ES2206320T3

ES2206320T3 - Derivados de indeno-dihidrotiazol, su preparacion y su uso como medicamentos anorexicos.

Info

Publication number: ES2206320T3
Application number: ES00974437T
Authority: ES
Inventors: Gerhard Jaehne; Matthias Gossel; Hans-Jochen Lang; Martin Bickel
Original assignee: Aventis Pharma Deutschland GmbH
Current assignee: Sanofi Aventis Deutschland GmbH
Priority date: 1999-11-05
Filing date: 2000-10-21
Publication date: 2004-05-16
Anticipated expiration: 2020-10-21
Also published as: NO20022021L; CA2389703A1; IL149400A0; WO2001032638A1; CN1384827A; JP2003524632A; YU29602A; EP1230230B1; CZ20021528A3; HRP20020379A2; SK6132002A3; NO20022021D0; AU777569B2; ATE250045T1; HK1050524A1; CN1176080C; HUP0203290A2; KR20020047331A; BR0015322A; AR026338A1

Abstract

Compuestos de fórmula I, en la que significan Y un enlace directo; X CH2; R1, R1¿, independientemente uno de otro, H, F, Cl, Br, I, alquilo(C1-C6); R2 H, alquilo(C1-C6); R3 H, F; R4 cicloalquilo(C8-C16) o (CH2)n-A-R8, pudiendo ser n = 1 - 6, exceptuándose el grupo -(CH2)1-6-O-CH2-fenilo, en el que el fenilo está insustituido; A O, S; R8 alquilo(C5-C24), o (CH2)m-arilo, siendo m = 0-6 y arilo igual a fenilo, y la parte de arilo puede estar hasta dos veces sustituida con F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-alquilo(C1C6), S-alquilo(C1-C6), SO-alquilo(C1-C6), SO2-alquilo(C1-C6), SO2-NH2, SO2-NH(alquilo(C1-C8)), SO2-N-(alquilo (C1-C8))2, SO2-NH-(cicloalquilo(C3-C8)), SO2-N-(cicloalquilo(C3-C8))2, (CH2)m-SO2-NH2, (CH2)m-SO2-NH-(alquilo (C1-C6)), (CH2)m-SO2-N-(alquilo(C1-C6)), pudiendo ser m = 1-6, SO2-N(=CH-N(CH3)2), alquilo(C1-C6), cicloalquilo (C3-C6), COOH, COO-alquilo(C1-C6), COO-cicloalquilo(C3-C6), CONH2, CONH-alquilo(C1C6), CON-[alquilo(C1-C6)]2, CONH-cicloalquilo(C3-C6), NH2, NH-alquilo(C1-C6), N-alquilo(C1-C6)2, NH-CO-alquilo(C1-C6), NH-CO-fenilo, NH-SO2-alquilo(C1-C6), N-(alquilo(C1-C6))-SO2-(alquilo(C1-C6)), NH-SO2-fenilo, pudiendo estar sustituido el anillo de fenilo hasta dos veces con F, Cl, CN, OH, alquilo(C1-C6), O-alquilo(C1-C6), CF3, COOH, COO-alquilo(C1-C6) o CONH2, pirrolidín-1-ilo, morfolín-1-ilo, piperidín-1-ilo, piperazín-1-ilo, 4-metil-piperazín-1-ilo, (CH2)p-fenilo, O-(CH2)p-fenilo, S-(CH2)p-fenilo o SO2-(CH2)p-fenilo, pudiendo ser p = 0-3; así como sus sales fisiológicamente compatibles.

Description

Derivados de indeno-dihidrotiazol, su preparación y su uso como medicamentos anoréxicos.

La invención trata de dihidrotiazoles policíclicos así como de sus sales fisiológicamente inocuas y de sus derivados fisiológicamente funcionales.

Se han descrito ya derivados de tiazolidina con acción anoréxica en el estado de la técnica (documento de patente austriaca Nº 365181).

El documento de patente US 3.507.868 describe indeno-, nafto- y benzociclohepta[1,2-d]dihidrotiazoles, que, al contrario que los compuestos según la invención, poseen un anillo condensado adicional junto al anillo de tiazol.

El documento de patente DE 2640358 describe indeno- y naftociclohepta-[1,2-d]dihidrotiazoles que se diferencian de los compuestos según la invención por el sustituyente R3 en el nitrógeno y el sustituyente -NR4.

El documento de patente WO 00 18749 describe indeno- y nafto y benzociclohepta-dihidrotiazoles, que se diferencian de los compuestos según la invención por el sustituyente R4.

El objeto de la invención era poner a disposición otros compuestos, que desarrollan un efecto anoréxico terapéuticamente utilizable.

