ES2231815T3

ES2231815T3 - Administracion de farmacos al tracto gastrointestinal inferior.

Info

Publication number: ES2231815T3
Application number: ES96919237T
Authority: ES
Inventors: David R. Friend; David Wong
Original assignee: Actavis Laboratories UT Inc
Current assignee: Actavis Laboratories UT Inc
Priority date: 1995-06-07
Filing date: 1996-06-07
Publication date: 2005-05-16
Anticipated expiration: 2016-06-07
Also published as: EP0831791A4; AU6163096A; WO1996040078A1; EP0831791A1; US5811388A; ATE280572T1; DK0831791T3; EP0831791B1; DE69633721T2; DE69633721D1; CA2224170A1; PT831791E; JPH11507357A

Abstract

SE DESCRIBEN COMPOSICIONES FARMACEUTICAS PARA LA ADMINISTRACION DIRIGIDA POR VIA ORAL DE UNA CANTIDAD TERAPEUTICAMENTE EFICAZ DE UN FARMACO AL COLON, SIN QUE SE PRODUZCA UNA LIBERACION SIGNIFICATIVA DEL FARMACO EN EL TRACTO GI SUPERIOR DESPUES DE LA ADMINISTRACION ORAL DE LA COMPOSICION. LA COMPOSICION ES UNA DOSIFICACION UNITARIA EN FORMA DE COMPRIMIDO QUE INCLUYE APROXIMADAMENTE DESDE UN 0,01 % EN PESO A UN 10 % EN PESO DEL FARMACO QUE RESULTA UTIL PARA TRATAR UN TRASTORNO COLONICO O QUE SE ABSORBE EN EL COLON; APROXIMADAMENTE DESDE UN 40 % EN PESO A UN 98 % EN PESO DE UNA GOMA HIDROCOLOIDE QUE SE PUEDE OBTENER A PARTIR DE PLANTAS SUPERIORES; Y APROXIMADAMENTE DESDE UN 2 % EN PESO A UN 50 % EN PESO DE UN LIGANTE FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLE. LAS COMPOSICIONES RESULTAN UTILES PARA TRATAR TRASTORNOS DEL TRACTO GI INFERIOR EN SUJETOS HUMANOS MEDIANTE LA ADMINISTRACION DE UNA CANTIDAD ADECUADA A UN SUJETO QUE LO NECESITE. UN ASPECTO PARTICULARMENTE PREFERIDO ES EL PROCEDIMIENTO PARA PREPARAR DICHA COMPOSICION EN FORMA DE COMPRIMIDO.

Description

Administración de fármacos al tracto gastrointestinal inferior.

Campo de la técnica

Esta invención está relacionada con composiciones farmacéuticas para administración oral, para suministrar preferencialmente fármacos al tracto gastrointestinal (GI) inferior, particularmente al colon.

Antecedentes

En la actualidad, no se dispone de buenas composiciones de fármacos suministrables por vía oral, las cuales tengan como objetivo el tratamiento de diversas enfermedades del colon, tales como las enfermedades inflamatorias del colon o aquellas que requieren tratamiento mediante fármacos que son mejor absorbidos a través del colon que por el estómago o por el tracto GI superior. Igualmente, no se dispone de composiciones de fármacos suministrables por vía oral, para péptidos que liberen los péptidos en un entorno del colon, en las que los péptidos no sean degradados en la misma medida en la que lo son en el entorno ácido del tracto GI superior, particularmente en el estómago.

Resulta también sabido que los péptidos y las proteínas son moléculas grandes que son lábiles y polares en medio ácido, lo que provoca que las mismas sean escasamente absorbidas en el tracto gastrointestinal superior. Estas moléculas son degradadas por medio de peptidasas de borde en cepillo y luminales y, generalmente, tienen semi-vidas muy cortas. Como resultado, las mismas tienen una biodisponibilidad excesivamente baja y variable. Determinados investigadores han llegado a la conclusión de que estas moléculas pueden ser absorbidas regionalmente en el colon. Ver, por ejemplo, Moore, et al., Inst. J. Pharm 34:35 (1986), que comentan acerca de HGH y Yoshikawa, et al., J. Pharmacobiodyn. 8:291 (1985), que comentan acerca de interferón. Existen también evidencias de que existe una actividad mucho más baja de peptidasa en el colon, en relación con el tracto gastrointestinal superior (Woodley, Proc. Int. Syn. Control. Rel. Bioact. Mat. 18:337 (1991).

Entre las enfermedades del colon se incluyen dolencias tales como la enfermedad de Crohn, la colitis (en particular, la colitis ulcerosa), el síndrome del intestino irritable y similares. Entre estas enfermedades se incluye un espectro de trastornos inflamatorios del intestino con solapamiento clínico, hallazgos epidemiológicos y patológicos, pero sin una etiología definida. Tanto la enfermedad de Crohn (CD) como la colitis ulcerosa (UC) se caracterizan por la inflamación crónica en diversos puntos del tracto GI, generalmente el colon (a saber, la parte del intestino que va del ciego al recto. A la hora de tratar estas enfermedades resulta difícil direccionar los fármacos que son específicamente antiinflamatorios por naturaleza y que actúan de forma tópica en un punto de interés. Por ejemplo, la CD parece afectar principalmente al ileón terminal y al ciego, mientras que la UC parece no tener incidencia en la segunda vuelta del colon y afectar al ángulo esplénico del mismo.

Una de las familias de compuestos utilizadas en el tratamiento de esta familia de enfermedades son los glucocorticoides. Se cree que los mismos resultan de utilidad como consecuencia de la circunstancia de que los glucocorticoides tienen la capacidad de evitar o suprimir el desarrollo de las manifestaciones de esta inflamación. La creencia es que si los fármacos pueden ser suministrados al área inflamada, la inflamación retrocederá y el organismo será en ultima instancia capaz de recuperarse. Desgraciadamente, existen determinados efectos secundarios que muestran los glucoroticoides si los mimos son administrados de forma generalizada y estos efectos secundarios pueden resultar bastante significativos a la hora de tratar cualquier estado de la enfermedad. Otro problema que dimana de estos efectos secundarios reside en el hecho de que no existe manera de suministrar los fármacos directamente a la parte dañada del colon. La mayor parte de las formulaciones que se encuentran disponibles en la actualidad se desintegran tan pronto como las mismas pasan a través del tracto superior y, por consiguiente, los esteroides son absorbidos en el organismo de forma generalizada y el sujeto que está siendo tratado experimentará algunos de los efectos adversos no
deseables.

Entre los planteamientos generales para el suministro de fármacos al tracto GI inferior (por ejemplo, al colon) se incluyen: 1) revestimiento entérico diseñado para liberar el fármaco en el entorno más alcalino del tracto gastrointestinal, 2) revestimientos bioerosionables y matrices, 3) profármacos, 4) sistemas de liberación temporal y, 5) sistemas de liberación basados en material polimérico entérico que liberan el fármaco después del tránsito a través del intestino delgado y llegan al intestino grueso. Una discusión general acerca de estos enfoques y otros puede ser encontrada en la solicitud PCT WO 91/16881, de Sintov and Rubinstein.

Es sabido que determinados hidrocoloides presentan una estructura química que está sujeta a ataque por parte de los enzimas que se encuentran presentes en el colon y que provocan que la estructura de los hidrocolloides se degrade y descomponga. Así pues, se ha considerado que si pudiera prepararse una composición de tal forma que estuviera compuesta por un fármaco útil para el tratamiento de una dolencia de colon, la cual pudiese atravesar el tracto GI superior sin liberar el fármaco, sino que lo liberase preferencialmente en el colon, el problema podría quedar resuelto. Se han realizado diversos intentos para utilizar una composición basada en galactomanano (tal como goma guar), para preparar composiciones que sean administrables por vía oral pero que no liberen el fármaco en el tracto GI superior sino que, por el contrario, lo hagan a través del tracto hacia el colon. Ninguno de estos intentos ha resultado plenamente exitoso y algunos resultan más complejos de lo que cabría desear. Un artículo de Rubinstein y Gilko-Kabir describe una goma guar modificada por borax a los efectos de suministro en colon. No obstante, este procedimiento requiere que la goma guar sea modificada químicamente utilizando borax (el cual resulta tóxico a determinadas concentraciones) en diversas concentraciones, para alcanzar los resultados deseados. Se han efectuado otros intentos utilizando amilosa vítrea para preparar composiciones. Estas resultaron también mínimamente exitosas. Todavía otro planteamiento requiere que un galactomanano (goma de haba de algarrobo) sea mezclado con una resina acrilato y aplicada como revestimiento a un núcleo que contiene un fármaco (ver la patente US 5.422.121).

Resulta también sabido que los hidrocoloides que son obtenibles a partir de plantas superiores, tales como la goma guar, se utilizan para incrementar el tiempo de permanencia gástrica y proporcionan la liberación sostenida de un fármaco que tiene la misma biodisponibilidad que la formulación del fármaco. Para alcanzar estas finalidades podía utilizarse una amplia variedad de gomas hidrocoloides obtenidas a partir de plantas superiores. El tipo de fármaco que podía ser utilizado en la composición de la invención incluía generalmente categorías de fármacos no peptídicos que muestran una ventana de absorción preferente en el tracto GI superior y/o que son generalmente susceptibles de liberación sostenida. Generalmente, estos fármacos se encuentran presentes a elevadas concentraciones en las composiciones.

Se ha descubierto ahora que fármacos con elevada actividad terapéutica (a saber, fármacos que requieren menos de aproximadamente el 10% en peso de una composición suministrable por vía oral) pueden ser suministrados al tracto GI inferior, particularmente al colon. Controlando cuidadosamente la cantidad de un hidrocoloide obtenible a partir de plantas supriores, tales como goma guar, se prepara una composición para los citados fármacos, la cual resulta particularmente útil para el tratamiento de dolencias del tracto intestinal inferior, en particular de enfermedades inflamatorias crónicas del colon (y otros trastornos del colon, tales como síndrome de intestino irritable, estreñimiento, diarrea, etc) y para el suministro de compuestos (a saber, péptidos) al colon para lograr una mayor absorción). Entre las familias de compuestos para los cuales esto resulta particularmente valioso se incluyen glucocorticoides, anestésicos locales, anticolinérgicos, 5-ASA, laxantes estimulantes, péptidos, determinados anticuerpos y determinadas vacunas. Si bien la cantidad de hidrocoloide es un factor a considerar en la preparación de las composiciones de esta invención, otros factores importantes incluyen el tamaño de partícula del hidrocoloide, la cantidad y el tipo de otros ingredientes, el diseño del comprimido y otros factores descritos en el presente documento.

La patente FR 2143059 (ver también la patente GB 1318169)(Merck Patent GmbH), pertenece a formas de dosificación basadas en galactomananos (moldeados, comprimidos), las cuales se basan en la hidratación de la superficie del moldeado, a los efectos de que el material activo tenga que difundirse a través de este revestimiento de hidrato de tipo gelatina y, como resultado, se produce una liberación retardada del material activo desde este moldeado (ver página 1, líneas 37-60; página 3, líneas 86-94 de GB). En ninguna parte se describe o sugiere que los galactomananos (GMs) resultarían de utilidad para el suministro al tracto GI inferior (por ejemplo, al colon), en oposición al suministro retardado general, en el estómago e intestinos. Este documento describe específicamente que el principio de la liberación retardada del material activo procedente de un molde que contiene GM se basa en la hidratación del coloide en presencia de agua o de jugo gástrico o intestinal y que la liberación del material activo no depende del pH y es en gran medida dependiente de las condiciones enzimáticas de los jugos digestivos (ver página 3, líneas 86-98
de GB).

El documento GB 1327938 (Sucrest Corp.) pertenece a vehículos de compresión utilizados para facilitar la formación de comprimidos mediante compresión. En ninguna parte se hace mención a liberación controlada o retrasada. Por el contrario, este documento muestra que los vehículos de compresión presentan una buena fluidez, una buena estabilidad en condiciones ambientales normales y no generan ningún efecto adverso sobre el tiempo de desintegración del comprimido (ver página 1, líneas 49-54).

El documento WO 96/16638 (Cibus Pharmaceutical, Inc) pertenece a composiciones farmacéuticas adecuadas para suministro oral en forma de dosis unitaria, las cuales muestran una liberación sostenida a lo largo del tracto gastrointestinal (ver página 3, líneas 30-32).

El documento WO 96/16639 (Cibus Pharmaceutical, Inc) pertenece a composiciones farmacéuticas que contienen un NSAID, las cuales muestra una irritación gástrica reducida cuando se administran a un sujeto por vía oral. La composición se dispersa en el estómago y en el tracto GI superior rápidamente, para asegurar la liberación del NSAID y, al mismo tiempo, proporcionar la protección a la mucosa (ver página 3, línea 29 hasta página 4, línea 10).

Objetivos de la invención

Constituye un objetivo de la presente invención el de proporcionar una composición de dosis unitaria que comprende un fármaco útil para el tratamiento de trastornos gastrointestinales inferiores, en particular de trastornos de colon, que es administrada por vía oral y suministra la cantidad más importante de fármaco, por ejemplo, al colon de un sujeto humano que lo necesite.

Otro objetivo de la invención es el de proporcionar una composición de dosis unitaria administrada por vía oral que comprende: (a) un fármaco útil para el tratamiento de trastornos del tracto gastrointestinal inferior, tales como trastornos del colon, o (b) un fármaco que se degrada en el tracto GI superior, atravesando la citada composición el tracto GI superior sin liberar cantidades significativas del fármaco, a un sujeto humano que está siendo tratado y que libera la mayor parte del fármaco en el tracto GI inferior, por ejemplo en el colon.

Otro objetivo de la invención es el de proporcionar una composición de dosis unitaria que comprende un fármaco que resulta útil para el tratamiento de trastornos del tracto gastrointestinal inferior, en particular para el tratamiento de trastornos de colon, la cual es administrada por vía oral y minimiza los efectos generalizados a un sujeto humano que esté siendo tratado.

