la
retina próximos a la mácula para tratar la ARMD, la
neovascularización de la coroides (CNV), retinopatías, retinitis,
uveítis, edema macular y glaucoma.
Haciendo referencia en primer lugar a la figura
3, se ilustra esquemáticamente un ojo humano 52. El ojo 52 presenta
una córnea 54, un cristalino 56, una esclerótica 58, una coroides
60, una retina 62 y un nervio óptico 64. Un segmento anterior 66 del
ojo 52 incluye generalmente las partes del ojo 52 anterior de una
línea 67. Un segmento posterior 68 del ojo 52 incluye generalmente
las partes del ojo posterior de la línea 67. La retina 62 está
unida físicamente a la coroides 60 de forma circular próxima a la
parte plana 70. La retina 62 presenta una mácula 72 situada
ligeramente lateral a su disco óptico. Como es bien conocido en la
técnica oftálmica la mácula 72 se compone principalmente de conos
de la retina y es la zona de máxima agudeza visual en la retina 62.
Una cápsula de Tenon o membrana de Tenon 74 está dispuesta sobre la
esclerótica 58. La conjuntiva 76 cubre un área corta del globo del
ojo 52 posterior al limbo 77 (conjuntiva bulbar) y se pliega
(cul-de-sac superior) o hacia
abajo (cul-de-sac inferior)
para cubrir las áreas internas del párpado superior 78 y del
párpado inferior 79, respectivamente. La conjuntiva 76 está
dispuesta en la parte superior de la cápsula de Tenon 74. Como se
muestra en las figuras 3 y 4 y como se describe con más detalle en
la presente memoria a continuación, el dispositivo 50 está
dispuesto preferentemente directamente en la superficie externa de
la esclerótica 58, debajo de la cápsula de Tenon 74 para el
tratamiento de la mayoría de las enfermedades o trastornos del
segmento posterior. Además, para el tratamiento de la ARMD en el
hombre, el dispositivo 50 está dispuesto preferentemente
directamente sobre la superficie externa de la esclerótica 58, bajo
la cápsula de Tenon 74, con un núcleo interno del dispositivo 50
próximo a la mácula 72.
Las figuras 5, 6A y 6B ilustran esquemáticamente
con mayor detalle el dispositivo 50 para administración de
fármacos. El dispositivo 50 incluye generalmente un cuerpo 80 con
una superficie 82 de la esclerótica y una superficie 84 de la
órbita. La superficie 82 de la esclerótica está diseñada
preferentemente con un radio de curvatura que facilita el contacto
directo con la esclerótica 58. La superficie 84 de la órbita está
diseñada con un radio de curvatura que facilita su implantación
bajo la cápsula de Tenon 74. El cuerpo 80 presenta preferentemente
una geometría curvada, generalmente rectangular tridimensional con
las caras 86 y 88, el extremo próximo 90 y el extremo distal 92
redondeados. Tal como se presenta con mayor detalle en la vista en
sección de la figura 6A, la superficie 84 de la órbita presenta
preferentemente las superficies 94 y 96 estrechadas próximas al
extremo proximal 90 y al extremo distal 92, respectivamente, que
facilitan la implantación sub-Tenon del dispositivo
50 y aumentan la comodidad del paciente. El cuerpo 80 puede
presentar alternativamente una geometría similar a la del
dispositivo 10a mostrado en la figura 2. Además, el cuerpo 80 puede
presentar cualquier otra geometría que tenga una superficie 82 de
la esclerótica curvada para ponerse en contacto con la esclerótica
58. A título de ejemplo, el cuerpo 80 puede presentar una geometría
generalmente cilíndrica, oval, cuadrada u otra tridimensional
poligonal.
El cuerpo 80 incluye un hueco o cavidad 102 que
tiene una abertura 104 en la superficie de la esclerótica 82. Un
núcleo interno 106 está dispuesto preferentemente en el hueco 102.
El núcleo interno 106 preferentemente es un comprimido que comprende
uno o más agentes farmacéuticamente activos. Como alternativa, el
núcleo interno 106 puede comprender un hidrogel convencional con
uno o más agentes farmacéuticamente activos dispuestos en su
interior. Un elemento de retención 108 está dispuesto
preferentemente próximo a la abertura 104. El elemento de retención
108 impide al núcleo interno 106 que caiga fuera del hueco 102.