Por tanto, la invención trata de compuestos de fórmula I,

1

en la que significan

Y un enlace directo;

X CH_{2};

R1, R1' independientemente uno de otro, H, F, Cl, Br, I, alquilo(C_{1}-C_{6});

R2 H, alquilo(C_{1}-C_{6});

R3 H, F;

R4 cicloalquilo(C_{8}-C_{16}) o (CH_{2})_{n}-A-R8, pudiendo ser n = 1 - 6, exceptuándose el grupo -(CH_{2})_{1-6}-O-CH_{2}-fenilo, en el que el fenilo está insustituido;

A O, S;

R8 alquilo(C_{5}-C_{24}), o (CH_{2})_{m}-arilo, siendo m = 0-6 y arilo igual a fenilo, y la parte de arilo puede estar hasta dos veces sustituida con F, Cl, Br, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, O-alquilo(C_{1}-C_{6}), S-alquilo(C_{1}-C_{6}), SO-alquilo(C_{1}-C_{6}), SO_{2}-alquilo(C_{1}-C_{6}), SO_{2}-NH_{2}(alquilo(C_{1}-C_{6})), SO_{2}-NH(alquilo(C_{1}-C_{8})), SO_{2}-N(alquilo(C_{1}-C_{8}))_{2}, SO_{2}-NH(cicloalquilo(C_{3}-C_{8})), SO_{2}-N(cicloalquilo(C_{3}-C_{8}))_{2}, (CH_{2})_{m}-SO_{2}-NH_{2}, (CH_{2})_{m}-SO_{2}-NH-(alquilo(C_{1}-C_{6})), (CH_{2})_{m}-SO_{2}-N (alquilo(C_{1}-C_{6})), pudiendo ser m = 1-6, SO_{2}-N(=CH-N(CH_{3})_{2}), alquilo(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{6}), COOH, COO-alquilo(C_{1}-C_{6}), COO-cicloalquilo(C_{3}-C_{6}), CONH_{2}, CONH-alquilo(C_{1}-C_{6}), CON[alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2}, CONH-cicloalquilo(C_{3}-C_{6}), NH_{2}, NH-alquilo(C_{1}-C_{6}), N-alquilo(C_{1}-C_{6})_{2}, NH-CO-alquilo(C_{1}-C_{6}), NH-CO-fenilo, NH-SO_{2}-alquilo(C_{1}-C_{6}), N-(alquilo(C_{1}-C_{6}))-SO_{2}-(alquilo(C_{1}-C_{6})), NH-SO_{2}-fenilo, pudiendo estar sustituido el anillo de fenilo hasta dos veces con F, Cl, CN, OH, alquilo(C_{1}-C_{6}), O-alquilo(C_{1}-C_{6}), CF_{3}, COOH, COO-alquilo(C_{1}-C_{6}) o CONH_{2}, pirrolidín-1-ilo, morfolín-1-ilo, piperidín-1-ilo, piperazín-1-ilo, 4-metil-piperazín-1-ilo, (CH_{2})_{p}-fenilo, O-(CH_{2})_{p}-fenilo, S-(CH_{2})_{p}-fenilo o SO_{2}-(CH_{2})_{p}-fenilo, pudiendo ser p = 0-3;

así como sus sales fisiológicamente compatibles.

La invención se refiere a compuestos de fórmula I, en forma de sus racematos, mezclas racémicas y enantiómeros puros, así como de diaestereómeros y de sus mezclas.

Los restos alquilo, alquenilo y alquinilo en los sustituyentes R1, R1'. R2, R3, R4, R8 y A pueden ser tanto de cadena sencilla como ramificada.

Las sales farmacéuticamente compatibles son particularmente apropiadas para aplicaciones médicas, a causa de su elevada hidrosolubilidad con respecto a los compuestos iniciales o básicos. Estas sales deben tener un anión o catión farmacéuticamente compatible. Las sales de adición de ácidos farmacéuticamente compatibles apropiadas de los compuestos según la invención son sales de ácidos inorgánicos, tal como ácido clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, metafosfórico, nítrico, sulfónico y sulfúrico, así como de ácidos orgánicos, tal como p. ej. ácido acético, benzosulfónico, benzoico, cítrico, etanosulfónico, fumárico, glucónico, glicólico, isetiónico, láctico, lactobiónico, maleico, málico, metanosulfónico, succínico, p-toluensulfónico, tartárico y trifluoroacético. Para fines medicinales se utiliza de modo particularmente preferido la sal de cloro. Sales básicas apropiadas farmacéuticamente compatibles son sales de amonio, sales de metales alcalinos (como sales sódica y potásica) y sales alcalinotérreas (como sales magnésica y cálcica).

Las sales con un anión farmacéuticamente compatible también pertenecen al alcance de la invención como productos intermedios útiles para la preparación o purificación de sales farmacéuticamente compatibles y/o para su uso en aplicaciones no terapéuticas, por ejemplo in-vitro.

Los compuestos según la invención pueden también presentarse en diferentes formas polimórficas, p. ej., como formas amorfas y cristalinas polimórficas. Todas las formas polimórficas de los compuestos según la invención pertenecen al alcance de la invención y son otro aspecto de la invención.