Otro objetivo de la invención es el de proporcionar una composición de dosis unitaria administrada por vía oral, que suministra la cantidad más importante del fármaco para el tratamiento tópico de trastornos de colon, a los efectos de que el fármaco sea liberado para tratamiento tópico, al tiempo que se minimizan los efectos generalizados del citado fármaco.

Constituye otro objetivo de esta invención el de proporcionar una composición de dosis unitaria administrada por vía oral, que libera fármacos de modo generalizado, tales como fármacos, por medio de absorción a lo largo del tracto GI inferior o colon.

Otro objetivo de esta invención es el de proporcionar un procedimiento para el tratamiento de un sujeto humano a través de la administración oral de una composición de dosis unitaria que alcance los anteriores objetivos de esta invención.

Todavía otro objetivo de esta invención es el de proporcionar un procedimiento para la preparación de una composición de comprimidos de dosis unitarias, adecuada para administración oral, la cual alcance los anteriores objetivos de esta invención.

Otros objetivos de esta invención resultarán evidentes para un experto en la materia, a través de la lectura de la siguiente memoria y reivindicaciones.

Resumen de la invención

La presente invención está relacionada con la utilización de una mezcla en polvo para la preparación de un medicamento administrado por vía oral en forma de comprimido, para el tratamiento de un trastorno del tracto GI inferior de un sujeto humano, en el que la citada mezcla comprende:

-: entre el 0,01% en peso y el 10,0% en peso del citado fármaco;

-: entre el 40% en peso y el 98% en peso de una goma hidrocoloide obtenible a partir de plantas superiores; y

-: entre el 2,0% en peso y el 50% en peso de un excipiente farmacéuticamente aceptable,

-: en la que la citada mezcla está exenta de cualquier material polimérico entérico y de excipientes que dan lugar a la formación de gases.

Descripción de realizaciones específicas

En el presente documento se describe una mezcla en polvo útil para la preparación de un comprimido para suministrar oralmente una cantidad terapéuticamente eficaz de un fármaco al tracto GI inferior, particularmente al colon, sin liberación significativa del fármaco en el tracto GI superior después de la administración del comprimido, comprendiendo la citada composición:

-: entre aproximadamente el 0,01% en peso y aproximadamente el 10,0% en peso del citado fármaco;

-: entre aproximadamente el 40% en peso y aproximadamente el 98% en peso de una goma hidrocoloide obtenible a partir de plantas superiores; y

-: entre aproximadamente el 2,0% en peso y aproximadamente el 50% en peso de un excipiente farmacéuticamente aceptable,

en la que la citada mezcla está exenta de cualquier material polimérico entérico y de excipientes que dan lugar a la formación de gases.

También se describe en el presente documento un comprimido farmacéutico que tiene una composición interna opcionalmente recubierta por un revestimiento farmacéuticamente aceptable (preferiblemente un revestimiento entérico), estando el citado comprimido diseñado para el suministro por vía oral de una cantidad terapéuticamente eficaz en el tracto GI inferior, particularmente en el colon, sin liberación significativa del fármaco en el tracto GI superior después de la administración oral del comprimido, comprendiendo la citada composición de comprimido:

-: entre aproximadamente el 0,01% en peso y aproximadamente el 10,0% en peso de un fármaco que resulta de utilidad para el tratamiento de un trastorno del tracto GI inferior,

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-: entre aproximadamente el 40% en peso y el 98% en peso de una goma hidrocoloide obtenible a partir de plantas superiores;

-: entre aproximadamente el 2% en peso y aproximadamente el 50% en peso de un excipiente farmacéuticamente aceptable; y

-: sin material polimérico entérico o excipientes formadores de gas.

Se describe también en el presente documento un procedimiento para el tratamiento de un trastorno del tracto GI inferior, particularmente el colon, en un sujeto humano, comprendiendo el citado procedimiento la administración por vía oral a un sujeto que lo necesite de un comprimido descrito anteriormente.

Se describe también en el presente documento un procedimiento para suministrar preferencialmente un fármaco en el tracto GI inferior, particularmente en el colon, en el que el citado fármaco es susceptible de degradación enzimática en el tracto GI superior, comprendiendo el citado procedimiento la administración oral a un sujeto humano que lo necesite de un compromiso descrito anteriormente.

Se describe también en el presente documento un procedimiento para la preparación de una composición en forma de un comprimido adecuado para administración oral a un sujeto humano, en el cual la composición de comprimido suministra preferencialmente una cantidad terapéuticamente eficaz del citado fármaco en el tracto GI inferior, particularmente en el colon, sin liberación significativa del fármaco del tracto GI superior, comprendiendo el citado procedimiento:

(a): mezclar entre aproximadamente el 0,5% en peso y aproximadamente el 10,0% en peso del citado fármaco con entre aproximadamente el 40% en peso y aproximadamente el 98% en peso de una goma hidrocoloide procedente de plantas superiores y entre aproximadamente el 2% en peso y aproximadamente el 50% en peso de un excipiente farmacéuticamente aceptable, para formar una mezcla uniforme

(b): formar un comprimido; y

(c): revestir opcionalmente el comprimido.

Las composiciones de esta invención se basan en la observación de que, mediante el control cuidadoso del porcentaje de un hidrocoloide obtenible a partir de una planta superior, a un nivel muy elevado en una forma de dosificación administrada por vía oral y la combinación del mismo con un excipiente adecuado y una familia particular de fármacos a bajas concentraciones (a saber, menos de aproximadamente el 10% en peso), puede obtenerse una composición la cual atraviesa el tracto GI inferior sin liberar ninguna cantidad significativa de fármaco, pero cuando el mismo llega al tracto GI inferior, por ejemplo, al colon, el fármaco es liberado preferencialmente debido, al menos en parte, a la acción del entorno enzimático en el tracto GI inferior, el cual ataca el hidrocoloide para liberar el fármaco. Las composiciones y procedimientos de esta invención son del tipo de liberación retardada (en comparación con las de liberación sostenida o extendida) y resultan particularmente de utilidad para el suministro de glucocorticoides en el colon, al igual que otros fármacos (por ejemplo, péptidos) que podrían resultar inactivados (por ejemplo degradados enzimáticamente) si son liberados en el tracto gastrointestinal superior. Así pues, a los efectos de esta aplicación, una composición de liberación retardada permite la liberación de la mayor parte del ingrediente activo en el tracto GI inferior, particularmente en el colon, sin liberar ninguna cantidad significativa de fármaco en el tracto GI superior a medida que la composición atraviesa el tracto GI entero. Esta composición se diferencia de una composición de liberación sostenida que libera el ingrediente activo sobre una base regular (a saber, constante) a través del GI. Generalmente, se encuentra presente un relativamente elevado porcentaje de la goma hidrocoloide obtenible a partir de plantas superiores, a saber, al menos entre el 50 y el 98% (en función, en parte, de la pureza de la goma comercialmente disponible), con una cantidad más baja de un excipiente farmacéuticamente aceptable que proporciona lubricación, unión y/o capacidad de desintegración para la composición, al igual que proporciona una mínima dureza para el comprimido, a los efectos de que el mismo puede ser preparado farmacéuticamente. Esta cantidad es inferior a aproximadamente el 50% pero no superior a aproximadamente el 2% en peso de la composición. El resto es un fármaco que se encuentra presente a un nivel que resulta terapéuticamente eficaz y depende de la actividad relativa del fármaco y su interacción con la composición. El fármaco puede resultar de utilidad para el tratamiento de dolencias del tracto GI inferior, particularmente del colon (por ejemplo, enfermedades inflamatorias) u otras dolencias que requieren fármacos que son mejor absorbidos desde el colon.

Las composiciones

Un aspecto de esta invención es un comprimido administrable por vía oral que tiene una composición interna opcionalmente rodeada de un revestimiento farmacéuticamente aceptable. El comprimido suministra preferencialmente una cantidad terapéuticamente eficaz de un fármaco adecuado para el tracto GI inferior, por ejemplo, el colon, sin liberación significativa del fármaco en el tracto GI superior tras la administración oral de la composición a un sujeto que necesite de la misma. La composición interna del comprimido comprende entre aproximadamente el 0,01% en peso y aproximadamente el 10,0% en peso de un fármaco adecuado (por ejemplo, para el tratamiento de trastornos de colon inflamatorios); entre aproximadamente el 50% en peso y aproximadamente el 98% en peso de una goma hidrocoloide obtenible a partir de plantas superiores; y entre aproximadamente el 2% en peso y aproximadamente el 50% en peso de un excipiente farmacéuticamente aceptable, tal como un aglutinante. Pueden encontrarse presentes otros materiales opcionales, los cuales contribuirán a establecer las características deseadas de la composición farmacéutica. Entre los mismos se incluyen materiales que pueden reforzar la absorción del fármaco en el tracto GI inferior, proteger al fármaco frente a la degradación, evitar la disolución y similares. Opcionalmente rodeando la composición interna del comprimido puede encontrarse un revestimiento que es preferiblemente un material polimérico
interno.

El comprimido sólido de esta invención está diseñado para sacar provecho de (1) las características protectoras del hidrocoloide obtenible a partir de plantas superiores, en el tracto GI superior y (2) las características desintegradoras del hidrocoloide en el tracto GI inferior. Así pues, la composición interna del comprimido puede consistir en una de entre varios posibles diseños: (a) puede tratarse de una matriz de una cantidad terapéuticamente eficaz de un ingrediente activo dispersado uniformemente, en combinación con un elevado porcentaje del hidrocoloide y una cantidad ligeramente menor de otros excipientes; (b) puede tener un núcleo, en el cual el ingrediente activo esté concentrado, rodeado de una capa de material que está exento de ingrediente activo y que tenga un elevado porcentaje del hidrocoloide y una cantidad generalmente más baja de otros ingredientes; (c) puede tener un gradiente de concentración del ingrediente activo, de tal forma que exista una cantidad más elevada en el núcleo del comprimido con cantidades más bajas en las capas múltiples que rodean al núcleo y con escaso o nulo ingrediente activo en la capa exterior. Ya sea el diseño adoptado del comprimido del tipo (a), (b) o (c) indicado anteriormente, la especificidad para el suministro regional hacia el trato GI inferior, especialmente hacia el colon, se ve reforzada revestiendo el comprimido con un material que resulte adecuado como revestimiento entérico.

El hidrocoloide utilizado en la presente invención es un hidrocoloide que es obtenible a partir de planteas superiores. Por "planta superior", en la presente invención se quiere dar a entender un organismo del reino vegetal que carece del poder de locomoción, presenta paredes de alvéolos de celulosa, crece mediante la síntesis de sustancias inorgánicas e incluye las plantas vasculares (o traqueófitas) de la división Spennatophyta, en particular las de la clase Angiospermae. Las gomas pueden ser extraídas de las raíces, leguminosas, vainas de las legumbres, bayas, corteza, etc. Así pues, entre las plantas superiores no se incluyen algas, flagelos, bacterias, mohos del barro, hongos, musgos, helechos, colas de caballo, y similares. Entre las gomas hidrocoloides representativas, que pueden obtenerse a partir de plantas superiores, se incluyen la goma guar, la goma de tragacanto, la goma de karaya (identificada también como goma de kadaya) y la goma de haba de algarrobo (identificada también como algarroba). Otras gomas resultarán rápidamente evidentes para un experto en la materia. Ver por ejemplo, "The Chemistry of Plant Gums and Mucilages", de Smith and Montgomey, de la ACS Monograph Series, Nº. 141, 1959, Reinhold Publishing Company y la 18ª edición del Index Merck. La goma guar resulta un hidrocoloide particularmente útil y conveniente, ya que se trata de un polisacárido neutro que comprende largas moléculas de galactomanano con algunas uniones de cadenas laterales. Los hidrocoloides utilizados en la presente invención presentan generalmente una elevada viscosidad mostrada tras hidratación, son normalmente lineales (al menos aproximadamente el 50% en peso del compuesto está constituido por el esqueleto hidrocarbonado) y tendrán habitualmente un elevado peso molecular, habitualmente de aproximadamente 3 x 10^{5} daltons, más habitualmente superior a aproximadamente 1 x 10^{6} daltons. Generalmente, el hidrocoloide se presenta como una goma hidrocoloide en polvo y muestra una viscosidad a la concentración del 1% en solución acuosa neutra de al menos 75 centipoises por segundo (cps) a 25ºC, después de 24 horas, utilizando un viscómetro Brookfield (modelo LDF), con un huso número 3 a 90 rpm, preferiblemente de al menos 1 x 10^{3} cps y, muy preferiblemente, de al menos aproximadamente 2 x 10^{3} cps. Generalmente, la viscosidad se incrementa con el incremento en el peso molecular. Ver Meer Corporation, "An Introduction to Polyhydrocolloids". Las gomas hidrocoloide más útiles son aquellas en las cuales el hidrocoloides es un hidrocoloide polisacárido que ha sido designado químicamente como un galactomanano. Los galactomananos son polisacárido que comprenden largas cadenas de unidades (1\rightarrow4)-\beta-D-manopiranosilo, a las cuales se les unen unidades sencillas de cadenas laterales de \alpha-D-galactopiranosilo, a través de uniones (1\rightarrow6). Los galactomananos se encuentran en una amplia diversidad de plantas, pero difieren en el tamaño molecular y en el número de cadenas laterales de D-galactosilo. Los galactomananos que resultan de utilidad en la presente invención son habitualmente encontrados en los endospermas de las leguminosas. En la Tabla 1 se detallan ejemplos de la familia de leguminosas, indicándose la familia y el porcentaje de contenido en endosperma de las semillas de
leguminosas.

TABLA 1 Contenido estimado en endosperma de semillas de leguminosas

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La Tabla 2 muestra la composición aproximada de algunos galactomananos a partir de semillas de leguminosas y el porcentaje de restos anhidromanosa frente a restos anhidrogalactosa. Tal y como puede observarse en la Tabla 2, el porcentaje de anhidromanosa puede variar entre aproximadamente el 50% y aproximadamente el 90% (por ejemplo el 86%) de la composición de galactomanano, variando el porcentaje de anhidrogalactosa entre aproximadamente el 10% (por ejemplo el 14) y aproximadamente el 50%.

