ES2232425T3 - Tiazol-2-iliden-aminas policiclicas, procedimiento para su preparacion y su utilizacion como medicamentos. - Google Patents
Tiazol-2-iliden-aminas policiclicas, procedimiento para su preparacion y su utilizacion como medicamentos.Info
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Abstract
Compuestos de la fórmula I, I en la cual significan Y un enlace directo, X CH2, CH-fenilo, R1 F, Cl, Br, Y, O-alquilo(C2-C6), pudiendo estar sustituidos en los radicales alquilo uno, varios o todos los hidrógenos con flúor; O-(CH2)n-fenilo, pudiendo ser n = 0-6 y pudiendo estar sustituido el anillo fenilo, en cada caso una a 3 veces, con F, Cl, Br, Y, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-alquilo(C1-C6), alquilo(C1-C6), NH2, NH-alquilo(C1-C6), N- (alquilo(C1-C6))2, SO2-CH3, COOH, COO-alquilo(C1-C6) o CONH2; R1'' H, F, Cl, Br, Y, O-alquilo(C2-C6), pudiendo estar susti-tuidos en los radicales alquilo uno, varios o todos los hidrógenos con flúor; O-(CH2)n-fenilo, pudiendo ser n = 0-6 y pudiendo estar sustituido el anillo fenilo, en cada caso una a 3 veces, con F, Cl, Br, Y, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-alquilo(C1-C6), alquilo(C1-C6), NH2, NH-alquilo(C1-C6), N- (alquilo(C1-C6))2, SO2-CH3, COOH, COO-alquilo(C1-C6), CONH2; R2 alquilo(C1-C6), (CH2)n-COOH, pudiendo ser n = 1-4; ciclo-alquilo(C3-C6), (CH2)n-fenilo, (CH2)n-tienilo, (CH2)n-piri-dilo, (CH2)n-furilo, pudiendo ser n = 0-5 y en donde fenilo, tienilo, piridilo, furilo pueden estar sustituidos en cada caso hasta 2 veces con Cl, F, CN, CF3, alquilo(C1- -C3, OH o O-alquilo(C1-C6); R3 alquilo(C1-C6), (CH2)n-COOH, pudiendo ser n = 1-4; ciclo-alquilo(C3-C6), (CH2)n-fenilo, (CH2)n-tienilo, (CH2)n-piri-dilo, (CH2)n-furilo, pudiendo ser n = 0-5 y en donde fenilo, tienilo, piridilo, furilo pueden estar sustituidos en cada caso hasta 2 veces con Cl, F, CN, CF3, alquilo(C1- -C3, OH o O-alquilo(C1-C6); o R2 y R3 forman conjuntamente un grupo -CH2-CH2-, -CH2- C(CH3)2-, -CH2-CH2-CH2- o -CH2-CH2-CH2-CH2-; así como sus sales fisiológicamente tolerables.
Description
Tiazol-2-iliden-aminas
policíclicas, procedimiento para su preparación y su utilización
como medicamentos.
El invento se refiere a
tiazol-2-iliden-aminas
policíclicas, así como a sus sales fisiológicamente tolerables y
derivados fisiológicamente funcionales.
En el documento US 3.507.868 se describen ya
imidazol[2,1-b]tiazoles tetracíclicos
no sustituidos en el anillo A y
tiazolo[3,2-a]pirimidinas con efecto
anoréxico. En el documento US 4.174.397 se describen derivados de
tiazolidina, de estructuras parecidas, con efecto anoréxico.
El invento se basa en la misión de poner a
disposición otros compuestos que desplieguen un efecto terapéutico
utilizable. En esta relación, la misión consistía también,
especialmente, en encontrar compuestos en los cuales el efecto
anoréxico frente a los compuestos del documento US 3.507.868 se haya
incrementado, y en los cuales aparezcan menos efectos
secundarios.