Seguidamente se refieren todas las indicaciones a "compuesto o compuestos según la Fórmula (I)" a compuesto o compuestos de la Fórmula (I), tal como se ha descrito anteriormente, así como sus sales, solvatos y derivados fisiológicamente funcionales tal como aquí se describe.

La cantidad de un compuesto según Fórmula (I) que es necesaria para alcanzar el efecto biológico deseado, depende de una serie de factores, p. ej. del compuesto específico elegido, del uso previsto, del tipo de administración y del estado clínico del paciente. En general se encuentra la dosis diaria en el intervalo de 0,3 mg a 100 mg (típicamente de 3 mg y 50 mg) por día por kilogramo de peso corporal, p. ej. 3-10 mg/kg/día. Una dosis intravenosa puede estar p. ej. en el intervalo de 0,3 mg a 1,0 mg/kg, que se puede administrar de forma apropiada como infusión de 10 ng a 100 ng por kilogramo por minuto. Soluciones apropiadas de infusión para estos fines pueden contener p. ej. de 0,1 ng a 10 mg, típicamente de 1 ng a 10 mg mg por mililitro. Las dosis individuales pueden contener p. ej. de 1 mg a 10 g del principio activo. De esta manera las ampollas pueden contener para inyecciones por ejemplo de 1 mg a 100 mg, y las formulaciones de dosis individuales administrables oralmente, como por ejemplo comprimidos o cápsulas, pueden contener por ejemplo de 1,0 a 1000 mg, típicamente de 10 a 600 mg. En el caso de sales farmacéuticamente compatibles, se refieren las indicaciones de peso antes citadas al peso del ión dihidrotiazolio que deriva de la sal. Para la prevención o terapia de los estados anteriormente citados, se pueden utilizar los compuestos mismos según la fórmula (I) como compuesto, sin embargo se encuentran preferiblemente con un excipiente aceptable en forma de una composición farmacéutica. Claro que el excipiente debe ser aceptable, en el sentido de que sea compatible con los otros componentes de la composición y no sea perjudicial para la salud del paciente. El excipiente puede ser un sólido o un líquido o ambas y se formula preferiblemente con el compuesto como dosis individual, por ejemplo como comprimido, que puede contener de 0,05% a 95% en peso del principio activo. Pueden estar también presentes otras sustancias farmacéuticamente activas, incluyendo otros compuestos según la fórmula (I). Las composiciones farmacéuticas según la invención pueden prepararse según uno de los métodos farmacéuticos conocidos, que consisten en esencia, en que los componentes se mezclan con excipientes y/o coadyuvantes farmacológicamente aceptables.

Las composiciones farmacéuticas según la invención, son aquellas que son apropiadas para la administración oral, rectal, tópica, peroral (p. ej. sublingual) y parenteral (p. ej. subcutánea, intramuscular, intradérmica o intravenosa), aunque la manera de administración más apropiada depende en cada caso individual del tipo y gravedad del estado que se va a tratar y del tipo utilizado en cada caso de compuesto según fórmula (I). También las formulaciones revestidas de azúcar y las formulaciones retardadas revestidas de azúcar son objeto de la invención. Son preferiblemente formulaciones resistentes a los ácidos y jugos gástricos. Revestimientos apropiados resistentes a los jugos gástricos comprenden acetato-ftalato de celulosa, acetato-ftalato de polivinilo, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa y polímeros aniónicos del ácido metacrílico y éster metílico del ácido metacrílico.

Compuestos farmacéuticos apropiados para su administración oral pueden estar en unidades separadas, como por ejemplo cápsulas, cápsulas lisas, obleas o comprimidos, que contienen en cada caso un cantidad determinada del compuesto según la fórmula (I); como polvo o granulado; como solución o suspensión en un líquido acuoso o no acuoso, o como una emulsión de aceite en agua o de agua en aceite. Estas composiciones, como ya se ha citado, se pueden preparar mediante cualquier método farmacéutico apropiado, que comprenda una etapa, en la cual se ponen en contacto el principio activo y el excipiente (que puede estar formado por uno o varios componentes adicionales). En general se preparan las composiciones mediante mezcla uniforme y homogénea del principio activos con un excipiente líquido y/o sólido finamente dividido, después de lo cual se moldea el producto, en el caso de que sea necesario. De esta manera, se puede preparar un comprimido, comprimiendo o moldeando un polvo o granulado del compuesto, opcionalmente con uno o varios componentes adicionales. Los comprimidos se pueden preparar mediante prensado del compuesto en forma con flujo libre, como por ejemplo un polvo o granulado, opcionalmente mezclado con un aglutinante, lubricante, diluyente inerte y/o uno (o varios) tensioactivos/agentes dispersantes en una máquina apropiada. Se pueden preparar comprimidos moldeados mediante moldeo del compuesto pulverulento con un diluyente inerte líquido en una máquina apropiada.

