ES2231992T3

ES2231992T3 - Derivados de diamina y composiciones farmaceuticas que los contienen.

Info

Publication number: ES2231992T3
Application number: ES98929866T
Authority: ES
Inventors: Henk Timmerman; Mingqiang Zang; Kazuhiro Onogi; Masahiro Tamura; Tsutomu Tohma; Yasushi Wada
Original assignee: Kowa Co Ltd
Current assignee: Kowa Co Ltd
Priority date: 1997-07-07
Filing date: 1998-07-07
Publication date: 2005-05-16
Anticipated expiration: 2018-07-07
Also published as: EP0957100A1; ATE280759T1; JP3588126B2; EP0957100B1; WO1999002520A1; KR20000068436A; DK0957100T3; US6127360A; DE69827233D1; EP0957100A4; DE69827233T2; PT957100E; KR100538152B1

Abstract

LA INVENCION SE REFIERE A UN DERIVADO DE DIAMINA REPRESENTADO POR LA SIGUIENTE FORMULA (1) O A UNA SAL DEL MISMO: DONDE R 1 REPRESENTA H, OH, UN GRUPO ARALQUILOXI O UN ATOMO DE HALOGENO; R 2 REPRESENTA H O UN GRUPO ALQUILO INFERIOR; A REPRESENTA - C(R 3 ) = CH -, - CH = N -, - N(R 4 ) -, SIENDO R 3 H O OH, SIENDO R 4 UN GRUPO ALQUILO INFERIOR O UN GRUPO ALCOXIALQUILO, - O - O - S -; B REPRESENTA UN ENLACE SENCILLO, - C(R 5 )(R 6 )- (CH 2 )K -, SIENDO R 5 Y R 6 H O UN GRUPO ALQUILO INFERIOR, Y SIENDO K UN VALOR COMPRENDIDO ENTRE 0 Y 2, S(O) Q CH(R 7 ), O CH = CH -; E REPRESENTA UN ENLACE SENCILLO O - (CH 2 ) SUB ,3 -; W E Y REPRESENTAN INDIVIDUALMENTE - CH 2 - O - CO -; Z REPRESENTA O O S; M ES UN VALOR 2 O 3, Y N ES UN VALOR DE 1 A 4; CON LA CONDICION DE QUE E ES - (CH 2 ) 3 -, CUANDO B ES UN ENLACE SENCILLO Y E ES UN ENLACE SENCILLO CUANDO B ES UN GRUPO DISTINTO DE UN ENLACE SENCILLO. LOS DERIVADOS DE DIAMINA O LAS SALES DE LOS MISMOS PRESENTAN UNA ACCION ANTILEUCOTRIENICA Y ANTIHISTAMINICA Y PRESENTAN UNA BAJA PENETRACION CEREBRAL, SIENDO UTILES POR TANTO COMO AGENTES PREVENTIVOS Y CURATIVOS DEL ASMA.

Description

Derivados de diamina y composiciones farmacéuticas que los contienen.

Campo técnico

Esta invención tiene que ver con nuevos derivados diamina que tienen acción antihistamínica y acción antileucotriénica, y también a medicinas conteniendo los mismos.

Antecedentes de la invención

De JP 0959158 se conoce un agente curador del asma conteniendo un derivado de bencimidazol. JP 07149646 revela derivados de isoquinolinsulfonamida para el tratamiento de enfermedades alérgicas.

La histamina exhibe una acción constrictora del músculo liso bronquial y una acción aceleradora de la capilaropenetración a consecuencia de su unión al receptor H_{1} en las membranas celulares, y se considera que es un importante mediador en las enfermedades alérgicas. Descrita específicamente, se cree que la histamina causa el agravamiento de los síntomas asmáticos mediante su acción broncoconstrictora, y aumenta también la transudación de los componentes sanguíneos dentro de los espacios intercelulares debido a la acelerada capilaropenetración y, por lo tanto, participa en la formación del edema visto en la rinitis y conjuntivitis alérgicas. Por lo tanto, se utilizan agentes antihistamínicos para el tratamiento de estas enfermedades alérgicas. Sin embargo, los agentes antihistamínicos convencionales se unen al receptor H_{1} en el cerebro, de modo que tienen que ver con los efectos secundarios en el sistema nervioso central, tal como la somnolencia. En estos últimos años, el asma bronquial está considerado como una inflamación crónica eosinófila de las vías respiratorias, y está en cuestión la respuesta asmática tardía que desarrolla el síntoma de la constricción de la vía respiratoria, que es típica para el asma, debido a la infiltración de células inflamatorias en la mucosa bronquial, sobresecreción de mucosidad y otros. Los agentes antihistamínicos no son eficaces para tales respuestas asmáticas tardías, conduciendo a la existencia de un deseo excepcional para el desarrollo de productos farmacéuticos, de un nuevo tipo, para su tratamiento.

Los leucotrienos (LT) están asociados con causas para la mayoría de las enfermedades inflamatorias, especialmente el asma, psoriasis, reumatismo y colitis inflamatoria, y se considera que juegan un papel importante en los procesos inflamatorios mediante la citopatía. Los leucotrienos son los mediadores principales de la alergia e inflamación y, por lo tanto, para el tratamiento de estas enfermedades se están descubriendo muchas sustancias que inhiben la acción y/o síntesis de leucotrienos (S. T. Holgate y col.: J. Allergy Clin. Immunol., 98, 1-13, 1996).

Los leucotrienos son metabolitos de araquidonato, sintetizados mediante la 5-lipoxigenasa (5-LO), y comprenden dos grupos. Uno de los grupos es el LTB_{4} y tiene fuerte quimiotaxis hacia los leucocitos. El otro grupo es llamado colectivamente cisteinil-leucotrienos (CysLT), e incluye LTC_{4}, LTD_{4} y LTE_{4}. Como sustancias biológicamente activas, han sido llamadas "sustancias de reacción lenta de la anafilaxis (SRS-A)" durante muchos años. El CysLT se une a sus receptores en los tejidos humanos para ejercer su acción. Se ha descubierto que un inhibidor selectivo del receptor LTD_{4} inhibe las acciones contractoras de ambos LTC_{4} y LTD_{4} en tejidos pulmonares humanos, de modo que se sugiere que se une en el mismo sitio de un receptor que el LTD_{4} (Buckner C. K. y col.: Ann. NY Acad. Sci., 524, 181-6, 1988; Aharony D. y col.: New Trends in Lipid Mediators Research, Basel: Karger 67-71, 1989). También se piensa que el LTE_{4} actúa vía el mismo receptor que el LTD_{4}, pero es llamado una sustancia parcialmente activa por su inferior potencia.

Descrito específicamente, en una enfermedad alérgica tal como el asma, se piensa que una respuesta asmática inmediata, tal como la constricción bronquial y la formación edematosa, en la que la histamina o similar toma parte principal, y una respuesta asmática tardía tal como la constricción de las vías respiratorias debido a la infiltración celular, secreción de la mucosa o hipertrofia de la mucosa, en las que un leucotrieno o similar toma parte, son importantes para el desarrollo de estados mórbidos. En la rinitis alérgica, existe de manera similar una acción hacia el tomar cada estado mórbido como una respuesta bifásica en la que la histamina toma una profunda parte en una respuesta inmediata tal como la estornudación o sobresecreción nasal, y el leucotrieno toma parte importante en la respuesta tardía tal como un síntoma rinoestenótico debido al edema de la mucosa nasal.

Por lo tanto, se piensa que un compuesto que tenga antagonismo contra un receptor H_{1} de la histamina y un receptor LTD_{4}, y menor inclinación a la penetración en el cerebro, previene o cura diversas enfermedades alérgicas, especialmente una serie de síntomas del asma o rinitis, la cual oscila desde una respuesta inmediata hasta una respuesta tardía, y se convierte en un eficaz producto farmacéutico de efectos secundarios reducidos.

Sin embargo, es por las circunstancias actuales el que no se haya descubierto, con plena satisfacción, antagonismo contra un receptor LTD_{4} y un receptor H_{1}de la histamina. Además, muchos de los antagonistas LTD_{4} que han sido desarrollados hasta aquí contienen como mínimo un grupo ácido, a fin de que estos antagonistas LTD_{4} sean compuestos hidrófilos teniendo una alta polaridad. De este modo, son inevitablemente insuficientes en absorción en la administración inhalatoria o administración oral. Se cree que esto ha conducido a las dosis incrementadas de estos productos farmacéuticos y, por lo tanto, al desarrollo de efectos secundarios.

Por consiguiente, un objeto de la presente invención es proporcionar un compuesto que haga uso combinado de la acción antileucotriénica y la acción antihistamínica, que tenga una baja inclinación a la penetración en el cerebro, y que no contenga un grupo ácido en su molécula; y también una medicina constando de este compuesto como principio activo.

Revelación de la invención

En vista de las circunstancias actuales anteriores, los presentes inventores han conducido una extensa investigación. Por consiguiente, se ha descubierto que nuevos derivados diamina, representados por la siguiente fórmula (1), y sales de los mismos, satisfacen las necesidades anteriormente descritas, conduciendo a la terminación de la presente invención.