El invento se refiere por lo tanto a compuestos
de la Fórmula I,
en la cual
significan
- Y
- un enlace directo,
- X
- CH_{2}, CH-fenilo,
- R1
- F, Cl, Br, Y, O-alquilo(C_{2}-C_{6}), pudiendo estar sustituidos en los radicales alquilo uno, varios o todos los hidrógenos con flúor; O-(CH_{2})_{n}-fenilo, pudiendo ser n = 0-6 y pudiendo estar sustituido el anillo fenilo, en cada caso una a 3 veces, con F, Cl, Br, Y, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, O-alquilo(C_{1}-C_{6}), alquilo(C_{1}-C_{6}), NH_{2}, NH-alquilo(C_{1}-C_{6}), N-(alquilo(C_{1}-C_{6}))_{2}, SO_{2}-CH_{3}, COOH, COO-alquilo(C_{1}-C_{6}) o CONH_{2};
- R1'
- H, F, Cl, Br, Y, O-alquilo(C_{2}-C_{6}), pudiendo estar sustituidos en los radicales alquilo uno, varios o todos los hidrógenos con flúor; O-(CH_{2})_{n}-fenilo, pudiendo ser n = 0-6 y pudiendo estar sustituido el anillo fenilo, en cada caso una a 3 veces, con F, Cl, Br, Y, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, O-alquilo(C_{1}-C_{6}), alquilo(C_{1}-C_{6}), NH_{2}, NH-alquilo(C_{1}-C_{6}), N-(alquilo(C_{1}-C_{6}))_{2}, SO_{2}-CH_{3}, COOH, COO-alquilo(C_{1}-C_{6}), CONH_{2};
- R2
- alquilo(C_{1}-C_{6}), (CH_{2})_{n}-COOH, pudiendo ser n = 1-4; ciclo-alquilo(C_{3}-C_{6}), (CH_{2})_{n}-fenilo, (CH_{2})_{n}-tienilo, (CH_{2})_{n}-piridilo, (CH_{2})_{n}-furilo, pudiendo ser n = 0-5 y en donde fenilo, tienilo, piridilo, furilo pueden estar sustituidos en cada caso hasta 2 veces con Cl, F, CN, CF_{3}, alquilo(C_{1}-C_{3}, OH o O-alquilo(C_{1}-C_{6});
- R3
- alquilo(C_{1}-C_{6}), (CH_{2})_{n}-COOH, pudiendo ser n = 1-4; ciclo-alquilo(C_{3}-C_{6}), (CH_{2})_{n}-fenilo, (CH_{2})_{n}-tienilo, (CH_{2})_{n}-piridilo, (CH_{2})_{n}-furilo, pudiendo ser n = 0-5 y en donde fenilo, tienilo, piridilo, furilo pueden estar sustituidos en cada caso hasta 2 veces con Cl, F, CN, CF_{3}, alquilo(C_{1}-C_{3}, OH o O-alquilo(C_{1}-C_{6});
o
R2 y R3 forman conjuntamente un
grupo -CH_{2}-CH_{2}-,
-CH_{2}-C(CH_{3})_{2}-,
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}- o
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-;
así como sus sales fisiológicamente
tolerables.
El invento se refiere a compuestos de la fórmula
I en forma de sus racematos, mezclas racémicas y enantiómeros puros,
así como a sus diestereoisómeros y mezclas de ellos.
Los radicales alquilo, alquenilo y alquinilo en
los sustituyentes R1, R1', R2 y R3 pueden ser tanto de cadena
lineal, como ramificados.
Frente a los compuestos de partida o,
respectivamente, de base, las sales farmacéuticamente tolerables, en
virtud de su mayor solubilidad en agua, son particularmente
adecuadas para aplicaciones medicinales. Estas sales tienen que
presentar un anión o catión farmacéuticamente tolerable. Sales por
adición de ácidos farmacéuticamente adecuadas de los compuestos
conformes al invento son sales de ácidos inorgánicos tales como
ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácidos fosfórico,
metafosfórico, nítrico y sulfúrico, así como de ácidos orgánicos
tales como, por ejemplo, los ácidos acético, bencenosulfónico,
benzoico, cítrico, etanosulfónico, fumárico, glucónico, glicólico,
isetiónico, láctico, lactobiónico, maleico, málico,
metano-sulfónico, succínico,
p-toluenosulfónico, tartárico y
trifluoro-acético. Para fines medicinales se utiliza
de manera particularmente preferida el cloruro. Sales con carácter
básico adecuadas, farmacéuticamente tolerables, son sales de amonio,
sales de metales alcalinos (tales como sales de sodio y sales de
potasio) y sales de metales alcalinotérreos (tales como sales de
magnesio y sales de calcio).