Las composiciones farmacéuticas, que son apropiadas para una administración peroral (sublingual), comprenden obleas, que contienen un compuesto según la fórmula (I) con un saborizante, normalmente sacarosa y goma arábiga o tragacanto, y pastillas, que comprenden el compuesto en una base inerte como gelatina y glicerina o sacarosa y goma arábiga.

Las composiciones farmacéuticas apropiadas para la administración parenteral comprenden preferiblemente preparaciones estériles acuosas de un compuesto según la fórmula (I), que son preferiblemente isotónicas con la sangre del receptor previsto. Se administran estas preparaciones preferiblemente de forma intravenosa, aunque la administración se puede realizar también de forma subcutánea, intramuscular o intradérmica como en forma de inyección. Estas preparaciones preferiblemente se pueden preparar, mezclando el compuesto con agua y haciendo la solución obtenida estéril e isotónica con la sangre. Las composiciones inyectables según la invención contienen en general de 0,1 a 5% en peso del compuesto activo.

Las composiciones farmacéuticas apropiadas para la administración rectal se encuentran preferiblemente como supositorios de dosis individual. Estos se pueden fabricar, mezclando un compuesto según la fórmula (I) con uno o varios excipientes sólidos convencionales, por ejemplo mantequilla de cacao, y se moldea la mezcla obtenida.

Las composiciones farmacéuticas apropiadas para la aplicación tópica sobre la piel se encuentran preferiblemente en forma de pomada, crema, loción, pasta, pulverización, aerosol o aceite. Como excipientes se pueden utilizar vaselina, lanolina, polietilenglicoles, alcoholes y combinaciones de dos o varias de estas sustancias. En general el principio activo se encuentra presente en una concentración de 0,1 a 15% en peso de la composición, por ejemplo 0,5 a 2%.

Es también posible una administración transdémica. Las composiciones farmacéuticas apropiadas para aplicaciones transdérmicas pueden encontrarse como parches individuales, que son apropiados para un contacto fuerte duradero con la epidermis del paciente. Tales parches contienen de manera apropiada el principio activo en una solución acuosa opcionalmente tamponada, disuelta y/o dispersa en un adhesivo o dispersa en un polímero. Una concentración apropiada de principio activo es de aprox. 1% a 35%, preferiblemente aprox. 3% a 15%. Como una posibilidad especial, el principio activo puede liberarse mediante electrotransporte o iontoforesis, tal como se describe por ejemplo en Pharmaceutical Research, 2 (6): 318 (1986).

Además, el objeto de la invención es un procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula general I, caracterizado porque se obtienen los compuestos de fórmula I, procediendo según el siguiente esquema de reacción:

(Esquema pasa a página siguiente)

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Para esta síntesis se activan los compuestos de fórmula general II

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en la que R1, R1', R3 y X e Y tienen el significado antes indicado, y se transforman en un compuesto de fórmula III, en la que Z es el resto de un éster activado de un ácido inorgánico u orgánico.

Los compuestos de fórmula III se hacen reaccionar con tioamidas de fórmula VI

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en la que R4 tiene el significado indicado, en compuestos de fórmula VII o I', transformándose opcionalmente los compuestos de fórmula general I' con ácidos orgánicos o inorgánicos en sales de adición de ácidos de fórmula VII o sales obtenidas de fórmula VII con bases orgánicas o inorgánicas en los compuestos básicos libres de fórmula I'.

Como ácidos inorgánicos se consideran por ejemplo: ácidos de halógenos e hidrógeno como ácido clorhídrico y ácido bromhídrico, así como ácido sulfúrico, ácido fosfórico y ácido amidosulfónico.

Como ácidos orgánicos se citan por ejemplo: ácido fórmico, ácido acético, ácido benzoico, ácido p-toluenfulfónico, ácido benzosulfónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido L-ascórbico, ácido salicílico, ácido isotiónico, ácido metanosulfónico, ácido trifluorometanosulfónico, 1,2-bencisotiazol-3(2H)-ona, 2,2-dióxido de 6-metil-1,2,3-oxatiazin-4(3H)-ona.