Cuando el núcleo interno 106 es un comprimido cilíndrico, el
elemento de retención 108 es preferentemente una montura o reborde
continuo dispuesto circularmente alrededor de la abertura 104 con
un diámetro ligeramente inferior al diámetro del comprimido 106.
Como alternativa, el elemento de retención 108 puede comprender uno
o más elementos que se extiendan desde el cuerpo 80 a la abertura
104.
La geometría y dimensiones del dispositivo 50
maximizan la comunicación entre el agente farmacéuticamente activo
del núcleo interno 106 y la superficie de la esclerótica 82
subyacente al tejido. La superficie de la esclerótica 82
preferentemente se pone en contacto físicamente con la superficie
externa de la esclerótica 58. Aunque no se muestra en las figuras
6A ó 6B, el núcleo interno 106 puede estar formado de modo que la
superficie 106a entre en contacto físicamente con la superficie
externa de la esclerótica 58. Como alternativa, la superficie de la
esclerótica 82 puede estar dispuesta próxima a la superficie
externa de la esclerótica 58. A título de ejemplo, el dispositivo 50
puede estar dispuesto en los tejidos perioculares justo por encima
de la superficie externa de la esclerótica 58 o entre las láminas
dentro de la esclerótica 58.
El cuerpo 80 comprende preferentemente un
material biocompatible, no bioerosionable. El cuerpo 80 comprende
más preferentemente una composición polimérica biocompatible, no
bioerosionable. La composición polimérica que comprende el cuerpo
80 y los polímeros adecuados para su utilización en las
composiciones poliméricas del cuerpo 80, pueden ser cualquiera de
las composiciones de los polímeros descritos en la presente memoria
anteriormente para el cuerpo 12 o el dispositivo 10. El cuerpo 80
está fabricado más preferentemente de una composición polimérica que
comprende silicona. El cuerpo 80 es preferentemente impermeable al
agente farmacéuticamente activo del núcleo interno 106. Cuando el
cuerpo 80 está fabricado de una composición polimérica generalmente
elástica, el diámetro del hueco 102 puede ser ligeramente menor que
el diámetro del núcleo interno 106. Esta adaptación a la fricción
asegura el núcleo interno 106 dentro del hueco 102. En esta forma
de realización, si se desea el cuerpo 80 puede estar formado sin el
elemento de retención 108.
El núcleo interno 106 puede comprender cualquier
agente ópticamente aceptable farmacéuticamente activo adecuado para
la administración localizada. Ejemplos de agentes farmacéuticamente
activos incluyen los agentes farmacéuticamente activos relacionados
en esta memoria anteriormente para el núcleo interno 26 del
dispositivo 10. El núcleo interno 106 puede comprender asimismo
unos excipientes no activos convencionales para aumentar la
estabilidad, solubilidad, penetrabilidad u otras propiedades del
agente activo.
Si el núcleo interno 106 es un comprimido, puede
comprender además los excipientes convencionales necesarios para la
producción de comprimidos, tales como cargas y lubricantes. Dichos
comprimidos se pueden producir utilizando procedimientos de
producción de comprimidos convencionales. El agente
farmacéuticamente activo está preferentemente distribuido
uniformemente en todo el comprimido. Además de los comprimidos
convencionales, el núcleo interno 106 puede comprender un comprimido
especial que se bioerosiona a una velocidad controlada, liberando
el agente farmacéuticamente activo. A título de ejemplo, dicha
bioerosión puede tener lugar por hidrólisis o escisión enzimática.
Si el núcleo interno 106 es un hidrogel, el hidrogel puede
erosionarse a una velocidad controlada, liberando el agente
farmacéuticamente activo. Como alternativa, el hidrogel puede no
ser bioerosionable pero permitir la difusión del agente
farmacéuticamente activo.
El dispositivo 50 puede estar construido por unos
métodos convencionales de tratamiento del polímero, incluyendo, pero
sin limitarse el moldeo por inyección, el moldeo por extrusión, el
moldeo por transferencia y el moldeo por compresión.
Preferentemente, el dispositivo 50 se forma utilizando las técnicas
convencionales de moldeo por inyección descritas en la presente
memoria anteriormente para del dispositivo 10.
El dispositivo 50 está colocado quirúrgicamente
preferentemente directamente sobre la superficie externa de la
esclerótica 58 bajo la cápsula de Tenon 74 utilizando una técnica
quirúrgica sencilla que se puede realizar en un equipo ambulatorio.