Las sales con un anión no tolerable
farmacéuticamente son productos intermedios útiles para la
preparación o purificación de sales farmacéuticamente tolerables y/o
para su utilización en aplicaciones no terapéuticas, por ejemplo en
aplicaciones in vitro.
Los compuestos conformes al invento se pueden
presentar también en diferentes formas polimorfas, por ejemplo como
formas polimorfas, amorfas y cristalinas. Todas las formas
polimorfas de los compuestos conformes al invento pertenecen al
marco del invento y son un aspecto más del invento.
A continuación, todas las remisiones a
"compuesto o compuestos conformes a la fórmula (I)" se
refieren a compuestos de la fórmula (I) tal como se ha descrito
anteriormente, así como a sus sales, solvatos y derivados
fisiológicamente funcionales como los aquí descritos.
La cantidad de un compuesto conforme a la fórmula
(I), que es necesaria para conseguir el efecto biológico deseado,
depende de una serie de factores, por ejemplo del compuesto
específico elegido, de la utilización pretendida, del modo de
administración y del estado clínico del paciente. En general, la
dosis diaria se encuentra en el intervalo de 0,3 mg a 100 mg
(típicamente de 3 mg a 50 mg) por día, por kilogramo de peso
corporal, por ejemplo 3-10 mg/kg/día. Una dosis
intravenosa se puede situar, por ejemplo, en el intervalo de 0,3 mg
a 1,0 mg/kg/día, la cual se puede administrar de forma adecuada como
infusión de 10 ng a 100 ng por kilogramo por minuto. Soluciones para
infusión adecuadas para estos fines pueden contener, por ejemplo, de
0,1 ng a 10 mg, típicamente de 1 ng a 10 mg por mililitro. Dosis
individuales pueden contener, por ejemplo, de 1 mg a 10 g de
principio activo. Por consiguiente, las ampollas para inyección
pueden contener, por ejemplo, de 1 mg a 100 mg, y las formulaciones
para dosis individual administrables por vía oral, como por ejemplo
comprimidos o cápsulas, pueden contener, por ejemplo, de 1,0 a 1000
mg, típicamente de 10 a 600 mg. En el caso de sales
farmacéuticamente tolerables, los datos ponderales antes citados se
refieren al peso del ion benzotiazepina derivado de la sal. Para la
profilaxis o terapia de los estados antes citados, los propios
compuestos conformes a la fórmula (I) se pueden utilizar como
compuesto, sin embargo se presentan preferentemente con un soporte
tolerable en forma de una composición farmacéutica. Naturalmente, el
soporte tiene que ser tolerable en el sentido de que sea compatible
con los demás componentes de la composición y no sea perjudicial
para la salud del paciente. El soporte puede ser una sustancia
sólida o un líquido o ambas cosas a la vez, y se formula
preferentemente con el compuesto como dosis individual, por ejemplo
como comprimido, el cual puede contener de 0,05% a 95% en peso de
principio activo. Otras sustancias farmacéuticamente activas pueden
estar igualmente presentes, incluidos otros compuestos conformes a
la fórmula (I). Las composiciones farmacéuticas conformes al invento
se pueden preparar según uno de los métodos farmacéuticos conocidos,
los cuales consisten esencialmente en mezclar los componentes con
soportes y/o coadyuvantes farmacológicamente tolerables.
Composiciones farmacéuticas conformes al invento
son aquellas que son adecuadas para la administración por vía oral,
rectal, tópica, peroral (por ejemplo sublingual) y parenteral (por
ejemplo subcutánea, intramuscular, intradermal o intravenosa), aun
cuando el modo de administración más adecuado en cada caso
individual depende de la clase y gravedad del estado a tratar y de
la clase de compuesto conforme a la fórmula (I) utilizado en cada
caso. También las formulaciones en forma de grageas y las
formulaciones retardadas en forma de grageas pertenecen al marco del
invento. Preferidas son las formulaciones resistentes a los ácidos y
a los jugos gástricos. Recubrimientos resistentes a los jugos
gástricos, adecuados, abarcan el acetatoftalato de celulosa,
acetatoftalato de polivinilo, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa
y los polímeros aniónicos del ácido metacrílico y éster metílico del
ácido metacrílico.