TABLA 2 Composición aproximada de algunos galactomananos a partir de semillas de leguminosas

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Preferiblemente, el galactomanano que resulta de mayor utilidad en esta invención se obtiene a partir de cyamopsis tetragonolobus, identificada habitualmente como guar. La misma muestra un porcentaje de restos de manosa de aproximadamente el 64%, con un porcentaje de restos de galactosa de aproximadamente el 36%. La goma guar disponible comercialmente tiene aproximadamente entre el 66 y el 82% de polisacárido galactomanano, con impurezas que totalizan el resto de la composición. Según los estándares del National Formulary (NF), la goma guar puede contener hasta un 15% en peso de agua, hasta un 10% en peso de proteína, hasta un 7% en peso de material insoluble en ácido y hasta aproximadamente un 1,5% de ceniza. La goma guar puede obtenerse comercialmente en Aquoalin Company, Wilmington, Delaware; Meer Corporation, Cincinnati, Ohio; Stein Hall & Company; y TIC Gums, Inc, Belcamp, Maryland.

Para los expertos en la materia resultaran rápidamente evidentes otros hidrocoloides. Ver, por ejemplo, "The Chemistry of Plant Gums and Mucilages", de Smith and Montgomery, perteneciente a la serie A.C.S. Monograph, # 141, 1959, Reinhold Publishing Co. Y la 18ª edición de The Merck Index.

En general, la cantidad de hidrocoloide que será utilizada es una cantidad que permite que la composición atraviese el tracto GI superior sin que tenga lugar una desintegración significativa y sin que se liberen cantidades significativas de fármaco en el tracto GI superior, a saber, para proporcionar un perfil de liberación retardada. Una cantidad significativa en este caso representa más de aproximadamente el 20%, de este modo, más de aproximadamente el 80% del fármaco será liberada en el tracto GI inferior. Por regla general, la cantidad de hidrocoloide será superior a aproximadamente el 50%, pero inferior a aproximadamente el 98%. Más preferiblemente, la cantidad estará comprendida entre aproximadamente el 60% y aproximadamente el 95% en peso de goma hidrocoloide. En función de la variabilidad individual, de si un sujeto ha comido o de si ha ayunado, y de otros factores, un comprimido tardará entre 3 y 6 horas en atravesar el estómago y el tracto GI superior. Durante este intervalo, se libera una escasa cantidad de fármaco (menos del 20%, preferiblemente menos del 10%) a partir del comprimido de la invención. Una vez el comprimido ha alcanzado el tracto GI inferior, particularmente el colon, la liberación del fármaco se desencadena por degradación enzimática de la goma de galactomanano. Una vez desencadenada la liberación, la velocidad de liberación es relativamente rápida para determinados fármacos, por ejemplo, entre aproximadamente el 80 y el 90% de la liberación de fármaco tiene lugar en un periodo de entre aproximadamente 2 y 4 horas o similar, mientras que otro tipo de fármacos, tales como los esteroides, pueden ser liberados durante un período de tiempo más largo, por ejemplo, de entre aproximadamente 6 y 10 horas.

La invención proporciona un vehículo para el suministro de fármacos preferencialmente en el tracto GI inferior, especialmente en el colon. Entre los fármacos para los cuales este vehículo resultará de utilidad se incluyen fármacos indicados para el tratamiento de enfermedades crónicas del intestino, incluyendo enfermedades inflamatorias. Por regla general, estos fármacos son altamente activos y no requieren más de aproximadamente el 10% en peso de la composición total. Entre estos fármacos peden incluirse determinados glucocorticoides, anestésicos locales, laxantes estimulantes, péptidos (tanto pequeños como grandes), anticuerpos, vacunas, inhibidores ACE, anticolinérgicos, y otros fármacos tales como difenoxilato, loperamida, codeina, metronidazol, ácido 5-aminosalicílico (5-ASA), misoprostilo y sulfasalazina. De entre estos compuestos, resultan particularmente valiosos, y por tanto preferidos, los glucocorticoides (conocidos también como corticosteroides), particularmente para el tratamiento de enfermedades inflamatorias del intestino (IBD), entre las cuales se incluyen la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa. Entre los mismos se incluyen hidrocortisona (y sales o ésteres farmacéuticamente aceptables, tales como acetato, cipionato, fosfato sódico, succinato sódico, butirato, valerato, etc), beclometasona, dipropionato de becometasona, betametasona (y sus sales o ésteres farmacéuticamente aceptables, tales como benzoato, dipropionato, fosfato sódico, acetato, valerato, etc), cortisona, acetato de cortisona, dexametasona, acetato de dexametasona, fosfato sódico de dexametasona, flunisolida, metilprednisona, acetato de metilprednisona, succinato sódico de metilprednisona, acetato de parametasona, prednisolona, acetato de prednisolona, fosfato sódico de prednisolona, tebutato de prednisolona, prednisona, triamcinolona, acetonido de triamcinolona, diacetato de triamcinolona, hexacetonido de triacsinilona, dipropionato de alclometasona, amcinonida, propionato de clobetasol, pivalato de clocortilona, desonida, desoximetasona, diacetato de diflorasona, acetonido de fluocinolona, fluocinonida, fluorometolona, flurandrenolida, halcinonida, medrisona, furoato de mometasona, budesonida, fluticasona, pivalato de tixicortol, metasulfobenzoato de prednisolona, y similares. Para un experto en la materia, resultarán evidentes otros esteroides. Los nombres químicos de los mismos pueden ser encontrados en la página 1451 de Goodman and Gillman's "The Pharmacological Basis of Therapeutics", 8ª edición ("Goodman and Gillman") o en la 11ª edición del Index Merck ("Merck"). De entre estas, la dexametasona, la budesonida y la fluticasona resultan preferidas. En general, para glucocorticoides que son relativamente insolubles en agua, resulta preferido que el tamaño de partícula del compuesto utilizado pueda ser reducido a uno muy pequeño, particularmente micronizado. El tamaño de partícula para el material micronizado está generalmente comprendido en el intervalo que oscila entre 1 y 10 micras y puede ser obtenido comercialmente a partir de suministradores de compuestos. Alternativamente, el compuesto puede ser micronixado utilizando procedimientos disponibles en la técnica, tales como las técnicas encontradas en el Capítulo 88 de Remington's.

Entre los anestésicos locales que resultan de utilidad en esta invención se incluyen determinados compuestos que se exponen en el Capítulo 15 de Goodman and Gillman, en las páginas 311-331. Entre los mismos se incluyen procaina, cocaina, lidocaina, tetracaina, mepivacaina, etidocaina y similares.

Entre los laxantes estimulantes de utilidad para esta invención se incluyen, por ejemplo, el docusato sódico, los concentrados senna [sennosidos], el bisacodilo, el bitartrato de potasio, y similares.

Entre los péptidos que resultan de utilidad en esta invención se incluyen péptidos pequeños que tienen un peso molecular de aproximadamente 2.000 o menos, al igual que péptidos más grandes que tienen un peso molecular de más de 2.000 y de hasta 50.000 o más. Entre los péptidos pequeños se incluyen LHRH o sus derivados (por ejemplo, leuprolida, naferelina, goserelina, deslorelina, historelina, buserelina, y similares y las correspondientes sales de adición de ácido que resulten aceptables, tales como acetato, hidrocloruro, etc.). Entre los péptidos más grandes que resultan de utilidad en la composición de esta invención se incluyen la hormona del crecimiento, la vasopresina y sus análogos, la calcitonina, la insulina, el glucagon, la hormona liberadora de hormona del crecimiento (GHRH), la relaxina, la somatostatina, y citoquinas o linfoquinas tales como el factor de necrosis tumoral, la eritropoyetina, el factor natriurético auricular, el factor estimulador del crecimiento celular (GCSF), el \alpha, \beta, y \gamma interferón, las interleuquinas, el factor estimulante de colonias de granulocitos y similares.

Entre los antibióticos que pueden ser suministrados al colon se incluyen anticuerpos IgG contra toxinas producidas por C. Difficile.

El tamaño del partícula del fármaco utilizado en la preparación de las composiciones de esta invención puede variar entre aproximadamente una décima de micra hasta más de 300 micras. Puede aportar también determinadas ventajas la preparación de microesferas (por ejemplo, nanosferas o nanocápsulas) de los péptidos, para contribuir a estabilizar y manipular los citados compuestos. Por ejemplo, pueden prepararse nanocápsulas de polialquilcianoacrilato con un tamaño promedio de 220 nanometros (NM) según el procedimiento de Al Kouri, et al., Int. J. Pharm. 28:125432, 1986.

El porcentaje de fármaco activo que se incluirá en la composición puede variar en función de la actividad del fármaco en relación con la dolencia que esté siendo tratada. En general, la composición no contendrá más de aproximadamente el 10%, preferiblemente menos del 5% de compuesto activo, con una cantidad mínima de aproximadamente el 0,01% en peso. Preferiblemente, la cantidad variará entre aproximadamente el 1 y aproximadamente el 4% en peso para glucocorticoides. Para la altamente activa LHRH o sus derivados, o para moléculas peptídicas más grandes, generalmente, la cantidad será de menos del 1%. La cantidad de fármaco dependerá de su actividad, estabilidad, y de otros factores. Para la LHRH o sus derivados, tales como leuprolida, se necesita generalmente una cantidad de fármaco significativamente mayor que la que se hubiera necesitado para una inyección parenteral. Por ejemplo, una dosis diaria de leuprolida es 1 mg Debido a la inestabilidad de la leuprolida, incluso en el tracto GI inferior, se necesitan 10 mg para proporcionar una biodisponibilidad similar.

Constituye un importante aspecto de esta invención la relación en peso entre el fármaco de la composición y la goma hidrocoloide. Tal y como se ha comentado anteriormente, existe una cantidad significativamente mayor de goma hidrocoloide que de fármaco. Generalmente, la relación en peso de goma hidrocoloide a fármaco variará entre aproximadamente 9800:1 y aproximadamente 4:1, en función de la potencia del fármaco y de la cantidad de goma hidrocoloide. Para fármacos esteroides, la relación estará comprendida en la banda comprendida entre aproximadamente 65:1 y aproximadamente 14:1. Para fármacos presentes en la composición a concentraciones por debajo del 1%, la relación será más elevada, por ejemplo, entre 1.000:1 o más y 100:1 o más.

Como consecuencia de su tamaño y de su polaridad, péptidos tales como los derivados de LHRH y proteínas más grandes tales como los interferones y las hormonas de crecimiento humano no resultan completamente estables o no son bien absorbidas, incluso en el tracto intestinal inferior, tal como en el colon. Para contribuir a mantener la estabilidad y a incrementar la absorción de estos compuestos, puede incluirse opcionalmente un estabilizador y/o un reforzador de la penetración en la composición de esta invención, a un nivel que refuerza la estabilidad y/o la velocidad de absorción en el tracto GI inferior. La seroalbúmina (HSA) es un reforzador de la estabilidad que resulta particularmente valioso para moléculas más grandes. Entre los reforzadores de la penetración (a saber, de la absorción), se incluyen compuestos tales como ácidos biliares (en forma de sal sódica, por ejemplo, glicocolato sódico, deshidrocolato sódico, taurocolato sódico), detergentes aniónicos (por ejemplo, docusato sódico y laurilsulfato sódico), detergentes no iónicos (triglicéridos de cadena media, propilenglicol, esteres de ácido graso de polioxietilenosorbitan y similares, salicilatos, acil-aminoácidos, acil-carnitinas, lisolectina, y soportes en forma de partícula. Para un experto en la materia pueden resultar evidentes otros reforzadores. Generalmente, los citados reforzadores tienen que ser compatibles con otros componentes de la composición y no deben presentar efectos toxicológicos adversos, a saber, no pueden dañar de forma irreversible a la mucosa del intestino. Resulta preferido que el reforzador sea seleccionado de entre aquellos que son generalmente contemplados como seguros (GRAS) por parte de la US Food and Drug Administration (FDA).

Además de los materiales indicados anteriormente como reforzadores de la penetración, los compuestos LHRH y los compuestos más grandes pueden también utilizar determinados inhibidores de enzimas para proteger adicionalmente a las moléculas peptídicas de la degradación en el tracto gastrointestinal inferior y en el colon. Si bien el entorno enzimático en el tracto intestinal inferior y en el colon es menos acusado que en el tracto intestinal superior, particularmente en el estómago, existen todavía enzimas en el tracto intestinal inferior que degradarán rápidamente a las moléculas peptídicas. Así pues, la adición de inhibidores enzimáticos en la composición contribuye a proteger las moléculas peptídicas de la degradación. Entre los inhibidores enzimáticos representativos se incluyen materiales tales como ácido poliacrílico (a saber, carboxipolimetileno, identificado como CARBOPOL, por ejemplo CARBOPOL 934P) y CARBOMER (un polímero reticulado de ácido acrílico que tiene un elevado peso molecular y que contiene entre el 56 y el 68% de grupos ácido carboxílico), ácido algínico (un carbohidrato coloidal hidrófilo extraído de diversas especies de algas, marinas de color marrón), ácido etilendiaminotetraacético (EDTA), tensioactivos catiónicos (por ejemplo, cloruro de cetilpiridinio), ácido oleico y similares. Otros inhibidores pueden resultar evidentes para un experto en la materia. De nuevo resulta preferible que el reforzador sea seleccionado de entre aquellos que son generalmente contemplados como seguros (GRAS) por parte de la FDA de USA.