El cirujano realiza en primer lugar una peritomía en uno de los
cuadrantes del ojo 52. Preferentemente el cirujano realiza la
peritomía en el cuadrante infra-temporal,
aproximadamente 3 mm detrás del limbo 77 del ojo 52. Una vez
realiza esta incisión, el cirujano realiza una disección roma para
separar la cápsula de Tenon 74 de la esclerótica 58, formando un
túnel antero- posterior. Una vez está formado el túnel, el cirujano
utiliza las pinzas para mantener el dispositivo 50 con la
superficie de la esclerótica 82 frente a la esclerótica 58 y el
extremo distal 92 alejado del cirujano. El cirujano introduce a
continuación el dispositivo 50 en el túnel en un movimiento
generalmente circular para colocar el núcleo interno 106 del
dispositivo 50 generalmente sobre la parte deseada de la retina 62.
El cirujano cierra a continuación la peritomía suturando la cápsula
de Tenon 74 y la conjuntiva 76 a la esclerótica 58. Una vez
cerrada, el cirujano coloca una tira de pomada antibiótica en la
herida quirúrgica. Como alternativa, el cirujano puede suturar el
extremo proximal 90 del dispositivo 50 a la esclerótica 58 para
mantener el dispositivo 50 en la posición deseada antes del cierre
del túnel.
En caso de ARMD en el ojo humano, el cirujano
utiliza la técnica descrita anteriormente para colocar el núcleo
interno 106 del dispositivo 50 en una de las dos posiciones
preferidas en el cuadrante infra-temporal del ojo
52. Una posición preferida está directamente sobre la superficie
externa de la esclerótica 58, bajo la cápsula de Tenon 74, con el
núcleo interno 106 colocado próximo a la mácula 72, pero no
directamente sobre ella. El cirujano puede colocar el núcleo
interno 106 del dispositivo 50 en esta posición moviendo el extremo
distal 92 del dispositivo 50 bajo el músculo oblicuo interior en una
dirección generalmente paralela al músculo recto lateral. Una
segunda posición preferida está directamente sobre la superficie
externa de la esclerótica 58, bajo la cápsula de Tenon 74, con el
núcleo interno 106 colocado directamente por encima de la mácula 72.
El cirujano puede colocar el núcleo interno 106 del dispositivo 50
en esta posición moviendo el extremo distal 92 del dispositivo 50
hacia la mácula 72 a lo largo de un paso en general entre los
músculos del recto lateral e inferior y por debajo del músculo
oblicuo inferior. Para ARMD, el agente farmacéuticamente activo del
núcleo interno 106 es preferentemente uno de los esteroides
angioestáticos dados a conocer en las patentes U.S. nº 5.679.666 y
nº 5.770.592.
La forma física del cuerpo 80 del dispositivo 50,
incluyendo la geometría de la superficie de la esclerótica 82, el
hueco 102, la abertura 104 y el elemento de retención 108,
facilitan la administración unidireccional de una cantidad
farmacéuticamente eficaz del agente farmacéuticamente activo del
núcleo interno 106 a través de la esclerótica 58, de la coroides 60
y en el interior de la retina 62. En particular, la ausencia de una
capa de polímero o de la membrana entre el núcleo interno 106 y la
esclerótica 58 aumenta y simplifica en gran medida la
administración de un agente activo a la retina 62.
Se cree que el dispositivo 50 se puede utilizar
para administrar una cantidad farmacéuticamente efectiva de un
agente farmacéuticamente activo a la retina 62 durante muchos años,
dependiendo de determinadas propiedades fisicoquímicas del agente
farmacéuticamente activo empleado. Las propiedades fisicoquímicas
importantes incluyen la hidrofobia, la solubilidad, la velocidad de
disolución, el coeficiente de difusión y la afinidad del tejido.
Una vez que el núcleo interno 106 ya no contiene agente activo, el
cirujano puede retirar fácilmente el dispositivo 50. Además, el
túnel "formado previamente" facilita la sustitución de un
dispositivo 50 viejo por un dispositivo 50 nuevo.
El ejemplo siguiente ilustra la administración
eficaz del fármaco a una retina de conejo utilizando una forma de
realización preferida de la presente invención, pero no de manera
limitativa.