Compuestos farmacéuticos adecuados para su
administración por vía oral se pueden presentar en unidades
separadas tales como, por ejemplo, cápsulas, cápsulas de oblea,
comprimidos para chupar o comprimidos, los cuales contienen en cada
caso una determinada cantidad del compuesto conforme a la fórmula
(I); como polvos o granulados; como solución o suspensión en un
líquido acuoso o no acuoso; o como una emulsión de
aceite-en-agua o
agua-en-aceite. Como ya se ha
mencionado, estas composiciones se pueden preparar por cualquier
método farmacéutico adecuado que abarque una etapa en la cual se
pongan en contacto el principio activo y el soporte (el cual puede
consistir en uno o varios componentes adicionales). En general, las
composiciones se preparan por mezcladura equilibrada y homogénea del
principio activo con un soporte líquido y/o un soporte sólido
finamente dividido, después de lo cual el producto, en caso
necesario, se conforma. Así, por ejemplo, se puede preparar un
comprimido prensando o conformando un polvo o granulado del
compuesto, eventualmente con uno o varios componentes adicionales.
Los comprimidos prensados se pueden preparar en una máquina adecuada
formando comprimidos del compuesto que fluye de forma libre tal
como, por ejemplo, un polvo o granulado, eventualmente mezclado con
un aglutinante, agente de deslizamiento, diluyente inerte y/o uno
(varios) agentes tensoactivos/dispersantes. Los comprimidos
conformados se pueden preparar por moldeo del compuesto en forma de
polvo, humedecido con un diluyente inerte líquido, en una máquina
adecuada.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para
una administración por vía peroral (sublingual) abarcan comprimidos
para chupar, que contienen un compuesto conforme a la fórmula (I)
con una sustancia saborizante, habitualmente sacarosa y goma arábiga
o tragacanto, y pastillas que abarcan el compuesto en una base
inerte tal como gelatina y glicerina o sacarosa y goma arábiga.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para su
administración por vía parenteral abarcan preferentemente preparados
acuosos estériles de un compuesto conforme a la fórmula (I), los
cuales son preferentemente isotónicos con la sangre del receptor
previsto. Estos preparados se administran preferentemente por vía
intravenosa, aun cuando la administración se puede efectuar también
por vía subcutánea, intramuscular o intradermal como inyección.
Estos preparados se pueden obtener preferentemente mezclando el
compuesto con agua, y la solución obtenida se esteriliza y se hace
isotónica con la sangre. Composiciones inyectables conformes al
invento contienen en general de 0,1 a 5% en peso del compuesto
activo.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para su
administración por vía rectal se presentan preferentemente como
supositorios de dosis individual. Éstos se pueden preparar mezclando
un compuesto conforme a la fórmula (I) con uno o varios soportes
sólidos convencionales, por ejemplo manteca de cacao, y conformando
la mezcla que se forma.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para su
administración por vía tópica sobre la piel se presentan
preferentemente como pomada, crema, loción, pasta, esprai, aerosol o
aceite. Como soportes se pueden utilizar vaselinas, lanolina,
polietilenglicoles, alcoholes y combinaciones de dos o más de estas
sustancias. El principio activo se encuentra en general en una
concentración de 0,1 a 15% en peso de la composición, por ejemplo de
0,5 a 2%.
También es posible una administración por vía
transdermal. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para
aplicaciones transdermales se pueden presentar en forma de parches
individuales, adecuados para un estrecho contacto de larga duración
con la epidermis del paciente. Tales parches contienen adecuadamente
el principio activo en una solución acuosa eventualmente tamponada,
disuelto y/o disperso en un agente adherente o disperso en un
polímero. Una adecuada concentración de principio activo es
aproximadamente de 1% hasta 35%, de preferencia aproximadamente 3%
hasta 15%. Como una posibilidad particular, el principio activo se
puede liberar por electrotransporte o iontoforesis, tal como se
describe por ejemplo en Pharmaceutical Research, 2(6): 318
(1986).
Un procedimiento para la preparación de los
compuestos de la fórmula general I se caracteriza porque los
compuestos de la fórmula I se obtienen de tal modo que se puede
proceder conforme al siguiente esquema de reacción:
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(Esquema pasa a página
siguiente)
Para ello, compuestos de la fórmula general
II,
en donde R1, R1', x e Y poseen el
significado anteriormente indicado, se activan y se transforman en
un compuesto de la fórmula III, en donde Z representa el radical de
un éster de un ácido inorgánico u orgánico,
activado.