Específicamente, la presente invención proporciona un derivado diamina representado por la fórmula (1) siguiente, o una sal del mismo:

1

en donde

R^{1} representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un grupo aralquiloxi, o un átomo de halógeno;

R^{2} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior;

A representa -C(R^{3})=CH-, siendo R^{3} un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxilo, -CH=N-, -N(R^{4})-, siendo R^{4} un grupo alquilo inferior o un grupo alcoxialquilo, -O-, o -S-;

B representa un enlace sencillo, -C(R^{5})(R^{6})-(CH_{2})_{k}-, siendo R^{5} y R^{6} iguales o diferentes y representando, individualmente, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior, y k siendo un valor desde 0 hasta 2, -S(O)_{q}CH(R^{7}), siendo q un valor desde 0 hasta 2, y R^{7} siendo un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo hidroxilo, o -CH=CH-;

E representa un enlace sencillo o -(CH_{2})_{3}-;

W e Y pueden ser iguales o diferentes y representan, individualmente, -CH_{2}- o -CO-;

Z representa un átomo de oxígeno o un átomo de azufre; y

\ell es un valor de 0 ó 1, m es un valor de 2 ó 3, y n es un valor desde 1 hasta 4; con la condición de que E sea -(CH_{2})_{3}-
cuando B sea un enlace sencillo, y E es un enlace sencillo cuando B sea un grupo que no sea un enlace sencillo.

Además, la presente invención proporciona también una medicina constando, como principio activo, de un derivado diamina representado por la fórmula (1), o una sal del mismo.

Además, la presente invención también proporciona una composición medicinal constando de un derivado diamina representado por la fórmula (1), o una sal del mismo, y un soporte farmacéuticamente admisible.

Además, la presente invención proporciona también el empleo de un derivado diamina representado por la fórmula (1), o una sal del mismo, como medicina.

Por otra parte, la presente invención también proporciona un método para tratar una enfermedad alérgica, el cual comprende el administrar una cantidad eficaz de un derivado diamina representado por la fórmula (1), o una sal del mismo.

Mejores maneras para llevar a cabo la invención

En la fórmula (1), ejemplos del átomo de halógeno representado por R^{1} incluyen átomos de flúor, cloro, bromo y yodo. Ejemplos del grupo aralquiloxi incluyen grupos fenilalquiloxi, preferentemente grupos fenilalquiloxi C_{1}-C_{6}, señaladamente un grupo benciloxi. Como R^{1}, se prefiere un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxilo.

Ilustrativos de los grupos alquilo inferior representados por R^{2}, R^{4}, R^{5} y R^{6} son los grupos alquilo, lineales o ramificados, que tienen 1-6 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, t-butilo, n-pentilo, y n-hexilo, siendo particularmente preferido el metilo.

Ilustrativos del grupo alcoxialquilo representado por R^{4} son los grupos alquilo C_{1-6} sustituidos por grupos alcoxi C_{1-6}, por ejemplo, metoximetilo, metoxietilo, metoxipropilo, metoxibutilo, etoximetilo, etoxietilo, etoxipropilo, etoxibutilo, propoximetilo, propoxietilo, propoxipropilo y propoxibutilo, siendo particularmente preferido el etoxietilo.

En la fórmula (1), los ejemplos de

2

incluyen

3

Además, ejemplos de

4

en la fórmula (1) incluyen los grupos siguientes:

5

en donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, z, \ell, k y q tienen los mismos significados que se definieron antes.

No se impone ninguna limitación concreta a la sal del derivado diamina (1) de la presente invención, en tanto que sea una sal farmacológicamente admisible. Ilustrativas son las sales por adición de ácido mineral tales como el clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, sulfato y fosfato; y sales por adición de ácido orgánico tales como el benzoato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluensulfonato, oxalato, maleato, fumarato, tartrato y citrato.

Además, el compuesto de la presente invención puede existir también en forma de solvatos, los cuales están tipificados por el hidrato, o como tautómero ceto-enol. Tales solvatos e isómero están también incluidos en la presente invención.

El compuesto (1) de la presente invención puede ser preparado, por ejemplo, según el siguiente proceso de reacción.

6

en donde A, B, E, R^{1}, R^{2}, W, Y, Z, \ell, m y n tienen los mismos significados que se definieron arriba, y X representa un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo.

Descrito específicamente, se puede preparar un compuesto (1) de la presente invención, en el que Y sea -CH_{2}-, haciendo reaccionar un compuesto diamina (2) con un compuesto fenólico haloalquilado (3) como se muestra mediante el proceso A, o haciendo reaccionar un compuesto diamina haloalquilado (4) con un compuesto fenólico (5) como se muestra mediante el proceso B. Se puede preparar un compuesto (1) de la presente invención, en el que Y sea -CO-, haciendo reaccionar un compuesto diamina haloacilado (4) con un compuesto fenólico (5) como se muestra mediante el proceso B.

Las reacciones anteriores pueden ser practicadas cada una dirigiendo un calentamiento durante 1 a 24 horas (preferentemente a 100 hasta 200ºC), bajo una corriente de gas inerte, de un modo sin disolvente o en un disolvente aprótico tal como acetona, 2-butanona, dimetilformamida (DMF), dimetilsulfóxido (DMSO), o hexametilfósforoamida (HMPA). En la práctica, se puede añadir una base inorgánica tal como carbonato potásico, y una sal inorgánica tal como yoduro potásico.

Además, se puede obtener un compuesto (1) de la presente invención, en el que R^{1} sea un grupo hidroxilo, sometiendo un compuesto (1) de la presente invención, en el que R^{1} sea un grupo aralquiloxi, a una reacción de hidrogenación catalítica en presencia de un catalizador tal como paladio sobre carbono, o de una manera conocida de por sí en la técnica.

A continuación se hará una descripción acerca de los procesos de síntesis de los compuestos (2) a (5), útiles en las reacciones anteriores.

Para su uso en el proceso A, se puede preparar el compuesto diamina (2) mediante un proceso conocido, por ejemplo, el proceso revelado en Pesson, Marcel y col.: Eur. J. Med. Chem.-Chim. Ther., 10(6), 567-572, 1975; Imura, Ryuichi y col.: J. Heterocycl. Chem., 24, 31-37, (1987); Meyer, Walter E. y col.: J. Med. Chem., 32(3), 593-597, 1989; u otros, o conforme al esquema de reacción mostrado abajo.

7

en donde A, R^{1}, W, \ell, y m tienen los mismos significados que se definieron arriba, Bn representa un grupo bencilo, y X representa un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo.

Descrito específicamente, se puede obtener un compuesto (2), en el que W sea -CH_{2}- y m sea 2, como se muestra mediante el proceso C, haciendo reaccionar un derivado halometilo (6) y N-formilpiperazina, en presencia de una base tal como piridina o trietilamina, en un disolvente polar tal como metanol o etanol, a 0ºC hasta temperatura de reflujo (preferentemente a temperatura ambiente), durante 1 a 7 días, para obtener un compuesto (7), y luego haciendo reaccionar y desformilando el compuesto (7) en un disolvente polar tal como metanol o etanol, en presencia de un ácido tal como ácido sulfúrico concentrado, añadido a eso a 0ºC hasta temperatura de reflujo (preferentemente a temperatura de reflujo), durante 1 a 4 días.

Se puede obtener un compuesto (2), en el que W sea -CH_{2}- y m sea 3, como se muestra en el proceso D, haciendo reaccionar un derivado halometilo (6) y homopiperazina, en presencia de una base tal como trietilamina, en un disolvente polar tal como metanol o etanol, a 0ºC hasta temperatura de reflujo (preferentemente a temperatura ambiente), durante 1 a 7 días.

Además, se puede obtener un compuesto (2), en el que W sea -CO-, como se muestra en el proceso E, clorando un ácido carboxílico (8) con cloruro de tionilo u otro, haciendo reaccionar el producto clorado con N-bencilpiperazina o N-bencilhomopiperazina, para obtener un compuesto (9), desbencilando reductivamente el compuesto (9), por ejemplo con un catalizador de paladio sobre carbono u otro, bajo una corriente de gas hidrógeno, y transformando luego el clorhidrato del compuesto (2) resultante en una base libre.

Se puede obtener el compuesto fenólico haloalquilado (3), útil en el proceso A, como se muestra abajo, haciendo reaccionar el compuesto fenólico (10) y un dihalogenuro de un alcano lineal, en un disolvente aprótico tal como acetona, 2-butanona, DMF, DMSO o HMPA, a 0ºC hasta temperatura de reflujo (preferentemente a temperatura de reflujo), durante 1 a 24 horas.

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en donde B, E, R^{2} y n tienen los mismos significados que se definieron arriba, y X y X' pueden ser iguales o diferentes y representan, individualmente, un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo.

Entre los compuestos diamina (4) útiles en el proceso B, se puede obtener cada compuesto (4a), en los que Y es -CH_{2}-, como se muestra abajo, haciendo reaccionar un compuesto (2) y un dihalogenuro de un alcano lineal, en un disolvente aprótico tal como acetona, 2-butanona, DMF, DMSO o HMPA, a 0ºC hasta temperatura de reflujo (preferentemente a temperatura de reflujo), durante 1 a 24 horas.

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en donde A, R^{1}, W, \ell, m y n tienen los mismos significados que se definieron arriba, y X y X' pueden ser iguales o diferentes y representan, individualmente, un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo.

Entre los compuestos diamina (4) útiles en el proceso B, se puede obtener cada compuesto (4b), en los que Y es -CO-, haloacilando un compuesto (2) mediante un método conocido de por sí en la técnica, como se muestra abajo.