El procedimiento anteriormente descrito se realiza ventajosamente de tal manera, que se hacen reaccionar los compuestos III con las tioamidas VI en relación molar 1:1 a 1:1,5. La reacción se lleva a cabo ventajosamente en un disolvente inerte, p. ej. en disolventes polares orgánicos como dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidona, dioxano, tetrahidrofurano, acetonitrilo, nitrometano o éter dietilenglicoldimetílico. Sin embargo, se ha visto que son disolventes especialmente ventajosos éster metílico del ácido acético y éster etílico del ácido acético, alcoholes de cadena corta, como metanol, etanol, propanol, isopropanol, así como dialquilacetonas de cadena corta, como p. ej. acetona, butan-2-ona o hexan-2-ona. Se pueden utilizar también mezclas de los medios reactivos indicados; así como también se pueden utilizar mezclas de los disolventes indicados con disolventes, que tomados ellos solos son menos apropiados, como p. ej. mezclas de metanol con benceno, etanol con tolueno, metanol con éter dietílico o con éter terc.butilmetílico, etanol con tetraclorometano, acetona con cloroformo, diclorometano o 1,2-dicloroetano, debiéndose utilizar en cada caso normalmente el disolvente más polar en exceso. Los componentes de la reacción pueden estar suspendidos o disueltos en el respectivo medio de reacción. Básicamente, se pueden hacer reaccionar los componentes de la reacción también sin disolventes, en particular, si la correspondiente tioamida tiene un punto de fusión lo más bajo posible. La reacción ocurre solamente un poco exotérmica y se puede realizar entre 10ºC y 150ºC, preferiblemente entre 30ºC y 100ºC. Se ha visto que es particularmente favorable por lo general un intervalo de temperatura entre 50ºC y 90ºC.

La duración de la reacción es muy dependiente de la temperatura de reacción y se encuentra entre 2 minutos y 3 días en temperaturas más elevada o en temperaturas más bajas. En el intervalo de temperatura más favorable la duración de la reacción en general es entre 5 minutos y 48 horas.

Frecuentemente, los compuestos de fórmula VII se separan en forma de sus sales de adición de ácidos pobremente solubles en el transcurso de la reacción, normalmente se añade después un agente de precipitación apropiado. Como tal se utiliza p. ej. hidrocarburos como benceno, tolueno, ciclohexano o heptano o tetraclorometano; en particular se ha visto que son especialmente apropiados ésteres alquílicos de ácido acético como éster etílico de ácido acético o éster n-butílico de ácido acético o éter dialquílico como éter dietílico, éter diisopropílico, éter di-butílico o éter butilmetílico. Si después del final de la reacción permanece la mezcla de reacción en disolución, se pueden hacer precipitar las sales de los compuestos VII, opcionalmente después de la concentración de la solución de la reacción, con uno de los precipitantes citados. Además se puede pasar también mediante filtración la solución de la mezcla de reacción de manera ventajosa en la solución de uno de los citados precipitantes con agitación. Puesto que la reacción de los compuestos III con las tioamidas VI ocurre de manera prácticamente cuantitativa, los productos en bruto obtenidos están ya generalmente analíticamente puros. Se puede también llevar a cabo el procesado de la mezcla de reacción de tal manera, que la mezcla de reacción se fije alcalina con la adición de una base orgánica, como p. ej. trietilamina o diisobutilamina o amoníaco o morfolina o piperidina o 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno, y se purifica el producto de la reacción cromatográficamente después de la concentración, p. ej. mediante una columna de gel de sílice. Como medios apropiados de elución para ello se ha visto que son p. ej. mezclas de éster etílico de ácido acético con metanol, mezclas de diclorometano con metanol, mezclas de tolueno con metanol o éster etílico de ácido acético o mezclas de éster etílico de ácido acético con hidrocarburos como heptano. Si se realiza la purificación del producto en bruto de la manera final descrita, se puede obtener de la base pura así obtenida de fórmula I' un producto de adición de ácidos de fórmula VII, que se disuelve o suspende la base en un disolvente prótico orgánico como metanol, etanol, propanol o isopropanol o en un disolvente aprótico orgánico como éster etílico de ácido acético, éter dietílico, étet diisopropílico, éter terc.butilmetílico, dioxano, tetrahidrofurano, acetona o butan-2-ona y a continuación esta mezcla se combina con una cantidad al menos equimolar de un ácido inorgánico como p. ej. ácido clorhídrico, disuelto en disolvente inerte como p. ej. éter dietílico o etanol, u otro de todos los ácidos inorgánicos u orgánicos antes citados.

Los compuestos de fórmula I' se pueden cristalizar en un disolvente inerte apropiado, como p. ej. acetona, butan-2-ona, acetonitrilo, nitrometano. Pero es particularmente ventajosa la reprecipitación de un disolvente, como p. ej. dimetilformamida, dimetilacetamida, nitrometano, acetonitrilo, preferiblemente metanol o etanol.

Se puede también llevar a cabo de tal manera la reacción de los compuestos de fórmula II con las tioamidas de fórmula VI, que se añade a la mezcla de reacción una cantidad al menos equimolar de una base, como p. ej. trietilamina, y seguidamente los compuestos I' así obtenidos se transformen opcionalmente en productos de adición de ácidos VII.

En los compuestos de fórmula III se considera como resto de un éster activado Z por ejemplo: Cl, Br, I, O-C(O)-(C_{6}H_{4})-4-NO_{2}, O-SO_{2}-CH_{3}, O-SO_{2}-CF_{3}, O-SO_{2}-(C_{6}H_{4})-4-CH_{3}, O-SO_{2}-(C_{6}H_{4}).