Los compuestos de la fórmula III se hacen
reaccionar seguidamente con tioureas de la fórmula IVa,
las cuales pueden estar en un
equilibrio tautómero con compuestos de las fórmulas IVb y IVc, y en
donde R2 y R3 poseen los significados anteriormente citados, para
dar compuestos de las fórmulas I x HZ o, respectivamente, I' x HZ,
transformándose eventualmente los compuestos de las fórmulas
generales I x HZ o, respectivamente, I' x HZ, con bases orgánicas o
inorgánicas, en su forma libre de la fórmula I o, respectivamente
I'. Estas, a su vez, con ayuda de un ácido inorgánico u orgánico, se
pueden transformar en otra sal por adición de
ácido.
Como sales inorgánicas entran en consideración,
por ejemplo: ácidos hidrácidos halogenados tales como ácido
clorhídrico y ácido bromhídrico, así como ácido sulfúrico, ácido
fosfórico y ácido amidosulfónico.
Como ácidos orgánicos se citan por ejemplo: ácido
fórmico, ácido acético, ácido benzoico, ácido
p-toluenosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido
succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido
tartárico, ácido cítrico, ácido L-ascórbico, ácido
salicílico, ácido isatiónico, ácido
metano-sulfónico, ácido trifluorometanosulfónico,
1,2-benzoisotiazol-3(2H)-ona,
2,2-dióxido de
6-metil-1,2,3-oxatiazin-4(3H)-ona.
El modo de proceder descrito anteriormente se
realiza ventajosamente haciendo reaccionar los compuestos III con
las tioureas IVa en la relación molar de 1:1 a 1:1,5. La reacción se
lleva a cabo ventajosamente en un disolvente inerte, por ejemplo en
disolventes orgánicos polares tales como dimetilformamida,
dimetilacetamida,
N-metil-2-pirrolidona,
dioxano, tetrahidrofurano, acetonitrilo, nitrometano o
dietilenglicoldimetiléter. Sin embargo, como disolventes
particularmente ventajosos resultan el éster metílico del ácido
acético y el éster etílico del ácido acético, alcoholes de cadena
corta tales como metanol, etanol, propanol, isopropanol, así como
dialquilcetonas inferiores tales como, por ejemplo, acetona,
butano-2-ona o
hexano-2-ona. También se pueden
aplicar mezclas de los medios de reacción mencionados; así como
también mezclas de los disolventes mencionados con disolventes que,
tomados de forma individual, son menos adecuados, tales como, por
ejemplo, mezclas de metanol con benceno, etanol con tolueno, metanol
con dietiléter o con terc-butilmetiléter, etanol con
tetracloro-metano, acetona con cloroformo,
diclorometano o 1,2-dicloroetano, debiéndose
utilizar ventajosamente en exceso el disolvente más polar en cada
caso. Los partícipes de la reacción se pueden presentar suspendidos
o disueltos en el correspondiente medio de reacción.
Fundamentalmente, los partícipes de la reacción se pueden hacer
reaccionar también sin disolvente, especialmente entonces, cuando la
respectiva tioamida tiene un punto de fusión a ser posible bajo. La
reacción transcurre de forma muy poco exotérmica y se puede llevar a
cabo entre -10ºC y 150ºC, preferentemente entre 30ºC y 130ºC. Por lo
regular, como particularmente favorable se manifestó un intervalo de
temperaturas comprendido entre 70ºC y 110ºC.
La duración de la reacción depende ampliamente de
la temperatura de reacción y se encuentra entre 2 minutos y 3 días
en el caso de temperaturas más elevadas o, respectivamente, más
bajas. En el intervalo de temperaturas favorable, la duración de la
reacción se sitúa en general entre 5 minutos y 48 horas.