10

Por cierto, como compuesto (5), compuesto (6), compuesto (8) y compuesto (10) se pueden utilizar compuestos conocidos convencionalmente o aquellos preparados mediante procesos conocidos convencionalmente, por ejemplo, mediante los procesos revelados en Musser, John H. y col.: J. Med. Chem., 33(1), 240-245, 1990; Iemura, Ryuichi y col.: J. Heterocyclic Chem., 24(1), 31-37, 1987; Jaromin Gunter E. y col.: Chem. Ber. 120, 649-651, 1987; White, James D. y col.: J. O. C., 58, 3.466-3.468, 1993; etc.

Se puede obtener el compuesto (1) de la presente invención tratando la mezcla de reacción mediante un método conocido de por sí en la técnica, posterior a la reacción por el proceso A o B. Si fuera necesario, puede ser purificado utilizando un método de purificación convencional tal como recristalización o cromatografía en columna. Mediante un método conocido de por sí en la técnica, puede ser transformado en una sal deseada cuando se necesite.

Como se demostrará posteriormente en los Ejemplos, el compuesto (1) de la invención o sal del mismo, disponibles como se describió arriba, tiene unas excelentes acción antileucotriénica y acción antihistamínica en combinación, tiene una propensión menor a la penetración hacia el centro que la terfenadina, y es útil como medicina para el asma, rinitis alérgica, dermatitis alérgica, conjuntivitis alérgica, urticaria y psoriasis.

Según la presente invención, la medicina consta del compuesto (1) descrito anteriormente, o una sal o solvato del mismo, como principio activo. Sin embargo, se prefiere utilizarlo como composición medicinal que contenga el principio activo y un soporte farmacéuticamente admisible. Sus formas de administración como tal composición medicinal incluyen, por ejemplo, formas de administración oral tales como comprimidos, cápsulas, gránulos, polvos y jarabes; y formas de administración parenteral tales como inyecciones intravenosas, inyecciones intramusculares, supositorios, agentes inhaladores, agentes de absorción percutánea, colirios y gotas nasales. En la producción de preparaciones medicinales en tales formas de administración diversas, el principio activo puede ser utilizado individualmente o combinando adecuadamente el mismo con uno o más soportes farmacéuticamente admisibles tales como excipientes, aglutinantes, rellenantes, desintegrantes, surfactantes, lubricantes, dispersantes, tampones, conservantes, correctores, perfumes, materias para recubrimiento, diluyentes y otros.

Según la presente invención, la dosificación de la medicina varía dependiendo de la edad, peso corporal, condiciones, forma de administración, frecuencia de administración, y otras. En general, sin embargo, a un adulto se prefiere administrar oral o parenteralmente el compuesto (1), o su sal o solvato, en una cantidad de aproximadamente 1 a 1.000 mg por día, en una vez o en varias porciones.

Ejemplos

A continuación, la presente invención será descrita además detalladamente mediante los Ejemplos siguientes. Sin embargo, se debería tener en la mente que la presente invención no está limitada de ningún modo mediante estos Ejemplos.

Ejemplo de Preparación 1

Síntesis de 1-formil-4-(2-quinolilmetil)piperazina

Después de que una mezcla constando de clorhidrato de 2-clorometilquinoleína (85'64 g, 400 mmol), trietilamina (80'95 g, 800 mmol), N-formilpiperazina (45'66 g, 400 mmol) y etanol (900 ml) fuese agitada a temperatura ambiente durante 7 días, se eliminó el disolvente por destilación a presión reducida. El residuo resultante fue disuelto en agua, lavado con éter etílico, y extraído luego con cloroformo. Se lavó el extracto con agua, y se desecó sobre sulfato magnésico anhidro. El disolvente fue eliminado por destilación a presión reducida, por lo cual se obtuvieron 86'00 g del compuesto del título, en forma de un aceite amarillo claro (rendimiento: 82'9%).

RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta (ppm): 8'16 (1H, d, J= 8'3 Hz), 8'09 (1H, d, J= 8'3 Hz), 8'06 (1H, s), 7'88-7'45 (4H, m), 3'88 (2H, s), 3'66-3'50 (2H, m), 3'48-3'32 (2H, m), 2'64-2'45 (4H, m).

IR(película) cm^{-1}: 2817, 1665, 1443, 1140, 1018, 1005, 838, 827, 786, 758.

Ejemplo de Preparación 2

Síntesis de 1-(2-quinolilmetil)piperazina

Se disolvió 1-formil-4-(2-quinolilmetil)piperazina (86'00 g, 332 mmol) en etanol (800 ml), seguido por la adición de ácido sulfúrico concentrado (49'04 g, 500 mmol). Después de que la mezcla resultante se calentase a reflujo y agitase durante 4 días, se eliminó el disolvente por destilación a presión reducida. El residuo así obtenido fue disuelto en agua. Después de que se lavara la solución resultante dos veces con cloroformo, se basificó la solución con una solución acuosa 10N de hidróxido sódico, seguido por extracción con cloroformo. Se lavó el extracto con agua, y se desecó luego sobre sulfato magnésico anhidro. El disolvente fue eliminado por destilación a presión reducida, por lo cual se obtuvieron 73'65 g del compuesto del título, en forma de un aceite ámbar claro (rendimiento: 97'6%).

RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta (ppm): 8'13 (1H, d, J= 8'8 Hz), 8'08 (1H, d, J= 9'3 Hz), 7'86-7'56 (3H, m), 7'51 (1H, t, J= 6'8 Hz), 3'82 (2H, s), 3'00-2'84 (4H, m), 2'65-2'44 (4H, m).

IR(película) cm^{-1}: 3287, 2939, 2814, 1600, 1504, 1425, 1142, 1131, 1119, 835, 785, 754.

Ejemplo de Preparación 3

Síntesis de 1-(2-quinolilmetil)homopiperazina

Después de que una mezcla constando de clorhidrato de 2-clorometilquinoleína (63'16 g, 295 mmol), trietilamina (29'85 g, 295 mmol), homopiperazina (50'08 g, 591 mmol) y etanol (600 ml) fuese agitada a temperatura ambiente durante 2 días, se eliminó el disolvente por destilación a presión reducida. Se añadió agua al residuo. Después de que la mezcla resultante fuese lavada tres veces con éter etílico, se añadió cloruro sódico a la capa acuosa, seguido por extracción cuatro veces con cloroformo-metanol (2:1). El extracto fue lavado con una solución acuosa de cloruro sódico, y después desecado sobre sulfato magnésico anhidro. Se eliminó el disolvente por destilación a presión reducida, por lo cual se obtuvieron 28'00 g del compuesto del título, en forma de un aceite amarillo (rendimiento: 39'3%).

RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta (ppm): 8'15 (1H, d, J= 8'8 Hz), 8'06 (1H, d, J= 8'3 Hz), 7'79 (2H, d, J= 7'8 Hz), 7'68 (2H, d, J= 8'8 Hz), 7'52 (1H, t, J= 6'8 Hz), 4'03 (2H, s), 3'30-3'06 (4H, m), 3'00-2'70 (4H, m), 2'06-1'90 (2H, m).

IR(película) cm^{-1}: 3100-2300, 1618, 1600, 1504, 1461, 1426, 1356, 1310, 1142, 1114, 1085, 1054, 834, 753.

Además, el lavado de éter etílico fue lavado con agua y desecado luego sobre sulfato magnésico anhidro. Después de eso, se eliminó el disolvente por destilación, por lo cual se obtuvieron 18'15 g de 1,4-bis(2-quinolilmetil)homopiperazina en forma de un aceite amarillo (rendimiento: 32'2%). Una porción del aceite fue cristalizada en un disolvente mixto de éter etílico y n-hexano, por lo cual se obtuvieron prismas amarillo claro. Punto de fusión: 65-67ºC.

RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta (ppm): 8'13 (2H, d, J= 8'8 Hz), 8'06 (2H, d, J= 8'8 Hz), 7'84-7'62 (6H, m), 7'50 (2H, td, J= 8'3, 1'5 Hz), 4'00 (4H, s), 2'92-2'73 (8H, m), 2'00-1'78 (2H, m).

IR(película) cm^{-1}: 3059, 2935, 2815, 1618, 1600, 1563, 1504, 1458, 1425, 1355, 1335, 1112, 833, 785, 757.

Ejemplos de Preparación 4-11

Mediante procesos similares como en los Ejemplos 1-3, o procesos conocidos, se obtuvieron los compuestos mostrados en la Tabla 1.

TABLA 1

11

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Ejemplo de Preparación 12

Síntesis de 7-(3-cloropropoxi)-3,4-dihidro-2H-1,4-benzotiazin-3-ona

Después de que una mezcla constando de 7-hidroxi-3,4-dihidro-2H-1,4-benzotiazin-3-ona (1'812 g, 10 mmol), 1-bromo-3-cloropropano (2'362 g, 15 mmol), carbonato potásico (4'146 g, 30 mmol) y acetona (40 mmol) fuese calentada a reflujo y agitada durante 24 horas, se separó la materia insoluble por filtración, y se eliminó el disolvente por destilación a presión reducida. El residuo fue sometido a cromatografía en una columna de gel de sílice (revelador: cloroformo) para purificar el mismo, y luego se recristalizó en acetona. Se obtuvo el compuesto del título (1'300 g) en forma de hojas amarillas (rendimiento: 50'4%). Punto de fusión: 150-152ºC.

RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta (ppm): 8'80 (1H, s ancho), 6'87 (1H, d, J= 2'4 Hz), 6'82 (1H, d, J= 8'8 Hz), 6'73 (1H, dd, J= 8'3, 2'4 Hz), 4'08 (2H, t, J= 5'8 Hz), 3'74 (2H, t, J= 5'8 Hz), 3'42 (2H, s), 2'32-2'14 (2H, m).