Se pueden hacer reaccionar los productos de adición de ácidos VII e I x HZ mediante tratamiento con bases para dar los compuestos de fórmula generales I y I'. Como bases se consideran por ejemplo soluciones de hidróxidos inorgánicos como hidróxido lítico, sódico, potásico, cálcico o bárico, carbonatos o bicarbonatos, como carbonato sódico o potásico, bicarbonato sódico o potásico, amoníaco y aminas, como trietilamina, diisopropilamina, diciclohexilamina, piperidina, morfolina, metidiciclohexilamina.

Las tioamidas de fórmula general VI o se obtienen del comercio o se pueden obtener p. ej. mediante reacción de la correspondiente amida de ácido carboxílico V con pentasulfuro fosfórico en piridina (R. N. Hurd, G. Delameter, Chem. Rev. 61, 45 (1961), con el reactivo de Lawesson en tolueno, piridina, triamida del ácido hexametilfosfórico [Scheybe, Pedersen y Lawesson: Bull. Soc. Chim. Belges 87, 229 (1978)], preferiblemente en una mezcla de tetrahidrofurano con 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidona o 1,3-dimetil-2-imidazolidinona. En este caso, las funciones hidroxilo, amino o carbonilo adicionales se protegen preferiblemente utilizando un función protectora eliminable, tal como, por ejemplo, un resto bencilo, terc.butiloxicarbonilo, benciloxicarbonilo o mediante la conversión en un acetal, opcionalmente cíclico. Los métodos para ello se describen p. ej. en Th. W. Greene y P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Síntesis, segunda edición, 1991, John Wiley & Sons, Nueva York.

Se obtienen también tioamidas de fórmula VI, haciendo reaccionar nitrilos de fórmula general IV

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con ácido sulfhídrico (Houben-Weyt IX, 762) o tioacetamida (E. C. Teylor, J. A. Zoltewicz, J. Am. Chem. Soc. 82, 2656 (1960)) o ácido O,O-dietil-ditiofosfórico. Las reacciones con ácido sulfhídrico se realizan preferiblemente en un disolvente orgánico como metanol o etanol, las que son con tioacetamida en un disolvente como dimetilformamida con adición de ácido clorhídrico, las que son con ácido O,O-dietil-ditiofosfórico en un disolvente como éster etílico de ácido acético en condiciones ácidas, p. ej. HCl, a temperatura ambiente o con calentamiento.

Los Ejemplos indicados a continuación sirven para aclarar la invención, pero sin limitar ésta. No se corrigieron los puntos medidos de fusión o de degradación (p. f.) y por lo general son dependientes de la velocidad de calentamiento.

(Tabla pasa a página siguiente)

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TABLA 1

Ejemplos

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Los compuestos de fórmula I se caracterizan por sus efectos favorables sobre el metabolismo, en particular son apropiados como agentes anoréxicos. Los compuestos pueden utilizarse solos o en combinación con otros principios activos anoréxicos. Tales principios activos anoréxicos adicionales se citan en p. ej. en La Lista Roja, Capítulo 01 bajo agentes adelgazantes/inhibidores del apetito. Los compuestos son apropiados para la prevención, así como en particular para el tratamiento de la obesidad. Además, los compuestos son apropiados para la prevención, así como en particular para el tratamiento del tipo II de diabetes.

Se ensayó de la siguiente manera la efectividad de los compuestos:

Modelo de ensayo biológico

El ensayo del efecto anoréxico se realizó en ratones NMRI machos y hembras. Después de 24 horas de ayuno, se les administró mediante una sonda hasta el estómago el preparado del ensayo. Se les guardó aislados y con acceso libre a agua potables, se les ofreció a los animales leche condensada 30 minutos después de la administración del preparado. Se determinó el gasto de leche condensada cada media hora durante 7 horas y se observó el estado general de los animales. Se comparó el gasto de lecho medido con los animales control sin tratar.

TABLA 2 Efecto anoréxico, medido como reducción del consumo acumulado de leche en animales tratados en comparación con los animales no tratados.

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Se deduce de la Tabla, que los compuestos de Fórmula I muestran un efecto anoréxico muy bueno.

Seguidamente se describirá de forma detallada la preparación de un algunos Ejemplos. Los restantes compuestos de Fórmula I se obtuvieron de manera análoga:

Ejemplo 1 (Compuesto 1)

6-cloro-2-fenoximetil-8,8a-dihidro-indeno[1,2-d]tiazol-3a-ol

a) Se disuelven 10 g (0,06 mol) de 5-cloro-indan-1-ona a temperatura ambiente en 120 ml de vinagre glacial con agitación. Se añaden gota a gota 0,05 ml de una solución al 48% de HBr en agua y seguidamente 3,074 ml (0,06 mol) de bromo, disuelto en vinagre glacial. Después de 2 h de agitación a temperatura ambiente finaliza la reacción (controlado mediante TLC). La solución del producto en bruto se vierte gota a gota con agitación lentamente en 300 ml de agua helada. Se filtra con aspiración el producto en bruto precipitado y se lava bien con agua. El residuo húmero se retira del filtro con éster etílico de ácido acético y se separan las fases del filtrado. Se seca la fase orgánica sobre sulfato sódico, se filtra y se concentra al vacío. Se disuelve el residuo en 120 ml de n-heptano caliente; se filtra la solución caliente a través de un filtro de pliegues y se deja la solución que cristalice a 0ºC. Se filtra con aspiración el producto cristalizado y se seca al vacío.