Frecuentemente, en el transcurso de la reacción
los compuestos I y I' se segregan, de manera difícilmente soluble,
en forma de sus sales por adición de ácidos I x HZ y I' x HZ,
posteriormente se añade además, de manera conveniente, un agente de
precipitación adecuado. Como tal se utilizan, por ejemplo,
hidrocarburos tales como benceno, tolueno, ciclohexano o heptano o
tetraclorometano; especialmente, como particularmente adecuados
resultaron los ésteres alquílicos del ácido acético tales como el
éster etílico del ácido acético o el n-butiléster
del ácido acético o los dialquiléteres tales como dietiléter,
diisopropiléter, di-n-butiléter o
terc-butilmetiléter. Si al final de la reacción la
mezcla de reacción se queda en solución, entonces las sales de los
compuestos I o I', eventualmente después de la concentración de la
solución de reacción, se pueden hacer precipitar con uno de los
agentes de precipitación mencionados. Además, la solución de la
mezcla de reacción se puede infiltrar también ventajosamente, bajo
agitación, en la solución de uno de los mencionados agentes de
precipitación. Puesto que la reacción de los compuestos III con las
tioureas IVa transcurre prácticamente de forma cuantitativa, la
mayoría de las veces los productos brutos obtenidos son ya de pureza
analítica. La elaboración de la mezcla de reacción también se puede
llevar a cabo de modo que la mezcla de reacción se alcalinice por
adición de una base orgánica tal como, por ejemplo, trietilamina o
diisobutilamina o amoníaco o morfolina o piperidina o
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-en
y, después de la concentración, el producto bruto de la reacción se
purifique cromatográficamente, por ejemplo a través de una columna
de gel de sílice. Como medios de elución adecuados para ello
resultan por ejemplo las mezclas de éster etílico del ácido acético
con metanol, mezclas de diclorometano con metanol, mezclas de
tolueno con metanol o éster etílico del ácido acético o mezclas de
éster etílico del ácido acético con hidrocarburos tales como
heptano. Si la purificación del producto bruto tiene lugar de la
manera descrita en último lugar, a partir de la base pura de la
fórmula I o I', así obtenida, se puede obtener un producto por
adición de ácido, de tal manera que la base se disuelve o se
suspende en un disolvente orgánico prótico tal como metanol, etanol,
propanol o isopropanol o en un disolvente orgánicos aprótico tal
como éster etílico del ácido acético, dietiléter, diisopropiléter,
terc-butilmetiléter, dioxano, tetrahidrofurano,
acetona o butano-2-ona y, a
continuación, esta mezcla se hace reaccionar con al menos una
cantidad equimolar de un ácido inorgánico tal como, por ejemplo,
ácido clorhídrico, disuelto en un disolvente inerte tal como, por
ejemplo, dietiléter o etanol, o en otro ácido inorgánico u orgánico
de los citados anteriormente.
Los compuestos de las fórmulas I y I' se pueden
recristalizar en un disolvente inerte, adecuado, tal como, por
ejemplo acetona, butano-2-ona,
acetonitrilo, nitrometano. Sin embargo, es particularmente ventajosa
la recristalización en un disolvente tal como, por ejemplo,
dimetilformamida, dimetilacetamida, nitrometano, acetonitrilo,
preferentemente metanol o etanol.
La reacción de los compuestos de la fórmula III
con las tioureas de la fórmula IVa también se puede llevar a cabo de
manera que a la mezcla de reacción se añade una cantidad al menos
equimolar de una base tal como, por ejemplo, trietilamina y, a
continuación, los compuestos I o I', así obtenidos, se transforman
eventualmente en sus productos por adición de ácido.
Como radical de un éster activado Z en los
compuestos de la fórmula III entran en consideración, por ejemplo:
Cl, Br, Y,
O-C(O)-(C_{6}H_{4})-4-NO_{2},
O-SO_{2}-CH_{3},
O-SO_{2}-CF_{3},
O-SO_{2}-(C_{6}H_{4})-4-CH_{3},
O-SO_{2}-C_{6}H_{5}.
Los productos por adición de ácido I x HZ e I' x
HZ se pueden hacer reaccionar por tratamiento con bases para dar los
compuestos de las fórmulas generales I y I'. Como bases entran por
ejemplo en consideración soluciones de hidróxidos inorgánicos tales
como hidróxido de litio, sodio, potasio, calcio o bario, carbonatos
o hidrógenocarbonatos tales como carbonato de sodio o potasio,
hidrógenocarbonato de sodio o potasio, amoníaco y aminas tales como
trietilamina, diisopropilamina, diciclohexilamina, piperidina,
morfolina, metildiciclohexilamina.
Las tioureas de la fórmula general IVa o bien se
pueden obtener comercialmente o se pueden preparar por métodos
conocidos en la bibliografía.