IR(BrK) cm^{-1}: 3262, 1671, 1635, 1502, 1468, 1387, 1243, 1233, 1033.

Ejemplos de Preparación 13-56

A partir de compuestos conocidos, o de compuestos disponibles mediante procesos conocidos, se obtuvieron los compuestos mostrados en las Tablas 2 y 3, de una manera similar como en el Ejemplo de Preparación 12.

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TABLA 2

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12

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TABLA 3

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13

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Ejemplo de Preparación 57

Síntesis de 1-(3-cloropropil)-4-(2-quinolilmetil)piperazina

Se calentó a reflujo, y agitando durante 20 horas, una mezcla constando de 1-(2-quinolilmetil)piperazina (21'75 g, 95'7 mmol), carbonato potásico (19'90 g, 144 mmol), 1-bromo-3-cloropropano (16'57 g, 105 mmol) y acetona (250 ml), se quitó la materia insoluble y se eliminó el disolvente por destilación. El residuo oleoso fue disuelto en cloroformo, y la solución resultante fue sometida después a cromatografía en una columna de gel de sílice (revelador; cloroformo/metanol = 100/1), por lo cual se obtuvieron 19'10 g del compuesto del título, en forma de un aceite amarillo (rendimiento: 65'7%).

RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta (ppm): 8'12 (1H, d, J= 8'8 Hz), 8'08 (1H, d, J= 9'8 Hz), 7'80 (1H, d, J= 8'3 Hz), 7'70 (1H, td, J= 5'9, 1'5 Hz), 7'63 (1H, d, J= 8'3 Hz), 7'51 (1H, t, J= 6'8 Hz), 3'85 (2H, s), 3'59 (2H, t, J= 6'3 Hz), 2'72-2'40 (10H, m), 2'10-1'80 (2H, m).

IR(película) cm^{-1}: 2940, 2812, 1600, 1504, 1458, 1425, 1299, 1160, 1132, 1013, 838, 757.

Ejemplo de Preparación 58

Síntesis de 1-(3-cloropropil)-4-(2-quinolilmetil)homopiperazina

De una manera similar al Ejemplo de Preparación 57, se obtuvo el compuesto del título, en forma de un aceite ámbar claro, a partir de 1-(2-quinolilmetil)homopiperazina (rendimiento: 76'1%).

RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta (ppm): 8'12 (1H, d, J= 8'3 Hz), 8'06 (1H, d, J= 8'8 Hz), 7'80 (1H, d, J= 7'8 Hz), 7'75-7'59 (1H, m), 7'70 (1H, t, J= 8'3 Hz), 7'50 (1H, td, J= 8'3, 1'0 Hz), 3'97 (2H, s), 3'61 (2H, t, J= 6'3 Hz), 2'85-2'55 (10H, m), 2'00-1'72 (4H, m).

IR(película) cm^{-1}: 2938, 2815, 1600, 1504, 1425, 1356, 1115, 832.

Ejemplo de Preparación 59

Síntesis de 1-(1-cloroacetil)-4-(2-quinolilmetil)piperazina

Después de que una mezcla constando de 1-(2-quinolilmetil)piperazina (12'40 g, 54'6 mmol), cloruro de cloroacetilo (6'17 g, 54'6 mmol), trietilamina (5'52 g, 54'6 mmol), y acetona (200 ml) fuese agitada a temperatura ambiente durante 1 hora, se quitó la materia insoluble y se eliminó el disolvente por destilación. El residuo oleoso fue disuelto en cloroformo, y la solución resultante fue sometida después a cromatografía en una columna de gel de sílice (revelador; cloroformo), por lo cual se obtuvieron 12'62 g del compuesto del título, en forma de un aceite ámbar (rendimiento: 76'1%).

RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta (ppm): 8'15 (1H, d, J= 8'5 Hz), 8'08 (1H, d, J= 8'3 Hz), 7'81 (1H, d, J= 8'3 Hz), 7'70 (1H, td, J= 6'8 Hz, 1'5 Hz), 7'61 (1H, d, J= 8'6 Hz), 7'53 (1H, t, J= 8'0 Hz), 4'06 (2H, s), 3'88 (2H, s), 3'68 (2H, t, J= 5'1 Hz), 3'56 (2H, t, J= 5'1 Hz), 2'60 (4H, q, J= 4'8 Hz).

IR(película) cm^{-1}: 2941, 2809, 1712, 1663, 1618, 1600, 1504, 1461, 1426, 1366, 1329, 1302, 1279, 1252, 1223, 1142, 1002, 835, 786, 757.

Ejemplo de Preparación 60

Síntesis de clorhidrato de 1-bencil-4-(2-quinolilcarbonil)piperazina

Se añadió cloruro de tionilo (6 ml) a una suspensión de ácido quinaldínico (3'463 g, 20 mmol) en cloroformo (40 ml). Después de que la mezcla resultante fuese calentada a reflujo y agitando durante 6 horas, se eliminó el disolvente por destilación. El residuo fue disuelto en acetona (50 ml), seguido por la adición de una solución de N-bencilpiperazina (10'576 g, 60 mmol) en acetona (50 ml). La mezcla así obtenida fue agitada durante 1 hora. Se quitó un precipitado depositado, y se eliminó el disolvente por destilación. El residuo fue disuelto en éter etílico. Se lavó la solución resultante con una solución acuosa de cloruro sódico, y luego se desecó sobre sulfato magnésico anhidro. Se eliminó el disolvente por destilación, y el residuo fue disuelto en metanol, seguido por la adición de ácido clorhídrico concentrado (5 ml) para su acidulación. Se eliminó el disolvente por destilación, y el residuo así obtenido fue cristalizado en un disolvente mixto de etanol y metanol, por lo cual se obtuvieron 7'166 g del compuesto del título, en forma de un polvo blanco (rendimiento: 97'5%). Punto de fusión: 235-237ºC (desc.).

RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 11'68 (1H, s ancho), 8'55 (1H, d, J= 8'3 Hz), 8'06 (1H, d, J= 9'8 Hz), 7'92-7'55 (6H, m), 7'52-7-37 (3H, m), 4'65 (1H, d, J= 12 Hz), 4'37 (2H, s), 4'18 (1H, d, J= 12 Hz), 3'85-3'00 (6H, m).

IR(BrK) cm^{-1}: 2800-2200, 1644, 1474, 1416, 1290, 1100, 1040, 953, 838, 778, 770, 759, 704.

Ejemplo de Preparación 61

Síntesis de clorhidrato de 1-(2-quinolilcarbonil)piperazina

Después de que una mezcla constando de clorhidrato de 1-bencil-4-(2-quinolilcarbonil)piperazina (18'81 g, 51'1 mmol), catalizador de 10% de paladio-carbono (3'00 g) y agua (150 ml) fuese agitada durante 3 horas a una temperatura del baño de 70ºC, bajo una corriente de gas hidrógeno, se quitó el catalizador y luego se eliminó el disolvente por destilación. El residuo fue cristalizado en etanol, por lo cual se obtuvieron 11'03 g del compuesto del título, en forma de prismas incoloros (rendimiento: 77'7%). Punto de fusión: 236-237ºC (desc.).

RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 9'48 (1H, s ancho), 8'55 (1H, d, J= 8'8 Hz), 8'07 (2H, d, J= 8'3 Hz), 7'91-7'64 (3H, m), 4'02-3'70 (4H, ancho), 3'30-3'02 (4H, ancho).

IR(BrK) cm^{-1}: 2938, 2744, 2716, 2711, 2475, 1647, 1593, 1472, 1436, 1421, 1289, 843, 789, 767.

Ejemplo de Preparación 62

Síntesis de 1-(2-quinolilcarbonil)piperazina

Se disolvió clorhidrato de 1-(2-quinolilcarbonil)piperazina (6'18 g, 22'2 mmol) en agua. La solución así obtenida fue basificada con una solución acuosa concentrada de hidróxido sódico. La mezcla resultante fue extraída con cloroformo, y se lavó el extracto con una solución acuosa de cloruro sódico y luego se desecó sobre sulfato magnésico anhidro. Se eliminó el disolvente por destilación, por lo cual se obtuvieron 4'236 g del compuesto del título, en forma de un aceite incoloro (rendimiento: 79'1%).

RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta (ppm): 8'27 (1H, d, J= 8'3 Hz), 8'11 (1H, d, J= 8'3 Hz), 7'91-7'57 (4H, m), 3'87 (2H, t, J= 5'4 Hz), 3'66 (2H, t, J= 5'4 Hz), 3'04 (2H, t, J= 5'4 Hz).

IR(BrK) cm^{-1}: 3301, 2947, 2917, 1629, 1597, 1561, 1479, 1441, 1424, 1288, 1173, 1140, 1118, 1024, 845, 819, 776, 764, 621.

Ejemplo 1 Síntesis de 3,3-dimetil-5-{2-[4-(2-quinolilmetil)-1-piperazinil]etoxi}-2,3-dihidro-1H-indol-2-ona

Se mezclaron 5-(2-cloroetoxi)-3,3-dimetil-2,3-dihidroindol-2-ona (182 mg, 3'0 mmol) y N-(2-quinolilmetil)piperazina (690 mg, 3'0 mmol), seguido por agitación a 150ºC durante 3 horas, bajo una corriente de gas argón. Se dejó que la mezcla resultante enfriase, y luego se disolvió en cloroformo. La solución así obtenida fue lavada con agua y desecada luego sobre sulfato sódico anhidro. Después de que la solución fuera concentrada a presión reducida, se purificó el residuo mediante cromatografía en una columna de gel de sílice, aunque utilizando cloroformo-metanol (10:1) como eluyente. Se recogieron las fracciones conteniendo el compuesto diana, y se concentraron luego a presión reducida. El concentrado fue cristalizado en n-hexano, y después fue recristalizado en acetato de etilo-éter etílico, por lo cual se obtuvieron 240 mg del compuesto del título, en forma de un polvo amarillo claro (rendimiento: 73%). Punto de fusión: 187-189ºC (desc.).

RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta (ppm): 8'57 (1H, s ancho), 8'12 (1H, d, J= 8'5 Hz), 8'07 (1H, d, J= 8'8 Hz), 7'80 (1H, d, J= 8'3 Hz), 7'69 (1H, dt, J= 8'6, 1'5 Hz), 7'63 (1H, d, J= 8'3 Hz), 7'51 (1H, dt, J= 8'1, 1'2 Hz), 6'80 (1H, d, J= 8'4 Hz), 6'80 (1H, d, J= 2'4 Hz), 6'71 (1H, dd, J= 8'4, 2'4 Hz), 4'08 (2H, t, J= 5'9 Hz), 3'86 (2H, s), 2'82 (2H, t, J= 5'9 Hz), 2'65 (8H, s ancho), 1'37 (6H, s).

IR(BrK) cm^{-1}: 3424, 3171, 3088, 3045, 2965, 2927, 2870, 2810, 1709, 1603, 1566, 1500, 1482, 1456, 1427, 1393, 1331, 1311, 1278, 1206, 1158, 1135, 1091, 1076, 1050, 1014, 973, 958, 870, 854, 840, 824, 761, 737, 653, 579, 482, 459.

Ejemplo 2 Síntesis de dimaleato de 3,3,7-trimetil-4-{3-[4-(N-etoxietilbenzoimidazol-2-ilmetil)-1-piperazinil]propoxi}-2,3-dihidro-1H-indol-2-ona

Una mezcla constando de 3,3,7-trimetil-4-(3-cloropropoxi)-2,3-dihidro-1H-indol-2-ona (268 mg, 1'00 mmol) y 1-(N-etoxietilbenzoimidazol-2-ilmetil)piperazina (1'15 g, 4'00 mmol) fue agitada durante 4 horas, a una temperatura del baño de 150ºC, bajo una corriente de gas argón. Se disolvió la mezcla de reacción en cloroformo. La solución así obtenida fue lavada con agua, desecada sobre sulfato sódico anhidro, y concentrada luego a presión reducida. El residuo fue purificado sometiéndolo a cromatografía en una columna de gel de sílice [revelador: cloroformo/metanol (saturado con amoniaco) = 20/1]. Se recogieron las fracciones conteniendo el compuesto diana y se concentraron luego a presión reducida, por lo cual se obtuvieron 458 mg de la base libre del compuesto del título, en forma de un aceite ámbar (88'1%). El aceite fue disuelto en metanol, a lo cual se añadió ácido maleico anhidro (205 mg, 1'77 mmol) para transformar la base libre en su dimaleato. Después, el dimaleato fue recristalizado en un disolvente mixto de metanol y acetona, por lo cual se obtuvieron 512 mg del compuesto del título, en forma de un polvo blanco (rendimiento: 77'3%). Punto de fusión: 163-165ºC (desc.).

RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta (ppm): 10'30 (1H, s), 7'61 (1H, m), 7'58 (1H, m), 7'27 (1H, m), 7'21 (1H, m), 6'91 (1H, d, J= 8'5 Hz), 6'50 (1H, d, J= 8'5 Hz), 6'14 (4H, s), 4'52 (1H, t ancho, J= 5'1 Hz), 4'08-3'96 (4H, m), 3'72 (2H, t ancho, J= 5'1 Hz), 3'39 (2H, q, J= 7'1 Hz), 3'50-2'80 (8H, ancho), 3'22 (2H, ancho), 2'14 (3H, s), 1'31 (6H, s), 1'04 (3H, t, J= 7'1 Hz).

IR(BrK) cm^{-1}: 2977, 2869, 1705, 1614, 1582, 1509, 1485, 1465, 1385, 1361, 1091, 866.

Ejemplo 3 Síntesis de 7-{3-[4-(2-quinolilmetil)-1-piperazinil]propoxi}- 2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzoazepin-2-ona

Una mezcla constando de 7-(3-cloropropoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzoazepin-2-ona (0'304 g, 1'2 mmol) y 1-(2-quinolilmetil)piperazina (1'091 g, 4'8 mmol) fue agitada durante 4 horas a una temperatura del baño de 150ºC, bajo una corriente de gas argón. Se disolvió la mezcla de reacción en cloroformo. La solución así obtenida fue basificada con una solución acuosa diluida de hidróxido sódico, lavada con agua, y desecada luego sobre sulfato magnésico. Después de que la solución resultante fuese purificada sometiéndola a cromatografía en una columna de gel de sílice (revelador: cloroformo/metanol = 40/1), se dirigió la recristalización en acetona. Se obtuvo el compuesto del título (0'270 g) en forma de prismas amarillos (rendimiento: 50'6%). Punto de fusión: 131-133ºC.

RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta (ppm): 8'10 (2H, t, J= 8'8 Hz), 7'85-7'44 (1H, m), 7'32 (1H, s ancho), 6'92-6'66 (3H, m), 4'00 (2H, t, J= 6'3 Hz), 3'86 (2H, s), 2'75 (2H, t, J= 7'3 Hz), 2'68-2'40 (10H, m), 2'40-2'07 (4H, m), 2'05-1'88
(2H, m).

IR(BrK) cm^{-1}: 1672, 1499, 1424, 1385, 1255, 1238, 1170, 1163, 1155, 1057, 835, 807, 749.

Ejemplo 4 Síntesis de 7-{3-[4-(2-quinolilmetil)-1-piperazinil]propoxi}-2,3,4,5-tetrahidro-1H-2-benzoazepin-1-ona

Una mezcla constando de 7-(cloropropoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-2-benzoazepin-1-ona (0'507 g, 2 mmol) y 1-(2-quinolilmetil)piperazina (1'81 g, 8 mmol) fue agitada durante 4 horas, a una temperatura del baño de 150ºC, bajo una corriente de gas argón. Después de que se dejara enfriar la mezcla de reacción, se añadió cloroformo a la mezcla de reacción para disolver la misma. La solución resultante fue basificada con una solución acuosa diluida de hidróxido sódico. La solución así obtenida fue lavada con agua, y desecada luego sobre sulfato magnésico anhidro. Después de que la solución resultante fuese purificada sometiéndola a cromatografía en una columna de gel de sílice (revelador: cloroformo/metanol = 40/1), se dirigió la recristalización en acetona. Se obtuvo el compuesto del título (0'613 g) en forma de hojas amarillas (rendimiento: 68'9%). Punto de fusión: 161-162ºC.

RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta (ppm): 8'11 (2H, t, J= 8'8 Hz), 7'78 (1H, td, J= 9'8, 1'5 Hz), 7'75-7'58 (4H, m), 7'51 (1H, td, J= 6'9, 1'0 Hz), 6'84 (1H, dd, J= 8'3, 2'4 Hz), 6'71 (1H, d, J= 2'4 Hz), 6'52-6'34 (1H, ancho), 4'05 (2H, t, J= 6'4 Hz), 3'86 (2H, s), 3'12 (2H, t, J= 6'4 Hz), 2'83 (2H, t, J= 6'8 Hz), 2'72-2'40 (10H, m), 2'09-1'88 (4H, m).

IR(BrK) cm^{-1}: 2940, 2805, 1652, 1601, 1246.

Ejemplo 5 Síntesis de 7-{3-[4-(2-quinolilmetil)-1-piperazinil]propoxi}-3,4-dihidro-2H-1,4-benzotiazin-3-ona-1-óxido

Una mezcla constando de 7-(3-cloropropoxi)-3,4-dihidro-2H-1,4-benzotiazin-3-ona-1-óxido (2'02 g, 7'38 mmol), N-(2-quinolilmetil)piperazina (2'52 g, 11'07 mmol), carbonato potásico (2'04 g, 14'76 mmol), yoduro potásico (2'45 g, 14'76 mmol) y DMF (50 ml) fue agitada a 80ºC durante 4 horas. Se eliminó el disolvente de la mezcla de reacción mediante destilación a presión reducida, seguido por la adición de agua. La mezcla resultante fue extraída con cloroformo-metanol (10:1). Se desecó el extracto sobre sulfato sódico anhidro, y se concentró después a presión reducida. El residuo fue purificado mediante cromatografía en una columna de gel de sílice, aunque utilizando cloroformo-metanol saturado con amoniaco (10:1) como eluyente. Se recogieron las fracciones conteniendo el compuesto diana, y se concentraron luego a presión reducida, por lo cual se obtuvo 1'23 g del compuesto del título, en forma de un aceite amarillo (4'49 mmol, 60'9%).

RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta (ppm): 8'89 (1H, s ancho), 8'13 (1H, d, J= 8'6 Hz), 8'07 (1H, d, J= 8'6 Hz), 7'81 (1H, d, J= 8'1 Hz), 7'70 (1H, ddd, J= 8'6, 7'1, 1'5 Hz), 7'63 (1H, d, J= 8'6 Hz), 7'52 (1H, ddd, J= 8'1, 6'8, 1'2 Hz), 7'25 (1H, d, J= 2'7 Hz), 7'06 (1H, dd, J= 8'8, 2'7 Hz), 6'97 (1H, d, J= 8'8 Hz), 4'12 (1H, d, J= 5'4 Hz), 4'04 (2H, t, J= 6'4 Hz), 3'87 (2H, s), 3'66 (1H, d, J= 5'4 Hz), 2'70-2'42 (10H, m), 2'00 (2H, ancho).