P. f.: 94-96ºC.

6-cloro-2-fenoximetil-8,8a-dihidro-indeno[1,2-d]tiazol-3a-ol

b) Se disuelven 0,49 g de 2-bromo-5-cloro-indan-1-ona a temperatura ambiente en 10 ml de acetona anhidra y se combinan con 335 mg de 2-fenoxi-tioacetamida. Se agita 6 h a temperatura ambiente, se filtra con aspiración el bromuro cristalizado del producto, se lava el residuo con acetona y se le seca al vacío. Se obtiene la base libre, introduciendo la sal en una mezcla de 30 ml de éster etílico de ácido acético y 20 ml de solución saturadas de bicarbonato sódico y se agita durante 20 min. Se separa la fase orgánica, se lava con solución saturada de sal de cocina y se seca sobre sulfato magnésico. Se filtra y se concentra el filtrado al vacío. Se obtiene 6-cloro-2-fenoximetil-8,8a-dihidro-indeno[1,2-d]tiazol-3a-ol con el punto de fusión de 121ºC.

Ejemplo 2 (compuesto 6)

Hidrobromuro de 6-cloro-2-(2,4-dicloro-fenoximetil)-8,8a-dihidro-indeno [1,2-d]tiazol3a-ol

Se disuelven 0,25 g de 2-bromo-5-cloro-indan-1-ona y 0,24 g de 2-(2,4-dicloro-fenoxi)-tioacetamida a temperatura ambiente en 5 ml de acetona anhidra y se agita 12 h a temperatura ambiente. El precipitado resultante se filtra con aspiración, se lava con acetona y se seca a elevado vacío. Se obtiene el hidrobromuro de 6-cloro-2-(2,4-dicloro-fenoximetil)-8,8a-dihidro-indeno[1,2-d]tiazol-3a-ol con el punto de fusión de 170ºC (descomposición).

Ejemplo 3 (Compuesto 9)

2-(4-terc.butil-fenoximetil)-6-cloro-8,8a-dihidro-indeno[1,2-d]tiazol3a-ol

Se disuelven 0,49 g de 2-bromo-5-cloro-indan-1-ona a temperatura ambiente en 10 ml de acetona anhidra y se agita 12 h a temperatura ambiente. Se filtra con aspiración el hidrobromuro precipitado y se lava con acetona. Se suspende el residuo en un poco de éster etílico de ácido acético y se trata con solución saturada de bicarbonato sódico. Se separa la fase orgánica, se seca sobre sulfato magnésico, se filtra y se concentra al vacío. Se obtiene 2-(4-terc.butil-fenoximetil)-6-cloro-8,8a-dihidro-indeno[1,2-d] tiazol-3a-ol con el punto de fusión de 122-124ºC.

Ejemplo 4 (Compuesto 12)

2-bencilsulfanilmetil-6-cloro-8,8a-dihidro-indeno[1,2-d]tiazol-3a-ol a) 2-bencilsulfanil-tioacetamida

Se disuelven 1,2 g de bencilsulfanil-acetonitrilo a temperatura ambiente en 10 ml de etanol anhidro, se combinan con 1,25 ml de ditiofosfato de dietilo y se agitan 6 h en reflujo. Se concentra la solución enfriada al vacío y se purifica cromatográficamente sobre gel de sílice con éster etílico de ácido acético-heptano 1/2. Se utiliza en la siguiente etapa la 2-bencilsulfanil-tioacetamida así obtenido.

b) 2-bencilsulfanilmetil-6-cloro-8,8a-dihidro-indeno[1,2-d] tiazol-3a-ol

Se disuelven 0,54 g de 2-bencilsulfanil-tioacetamida a temperatura ambiente en 10 ml de acetona anhidra, se combinan con 0,67 g de 2-bromo-5-cloro-indan-1-ona y se agita 4 h a temperatura ambiente. Se filtra con aspiración el precipitado formado, se lava con acetona, en recoge en éster etílico de ácido acético, se combina con solución saturada de bicarbonato sódico y se extrae dos veces. Se seca la fase orgánica sobre sulfato magnésico, se filtra y se concentra al vacío. Se obtiene 2-bencilsulfanilmetil-6-cloro-8,8a-dihidro-indeno[1,2-d]tiazol-3a-ol con un punto de fusión de 102-104ºC.