Aparte de los derivados descritos en los ejemplos
de realización, se obtuvieron también conforme al invento los
compuestos de la fórmula general I o, respectivamente, sus productos
por adición de ácido, recopilados en la siguiente Tabla 1:
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(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
Fórmula
I
Los compuestos de la Fórmula I se caracterizan
por sus efectos favorables sobre el metabolismo de los lípidos, son
especialmente adecuados como anoréxicos: los compuestos se pueden
emplear solos o en combinación con otros principios activos
anoréxicos. Los compuestos son adecuados para la profilaxis, así
como para el tratamiento de la obesidad. Los compuestos son además
adecuados para la profilaxis, así como para el tratamiento de la
diabetes tipo II.
El examen del efecto anoréxico tuvo lugar en
ratones macho NMRI. Después de un ayuno de 24 horas, se administró
el preparado de ensayo a través de una sonda esofacal. Manteniendo
los animales aislados y con libre acceso al agua de bebida, 30
minutos después de la administración del preparado se ofreció a los
animales leche condensada. El consumo de leche condensada se
determinó cada media hora, durante 7 horas, y se observó el estado
general de los animales. El consumo de leche medido se comparó con
el de los animales de control no tratados.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
A partir de la Tabla se puede deducir que los
compuestos de la fórmula I presentan una buena eficacia anoréxica.
En los animales de ensayo no se observó efecto secundario
alguno.
Los ejemplos que a continuación se exponen sirven
para ilustrar el invento, pero sin limitarlo. Los puntos de
descomposición indicados no están corregidos y dependen, en general,
de la velocidad de calentamiento.
Ejemplo de realización
1
2,47 g (10 mmol) de
2-bromo-5-cloro-indano-1-ona
se disuelven en 30 ml de acetona y, a la temperatura ambiente, se
mezclan con una solución de 1,05 g (10 mmol) de
N,N'-dimetiltiourea en 10 ml de acetona, y se agitan
durante 5 h a la temperatura ambiente. El precipitado se filtra con
succión y se seca en vacío. Después de la cristalización en
metanol/dietiléter se obtiene el hidro-bromuro de
6-cloro-3-metil-2-metilimino-2,3,8,8a-tetrahidro-indeno[1,2-d]tiazol-3a-ol
con el punto de fusión 181-183ºC.
3,05 g (10 mmol) del hidrobromuro de
6-cloro-3-metil-2-metilimino-2,3,8,8a-tetrahidro-indeno[1,2-d]tiazol-
3a-ol se suspenden en 20 ml de ácido acético glacial y se agitan durante 4 h a reflujo. Se deja enfriar a la temperatura ambiente y el precipitado se filtra con succión. Se obtiene el hidrobromuro de la (6-cloro-3-metil-3,8-dihidro-indeno[1,2-d]tiazol-2-iliden)-metil-amina con el punto de fusión 278ºC.
3a-ol se suspenden en 20 ml de ácido acético glacial y se agitan durante 4 h a reflujo. Se deja enfriar a la temperatura ambiente y el precipitado se filtra con succión. Se obtiene el hidrobromuro de la (6-cloro-3-metil-3,8-dihidro-indeno[1,2-d]tiazol-2-iliden)-metil-amina con el punto de fusión 278ºC.
Ejemplo de realización
4
El hidrocloruro de
6-(4-clorofenoxi)-3-metil-2-metilamino-8,8a-dihidro-indeno[1,2-d]tiazol-3a-ol
se hierven a reflujo en 15 ml de ácido acético glacial durante 4
horas, el disolvente se separa por destilación bajo presión reducida
y el residuo se hace cristalizar en diisopropiléter. Punto de
fusión: 250-252ºC.
Ejemplo de realización
6
0,73 g del correspondiente hidrobromuro del
9aH,4aH,4a-hidroxi-derivado se
calientan a 100ºC en 20 ml de ácido acético glacial durante 2 horas,
el disolvente se separa por destilación y el residuo se hace
cristalizar en diisopropiléter. Punto de fusión: 235ºC.