Se implantó quirúrgicamente un dispositivo 50 en
la superficie externa de la esclerótica, bajo la cápsula de Tenon,
generalmente a lo largo del borde inferior del músculo recto
lateral del ojo derecho de veinte (20) conejos blancos de Nueva
Zelanda utilizando un procedimiento similar al descrito en la
presente memoria anteriormente para la implantación del dispositivo
50 en la esclerótica 58 del ojo 52. El dispositivo 50 se construyó
como se muestra en las figuras 5 a 6B, con las siguientes
dimensiones. El cuerpo 80 presentaba una longitud 110 de
aproximadamente 15 mm, una anchura 112 de aproximadamente 7,0 mm y
un espesor 114 máximo de aproximadamente 1,8 mm. El elemento de
retención 108 presentaba un espesor 116 de aproximadamente 0,15 mm.
La superficie 82 de la esclerótica presentaba un radio de curvatura
de aproximadamente 8,5 mm y una longitud del arco de
aproximadamente 18 mm. El núcleo interno 106 era un comprimido
cilíndrico con un diámetro de aproximadamente 5,0 mm y un espesor de
aproximadamente 1,5 mm. La abertura 104 presentaba un diámetro de
aproximadamente 3,8 mm. El hueco 102 presentaba un diámetro de
aproximadamente 4,4 mm. El agente farmacéuticamente activo
utilizado en el comprimido 106 fue la
4,9(11)-pregnadien-17\alpha,21-diol-3,20-diona,
un esteroide angiostático suministrado por Steraloids, Inc. de
Wilton, New Hampshire, y que está descrito más completamente en las
patentes U.S. nº 5.770.592 y nº 5.679.666. La formulación del
comprimido 106 consistía en 99,75 por ciento en peso de
4,9(11)-pregnadien-17\alpha,21-diol-3,20-diona
y 0,25 por ciento en peso de estearato de magnesio.
Una semana después de la implantación, se
practicó la eutanasia a 4 conejos y se extrajeron los núcleos de sus
ojos derechos. Se extrajo el dispositivo 50 de los ojos y se marcó
la posición del comprimido 106 en sus escleróticas. Tras la
eliminación del segmento anterior y del vítreo de cada ojo y de la
inversión del lavaojos formado de este modo, se recogió una zona
circular de diámetro 10 mm de tejido de la retina, concéntrico con
la posición del comprimido 106 y bajo éste sobre la esclerótica
("punto elegido como objetivo"). Además se recogió una zona
circular de diámetro 10 mm de tejido de la retina procedente de un
segundo punto localizado distante del punto elegido como objetivo y
sobre la otra parte del nervio óptico. Además, se recogió una zona
circular de diámetro 10 mm de tejido de la retina procedente de un
tercer punto situado entre el segundo punto y el punto elegido como
objetivo. Se recogieron además unas zonas circulares de 10 mm de
diámetro similares en el punto elegido como objetivo, en el segundo
punto y en el tercer punto. Todos estos tejidos se homogeneizaron
por separado y se determinó la concentración de esteroide
angiostático en cada uno de estos tejidos mediante un estudio
farmacocinético ocular utilizando cromatografía líquida de alto
rendimiento y análisis por espectrometría de masas
(LC-MS/MS). Se repitió este procedimiento durante
las semanas 3, 6, 9 y 12 tras la implantación.
La figura 7 presenta la concentración media de
4,9(11)-pregnadien-17\alpha,21-diol-3,20-diona
en la retina y la coroides en el punto elegido como objetivo en
función del tiempo. Las "barras de error" que rodean cada punto
de datos representan la desviación estándar. Como se muestra en la
figura 7, el dispositivo 50 administró una cantidad
farmacéuticamente eficaz y generalmente constante de
4,9(11)-pregnadien-17\alpha,21-diol-3,20-diona
a la retina y a la coroides en el punto elegido como objetivo
durante un periodo de tiempo de hasta doce semanas. En cambio, las
concentraciones de
4,9(11)-pregnadien-17\alpha,21-diol-3,20-diona
en la retina y en la coroides y en el segundo y tercer puntos eran
cero o cerca de cero. Por consiguiente, el dispositivo 50
administró también una dosis localizada de esteroide angiostático a
la retina y a la coroides en el punto elegido como objetivo.
A partir de lo anterior, se puede apreciar que la
presente invención proporciona dispositivos mejorados para la
administración segura, eficaz, a velocidad controlada, localizada
de una variedad de agentes farmacéuticamente activos a una
superficie externa de la esclerótica de un ojo humano. El
procedimiento quirúrgico para implantar dichos dispositivos es
seguro, sencillo, rápido y capaz de ser realizado en cualquier
equipo ambulatorio. Dichos dispositivos son fáciles y económicos de
fabricar. Además, debido a su capacidad para administrar una amplia
variedad de agentes farmacéuticamente activos, dichos dispositivos
son útiles en estudios clínicos para administrar varios agentes que
creen un estado físico específico en un paciente. En el campo
particular de la administración oftálmica de fármacos, dichos
dispositivos son especialmente útiles para la administración
localizada de agentes farmacéuticamente activos al segmento
posterior del ojo para combatir ARMD, CNV, retinopatías, retinitis,
uveítis, edema macular y glaucoma.