Claims

1. Compuestos de fórmula I,

8

en la que significan

Y un enlace directo;

X CH_{2};

R1, R1', independientemente uno de otro, H, F, Cl, Br, I, alquilo(C_{1}-C_{6});

R2 H, alquilo(C_{1}-C_{6});

R3 H, F;

A O, S;

R8 alquilo(C_{5}-C_{24}), o (CH_{2})_{m}-arilo, siendo m = 0-6 y arilo igual a fenilo,

y la parte de arilo puede estar hasta dos veces sustituida con F, Cl, Br, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, OCF_{3}, O-alquilo(C_{1}-C_{6}), S-alquilo(C_{1}-C_{6}), SO-alquilo(C_{1}-C_{6}), SO_{2}-alquilo(C_{1}-C_{6}), SO_{2}-NH_{2}, SO_{2}-NH(alquilo(C_{1}-C_{8})), SO_{2}-N-(alquilo(C_{1}-C_{8}))_{2}, SO_{2}-NH-(cicloalquilo(C_{3}-C_{8})), SO_{2}-N-(cicloalquilo(C_{3}-C_{8}))_{2}, (CH_{2})_{m}-SO_{2}-NH_{2}, (CH_{2})_{m}-SO_{2}-NH-(alquilo(C_{1}-C_{6})), (CH_{2})_{m}-SO_{2}-N-(alquilo(C_{1}-C_{6})), pudiendo ser m = 1-6, SO_{2}-N(=CH-N(CH_{3})_{2}), alquilo(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{6}), COOH, COO-alquilo(C_{1}-C_{6}), COO-cicloalquilo(C_{3}-C_{6}), CONH_{2}, CONH-alquilo(C_{1}-C_{6}), CON-[alquilo(C_{1}-C_{6})]_{2}, CONH-cicloalquilo(C_{3}-C_{6}), NH_{2}, NH-alquilo(C_{1}-C_{6}), N-alquilo(C_{1}-C_{6})_{2}, NH-CO-alquilo(C_{1}-C_{6}), NH-CO-fenilo, NH-SO_{2}-alquilo(C_{1}-C_{6}), N-(alquilo(C_{1}-C_{6}))-SO_{2}-(alquilo(C_{1}-C_{6})), NH-SO_{2}-fenilo, pudiendo estar sustituido el anillo de fenilo hasta dos veces con F, Cl, CN, OH, alquilo(C_{1}-C_{6}), O-alquilo(C_{1}-C_{6}), CF_{3}, COOH, COO-alquilo(C_{1}-C_{6}) o CONH_{2}, pirrolidín-1-ilo, morfolín-1-ilo, piperidín-1-ilo, piperazín-1-ilo, 4-metil-piperazín-1-ilo, (CH_{2})_{p}-fenilo, O-(CH_{2})_{p}-fenilo, S-(CH_{2})_{p}-fenilo o SO_{2}-(CH_{2})_{p}-fenilo, pudiendo ser p = 0-3;

así como sus sales fisiológicamente compatibles.

2. Medicamento, que contiene uno o varios de los compuestos según la reivindicación 1.

3. Medicamento, que contiene uno o varios de los compuestos según la reivindicación 1 y uno o varios principios activos anoréxicos.

4. Compuestos según la reivindicación 1, para su aplicación como medicamento para la prevención o tratamiento de la obesidad.

5. Compuestos según la reivindicación 1, para su aplicación como medicamento para la prevención o tratamiento de la diabetes tipo II.

6. Compuestos según la reivindicación 1 en combinación con al menos otro principio activo anoréxico para su aplicación como medicamento para la prevención o tratamiento de la obesidad.

7. Compuestos según la reivindicación 1 en combinación con al menos otro principio activo anoréxico para su aplicación como medicamento para la prevención o tratamiento de la diabetes tipo II.

8. Procedimiento para la fabricación de un medicamento, que contiene uno o varios de los compuestos según la reivindicación 1, caracterizado porque el principio activo se mezcla con un excipiente farmacéutico apropiado y esta mezcla se lleva a una forma apropiada para su administración.

9. Uso de los compuestos según la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para la prevención o tratamiento de la obesidad.

10. Uso de los compuestos según la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para la prevención o tratamiento de la diabetes tipo II.

11. Procedimiento para la preparación de compuestos según la reivindicación 1, caracterizado porque se hace reaccionar según el siguiente esquema de fórmulas

9

un compuesto de fórmula VII, en la que X, Y, R1, R1', R3 y R4 tienen los significados indicados en la reivindicación 1, o con una base para dar el compuesto I', en la que R2 es igual a hidrógeno, o con uno de los compuestos R2-OH, R2-O-R2 o R2-Cl, en la que R2 tiene el significado indicado en la fórmula I, para dar un compuesto de fórmula I x HZ, que seguidamente se hace reaccionar con una base para da el compuesto de fórmula I.