IR(BrK) cm^{-1}: 2940, 2816, 1686, 1500, 1228, 1039.

Ejemplos 6-49

De manera similar a los Ejemplos 1-5, se obtuvieron los compuestos mostrados en las Tablas 4-6. Alguno de los compuestos fueron transformados en sales con ácido maleico, mediante un método conocido de por sí en la técnica.

TABLA 4

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14

TABLA 5

15

TABLA 6

16

Ejemplo 50 Preparación de dimaleato de 3,3-dimetil-5-{2-[4-(2-quinolilmetil)-1-homopiperazinil]etoxi}-2,3-dihidro-1H-indol-2-ona

Se mezclaron 5-(2-cloroetoxi)-3,3-dimetil-2,3-dihidroindol-2-ona (214 mg, 0'89 mmol) y N-(2-quinolilmetil)homopiperazina (1'07 mg, 4'45 mmol), seguido por agitación a 150ºC durante 3 horas, bajo una corriente de gas argón. Se dejó que la mezcla resultante enfriase, y luego se disolvió en cloroformo. La solución resultante fue lavada con agua y desecada luego sobre sulfato sódico anhidro. Después de que la solución fuera concentrada a presión reducida, se purificó el residuo mediante cromatografía en una columna de gel de sílice, aunque utilizando cloroformo-metanol (10:1) como eluyente. Se recogieron las fracciones conteniendo el compuesto diana, y se concentraron luego a presión reducida, por lo cual se obtuvieron 127 mg de la base libre del compuesto del título, en forma de un aceite ámbar (32%). El aceite fue disuelto en metanol, a lo cual se añadió ácido maleico anhidro (66 mg, 0'57 mmol) para transformar la base libre en su dimaleato. El dimaleato fue cristalizado en éter etílico, por lo cual se obtuvieron 170 mg del compuesto del título en forma de un polvo amarillo claro (rendimiento: 28%). Punto de fusión: 145-147ºC (desc.).

RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 8'40 (1H, d, J= 8'6 Hz), 8'01-7'98 (2H, m), 7'78 (1H, dt, J= 8'3, 1'5 Hz), 7'68-7'59 (2H, m), 6'99 (1H, s ancho), 6'78-6'77 (2H, m), 6'13 (4H, s), 4'25 (2H, s), 4'21 (2H, t, J= 5'1 Hz), 3'45-3'16 (8H, s ancho), 3'03 (2H, t, J= 5'1 Hz), 2'06-2'00 (2H, m), 1'23 (6H, s).

IR(BrK) cm^{-1}: 1717, 1695, 1674, 1577, 1483, 1386, 1363, 1280, 1202, 1088, 1006, 930, 877, 865, 833, 814, 710, 571.

Ejemplo 51 Síntesis de 7-{3-[4-(N-metilbenzoimidazol-2-ilmetil)-1-homopiperazinil]propoxi}-3,4-dihidro-2H-1,4-benzotiazin-3-ona

Una mezcla constando de 7-(3-cloropropoxi)-3,4-dihidro-2H-1,4-benzotiazin-3-ona (303 mg, 1'18 mmol) y 1-(N-metilbenzoimidazol-2-ilmetil)-1-homopiperazina (4'71 mmol) fue agitada durante 4 horas, a una temperatura del baño de 120ºC, bajo una corriente de gas argón. Se disolvió la mezcla de reacción en cloroformo. La solución resultante fue lavada con agua, desecada sobre sulfato sódico anhidro, y concentrada después a presión reducida. El residuo fue sometido a cromatografía en una columna de gel de sílice (revelador: cloroformo/metanol (saturado con amoniaco) = 20/1) para su purificación. Luego se dirigió la recristalización en un disolvente mixto de cloroformo y éter etílico, por lo cual se obtuvo 507 mg del compuesto del título en forma de agujas incoloras (rendimiento: 92'3%). Punto de fusión: 123-125ºC.

RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta (ppm): 9'04 (1H, s), 7'72 (1H, m), 7'37-7'20 (3H, m), 6'84 (1H, d, J= 2'7 Hz), 6'80 (1H, d, J= 8'8 Hz), 6'70 (1H, dt, J= 8'8, 2'7 Hz), 3'95 (2H, t, J= 6'4 Hz), 3'92 (2H, s), 3'89 (3H, s), 3'40 (2H, s), 2'80-2'58 (10H, m), 1'95-1'74 (4H, m).

IR(BrK) cm^{-1}: 2940, 1668, 1607, 1498, 1475, 1237, 1120, 1069, 832, 737.

Ejemplos 52-89

De manera similar a los Ejemplos 50 y 51, se obtuvieron los compuestos mostrados en las Tablas 7-9. Alguno de los compuestos fueron transformados en sales con ácido maleico o ácido oxálico, mediante un método conocido de por sí en la técnica.

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(Tabla pasa a página siguiente)

TABLA 7

17

TABLA 8

18

TABLA 9

19

Ejemplo 90 Síntesis de 7-{3-[4-(2-quinolilmetil)piperazinil]propoxi}-3,4-dihidro-2H-1,4-benzotiazin-3-ona

Después de que una mezcla constando de 7-hidroxi-3,4-dihidro-2H-1,4-benzotiazin-3-ona (1'812 g, 10 mmol), bromuro de tetra-n-butilamonio (0'322 g, 1 mmol), carbonato potásico (2'764 g, 20 mmol), 1-(3-cloropropil)-4-(2-quinolilmetil)piperazina (3'039 g, 10 mmol) y N,N-dimetilformamida (40 ml) fuese agitada durante 4 días a una temperatura del baño de 50ºC, bajo una corriente de gas argón, se eliminó el disolvente por destilación a presión reducida. Se añadió agua al residuo, seguido por extracción con cloroformo. El extracto fue lavado con agua y desecado luego sobre sulfato magnésico anhidro. El extracto fue sometido a cromatografía en una columna de gel de sílice (revelador: cloroformo/metanol = 100/1 a 40/1) y cristalizado luego en acetato de etilo, por lo cual se obtuvieron 1'188 g del compuesto del título en forma de prismas amarillos (rendimiento: 26'5%). Punto de fusión: 159-161ºC.

RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta (ppm): 8'52 (1H, s), 8'10 (2H, t, J= 8'8 Hz), 7'80 (1H, d, J= 8'3 Hz), 7'70 (1H, td, J= 7'8, 1'5 Hz), 7'63 (1H, d, J= 8'3 Hz), 7'51 (1H, t, J= 6'8 Hz), 6'86 (1H, d, J= 2'4 Hz), 6'78 (1H, d, J= 8'8 Hz), 6'71 (1H, dd, J= 8'8, 2'4 Hz), 3'97 (2H, t, J= 6'3 Hz), 3'86 (2H, s), 3'41 (2H, s), 2'72-2'34 (10H, m), 1'91 (2H, q, J= 6'8 Hz).

IR(BrK) cm^{-1}: 2944, 1816, 1683, 1493, 1211, 1070.

Ejemplo 91 Síntesis de 8-metil-5-{3-[4-(2-quinolilmetil)piperazinil]propoxi}-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-2-ona

Después de que una mezcla constando de 5-hidroxi-8-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-2-ona (1'80 g, 10'2 mmol), bromuro de tetra-n-butilamonio (0'322 g, 1 mmol), carbonato potásico (4'146 g, 30 mmol), 1-(3-cloropropil)-4-(2-quinolilmetil)piperazina (3'67 g, 12'1 mmol) y N,N-dimetilformamida (40 ml) fuese agitada durante 2 días a una temperatura del baño de 50ºC, bajo una corriente de gas argón, se eliminó el disolvente por destilación a presión reducida. Se añadió agua al residuo, seguido por extracción con cloroformo. El extracto fue lavado con agua y desecado luego sobre sulfato magnésico anhidro. El extracto fue sometido a cromatografía en una columna de gel de sílice (revelador: cloroformo/metanol = 40/1) y cristalizado luego en acetato de etilo, por lo cual se obtuvieron 0'773 g del compuesto del título en forma de hojas amarillas (rendimiento: 17'2%). Punto de fusión: 150-152ºC (desc.).

RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta (ppm): 8'13 (1H, d, J= 8'8 Hz), 8'10 (2H, d, J= 8'8 Hz), 7'85-7'44 (4H, m), 7'37 (1H, s ancho), 6'95 (1H, d, J= 8'3 Hz), 6'50 (1H, d, J= 8'3 Hz), 4'00 (2H, t, J= 6'3 Hz), 3'86 (2H, s), 2'95 (2H, t, J= 7'8 Hz), 2'70-2'40 (12H, m), 2'16 (3H, s), 2'06-1'82 (2H, m).

IR(BrK) cm^{-1}: 3222, 2939, 2816, 1679, 1615, 1598, 1504, 1466, 1376, 1328, 1274, 1207, 1093, 838, 792, 752.

Ejemplos 92-97

De manera similar a los Ejemplos 90 y 91, se obtuvieron los compuestos mostrados en la Tabla 10. El compuesto del Ejemplo 92 fue transformado en su sal diclorhidrato mediante un método conocido de por sí en la técnica.