A la hora de preparar las composiciones de esta invención se tienen en cuenta las solubilidades y las estabilidades de los fármacos. Si la composición consiste en un comprimido matricial que tiene el fármaco dispersado uniformemente por toda la composición y el fármaco es menos soluble en agua (por ejemplo, un esteroide), se utiliza un porcentaje más bajo de hidrocoloide, por ejemplo, entre aproximadamente el 50 y el 75%. Por otro lado, si el fármaco es altamente soluble en agua, se utiliza un porcentaje más elevado de hidrocoloide, por ejemplo, entre aproximadamente el 75 y el 95% en peso. Si se utiliza un fármaco inestable, soluble en agua (por ejemplo, un péptido pequeño o una proteína grande), puede resultar deseable una composición de esta invención, que tenga un núcleo activo redeado de material inactivo o que tenga un gradiente de concentración, tal y como se comenta más adelante.

Si bien prácticamente todos los fármacos presentan una determinada solubilidad en agua, algunos son más solubles que otros. A la hora de determinar esta solubilidad relativa, resulta de utilidad referirse a algunos términos descriptivos para la solubilidad , tales como los proporcionados en el Capítulo 16 del Remington's. Estos términos se exponen seguidamente:

\newpage

\hskip3,5cm Términos descriptivos para solubilidad

\hskip1cm Términos descriptivos \hskip3,9cm Partes de disolvente

\hskip8,2cm por 1 parte de soluto

Muy soluble \; . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Menos de 1

Fácilmente soluble \; . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Entre 1 y 30

Soluble \; . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Entre 10 y 30

Escasamente soluble \; . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Entre 30 y 100

Ligeramente soluble \; . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Entre 100 y 1000

Muy ligeramente soluble \; . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Entre 1000 Y 10000

Prácticamente insoluble o insoluble \; . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Más de 10000

A los efectos de proporcionar directrices para permitirle a un experto en la materia saber como preparar y utilizar las composiciones de esta invención, los fármacos que son entre generalmente escasamente solubles y muy solubles deben ser considerados como "más solubles en agua" o "relativamente solubles en agua", mientras que los fármacos que serían considerados entre ligeramente solubles en agua e insolubles deben ser considerados como "menos solubles en agua" o "relativamente insolubles en agua". Estas no tienen que ser consideradas unas reglas rígidas y altamente restrictivas, sino simplemente una orientación para una persona con una experiencia normal.

En la composición de esta invención pueden incluirse uno o más excipientes adicionales, con vistas a (1) impartirle a la composición características de procesado y de compresión satisfactorias (por ejemplo, ajustar la fluidez, la cohesión y otras características de la composición) y (2) proporcionar características físicas deseables adicionales a los comprimidos (por ejemplo, color, estabilidad, dureza y desintegración). La mayor parte de los excipientes contribuyen a la liberación retardada del fármaco desde la composición, con vistas a lograr el suministro regional al tracto GI inferior. Tal y como se utiliza en el presente documento, el término "excipiente" puede incluir la totalidad de excipientes presentes en la forma de dosificación, incluyendo la totalidad de componentes distintos a la entidad del fármaco y la goma hidrocoloide procedente de plantas superiores. En cualquier forma de dosificación pueden encontrarse presentes una diversidad de sustancias excipientes, y entre las mismas pueden incluirse múltiples sustancias que tienen una función farmacéutica similar (por ejemplo, lubricantes, aglutinantes, diluyentes) o una estructura similar (por ejemplo, una mezcla de monosacáridos). Preferiblemente, cuantos menos excipientes se encuentren presentes mejor. Los citados excipientes se encuentran presentes en una cantidad suficiente como para proporcionarle a la composición las deseadas características de liberación retardada/suministro regional, tasa de dureza y características de manejabilidad y preferiblemente se encontrarán presentes a un nivel comprendido entre aproximadamente el 2% y aproximadamente el 50% en peso, preferiblemente entre aproximadamente el 2% y aproximadamente el 40% en peso y, más preferiblemente, entre aproximadamente el 2% y aproximadamente el 10% en peso. Los excipientes utilizados pueden ser elegidos para alcanzar el objeto deseado de la invención, manteniendo en mente la actividad del fármaco que está siendo utilizado, al igual que sus características físicas y químicas, tales como su solubilidad en agua y las posibles interacciones con los excipientes que tienen que ser utilizados. Por ejemplo, con fármacos que son más solubles en agua, se utilizará generalmente un porcentaje más bajo en peso de excipientes, a saber, menos de aproximadamente el 20% o entre aproximadamente el 2% y aproximadamente el 15% en peso, preferiblemente no más de aproximadamente el 10% en peso, mientras que para fármacos que son menos solubles en agua, puede utilizarse un porcentaje mas elevado, por ejemplo, entre aproximadamente el 20% y hasta aproximadamente el 40% en peso. Estos niveles pueden ser ajustados para lograr la dureza y porosidad deseada para la composición de comprimido final, con vistas a lograr el perfil de liberación retardada.

Algunos de los excipientes utilizados en la composición de esta invención pueden desempeñar diferentes roles, a saber, un excipiente puede actuar como aglutinante para contribuir al perfil de liberación retardada/suministro regional, incrementando a la vez las características de dureza de la composición (para una mejor manipulación). Entre los excipientes que resultan de utilidad para ajustar la dureza y la porosidad de las composiciones de comprimidos de esta invención se incluyen derivados de celulosa, polímeros de polioxietileno de peso molecular (MW) comprendido entre aproximadamente 600.000 y aproximadamente 8.000.000, sílice coloidal, otros materiales de tipo hidrocoloide natural (por ejemplo, pectina), sales minerales no formadoras de gas, tales como fosfatos y sulfatos alcalinotérreos (por ejemplo, Ca^{+2}, Mg^{+2}) y polivinilpirrolidona (PVP). Polímeros de polioxietileno representativos pueden adquirirse bajo la marca comercial Polyox®, en Union Carbide Corporation. Entre los ejemplos se incluye un polímero Polyox con un MW de aproximadamente 600.000 y una viscosidad, a una concentración acuosa del 5%, de entre aproximadamente 4500 y 8800 cps; un polímero Polyox de MW aproximado de 4 x 10^{6}, con una viscosidad, a una concentración acuosa al 1%, de entre aproximadamente 1500 y 4500 cps; y un polímero Polyox de MW 8 x 10^{6},con una viscosidad, a una concentración acuosa del 1%, de entre aproximadamente 10-15 x 10^{3} cps. La sílice coloidal se encuentra disponible en W.R. Grace and Co. bajo la marca comercial Syloid® 244FP. Una sal mineral de utilidad es la marca Emcompress® de fosfato de calcio. La PVP (identificada también como povidona) se encuentra disponible bajo las marcas comerciales Plasdone® o Polyplasdone® (una PVP reticulada) procedente de ISP Technologies, Wayne, NJ. Entre los dedivados celulósicos representativos se incluyen la hidroxipropilmetilcelulosa [HPMC], la celulosa microcristalina[MC], la hidroxipropilcelulosa [HPC] y la etilcelulosa [EC]. Spectrum Chemical Mfg. Co., Gardena, CA constituye una fuente comercial representativa para EC; Dow Chemical Co., Midland, Mich. (bajo la marca comercial Methocel®) una fuente comercial para HPMC; Hercules Chemical Co., Wilmington, Del. (bajo la marca comercial KLUCEL®), para HPC; y la FMC Corporation, Philadelphia, PA (bajo la marca comercial Avicel®) para MC. De entre las mismas resulta preferida la HPMC, resultando de particular utilidad Methocel premium, Methocel E3 y Methocel 50LV.

Para ajustar la velocidad de hidratación de la fórmula de hidratación sólida, puede utilizarse la combinación de excipientes tales como derivados celulósicos, polioxietileno, sílice coloidal y similares, al igual que para permitir que pueda utilizarse un nivel más bajo de la goma hidrocoloide en polvo, obtenible a partir de plantas superiores, dando lugar, como consecuencia de ello, a comprimidos menos voluminosos. Además, las combinaciones de la goma hidrocoloide con excipientes pueden proporcionar mayores grados de control sobre el suministro de fármaco, pero debe tenerse cuidado en la preparación de combinaciones, para evitar efectos adversos. Entre los efectos adversos puede incluirse la desintegración incompleta en el colon, el vaciado de dosis y similares. La cantidad y la elección de los restantes excipientes se verá también afectada por los restantes ingredientes presentes en la formulación, a los efectos de que se puedan modular los efectos de los otros hidrocoloides a través de los otros componentes.

Para alcanzar el perfil de liberación retardada deseado, constituye una importante consideración, la combinación de una pequeña cantidad de un agente activo con una distribución de tamaño de partícula del hidrocoloide que es utilizado en la composición de la invención. En general, la distribución del tamaño de partícula del hidrocoloide, particularmente de goma guar, será la suficiente para proporcionar un perfil de liberación retardado y será de un tamaño de partícula medio inferior a aproximadamente 150 \mu. Preferiblemente, el tamaño será inferior al tamaño de diámetro medio de aproximadamente 125 micras (\mu) en diámetro (tamaño de tamiz estándar 120), a saber, aproximadamente el 50% en peso de la masa de partículas estará situado por debajo de las 125 \mu y aproximadamente el 50% en peso de la masa de partículas estará por encima de las 125 \mu de diámetro. En general, la banda oscilará entre aproximadamente 10 \mu y aproximadamente 125 \mu, preferiblemente entre 20 y 125 \mu. Pueden utilizarse partículas más pequeñas, pero las mismas son más difíciles de manipular. Preferiblemente, al menos aproximadamente el 90% de la masa de partículas en la composición tendrá un tamaño de partícula inferior a las 125 \mu. Fuentes de suministro de hidrocoloide procedentes de plantas superiores se encuentran disponibles rápidamente, pero se ha averiguado que, si el tamaño de partícula es reducido de forma apropiada, resulta particularmente preferida la goma guar identificada como SUPERCOL® G3, con un tamaño de partícula comprendido entre aproximadamente 75 y aproximadamente 300 micras (en la que un poco menos de aproximadamente el 50% de la masa de partículas es más pequeño que aproximadamente 150 \mu). Resulta particularmente valiosa la marca SUPERCOL® U, con un tamaño de partícula comprendido entre aproximadamente 20 y aproximadamente 100 micras. La goma guar de marca SUPERCOL está disponible en la Aqualon Division, de Hercules Corp. Wilmington, Delaware. Entre otras fuentes de suministro se incluyen Henkel, una división de Emery Group, Cincinnati, OH, la Meer Corporation o TIC Gums, Inc. Bajo de terminadas condiciones, resulta también de utilidad la goma guar TICO-LV (con un peso molecular de aproximadamente 300.000, una distribución de tamaño de partícula tal que más el 99% de las partículas están situadas por debajo de las 150\mu de diámetro, y una viscosidad al 1% en agua de aproximadamente 75-100 cps), de la compañía TIC Gums, Inc. Pueden obtenerse tamaños de partícula más pequeños mediante la trituración de o bien SUPERSOL G3 o SUPERSOL U y tamizando para obtener partículas del tamaño deseado. Generalmente, cuanto más pequeño sea el tamaño de la partícula dentro de la banda, mejor es la cohesividad y menos cantidad de fármaco es liberada en el tracto GI superior. Esto resulta sorprendente, a la vista de la existencia de determinados artículos que sugieren que un tamaño de partícula más pequeño da como resultado una desintegración más rápida. (ver, por ejemplo, un artículo titulado "Effect of Particle Size Distribution of the Desintegrating Efficiency of Guar Gum", de Sakr y Elsabbagh, Pharm. Ind. 38, NR8, (1976), pp. 732-734). Por el contrario, cuanto mayor es el tamaño de partícula (o más grueso), menos cohesiva resulta la composición y más rápidamente se libera el fármaco. El tipo y la cantidad de otros excipientes resultará también afectada por las características de las composiciones de esta invención. Más adelante se proporciona un comentario más detallado acerca de los porcentajes particulares. Sin querer quedar vinculados por ninguna teoría en particular, se considera que el tamaño de partícula más pequeño permite una hidratación más rápida de la superficie de la forma de dosificación, lo cual retarda adicionalmente la penetración de agua en el interior de la forma de dosificación. Esta circunstancia, en combinación con la pequeña cantidad de fármaco, proporciona genialmente un mejor perfil de liberación retardado.

La distribución de tamaño de las partículas puede ser determinada a través de procedimientos estándar de tamizado, a saber, haciendo pasar las partículas de guar a través de tamices que tienen tamaños de malla conocidos (y aperturas conocidas) y recogiendo las fracciones retenidas o no retenidas. Los mismos procedimientos resultan de utilidad para la obtención de partículas de guar de tamaños deseados, para su utilización en la preparación de la composición de la invención.

A partir de la discusión mencionada anteriormente, se observa que un aspecto de esta invención reside en una masa de partícula de una forma de dosificación sólida a partir de la cual se puede administrar, por vía oral, un comprimido sólido que contiene una determinada cantidad de fármaco en forma de dosis unitaria. Por regla general, esta dosis unitaria estará constituida por una cantidad que puede ser engullida por un sujeto humano y que puede oscilar entre de aproximadamente 100 miligramos y aproximadamente 1500 mg, preferiblemente no más de 1200 mg y, particularmente, no superior a aproximadamente 800 mg Para el caso de niños, el tamaño del comprimido puede ser significativamente inferior al de los adultos y para pacientes de edad avanzada que presentan dificultades para engullir, la cantidad total puede ser inferior a la que sería contemplada como una cantidad normal para adultos. Debe darse por entendido que los comprimidos de esta invención pueden ser diseñados en forma de comprimidos únicos que tienen una cantidad de dosis unitaria o pueden combinarse diversos comprimidos más pequeños, por ejemplo entre 2 y 5, en una cápsula para administración oral, tal y como se discute de ahora en adelante.

Para tener la certeza de que la composición de comprimidos de la presente invención muestra las características de liberación retardada deseadas, es importante que determinados materiales no se encuentres presentes en la composición.