Se cree que la operación y la construcción de la
presente invención será evidente a partir de la descripción
anterior. Aunque el aparato mostrado o descrito anteriormente ha
sido caracterizado como preferido, se pueden realizar varios cambios
y modificaciones sin apartarse del alcance de la invención definido
en las reivindicaciones siguientes.
Claims (13)
1. Dispositivo oftálmico (50) para la
administración de fármacos que comprende:
un cuerpo (80) que presenta:
- una superficie de esclerótica (82) con un radio de curvatura que facilita el contacto con la esclerótica (58) de un ojo humano (52);
- un hueco (102) con una abertura (104) en dicha superficie de la esclerótica; y
- una geometría que facilita la disposición de dicho dispositivo en una superficie externa de dicha esclerótica, debajo de la cápsula de Tenon (74) de dicho ojo y en un segmento posterior (68) de dicho ojo; y
un núcleo interno (106) dispuesto en dicho hueco
y que comprende un agente farmacéuticamente activo.
2. Dispositivo oftálmico para la administración
de fármacos según la reivindicación 1, en el que dicho cuerpo
presenta una geometría que facilita la disposición de dicho
dispositivo en dicha superficie externa de dicha esclerótica,
debajo de dicha cápsula de Tenon y en dicho segmento posterior, de
modo que dicho núcleo interno esté dispuesto en la proximidad de la
mácula (72) de dicho ojo.
3. Dispositivo oftálmico para la administración
de fármacos según la reivindicación 2, en el que dicho cuerpo
presenta una geometría que facilita la disposición de dicho
dispositivo en dicha superficie externa de dicha esclerótica,
debajo de dicha cápsula de Tenon y en dicho segmento posterior, de
modo que dicho núcleo interno esté dispuesto generalmente por encima
de dicha mácula.
4. Dispositivo oftálmico para la administración
de fármacos según la reivindicación 1, en el que dicho núcleo
interno es un comprimido.
5. Dispositivo oftálmico para la administración
de fármacos según la reivindicación 4, en el que por lo menos una
parte de dicho cuerpo está realizada en un material generalmente
elástico de modo que dicho material generalmente elástico, una
geometría de dicho hueco y una geometría de dicho comprimido fijen
por fricción dicho comprimido en el interior de dicho hueco.
6. Dispositivo oftálmico para la administración
de fármacos según la reivindicación 4, en el que dicho comprimido
se formula para bioerosionar y liberar dicho agente
farmacéuticamente activo a una velocidad controlada.
7. Dispositivo oftálmico para la administración
de fármacos según la reivindicación 1, en el que dicho núcleo
interno es un hidrogel.
8. Dispositivo oftálmico para la administración
de fármacos según la reivindicación 7, en el que dicho hidrogel se
formula para bioerosionar y liberar dicho agente farmacéuticamente
activo a una velocidad controlada.
9. Dispositivo oftálmico para la administración
de fármacos según la reivindicación 7, en el que dicho agente
farmacéuticamente activo se difunde a través de dicho hidrogel a
una velocidad controlada.
10. Dispositivo oftálmico para la administración
de fármacos según la reivindicación 1, que comprende además un
elemento de retención (108) que se extiende desde dicho cuerpo
próximo a dicha abertura, y en el que dicho elemento de retención
ayuda a retener dicho núcleo interno en dicho hueco.
11. Dispositivo oftálmico para la administración
de fármacos según la reivindicación 10, en el que dicho elemento de
retención comprende una montura dispuesta por lo menos parcialmente
alrededor de dicha abertura.
12. Dispositivo oftálmico para la administración
de fármacos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el
que dicho agente farmacéuticamente activo comprende un compuesto
seleccionado de entre el grupo constituido por
4,9(11)-pregnadien-17\alpha,21-diol-3,20-diona
y acetato de
4,9(11)-pregnadien-17\alpha,21-diol-3,20-diona-21.
13. Dispositivo oftálmico para la administración
de fármacos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el
que dicho agente farmacéuticamente activo comprende eliprodil.
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