Claims (10)
1. Compuestos de la fórmula I,
en la cual
significan
- Y
- un enlace directo,
- X
- CH_{2}, CH-fenilo,
- R1
- F, Cl, Br, Y, O-alquilo(C_{2}-C_{6}), pudiendo estar sustituidos en los radicales alquilo uno, varios o todos los hidrógenos con flúor; O-(CH_{2})_{n}-fenilo, pudiendo ser n = 0-6 y pudiendo estar sustituido el anillo fenilo, en cada caso una a 3 veces, con F, Cl, Br, Y, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, O-alquilo(C_{1}-C_{6}), alquilo(C_{1}-C_{6}), NH_{2}, NH-alquilo(C_{1}-C_{6}), N-(alquilo(C_{1}-C_{6}))_{2}, SO_{2}-CH_{3}, COOH, COO-alquilo(C_{1}-C_{6}) o CONH_{2};
- R1'
- H, F, Cl, Br, Y, O-alquilo(C_{2}-C_{6}), pudiendo estar sustituidos en los radicales alquilo uno, varios o todos los hidrógenos con flúor; O-(CH_{2})_{n}-fenilo, pudiendo ser n = 0-6 y pudiendo estar sustituido el anillo fenilo, en cada caso una a 3 veces, con F, Cl, Br, Y, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, O-alquilo(C_{1}-C_{6}), alquilo(C_{1}-C_{6}), NH_{2}, NH-alquilo(C_{1}-C_{6}), N-(alquilo(C_{1}-C_{6}))_{2}, SO_{2}-CH_{3}, COOH, COO-alquilo(C_{1}-C_{6}), CONH_{2};
- R2
- alquilo(C_{1}-C_{6}), (CH_{2})_{n}-COOH, pudiendo ser n = 1-4; ciclo-alquilo(C_{3}-C_{6}), (CH_{2})_{n}-fenilo, (CH_{2})_{n}-tienilo, (CH_{2})_{n}-piridilo, (CH_{2})_{n}-furilo, pudiendo ser n = 0-5 y en donde fenilo, tienilo, piridilo, furilo pueden estar sustituidos en cada caso hasta 2 veces con Cl, F, CN, CF_{3}, alquilo(C_{1}-C_{3}, OH o O-alquilo(C_{1}-C_{6});
- R3
- alquilo(C_{1}-C_{6}), (CH_{2})_{n}-COOH, pudiendo ser n = 1-4; ciclo-alquilo(C_{3}-C_{6}), (CH_{2})_{n}-fenilo, (CH_{2})_{n}-tienilo, (CH_{2})_{n}-piridilo, (CH_{2})_{n}-furilo, pudiendo ser n = 0-5 y en donde fenilo, tienilo, piridilo, furilo pueden estar sustituidos en cada caso hasta 2 veces con Cl, F, CN, CF_{3}, alquilo(C_{1}-C_{3}, OH o O-alquilo(C_{1}-C_{6});
o
R2 y R3 forman conjuntamente un
grupo -CH_{2}-CH_{2}-,
-CH_{2}-C(CH_{3})_{2}-,
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}- o
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-;
así como sus sales fisiológicamente
tolerables.
2. Medicamento que contiene uno o varios de los
compuestos conformes a la reivindicación 1.
3. Medicamento que contiene uno o varios de los
compuestos conformes a la reivindicación 1, y uno o varios
principios activos anoréxicos.
4. Compuestos conformes a la reivindicación 1
para su aplicación como medicamento para la profilaxis o el
tratamiento de la obesidad.
5. Compuestos conformes a la reivindicación 1
para su aplicación como medicamento para la profilaxis o el
tratamiento de la diabetes tipo II.
6. Compuestos conformes a la reivindicación 1 en
combinación con al menos otro principio activo anoréxico para su
aplicación como medicamento para la profilaxis o el tratamiento de
la obesidad.
7. Compuestos conformes a la reivindicación 1 en
combinación con al menos otro principio activo anoréxico para su
aplicación como medicamento para la profilaxis o el tratamiento de
la diabetes tipo II.
8. Procedimiento para la preparación de un
medicamento que contiene uno o varios de los compuestos conformes a
la reivindicación 1, caracterizado porque el principio activo
se mezcla con un soporte farmacéuticamente adecuado, y esta mezcla
se lleva a una forma adecuada para su administración.
9. Utilización de los compuestos conformes a la
reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para la
profilaxis o el tratamiento de la obesidad.
10. Utilización de los compuestos conformes a la
reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para la
profilaxis o el tratamiento de la diabetes tipo II.
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