Por ejemplo, previamente, se había demostrado que sales que forman dióxido de carbono en el intestino, tales como los carbonatos y bicarbonatos, resultaban de utilidad para dispersar formas de dosificación con goma guar. Las citadas sales minerales, tales como bicarbonatos alcalinotérreos (por ejemplo, bicarbonato sódico) pueden resultar excluidas de las composiciones de esta invención debido a que se ha averiguado tienden a resultar difíciles de procesar y de almacenar y tienden a hacer que las composiciones se desintegren demasiado rápidamente. Por consiguiente, las sales minerales que forman gas en los jugos gástricos no se encuentran presentes en la composición, a saber, la composición está exenta de estos materiales.

La composición interna que compone la matriz del comprimido está también exenta de cualquier tipo de material polimérico entérico. Un material polimérico entérico es aquel material que se utiliza para aplicar un revestimiento de película a un producto farmacéutico (por ejemplo, un comprimido), para proteger al producto de los efectos de la liberación del fármaco o para evitar la liberación del fármaco en el entorno gástrico. El citado material de revestimiento es identificado como un "revestimiento entérico". Revestimientos entéricos son aquellos que permanecen intactos en el estómago, pero se disuelven y liberan los contenidos una vez llegan al intestino delgado. El propósito de un revestimiento entérico es el de retrasar la liberación de fármacos que resultan inactivados por el contenido del estómago o que pueden provocar nauseas o sangrado mediante la irritación de la mucosa gástrica.

La acción de los revestimientos entéricos surge como consecuencia de una diferencia en la composición de los respectivos entornos gástricos e intestinales en relación con el pH y las propiedades enzimáticas. Si bien se han efectuado repetidos intentos para producir revestimientos que estén sometidos a rotura enzimática intestinal, este planteamiento no resulta popular dado que la descomposición enzimática de la película es bastante lenta. Así pues, los revestimientos entéricos utilizados más habitualmente son aquellos que permanecen no disociados en el entorno de pH bajo del estómago, pero se ionizan rápidamente cuando se incrementa el pH hasta aproximadamente 4 ó 5. Los polímeros entéricos más eficaces son los poliácidos que tienen un pK de entre 3 y 5. Si bien la literatura farmacéutica contiene referencias a muchos polímeros potencialmente adecuados (por ejemplo, lacas), tan solo tres o cuatro continúan en uso.

El polímero que se utiliza más ampliamente es ftalato de acetato de celulosa (CAP), el cual es capaz de funcionar de modo eficaz como revestimiento entérico. No obstante, se requiere habitualmente un pH superior a 6 para la solubilidad y, por consiguiente, puede producirse un retraso en la liberación del fármaco. El mismo resulta también permeable a la humedad y al fluido gástrico, en comparación con la mayoría de polímeros entéricos. Así pues, resulta susceptible de descomposición hidrolítica cuando los ácidos ftálico y acético son separados, dando lugar como resultado a una modificación en las propiedades poliméricas y, por consiguiente, en las propiedades entéricas. Otro polímero que resulta de utilidad es el ftalato de acetato de polivinilo (PVAP), el cual es menos permeable a la humedad y al fluido gástrico, más estable a la hidrólisis y capaz de ionizarse a un pH más bajo, dando lugar a la liberación temprana de ingredientes activos en el duodeno. Un polímero disponible más recientemente es el ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa. El mismo presenta una estabilidad similar a la del PVAP y se disocia en la misma banda de pH. Un ejemplo final de los polímeros utilizados habitualmente son aquellos que están basados en copolímeros ácido metacrílico-éster de ácido metacrílico, con grupos ácidos ionizables. Los mismos están representados por polímeros identificados con la marca Eudragit, disponible a través de Rohm Pharma. Acerca de ellos se ha informado que presentan la desventaja de tener una rotura retardada, incluso a un pH relativamente elevado.

Se han introducido varios sistemas que permiten el que cada uno de estos polímeros entéricos sea aplicado en forma de dispersión acuosa, facilitando de este modo la utilización de la tecnología de revestimiento con película acuosa para el recrubimiento entérico de formas de dosificación farmacéuticas. Por regla general, el revestimiento entérico no representará más de aproximadamente entre el 0,5% en peso y aproximadamente el 10% en peso del comprimido que tiene la composición de esta invención.

Por regla general, la composición de esta invención que tiene el hidrocoloide obtenible a partir de plantas superiores estará exenta de cualquier material que pudiera ser considerado un material de revestimiento entérico, por ejemplo, la composición interna no tendrá ningún material de tipo revestimiento entérico mezclado con el material hidrocoloide, ya sea la composición un comprimido que tiene una matriz uniforme, un núcleo activo, o un gradiente de concentración. Esto es debido a que el material de revestimiento entérico se disolvería completamente en el tracto GI superior, permitiría la canalización y la liberalización del fármaco antes de llegar al tracto GI inferior o al colon. Si embargo, los comprimidos, una vez formados, pueden ser revestidos con un material de revestimiento entérico, tal y como se indica más adelante.

Tal y como se ha comentado brevemente anteriormente, las composiciones de esta invención pueden tener uno o varios diseños:

(a): Un comprimido que es una matriz uniforme (el "comprimido de matriz uniforme").

(b): Un comprimido que tiene un núcleo activo rodeado de una capa inactiva (el "comprimido de núcleo activo" o "comprimido reservorio").

(c): Un comprimido que tiene un gradiente de concentración (el "comprimido de gradiente de concentración").

Los procedimientos para la preparación de cada uno de estos aspectos de la invención, en unión de otros factores composicionales, se comentarán más adelante. Cualquiera que sea el diseño utilizado, la composición global de los ingredientes se situará dentro de los límites numéricos aproximados expuestos en el presente documento.

Procedimiento de preparación

En la preparación de las composiciones de comprimidos de esta invención se pueden utilizar técnicas de compresión farmacéutica o de moldeado, preferiblemente las primeras, debido a su adaptabilidad a los procedimientos de producción a gran escala. Utilizando técnicas conocidas en el estado de la técnica, los comprimidos de la invención pueden adoptar cualquier tipo de forma que resulte adecuada, tal como una forma discoide, redonda, ovalada, oblonga, cilíndrica, triangular, hexagonal y similar. Los comprimidos pueden estar recubiertos o no recubiertos. Si se presentan recubiertos, pueden estar recubiertos con azúcar (para ocultar sabores u olores objecionables y para otorgar protección frente a la oxidación), revestidos por película (una película fina de un material soluble en agua para propósitos similares) o revestidos entéricamente (para resistir la disolución en fluido gástrico, pero permitiendo la desintegración del revestimiento en el intestino delgado, tal y como se ha comentado anteriormente). En función de si el comprimido es un comprimido de matriz uniforme, un comprimido de núcleo activo o un comprimido de gradiente de concentración, el procedimiento de fabricación variará ligeramente.

Con vistas a asegurar la dureza de los comprimidos y la uniformidad de peso, el contenido y otras características, resulta preferible la preparación de comprimidos que tienen la composición de esta invención mediante la utilización de una técnica de pre-granulación. Por regla general, las técnicas de granulación pueden incluir el procedimiento de granulación húmeda, el procedimiento de granulación en lecho fluido, el procedimiento de granulación seca o la compresión directa. Cada uno de estos procedimientos presenta determinadas desventajas y ventajas, las cuales son bien conocidas en el estado de la técnica. Por ejemplo, la granulación húmeda presenta una mayor probabilidad de que la granulación satisfará la totalidad de requisitos físicos para la compresión de comprimidos satisfactorios. No obstante, sus principales desventajas residen en el número de pasos separados que conlleva y el en tiempo y mano de obra necesarios para llevar a cabo el procedimiento, particularmente a gran escala. El procedimiento de granulación en lecho fluido utiliza el concepto de aplicar mediante rociado una solución granulante sobre partículas suspendidas, las cuales son después secadas rápidamente en el aire en suspensión. No obstante, cuando los contenidos de la composición pueden resultar particularmente sensibles a la humedad, o incapaces de resistir temperaturas elevadas durante el secado, puede resultar preferible utilizar el procedimiento de granulación seca y, en este procedimiento, se utiliza la técnica del golpeado continuo para formar los gránulos. En cada uno de estos procedimientos se forman gránulos del tamaño deseado de la composición que utiliza el ingrediente activo y el hidrocoloide obtenible a partir de plantas superiores que tienen el tamaño de partícula deseado. Una vez obtenidos los gránulos que tienen las características de flujo deseadas, se añade un lubricante y se mezcla completamente con los gránulos resultantes para formar una composición de la que se obtienen comprimidos mediante compresión directa. El lubricante resulta necesario para tener la certeza de que los comprimidos se liberan del compresor, de la maquina de obtención de comprimidos o de boquilla de extrusión. En el Capítulo 89 del Remington's se efectúan comentarios al respecto de técnicas de granulación, al igual que de compresión directa y de otros aspectos de la obtención de comprimidos.

Una vez los comprimidos se han formado de una manera adecuada, los mismos pueden ser revestidos a través de cualquiera de las técnicas de revestimiento necesarias, tal y como se discute en el Capítulo 90 de Remington's. Por ejemplo, los comprimidos pueden ser revestidos con azúcar según el procedimiento comentado en dicha obra, o revestidos con película o, preferiblemente, revestidos entéricamente. El revestimiento entérico resulta preferido en los comprimidos de esta invención para minimizar la liberación de cualquier tipo de fármaco en el tracto GI superior y asegurar la liberación en el tracto GI inferior, en particular en el colon. Las secciones de los Capítulos 88 y 90 del Remington's resultan pertinentes.

En general, se prepara un comprimido de matriz uniforme utilizando técnicas estándar de obtención de comprimidos, conocidas por un experto en la materia, tales como las comentadas en la edición 18ª de "Remington's Pharmaceutical Sciences", Capítulo 89, pp. 1633-1658 (Mach Publishing Company, 1990). En el procedimiento más simple, los ingredientes (con la excepción del lubricante), son simplemente mezclados conjuntamente para proporcionar una mezcla uniforme que tiene el ingrediente activo completamente dispersado, se añade luego el lubricante y se efectúa el mezclado y los comprimidos son objeto de compresión en una máquina de fabricación de comprimidos adecuada.

Otro aspecto de esta invención es la mezcla en polvo que resulta de utilidad para la preparación de la composición interna del comprimido de esta invención. La mezcla en polvo variará ligeramente en función de cómo es utilizada en la preparación del comprimido. Si el diseño del comprimido es una matriz uniforme o un gradiente de concentración, la composición estará comprendida generalmente dentro de los siguientes parámetros:

-: aproximadamente entre el 0,01% en peso y aproximadamente el 10,0% en peso de fármaco;

-: aproximadamente entre 40% en peso y aproximadamente el 98% en peso de goma hidrocoloide; y

-: aproximadamente entre el 2% en peso y aproximadamente el 50% en peso del excipiente farmacéuticamente aceptable.

Naturalmente, la mezcla en polvo está exenta de cualquier tipo de sal formadora de gas o de material polimérico entérico. Si, por una parte, el diseño del comprimido es el de un núcleo activo rodeado por una mezcla de la goma y de excipientes, la composición tendrá entre aproximadamente el 40% y aproximadamente el 98% en peso de goma hidrocoloide, correspondiendo el resto a excipiente. El núcleo activo pude ser preparado de cualquier forma que resulte adecuada para que el ingrediente activo se encuentre dispersado en un soporte adecuado y sea después objeto de compresión para formar el citado núcleo. Entre los soportes adecuados se incluyen materiales tales como azúcares (a saber, lactosa) y otros soportes farmacéuticamente aceptables que no interaccionan con el
fármaco.

Si se desea obtener un núcleo activo rodeado por una mezcla de hidrocoloide/excipiente, para formar el comprimido se utiliza preferiblemente un procedimiento de revestido por compresión.

Por regla general, el diseño de núcleo activo resulta particularmente útil para péptidos tales como LHRH y sus derivados. En este caso, el péptido, sus estabilizadores (tales como el ácido algínico, CARBOPOL934P o EDTA) y los reforzadores de la absorción son mezclados con una sustancia adecuada, por ejemplo, lactosa. Seguidamente, el núcleo activo es rodeado por la goma hidrocoloide y otros excipientes utilizando revestimiento por compresión u otras técnicas de revestimiento generalmente conocidas por parte de los expertos en la materia.

El revestimiento por compresión consiste en la compresión de un revestimiento seco alrededor de un núcleo de comprimido, que conlleva la utilización de una máquina de fabricación de comprimidos modificada. El producto acabado es un comprimido dentro de un comprimido. La principal ventaja del revestimiento por compresión consiste en que el mismo elimina la utilización de cualquier disolvente, ya sea acuoso u orgánico. Otra ventaja reside en el hecho de que el mismo proporciona un procedimiento para la preparación de núcleos activos de agentes activos sensibles al agua. En revestimiento por compresión, el comprimido interno sufre habitualmente una ligera compresión a medida que cada uno de los componentes es formulado, siendo la compresión final la más importante. Esta técnica puede ser también utilizada para obtener un comprimido que tiene un gradiente de concentración en el que un porcentaje más elevado del ingrediente activo se encuentra en el núcleo y un porcentaje más bajo del ingrediente activo en la capa exterior.

El procedimiento incluye primero la preparación de un comprimido núcleo mediante el mezclado del ingrediente activo en combinación con excipientes apropiados, tales como lactosa, Avicel PH-200 y un lubricante tal como estearato de magnesio y la compresión de la mezcla resultante en una prensa para fabricar comprimidos, por ejemplo, utilizando punzones de cara plana (diámetro entre 2 y 10 mm) en una prensa para fabricar comprimidos rotatoria Stokes B2. El peso y la dureza del comprimidos se ajusta a las necesidades requeridas. El comprimido resultante es seguidamente revestido por compresión utilizando el punzón cóncavo de tamaño adecuado, por ejemplo, entre aproximadamente 5 mm y aproximadamente 15 mm. Aproximadamente una tercera parte del revestimiento inactivo es colocado después en la boquilla de extrusión, el núcleo activo es colocado sobre la parte superior del que tiene que ser revestido, Las dos terceras partes restantes del material de revestimiento son añadidas a lo largo y sobre la parte superior del núcleo activo. Seguidamente, el comprimido es objeto de compresión.