TABLA 10

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20

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Ejemplo 98 Síntesis de oxalato de 7-{1-[4-(2-quinolilmetil)piperazinilcarbonil]metoxi}-3,4-dihidro-2H-1,4-benzotiazin-3-ona

Después de que una mezcla constando de 7-hidroxi-3,4-dihidro-2H-1,4-benzotiazin-3-ona (0'544 g, 3 mmol), 1-cloroacetil-4-(2-quinolilmetil)piperazina (0'911 g, 3 mmol), carbonato potásico (4'146 g, 30 mmol), y N,N-dimetilformamida (40 ml) fuese agitada durante 1 día a temperatura ambiente, bajo una corriente de gas argón, se eliminó el disolvente por destilación a presión reducida. Se añadió agua al residuo, seguido por extracción con cloroformo. El extracto fue lavado con agua y desecado luego sobre sulfato magnésico anhidro. El extracto fue sometido a cromatografía en una columna de gel de sílice (revelador: cloroformo/metanol = 50/1), por lo cual se obtuvo 0'786 g de la base libre del compuesto del título, en forma de un compuesto amarillo. Se añadió ácido oxálico dihidrato (0'176 g, 1'4 mmol) al aceite (0'630 g, 1'4 mmol), y luego se dirigió la cristalización en metanol, por lo cual se obtuvo 0'438 g del compuesto del título en forma de un polvo amarillo claro (rendimiento: 58'1%). Punto de fusión: 184-186ºC
(desc.).

RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta (ppm): 8'44-8'33 (1H, m), 8'12-7'54 (6H, m), 6'97-6'75 (2H, m), 4'83 (2H, s), 4'49 (2H, s), 3'97-3'80 (4H, ancho), 3'40 (2H, s), 3'33-3'17 (4H, ancho).

IR(BrK) cm^{-1}: 1655, 1496, 1405, 1216, 720.

Ejemplo 99 Síntesis de maleato de 8-metil-5-{1-[4-(2-quinolilmetil)piperazinilcarbonil]metoxi}-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-2-ona

De manera similar al Ejemplo 98, se obtuvo el compuesto del título. Punto de fusión: 184-186ºC (desc.).

Ejemplo 100 Síntesis de maleato de 3,3,7-trimetil-4-{1-[4-(2-quinolilmetil)piperazinilcarbonil]metoxi}-2,3-dihidro-1H-indol-2-ona

De manera similar al Ejemplo 98, se obtuvo el compuesto del título. Punto de fusión: 166-168ºC (desc.).

Ejemplo 101 Síntesis de maleato de 3,3,7-trimetil-4-{3-[4-(2-quinolilcarbonil)piperazinil]propoxi}-2,3-dihidro-1H-indol-2-ona

Una mezcla constando de 4-(cloropropoxi)-3,3,7-trimetil-2,3-dihidro-1H-indol-2-ona (0'536 g, 2'00 mmol) y 1-(2-quinolilcarbonil)piperazina (1'980 g, 8 mmol) fue agitada durante 4 horas, a una temperatura del baño de 150ºC, bajo una corriente de gas argón. Se dejó que la mezcla de reacción enfriase, y luego se disolvió en cloroformo. La solución fue lavada con agua, desecada sobre sulfato magnésico anhidro, y sometida después a cromatografía en una columna de gel de sílice [revelador: cloroformo/metanol = 50/1] para su purificación, por lo cual se obtuvo 0'943 g de la base libre del compuesto del título, en forma de un aceite amarillo (rendimiento: 100%)

Se añadió ácido maleico (0'232 g, 2 mmol) a la base libre, y se dirigió la cristalización en etanol, por lo cual se obtuvieron 0'916 g del compuesto del título en forma de un polvo blanco (rendimiento: 77'8%). Punto de fusión: 176-178ºC (desc.).

RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 10'33 (1H, s), 8'54 (1H, d, J= 8'3 Hz), 8'10-8'02 (2H, m), 7'90-7'67 (3H, m), 6'92 (1H, d, J= 9'3 Hz), 6'52 (1H, d, J= 9'3 Hz), 6'09 (2H, s), 4'04 (2H, t, J= 5'9 Hz), 3'95-2'95 (10H, ancho), 2'14 (3H, s), 2'19-2'00 (2H, ancho), 1'32 (6H, s).

IR(BrK) cm^{-1}: 1705, 1635, 1614, 1578, 1507, 1475, 1381, 1355, 1280, 1258, 1136, 1091, 982, 868, 766.

Ejemplo 102 Síntesis de maleato de 7-{3-[4-(2-quinolilcarbonil)piperazinil]propoxi}-3,4-dihidro-2H-1,4-benzotiazin-3-ona

De manera similar al Ejemplo 101, se obtuvo el compuesto del título. Punto de fusión: 173-175ºC (desc.).

Ejemplo 103 Síntesis de maleato de 8-metil-5-{3-[4-(2-quinolilcarbonil)piperazinil]propoxi}-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-2-ona

De manera similar al Ejemplo 101, se obtuvo el compuesto del título. Punto de fusión: 182-184ºC (desc.).

Ejemplo 104 Síntesis de diclorhidrato de 7-{3-[4-(8-hidroxi-2-quinolilmetil)-1-piperazinil]propoxi}-3,4-dihidro-2H-1,4-benzotiazin-3-ona

Se añadieron una solución de cloruro de hidrógeno-acetato de etilo 4N (0'45 ml) y catalizador de paladio sobre carbono (90 mg) a una solución de 7-{3-[4-(8-benciloxi-2-quinolilmetil)-1-piperazinil]propoxi}-3,4-dihidro-2H-1,4-benzotiazin-3-ona (450 mg, 0'81 mmol) en ácido acético (6 ml) seguido por agitación durante 2 horas a una temperatura del baño de 80ºC, bajo una corriente de gas hidrógeno. Se eliminó el catalizador mediante filtración de la mezcla de reacción, y luego se lavó con metanol. Se mezclaron el filtrado y el lavado, seguido por concentración a presión reducida. El residuo fue purificado mediante cromatografía en capa fina sobre gel de sílice, aunque utilizando cloroformo/metanol (saturado con amoniaco) (15/1) como eluyente; por este medio se obtuvieron 40 mg de la base libre del compuesto del título, en una forma amorfa amarilla clara. El catalizador fue lavado adicionalmente con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y cloroformo. La capa de cloroformo fue desecada sobre sulfato sódico anhidro y luego concentrada, por lo cual se obtuvieron 108 mg de la base libre del compuesto del título, en forma de un amorfo amarillo claro (39'3% en total).

Esta base libre (148 mg) fue disuelta en acetato de etilo (3 ml), seguido por la adición de una solución de cloruro de hidrógeno-acetato de etilo 4N (0'18 ml) y etanol (2 ml). Se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 1 hora. Se recogió por filtración un precipitado, por lo cual se obtuvieron 168 mg del compuesto del título en forma de un polvo marrón claro (cuantitativo a partir de la base libre). Punto de fusión: 263-265ºC (desc.).

RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 10'41 (1H, s), 8'46 (1H, d, J= 8'5 Hz), 7'61 (1H, d, J= 8'5 Hz), 7'54-7'44 (2H, m), 7'16 (1H, dd, J= 7'3, 1'2 Hz), 6'93 (1H, d, J= 2'7 Hz), 6'90 (1H, d, J= 8'8 Hz), 6'80 (1H, dd, J= 8'8, 2'7 Hz), 4'80 (1H, s ancho), 4'05 (2H, t, J= 6'3 Hz), 3'73 (2H, s), 3'42 (2H, s), 2'52-2'49 (10H, m), 2'23-2'14 (2H, ancho).

IR(BrK) cm^{-1}: 1680, 1608, 1499, 1475, 1323, 1237.

Ejemplo 105 Síntesis de 7-{3-[4-(4-hidroxi-2-quinolilmetil)-1-piperazinil]propoxi}-3,4-dihidro-2H-1,4-benzotiazin-3-ona

De manera similar al Ejemplo 104, se obtuvo el compuesto del título. Punto de fusión: 205-208ºC (desc.).

RMN-^{1}H (CDCl_{3}-CD_{3}OD ) \delta (ppm): 8'29 (1H, d, J= 8'3 Hz), 7'64 (1H, dd, J= 7'8, 7'1 Hz), 7'49 (1H, d, J= 7'8 Hz), 7'37 (1H, m), 6'86-6'82 (2H, m), 6'72 (1H, m), 6'28 (1H, s), 3'99 (2H, t, J= 6'1 Hz), 3'57 (2H, s), 3'38 (2H, s), 2'75-2'49 (10H, m), 1'98 (2H, ancho).

IR(BrK) cm^{-1}: 1672, 1632, 1606, 1496, 1473, 1233, 761.

Ejemplo 106 Síntesis de 2-hidroxi-7-{3-[4-(2-quinolilmetil)-1-piperazinil]propoxi}-3,4-dihidro-2H-1,4-benzotiazin-3-ona

Se disolvió 7-{3-[4-(2-quinolilmetil)-1-piperazinil]propoxi}-3,4-dihidro-2H-1,4-benzotiazin-3-ona-1-óxido (300 mg, 0'65 mmol) en un disolvente mixto constando de ácido clorhídrico 0'1N (10 ml) y acetonitrilo (10 ml), seguido por agitación durante 5 días a una temperatura del baño de 25ºC. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, seguido por la adición de agua. La mezcla resultante se lavó con cloroformo. La capa acuosa fue saturada con ClNa y extraída luego con un disolvente mixto 5:1 de cloroformo y metanol. El extracto fue desecado sobre sulfato sódico anhidro y concentrado después a presión reducida. El residuo fue sometido a cromatografía en una columna de gel de sílice, aunque utilizando cloroformo-metanol (10:1) como eluyente, por lo cual se eliminaron las impurezas que existían en el punto de partida. Se recogieron las fracciones conteniendo el compuesto diana, y se concentraron luego a presión reducida. El concentrado fue cristalizado en cloroformo-éter dietílico, por lo cual se obtuvieron 203 mg del compuesto del título en forma de un polvo amarillo (67'7%). Punto de fusión: 184-188ºC.

RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta (ppm): 8'00-7'92 (2H, m), 7'73 (1H, ddd, J= 7'3, 6'8, 1'5 Hz), 7'64-7'54 (2H, m), 6'96 (1H, s ancho), 6'92 (1H, d, J= 8'8 Hz), 6'87 (1H, d, J= 2'4 Hz), 6'78 (1H, dd, J= 8'8, 2'4 Hz), 5'19 (1H, s), 3'95 (2H, t, J= 6'2 Hz), 3'75 (1H, s), 2'55-2'30 (10H, cm, solapado con disolvente), 1'82 (2H, t, J= 6'8 Hz).

IR(BrK) cm^{-1}: 2955, 2814, 1672, 1498, 1229, 1046.

Ensayo 1

Acción Antihistamínica y Acción anti-LTD_{4} (Ensayos In vitro)

Se cortó íleon aislado de cobaya en longitudes de aproximadamente 2 cm. Cada pieza de íleo fue suspendida en un recipiente de 20 ml lleno con el tampón Tyrode. En un registrador se registró la respuesta contráctil a la histamina o al LTD_{4}. El tampón Tyrode fue controlado a 30ºC, a través del cual se burbujeó un gas mixto (95% de O_{2}-5% de CO_{2}).

Se determinó la acción antihistamínica añadiendo histamina 10^{-3} a 10^{-4}M a un baño orgánico, y midiendo su respuesta a la dosis. Después de que la pieza de íleo fuese lavada varias veces con el tampón, se añadió un compuesto de ensayo de una concentración específica predeterminada. Posterior a la incubación durante 30 minutos, se midió nuevamente la respuesta a la dosis de la histamina, y se presenta en la Tabla 11 en términos de pA_{2} o pD'_{2} con compuesto de ensayo 10^{-5}M.

Se determinó la actividad antileucotriénica investigando los efectos de la adición de compuesto de ensayo 10^{-5}M en una respuesta contráctil causada por LTD_{4} 10^{-8}M, y se presenta en la Tabla 11 en términos del índice de inhibición con compuesto de ensayo 10^{-5}M.

TABLA 11

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Ensayo 2

Ensayo de Inhibición de la unión al Receptor H_{1}

Se incubó, a 37ºC durante 30 minutos, 1 ml de un tampón de fosfato 50mM (pH 7'5) conteniendo [^{3}H]mepiramina (actividad: 22 Ci/mmol), proteína cerebromembranosa de cobaya y un compuesto de ensayo. Se añadió un tampón de fosfato, enfriado con hielo, para terminar la reacción, seguido por la filtración inmediata a través de un filtro Wattman CF/C. El filtro fue lavado dos veces con alícuotas de 20 ml del tampón enfriado con hielo. Se midió la radiactividad del residuo mediante un contador de centelleo líquido. A partir de un valor de medición obtenido sin la adición del compuesto de ensayo, y de valores de mediciones obtenidos con la adición del compuesto de ensayo a diversas concentraciones, se midió la dosis-respuesta de la acción inhibitoria del compuesto de ensayo y la concentración inhibitoria del 50% (IC_{50}). Utilizando la fórmula Cheng-Prusoff, se calculó la constante de disociación (K_{D}) a partir de la concentración inhibitoria del 50% (IC_{50}).

En un ensayo de unión, se utilizó R(-)dimetindeno 10^{-4}M para la medición de una unión no específica. A partir del ensayo de unión, se descubrió que el receptor era de un único tipo y que la unión máxima (Bmax) fue 278 \pm 24 fmol/mg de proteína. Además, la constante de disociación (K_{D}) de la [^{3}H]mepiramina fue 3'30 \pm 0'26 x 10^{-9}M y, cuando se analizó mediante un diagrama de Hill, se encontró que su pendiente era 1'005.

Ensayo 3

Ensayo de Inhibición de la unión al Receptor LTD_{4}

Se incubó, a 22ºC durante 30 minutos, 0'3 ml de un tampón de N,N'-bis(2-etanosulfonato) de piperazina 10mM (pH 7'5) que contenía [^{3}H]LTD_{4} 0'2nM, proteína pulmomembranosa de cobaya y un compuesto de ensayo. Se añadió un tampón de clorhidrato de tris/cloruro sódico (10mM/100mM, pH 7'5), enfriado con hielo, para terminar la reacción, seguido por la filtración inmediata a través de un filtro Wattman CF/C. El filtro fue lavado dos veces con alícuotas de 20 ml del tampón enfriado con hielo. Se midió la radiactividad del residuo mediante un contador de centelleo líquido. Mediante métodos similares al ensayo del receptor H_{1}, se determinó la IC_{50} del compuesto de ensayo, y se calculó la constante de disociación (K_{D}) como se presenta en la Tabla 12.

En un ensayo de unión, se utilizó LTD_{4} 2\muM para la medición de una unión no específica. A partir del ensayo de unión, se descubrió que el receptor era de un único tipo y que la unión máxima (Bmax) fue 988 fmol/mg de proteína. Además, la constante de disociación (K_{D}) del [^{3}H]LTD_{4} fue 2'16 x 10^{-10}M y, cuando se analizó mediante un diagrama de Hill, se encontró que su pendiente era 0'99.

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(Tabla pasa a página siguiente)

TABLA 12

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Ensayo 4

Ensayo de Penetración en el Cerebro

Se dirigió un ensayo de penetración en el cerebro basado en el método propuesto por Zang, M. Q. (J. Med. Chem., 38, 2.472-2.477, 1995). Descrito específicamente, a un ratón de 20 g a 23 g se le administró peritonealmente un compuesto de ensayo a una concentración dada. En el tiempo transcurrido de una hora después de la administración, el ratón fue sacrificado. Se extrajo tejido cerebral, y se homogeneizó con un tampón de fosfato sódico potásico 30mM (pH 7'5) para dar 40 ml/g de peso húmedo. El homogenado fue dividido entre tres tubos de ensayo (900 \mul), seguido por la adición de 100 \mul de solución de [^{3}H]mepiramina (concentración final: 0'5nM). Posterior a la incubación a 37ºC durante 50 minutos, se añadió tampón de fosfato, enfriado con hielo, para terminar la reacción, Cada una de las mezclas resultantes fue inmediatamente filtrada a través de un filtro Wattman CF/C. El filtro fue lavado dos veces con alícuotas de 20 ml del tampón enfriado con hielo. Se midió la radiactividad del residuo mediante un contador de centelleo líquido. A partir de un valor de medición obtenido sin la administración del compuesto de ensayo, y de valores de mediciones obtenidos cuando se administró el compuesto de ensayo a diversas concentraciones, se midió la dosis-respuesta de la reacción inhibitoria por el compuesto de ensayo para determinar su dosis inhibitoria del 50% (IC_{50}). Se calculó el índice BP como el índice de penetración cerebral conforme a la fórmula siguiente:

Índice BP = IC_{50} (mg/kg)/constante de disociación de la inhibición a la unión a H_{1} (nM)

TABLA 13

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Capacidad de explotación en la industria

Los derivados diamina (1) o sales de los mismos, según la presente invención, tienen una acción antileucotriénica y una acción antihistamínica en combinación, y son de baja penetración en el cerebro; por lo tanto son útiles como medicinas tales como preventivas y curativas del asma.

Claims

1. Un derivado diamina representado por la siguiente fórmula (1) o una sal del mismo:

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en donde

R^{2} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, lineal o ramificado, teniendo 1-6 átomos de carbono;

A representa -C(R^{3})=CH-, siendo R^{3} un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxilo, -CH=N-, -N(R^{4})-, siendo R^{4} un grupo alquilo, lineal o ramificado, teniendo 1-6 átomos de carbono, o un grupo alcoxialquilo, -O-, o -S-;

B representa un enlace sencillo, -C(R^{5})(R^{6})-(CH_{2})_{k}-, siendo R^{5} y R^{6} iguales o diferentes y representando, individualmente, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, lineal o ramificado, teniendo 1-6 átomos de carbono, y k siendo un valor desde 0 hasta 2, -S(O)_{q}CH(R^{7}), siendo q un valor desde 0 hasta 2, y R^{7} siendo un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo hidroxilo, o -CH=CH-;

E representa un enlace sencillo o -(CH_{2})_{3}-;

Z representa un átomo de oxígeno o un átomo de azufre; y

2. Una medicina constando, como principio activo, del derivado diamina o sal del mismo según la Reivindicación 1.

3. La medicina según la Reivindicación 2, la cual es preventiva o curativa para una enfermedad alérgica.

4. Una composición medicinal constando del derivado diamina o sal del mismo según la Reivindicación 1, y de un soporte farmacéuticamente admisible.

5. El empleo del derivado diamina o sal del mismo, según la Reivindicación 1, para la fabricación de una medicina.

6. El empleo según la Reivindicación 5, en donde dicha medicina es preventiva o curativa para una enfermedad alérgica.