Otro aspecto de esta invención está constituido por un procedimiento para la preparación de una composición, en forma de un comprimido adecuado para administración oral, a un sujeto humano. Tal y como se ha comentado anteriormente, la composición de comprimido suministra preferencialmente una cantidad terapéuticamente eficaz de un fármaco en el tracto GI inferior, particularmente en el colon, sin que se produzca liberación significativa del fármaco en el tracto GI superior. Un aspecto del procedimiento de esta invención comprende el mezclado de entre aproximadamente el 0,01% en peso y aproximadamente el 10,0% en peso de un (a) fármaco que resulta útil en el tratamiento de trastornos de colon o del tracto GI inferior o (b) de un fármaco que es mejor absorbido desde el tracto GI inferior o desde el colon que desde el tracto GI superior, con entre aproximadamente el 40% en peso y aproximadamente el 98% en peso de una goma hidrocoloide obtenible a partir de una planta superior; y entre aproximadamente el 2% en peso y aproximadamente el 50% en peso de un excipiente farmacéuticamente aceptable, para formar una mezcla uniforme. Se le da después forma de comprimido a la mezcla uniforme y se la reviste opcionalmente con un material de revestimiento adecuado. En el procedimiento, resulta preferido que el tamaño de partícula medio de la goma hidrocoloide sea de aproximadamente 150 micras o inferior. Resulta también preferido que con anterioridad a la formación del comprimido, la mezcla sea granulada a través de, o bien un procedimiento de granulación seca o un procedimiento de granulación húmeda. Estos dos procedimientos de granulación seca o de granulación húmeda se mencionan en el capítulo 88 del Remington's. En general, en el procedimiento de granulación húmeda, el hidrocoloide del tamaño de partícula adecuado es mezclado con una solución de un excipiente y el ingrediente activo. Este procedimiento resulta particularmente adecuado para corticosteroides tales como la dexametasona o la budesonida. Los disolventes para el ingrediente activo excipiente pueden ser de cualquier tipo pero se ha averiguado que el etanol resulta particularmente adecuado. La solución de ingrediente activo y excipiente es añadida al hidrocoloide muy lentamente a lo largo de un período de tiempo para formar una mezcla uniforme de gránulos húmedos, los cuales se hacen pasar a través de una criba de tamaño de malla adecuado y se secan. Por regla general, el tamaño de la criba que se utiliza es de una malla bastante grande, tal como un tamaño de número 18, para proporcionar grandes partículas
húmedas.

Una vez se han secado las partículas húmedas grandes, los gránulos secos se hacen pasar a través de una criba con un tamaño de malla que da lugar a tamaños más pequeños. Estos gránulos resultantes son después mezclados con un lubricante adecuado, tal como estearato de magnesio, y con otro excipiente, preferiblemente HPMC, y una vez mezclados completamente son sometidos a compresión para formar los comprimidos. Mediante la variación de la cantidad de disolvente, el tiempo para lograr el equilibrio con la humedad ambiental y el tamaño del grano, etc, pueden diseñarse comprimidos a los efectos de que se produzca la liberación a diferentes velocidades y en diferentes partes del colon. Por regla general, resulta preferible que el disolvente utilizado para formar los gránulos inicialmente sea un no disolvente para la goma guar. Por esta razón resulta preferido el etanol.

Por regla general, cuando se utiliza una mayor cantidad de disolvente en relación con la goma guar, el tamaño de los gránulos resultantes se incrementa habitualmente. En general, la dureza de los comprimidos preparados a través del procedimiento de granulación húmeda se mejora mediante la disminución de los tamaños de partícula de los gránulos. Se considera que esto es propiciado por el hecho de que se forman más enlaces de partícula con las partículas más pequeñas, como consecuencia de que el área superficial total es más grande. La dureza puede ser también mejorada mediante la presencia de humedad debida al efecto de plastificación del agua sobre el polímero.

Un no disolvente tal como etanol en el procedimiento puede dar lugar después a comprimidos más blandos. Los comprimidos más blandos conducirían a una desintegración más rápida en el tracto GI superior. En general, para el tratamiento de la úlcera de colon ascendente, resulta preferida la compresión de comprimidos con gránulos más pequeños que la utilización de menos etanol en el procedimiento de granulación húmeda. Por otro lado, para enfermedades localizadas en el colon descendente, se utilizaría, por regla general, más cantidad de un no disolvente, tal como etanol, en el procedimiento de granulación húmeda y se aplicaría compresión a los comprimidos con gránulos más grandes, para retardar el inicio de acción de la liberación de fármaco rápido.

Administración

En general, los comprimidos de esta invención se administrarán por vía oral a un sujeto mamífero que precise de los mismos, utilizando un nivel de fármaco que resulte suficiente para proporcionar el efecto fisiológico deseado. El sujeto mamífero puede ser un animal doméstico o una mascota, pero preferiblemente es un sujeto humano. El nivel de fármaco que se precisa para proporcionar el resultado fisiológico deseado es determinado de forma rápida a través de un experto en la materia, en referencia a textos estándar, tales como Goodman and Gillman y el Physician's Desk Reference. Para el caso de esteroides administrados por vía oral, la cantidad administrada utilizando una composición de esta invención resultará significativamente inferior a la utilizada para una formulación estándar, debido a que el fármaco será liberado preferencialmente en el tracto GI inferior (por ejemplo, en el colon) y no se liberará, en cantidades significativas, en el tracto GI superior. Por otra parte, para el caso de péptidos grandes o pequeños o para moléculas de proteína, se necesitará una mayor cantidad que la necesaria para una composición de esta invención que tuviera que ser administrada bajo una base diaria, a través de vía intramuscular, subcutánea, prolongada o similar. Por ejemplo, la cantidad diaria suministrada sería de hasta aproximadamente diez veces la cantidad suministrada a través de otros medios de suministro no orales, conocidos.

Los siguientes ejemplos se proporcionan para explicar mejor la invención y para proporcionar ejemplos específicos al respecto de cómo preparar y utilizar la invención. No obstante, los mismos deberían ser considerados como tan solo a título de ejemplo y no como limitadores a la hora de interpretar el campo de protección de las reivindicaciones.

Ejemplos Ejemplo 1

Este ejemplo muestra determinadas composiciones de esta invención en las cuales el ingrediente activo es dexametasona. El ejemplo proporciona una orientación para mostrar si una composición satisface determinados objetivos de la invención.

Se prepararon una serie de comprimidos basados en guar, para alcanzar diferentes perfiles para la liberación de dexametasona en el tracto gastrointestinal. Las formulaciones fueron formuladas en base a estudios preliminares relativos a los efectos de los excipientes sobre la dureza de los comprimidos y la integridad en el medio de disolución. Se eligieron cuatro formas de dosificación y se comprobaron en un sistema de disolución in vitro de tres partes. Tres de estas formas de dosificación representan composiciones de esta invención y dirigen preferencialmente la liberación del fármaco hacia el colon. Se observó que la cuarta forma de dosificación, de liberación rápida, liberaba casi la integridad de carga de fármaco en el fluido gástrico del estómago, a efectos comparativos.

Ingredientes del comprimido

El Avicel PH200 (celulosa microcristalina) fue adquirido en FMC Corporation. El Methocel E50LV y E3 (HPMC) fueron obtenidos en Dow Corporation. La dexametasona micronizada, de grado USP, fue adquirida en Upjhon Company. El Encompress (fosfato dicálcico) se compró a Mendell. El estearato de magnesio fue obtenido por parte de Whittaker, Clark & Daniels. La goma guar de grado grueso (G3) y de grado fino (U) se adquirió en Aqualon.

Mezclado del polvo y preparación del comprimido

Para los pequeños lotes iniciales (a saber, 20 gramos), los polvos fueron por regla general simplemente mezclados mediante espatulación con anterioridad a la obtención del comprimido. Cuando hicieron falta lotes más grandes (a saber, 150 gramos), los ingredientes en polvo (con la excepción del estearato de magnesio) fueron primeramente tamizados (malla # 40) y mezclados con el procedimiento de espatulación, después con un mezclador-V por espacio de 10 minutos. Se añadió estearato de magnesio, como lubricante para la obtención de comprimidos, y la mezcla en polvo final fue sometida a mezclado durante otro período de 10 minutos.

La totalidad de los polvos (con la excepción de la dexametasona) para las formas de dosificación utilizadas en este Ejemplo 1 se hizo pasar a través de un tamiz de tamaño de malla 40. La dexametasona fue entonces pre-mezclada con aproximadamente una sexta parte del polvo de goma guar total mediante espatulación, para obtener la uniformidad del contenido del fármaco.

Los comprimidos fueron objeto de compresión manual con una máquina de fabricación de comprimidos rotatoria [Modelo de prensa de presión dual, F.J. Strokes Machine Company, Philadelphia, PA, con punzones (Copas: cóncavas, poco profundas, monorradiales, diámetro de 13/32'')]. Los comprimidos pesaban aproximadamente 300-350 mg cada uno de ellos y contenían aproximadamente entre 9 y 13 mg de fármaco, para proporcionar una concentración final del 3% en peso. Las formulaciones de las cuatro formulaciones seleccionadas eran:

A.: 60,5% de guar de grado G3, 36% de HPMC E3, 3% de Dex, 0,5% de estearato de magnesio.

B.: 60,5% de guar de grado G3, 36% de HPMC E50LV, 3% de Dex, 0,5% de estearato de magnesio.

C.: 24,5% de guar de grado G3, 72% de Avicel, 3% de Dex, 0,5% de estearato de magnesio.

D.: 60,5% de guar de grado U, 36% de Emcompress, 3% de Dex, 0,5% de estearato de magnesio.

Las formulaciones A, B y D son representativas de la invención.

Medición de características físicas 1. Dureza de los comprimidos

La prueba de dureza de los comprimidos se llevó a cabo utilizando un Comprobador de Dureza de Comprimidos Vanderkamp VK 200 (Vankel Industries, Inc, Edison, NH). Se colocó un comprimido en el indicador de tensión. A medida que la mordaza móvil efectuaba presión contra el comprimido, se registró la fuerza correspondiente al momento en el que se detectó la fractura inicial.

2. Pérdida de material

Los comprimidos fueron pesados antes (a) y después (b) de la disolución. Seguidamente, los mismos fueron secados a 60ºC. Se pesaron de nuevo (c). Para determinar la cantidad de pérdida de material, se efectuaron los siguientes cálculos:

1.: Se midió el peso de los comprimidos antes (a) y después (b) de la disolución.

2.: Los comprimidos fueron secados y pesados (c).

3.: La cantidad de pérdida de material = a-c; la cantidad de agua absorbida, en porcentaje en peso = (b-a)/c*100%.

3. Friabilidad

La prueba de friabilidad para comprimidos fue llevada a cabo mediante un Tablet Friabilater (VanKel Industries, Inc. Edison, NH). Aproximadamente 4 g (w_{0}) de comprimidos desempolvados fueron sometidos a 100 caídas libres de 6 pulgadas en un tambor rotatorio a 25 rpm y después fueron pesados de nuevo (w). La friabilidad, f, fue calculada utilizando la siguiente fórmula:

f=100*(1-w_{0}/w)

Los valores de f comprendidos entre el 0,8 y el 1,0% fueron contemplados como el límite superior de aceptabilidad.

Prueba de disolución 1. Preparación de fluido gástrico simulado (SGF)

Cloruro sódico (7g) y pepsina (11,2g) fueron co-disueltos en 24,5 ml de ácido clorhídrico. Se añadió agua desionizada para preparar un volumen final igual a 3.500 ml.

2. Preparación de fluido intestinal simulado (SIF)

Se disolvió fosfato potásico monobásico (23,8 g) en 875 ml de agua. Se añadieron después hidróxido sódico (665 ml, 0,2N) y 1400 ml de agua. Se añadió pancreatina (35g) y la solución resultante fue ajustada con hidróxido sódico 0,2N a un pH de 7,5 \pm 0,5. La solución fue después diluida con agua hasta alcanzar un volumen final de 3500 ml.

3. Preparación de fluido de colon simulado (SCF)

El SCF comprendía muestras de heces homogeneizadas procedentes de voluntarios sanos o de pacientes con colitis (muestras homogeneizadas para el caso de no ser lo suficientemente fluidas). Las preparaciones se utilizaron sin diluir.

4. Prueba de disolución

Los comprimidos fueron pesados y colocados en 500 ml de fluido gástrico simulado (SGF) durante un período de 2 horas, con una velocidad de agitación establecida en 50 rpm (procedimiento 2 USP; paleta). Se tomaron muestras (5 ml) a intervalos especificados para llevar a cabo el análisis del contenido en fármaco y se sustituyeron por medio fresco. Para comprobar la liberación de fármaco en SIF, los comprimidos fueron transferidos subsiguientemente utilizando un plato de aluminio en el interior de vasos que contenían 500 ml de SIF (procedimiento 2 USP, paleta). Durante la transferencia, se extrajo el fluido cuidadosamente haciendo bascular el plato. Los comprimidos fueron sumergidos en SIF durante un período de 4 horas y se sometieron a agitación a una velocidad de 50 rpm. Durante este período, se recogieron muestras de 5 ml en momentos puntuales específicos y se sustituyeron por medio fresco. Para llevar a cabo una nueva disolución en fluidos de colon, los comprimidos fueron entonces transferidos a 10 g de SCF. El medio fue mezclado sumergiendo un pistón arriba y abajo entre 8 y 9 veces por minuto en el interior del tubo. Se tomaron muestras (0,5 g), a intervalos específicos, durante un período de 18 horas, sin sustitución del medio de colon. Se mantuvo la temperatura a 37ºC a lo largo de todo el experimento.

Análisis cuantitativo

Se efectuó la calibración mediante calibración estándar interna de punto único promediada. Se preparó una solución estándar que contenía 50 \mug/ml de dexametasona (Dex) y 50 \mug/ml de acetonido de triamcinolona (TrAce). La mezcla estándar fue inyectada antes y después de las 20 inyecciones de muestra. Se promediaron después las áreas de pico estándar internas y las áreas estándar respectivas con vistas a ser utilizadas como factor de calibración de punto único. Se generaron previamente curvas de calibración tanto para Dex como para TrAce. Se determinó que las respectivas curvas eran lineales y pasaban por cero. Los estándares fueron por tanto considerados como adecuados para calibración en punto único.

La totalidad de cantidades de muestra fueron cuidadosamente medidas (por medio de masa o volumen) y después reforzadas con 30 \mul de una mezcla de Dex/TrAce a razón de 1 mg/ml. El refuerzo es igual a 30 \mug de Dex y de TrA. Una vez preparadas las muestras (según las descripciones en las secciones siguientes) las mismas fueron inyectadas sobre una columna de HPLC. Las concentraciones resultantes de Dex y de TrAce fueron calculadas a partir de los respectivos estándares del siguiente modo:

C_{smp} = C_{std} (A_{smp} \div A_{std})

En la que:

: C_{smp} = concentración de la muestra

: C_{std} = concentración del estándar

: A_{smp} = área de la muestra

: A_{std} = área del estándar

La concentración original de Dex en la muestra fue calculada después, tal y como se indica seguidamente:

(2)X = [(M*t/T)-d]/Z

En la que:

X= concentración de Dex

M= concentración medida de Dex a partir la Ecuación 1

T= concentración medida de TrAce a partir de la Ecuación 2

t= masa (en \mug) de TrAce reforzado en la muestra

d = masa (en \mug) de Dex reforzada en la muestra

Z = cantidad de muestra (mg o ml)

Las muestras fueron analizadas por medio de HPLC, a los efectos de cuantificar la dexametasona liberada. Los resultados fueron expresados en forma de porcentaje de fármaco liberado en relación con la cantidad de comprimido intacta.

Preparación de muestra analítica 1. Muestras de fluido gástrico

Para el análisis de las muestras procedentes del SGF, 0,5 ml de muestra fueron colocados en un tubo de prueba, al que se le añadieron 30 \mul de una mezcla de Dex/Triamcinolona a razón de 1 mg/ml mezcla (TrAce) (estándar interno para calibración). Dos ml de etanol al 100% fueron añadidos seguidos de 150 \mul de solución de NaOH 0,2N, para situar el pH a 5,0. La muestra fue mezclada por medio de inversión repetida antes de ser inyectada sobre una columna de HPLC para llevar a cabo el análisis de contenido de fármaco.

2. Muestras de fluido intestinal

Para llevar a cabo el análisis de las muestras procedentes de SIF, 0,5 ml de muestra fueron transferidos a un tubo de prueba y se le añadieron 30 \mul de una mezcla Dex/TrAce a razón de 1mg/ml. Se añadieron después dos ml de etanol al 100% y se procedió a efectuar el mezclado de la muestra por medio de inversión repetida antes de la inyección sobre la columna de HPLC para llevar a cabo el análisis el contenido en fármaco.

3. Muestras de fluido de colon

Para llevar a cabo el análisis de muestras procedentes de SCF, entre 150 y 500 mg de muestra fueron añadidos a un tubo de prueba y se registró la masa. Treinta \mul de una mezcla estándar de Dex y TrAce (1 mg/ml) fueron después añadidos junto con 2 ml de agua y 2 ml de etanol al 100%. La mezcla fue después sometida a ultrasonidos por espacio de 5 minutos y los sólidos gruesos fueron eliminados por centrifugación. Los sobrenadantes resultantes fueron transferidos a una jeringa y filtrados a través de un filtro de 0,45 micras. Las muestras fueron mezcladas mediante inversión repetida con anterioridad a su inyección sobre la columna de HPLC para análisis.

La comprobación de la dureza y la friabilidad fueron efectuadas sobre las cuatro formas de dosificación examinadas en estudios de liberación de fármaco (preparadas mediante el premezclado de Dex). Los resultados se muestran en la Tabla 3.

TABLA 3

Formulación	Dureza (kp) (n=7)	Friabilidad (%) (n=1)
C.	14\pm1	0,04
D.	2,2\pm0,8	0,89
A.	4,5\pm0,6	0,28
B.	3,6\pm0,6	0,19

Liberación de fármaco

Los resultados obtenidos a partir de sistemas de comprobación de disolución de tres partes se discuten más adelante.

El perfil para la liberación del fármaco variaba en función de la formulación. Un comprimido procedente de la formulación C demostró una liberación "rápida" del fármaco con aproximadamente el 90% de la Dex contenida originalmente en el comprimido que es liberado en el SGF, en el punto temporal de 2 horas. Este comprimido se desintegraba rápidamente en presencia de SGF. Por el contrario, el comprimido preparado a partir de las formulaciones A, B y D mostraba una liberación de fármaco muy pequeña hasta que se colocó en el SCF, mostrando los perfiles de liberación de fármaco para los comprimidos preparados a partir de la formulación A una liberación sustancial de fármaco en SCF, teniendo lugar la mayor parte de liberación de fármaco procedente de los comprimidos A, B y D preferencialmente en presencia de SCF. La desintegración completa de estos comprimidos tenía lugar en presencia de SCF, mientras que cuando se sumergían en SIF durante el mismo período de tiempo se observaba una desintegración muy débil.

En base a los resultados obtenidos, las formulaciones A, B y D son capaces de liberar una pequeña cantidad, si es que se libera alguna, de cualquier tipo de fármaco en el estómago y en el intestino delgado, al tiempo de liberar preferencialmente fármaco de una manera sostenida una vez los comprimidos llegan al colon. Si bien se observó una desintegración total de los comprimidos a las 24 horas, no se detectó liberación total de Dex en estos experimentos. Las condiciones de agitación en el sistema de SCF eran relativamente moderadas; residiendo una explicación probable de estos resultados en el hecho de que la totalidad de la Dex se liberaba a partir de estas formas de dosificación pero no se distribuía uniformemente a través del medio de disolución viscoso. El comprimido de liberación rápida libera primeramente fármaco en el estómago y/o en el intestino delgado. Esta forma de dosificación C proporciona una entrada de fármaco en el organismo relativamente rápida, en comparación con las otras tres formas de dosificación. Además de una liberación de fármaco rápida, se observó que C se desintegraba completamente en el SGF en un intervalo de entre 1 y 2 horas.

Ejemplo 2

Este ejemplo proporciona una evaluación farmacoescintigráfica de las cuatro formulaciones del Ejemplo 1 y muestra la liberación preferencial del ingrediente activo, dexametasona, en el colon, a partir de las tres formulaciones de esta invención. Se diseñó un estudio para investigar el tránsito gastrointestinal y la desintegración de las cuatro formulaciones del Ejemplo 1 y para evaluar la subsiguiente absorción de la dexametasona liberada de las preparaciones. El estudio era un diseño en grupo paralelo, a doble ciego, en el cual bloques de ocho sujetos sanos recibían una de las cuatro formulaciones diferentes. Treinta y dos voluntarios sanos (18 varones, 14 hembras) recibieron comprimidos que pesaban aproximadamente 333 mg cada uno de ellos y contenían aproximadamente un 2,7% de dexametasona (a saber, una cantidad no superior a los 9 mg de dexametasona por comprimido), preparados tal y como se indica en el Ejemplo 1. Cada uno de los sujetos recibió un único comprimido radio marcado con ^{153}Sm.

Suministros clínicos

Para marcar radiactivamente las formas de dosificación, se utilizaron procedimientos de activación de neutrones. Estas técnicas requieren la adición de un isótopo estable dentro de una formulación; la irradiación subsiguiente en una fuente de neutrones convierte el isótopo en un radionúclido que emite radiación gamma. Mediante la utilización de estos procedimientos de activación de neutrones, la exposición de trabajadores a la radiación puede resultar minimizada y pueden marcarse con facilidad, y de una forma eficaz, complicados sistemas de suministro. Con vistas a validar esta técnica, tiene que demostrarse que el procedimiento de irradiación no tiene efecto alguno sobre la formulación, a saber, la preparación tiene que comportarse de modo similar tanto antes como después del procedimiento de irradiación. Formas de dosificación fueron sometidas a irradiación durante un período de 6 minutos, en un flujo de neutrones de 10^{12}n cm^{2}s^{1}, 48 horas antes de la dosificación y las comprobaciones efectuadas in vitro demostraron que ni la adición del óxido de samario ni el procedimiento de activación por neutrones afectaban al comportamiento de las formas de dosificación o a la estabilidad del fármaco.

Detalles de la dosificación

Los voluntarios se presentaron en el emplazamiento del ensayo en ayunas (desde la medianoche). Adheridos a la piel sobre el lóbulo derecho del hígado de colocaron marcadores anatómicos anteriores y laterales que contenían 0,1 MBq^{99}Tc^{m}. A cada uno de los voluntarios se le administró una única dosis marcada radiactivamente, aproximadamente a las 8,00 am, con 240 ml de agua.

Se registraron imágenes escintigráficas anteriores a intervalos frecuentes durante un período de hasta 16 horas, utilizando una cámara gamma (General Electric Maxicamera) con un campo de visión de 40 cm y equipada con un colimador de agujeros paralelos de baja energía. Las imágenes fueron registradas a intervalos de aproximadamente 10 minutos, durante un período de hasta 12 horas posteriores a la ingestión de la dosis y después a intervalos de aproximadamente 30 minutos hasta transcurridas 16 horas desde la ingestión de la dosis. Se efectuaron nuevas visitas a la unidad clínica a las 24 y a las 36 horas de la ingestión de la dosis, con vistas a permitir la toma de nuevas imágenes. Las imágenes tenían una duración de 50 segundos durante las primeras 9 horas después de la aplicación de la dosis, pero el tiempo de captación fue prolongado hasta 80 segundos hasta que hubieron transcurrido 16 horas después de la ingestión de la dosis. Las imágenes obtenidas a las 24 y a las 36 horas de la ingestión de la dosis fueron tomadas durante 120 segundos. El voluntario permaneció moderadamente activo durante el período de estudio y la totalidad de las imágenes fueron tomadas con los sujetos ubicados en frente de la cámara gamma. Las imágenes fueron registradas utilizando un sistema de ordenadores Bartec y almacenadas en disco óptico para análisis subsiguientes.

Se proporcionó un ligero almuerzo, merienda y cena a las 4, 9 y 14 horas subsiguientes a la ingestión de la dosis, respectivamente. Cada uno de los sujetos bebió 200 ml de agua a las dos horas de la ingestión de la dosis y los fluidos fueron permitidos ad libitum después del almuerzo. A la finalización de día 1 de estudio, los sujetos recibieron instrucciones de ayunar hasta el regreso a la unidad clínica a la mañana siguiente. Se permitió la comida ad libitum tan solo una vez transcurridas 24 horas desda la obtención de la imagen y la muestra de sangre.

Muestreo de sangre

Muestras de sangre venosa (10 ml) fueron extraídas a través de una cánula intravenosa o mediante venopunción, según el siguiente programa temporal:

0 pre-dosis), 1,0; 2,0; 4,0; 6,0; 8,0; 10,0; 12,0; 14,0; 16,0; 24,0 y 36,0, horas posteriores a la ingestión de la dosis.

Los primeros 2 ml de sangre extraída a través de la cánula fueron descartados y los siguientes 10 ml aplicados a manovettes de separación de suero. Las cánulas fueron frecuentemente niveladas con solución salina durante el transcurso del día 1 del estudio. La cantidad total de sangre extraída de cada uno de los voluntarios para el estudio, incluyendo los pre y post- estudios médicos, fue de 190 ml.

Las muestras fueron dejadas a temperatura ambiente durante aproximadamente 30 minutos hasta que se formó un coágulo. Las muestras fueron después sometidas a centrifugación a aproximadamente 3.000 rpm (o 1800g) durante un período de 7 minutos a 4ºC. La fracción de suero resultante fue dividida en dos partes alícuotas mediante la aplicación de la misma mediante pipeta a los tubos de tapón enroscables de polipropileno pre-marcados. Las muestras fueron congeladas instantáneamente y luego almacenadas inmediatamente a 20ºC. Una de las muestras fue subsiguientemente enviada en hielo seco a un ensayo de un centro de ensayo.

Análisis de datos escintográficos

Los datos obtenidos a partir del estudio fueron analizados en línea con los perfiles farmacéuticos del procedimiento operativo estándar para el control de calidad del análisis de datos de cámara gamma, para obtener los siguientes parámetros:

I.: Tiempo de vaciado del estómago:

II.: Tiempo de tránsito por el intestino delgado; (a) tiempo para la desintegración completa del comprimido y (b) localización anatómica.

III.: Tiempo de llegada al colon; (a) Tiempo de desintegración de comprimido inicial y (b) localización anatómica

IV.: Histogramas de tránsito

El tiempo registrado de movimiento del comprimido desde el estómago hasta el intestino delgado fue tomado como el término medio entre los tiempos registrados para las dos imágenes próximas a la transición. Los tiempos registrados para la llegada al colon y para la desintegración inicial y completa del comprimido fueron determinados de la misma forma. El tiempo de tránsito por el intestino delgado fue calculado deduciendo el tiempo de vaciado gástrico del tiempo en el cual tenía lugar la llegada inicial al colon. La desintegración inicial del comprimido se definió como el tiempo empleado para detectar señales de liberación de marcador radioactivo procedentes del comprimido en imágenes consecutivas, mientras que la liberación completa se definió como el tiempo en el cual la totalidad la marca radioactiva se había dispersado dentro del tracto gastrointestinal y no quedaban señales de un "núcleo" distinto.

Tránsito gastrointestinal

El tiempo de vaciado gástrico promedio (I), el tiempo de tránsito por el intestino delgado promedio (II), y el tiempo de llegada al colon promedio (III), todos ellos en minutos, se resumen en la Tabla 4. Tal y como puede observarse, la totalidad de las formulaciones A, B y D permanecían intactas durante el tiempo suficiente para llegar al colon.

TABLA 4 Formulación resumen de tránsito gastrointestinal

3

: (1) determinación de la desintegración rápida evitada

Desintegración del comprimido

El tiempo de desintegración inicial del comprimido promedio en minutos (IV(a)) y la localización anatómica (IV(b)) y el tiempo promedio para la desintegración del comprimido total en minutos (V(a)) y la localización anatómica (V(b)) se resumen en la Tabla 5.

TABLA 5 Resumen de la desintegración del comprimido

4

S=estómago; c=colon; I=intestino; UI=intestino superior

Después de la administración de las formulaciones A, B, C y D, el tiempo inicial de desintegración del comprimido tenía lugar, en promedio, a los 104\pm60 minutos (banda de 40 a 227 minutos) posteriores a la dosificación; a los 345\pm138 minutos (banda de 174 a 630 minutos) posteriores a la dosificación; a los 10\pm17 (banda de 1 a 48 minutos) posterior a la dosis y a los 213\pm97 minutos (banda de 138 a 442 minutos) posteriores a la dosis. La desintegración inicial tenía lugar en el estómago para cada uno de los sujetos que había recibido el Régimen C y también en los intestinos superiores para los voluntarios que habían recibido el régimen A. En siete de los ocho sujetos que recibieron el Régimen D, los comprimidos empezaron a desintegrarse en el intestino delgado, mientras que en el sujeto 005, el inicio de la desintegración fue tan solo observado una vez el comprimido había alcanzado el colon ascendente. En seis de los ocho sujetos que recibieron el Régimen B, se observó también la desintegración inicial de los comprimidos después de la llegada al colon. No obstante, se observó que una pequeña cantidad de material radioactivo "se filtraba" desde cada una de las cuatro formulaciones poco tiempo después de la administración de las preparaciones. Se observó que, inicialmente, este material se dispersaba a lo largo del tracto gastrointestinal, no obstante, a menudo no podía ser detectado en las imágenes subsiguientes. Se consideró que este material procedía de la erosión progresiva de la superficie de los comprimidos como consecuencia de la acción peristáltica continua del intestino. Debido a esta razón, la desintegración inicial fue registrada como el punto medio entre las dos imágenes, después de lo cual se observó marcador radioactivo en imágenes consecutivas.

La desintegración completa del comprimido fue definida como el tiempo en el cual la totalidad del marcaje radioactivo se había dispersado en el tracto gastrointestinal y no quedaban señales de un "núcleo" distinto. La desintegración completa del comprimido tenía lugar a un promedio de 472\pm161 minutos (banda entre 305 y 769 minutos, n=8) a partir de la administración de la dosis, a los 741\pm194 minutos (entre 399 y 934 minutos, n=8) a partir de la administración de la dosis, a los 125\pm310 minutos (banda entre 1 y 829 minutos, n=7) a partir de la administración de la dosis y a los 734\pm228 minutos, n=5) a partir de la administración de la dosis, para los Regímenes A, B, C y D, respectivamente. La desintegración completa del comprimido no tenía lugar durante las primeras 16 horas siguientes a la administración de la dosis en tres de los ocho sujetos que recibieron el Régimen D y, en los restantes cinco sujetos que recibieron esta formulación, la desintegración tenía lugar distalmente. La desintegración completa fue observada más próxima al colon en aquellos sujetos que recibieron los Régimenes A y B, teniendo lugar la desintegración de la Formulación B habitualmente más distalmente que la de la Formulación A. La distribución del marcaje radioactivo dentro del colon a las 24 y a las 36 horas subsiguientes a la administración de la dosis era la habitual para las cuatro formulaciones y estaba en línea con los estudios escintigráficos previos.

La desintegración completa tenía lugar en el estómago en seis de los ocho sujetos que habían recibido el Régimen C. No obstante, en el sujeto 032, la desintegración completa tenía lugar en el colon ascendente y la desintegración tenía que haber tenido lugar en el intestino grueso en el sujeto 017, dado que el marcador radioactivo resultaba todavía evidente en el colon una vez transcurridas 24 horas a partir de la administración de la dosis. La rezón para esta dicotomía en los resultados para estos dos sujetos que habían recibido el Régimen C no está clara, pero puede ocurrir que la velocidad de hidratación de los polímeros hidrófilos sea crítica para la formación de una capa de gel, la cual, a su vez, determina las propiedades de integridad del comprimido real. Resulta posible que en seis de los 8 sujetos, la capa de gel no se formase rápidamente, dando lugar a la rápida desintegración del comprimido, mientras que en los sujetos 017 y 032, la hidratación del polímero hubiese tenido lugar rápidamente, mejorando como consecuencia de forma significativa la integridad del comprimido.

Los datos escintigráficos sugieren que cada una de las cuatro formulaciones se comportaba de una forma única, haciendo con ello posible la distinción entre las mismas. La formulación C mostraba una liberación rápida temprana en la mayor parte de los casos. En tres de los ocho sujetos que recibieron el Régimen D, la desintegración completa de los comprimidos tenía lugar durante el período inicial de dieciséis horas de obtención de imágenes. En estos casos, la liberación completa del material tenía lugar durante el transcurso de una noche y en virtud de la localización anatómica del marcador a las 24 horas subsiguientes a la administración de la dosis, pudo concluirse que la liberación tenía lugar de alguna forma en el intestino grueso. La liberación procedente del Régimen A tenía lugar en posición más próxima al intestino grueso, mientras que la liberación procedente del Régimen B tenía lugar en el colon distal, en cinco de los ocho sujetos que recibieron esta formulación.

Así pues, las formulaciones A, B y D (representativas de las composiciones de esta invención) muestran todas ellas una desintegración preferente en el colon.

Ejemplo 3

Siguiendo los procedimientos del Ejemplo 1, pero sustituyendo con los siguientes compuestos, se prepararon composiciones similares:

A.: Budesonida

B.: Fluticasona

C.: Predisolona

D.: Prednisona

E.: Hidrocortisona

Una vez la invención ha sido descrita en su totalidad, resultará evidente para un experto en la materia que pueden efectuarse muchos cambios y modificaciones en la misma sin apartarse del espíritu de las reivindicaciones anexas.

Ejemplo 4

Este ejemplo explica un procedimiento de granulación húmeda para la preparación de comprimidos que contienen dexametasona según la invención.

En este procedimiento, se co-disolvieron dexametasona y PVP en etanol. Esta mezcla fue añadida gota a gota a goma guar para formar gránulos húmedos, los cuales se hicieron pasar a través de una criba que tiene un tamaño de malla del número 18, siendo después secados a 60ºC. Los gránulos secos se hicieron pasar a través de cribas con diversos tamaños de malla y se mezclaron con otros ingredientes tales como HPMC y estearato de magnesio. La mezcla de gránulos en polvo resultante fue objeto de compresión para obtener comprimidos.

En mayor detalle, 0,174 gramos de dexametasona y 5,2 gramos de PVP se co-disolvieron en etanol (El Lote A utilizó 50 ml y el Lote B utilizó 25 ml de etanol). La mezcla etanólica fue añadida a 100 gramos de goma guar G3 gota a gota y se mezcló, tamizándose después a través de una malla de número 18, secándose a 60ºC, hasta que se evaporó el etanol. Los gránulos secos fueron tamizados según la siguiente tabla

La relación entre la malla # y el diámetro de partícula, \mum
Malla #	30	40	60	120	140	200
Diámetro	600	425	250	125	106	75

Los gránulos tamizados fueron mezclados con HPMC E3 y estearato de magnesio en un mezclador con armazón en forma de V, durante un período de 10 minutos. Esta mezcla en polvo fue objeto de compresión manual, mediante una prensa rotatoria, para formar comprimidos (el peso de los comprimidos era de 500 mg y el diámetro de los punzones de 13/32'' con una cara cóncava). La formulación para cada uno de los sub-lotes era la siguiente:

HPMC E3	38,9%	15,56g
Estearato de magnesio	0,5%	0,20g
Dexametasona	0,1%	0,04g
PVP	3,0%	1,20g
Goma guar G3	57,5%	23,00g
Total	100,0%	40,00g

Estos comprimidos resultan de utilidad en el procedimiento de esta invención.

Ejemplo 5

Este ejemplo expone un procedimiento para el revestimiento por compresión de un comprimido núcleo con una composición que comprende una goma hidrocoloide obtenible a partir de plantas superiores y otros excipientes farmacéuticos. El procedimiento descrito puede ser ajustado para incluir un ingrediente activo en el comprimido núcleo.

Se preparó un comprimido núcleo mezclando 79,5% de lactosa (lactosa Fast-Flo) , 20% de Avivel PH-200 y 0,5% de estearato de magnesio en un mezclador en V, durante un período de 10 minutos. La formulación mezclada fue objeto de compresión utilizando punzones de cara plana (dia.= 7 mm) en una prensa para comprimidos rotatoria Stokes B2. El peso del comprimido fue ajustado a 75 mg/comprimido y la dureza se mantuvo entre 6 y 7 kP.

Para el revestimiento por compresión, se utilizaron punzones cóncavos de 12,7 mm de diámetro. Aproximadamente un tercio (208 mg) de la cantidad total de composición de goma guar (625 mg) fue colocada inicialmente en la boquilla. El comprimido núcleo fue después colocado en el centro sobre la parte superior de la capa de goma guar. Aproximadamente 208 mg de la composición de goma guar fueron entonces derramados a lo largo del comprimido núcleo, seguido de los restantes 208 mg como capa superior del comprimido. El comprimido fue después objeto de compresión y se dejó caer en agua desionizada durante aproximadamente un período de 13 horas, en un vaso de vidrio, sin agitación. Transcurridas 13 horas se formó una capa de gel alrededor del comprimido, la cual estaba hinchada en comparación con su tamaño original. Cuando el comprimido fue partido en mitades iguales, se averiguó que el núcleo estaba todavía seco.

Claims

1. Utilización de una mezcla en polvo para la preparación de un medicamento para administración por vía oral en forma de un comprimido para el tratamiento de un trastorno del tracto GI inferior de un sujeto humano, en donde dicha mezcla comprende:

-: entre el 0,01% en peso y el 10,0% en peso de un fármaco indicado para el tratamiento del desorden;

en donde dicha mezcla está exenta de cualquier tipo de material polimérico entérico y de excipientes que dan lugar a la formación de gases.

2. Utilización según la reivindicación 1, en donde el trastorno es un trastorno del colon.

3. Utilización según la reivindicación 1 ó 2, en donde la mezcla comprende:

-: entre el 0,01% en peso y el 10,0% en peso de dicho fármaco;

-: entre el 50% en peso y el 98% en peso de dicha goma hidrocoloide; y

-: entre el 2,0% en peso y el 50% en peso del citado excipiente farmacéuticamente aceptable.

4. Utilización según la reivindicación 1 ó 2, en donde la mezcla comprende:

-: entre el 1% y el 4% en peso de dicho fármaco;

-: entre el 55% en peso y el 65% en peso de la citada goma hidrocoloide;

-: entre el 30% en peso y el 45% en peso del citado excipiente farmacéuticamente aceptable.

5.Utilización según la reivindicación 1 ó 2, en donde dicha mezcla comprende:

-: entre el 0,5% en peso y el 5,0% en peso del citado fármaco;

-: entre el 50% en peso y el 70% en peso de la citada goma hidrocoloide;

-: entre el 25% en peso y el 50% en peso del citado excipiente farmacéuticamente aceptable.

6. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde el hidrocoloide es goma guar, goma de haba de algarrobo, goma de tragacanto o goma de karaya.

7. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde el hidrocoloide es goma guar.

8. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde el fármaco es un corticosteroide.

9. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde el trastorno está caracterizado por una inflamación del colon y el fármaco es un corticosteroide.

10. Utilización según la reivindicación 8 ó 9, en donde el corticosteroide está presente en una cantidad comprendida entre el 1% en peso y el 4% en peso de la mezcla.

11. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, en donde el corticosteroide es dexametasona, budesonida, fluticasona, prednisona, prednisolona o hidrocortisona.

12. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, en donde el corticosteroide es budesonida micronizada.

13. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, en donde el corticosteroide es dexametasona micronizada.

14. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde el fármaco es 5-ASA.

15. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde el fármaco es un péptido.

16. Utilización según la reivindicación 15, en donde el péptido es LHRH, leuprolida, nafarelina, goserelina, deslorelina, historelina, buserelina, hormona del crecimiento, vasopresina, insulina, calcitonina, glucagon, GHRH, relaxina, somatostatina, una citoquina o una linfoquina.

17. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde el péptido es nafarelina, busarelina, goserelina, leuprolida o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y el trastorno es endometriosis en un sujeto humano hembra.

18. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde el fármaco es un laxante estimulante.

19. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde el trastorno es estreñimiento y el fármaco es un laxante estimulante.

20. Utilización según la reivindicación 18 ó 19, en donde el laxante es bisacodilo.

21. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que el trastorno se caracteriza por una inflamación del colon y el fármaco es 5-ASA.

22. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, en donde las mezclas en polvo forman una composición interna del comprimido.

23. Utilización según la reivindicación 22, en donde la composición interna es una composición de matriz uniforme.

24. Utilización según la reivindicación 22, en donde los componentes de la composición interna están distribuidos de tal manera que el fármaco esté concentrado en un núcleo activo, con la goma y el excipiente rodeando el núcleo activo.

25. Utilización según la reivindicación 22, en donde los componentes de la composición interna están distribuidos de forma que exista una mayor concentración de fármaco hacia el centro del comprimido, con una concentración menor de fármaco hacia la periferia del comprimido.

26. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25, en donde el comprimido está recubierto por un revestimiento farmacéuticamente aceptable.

27. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25, en donde el comprimido está revestido entéricamente.