ES2233842T3 - Composicion cristalina que contiene escitalopram. - Google Patents
Composicion cristalina que contiene escitalopram.Info
- Publication number
- ES2233842T3 ES2233842T3 ES02750846T ES02750846T ES2233842T3 ES 2233842 T3 ES2233842 T3 ES 2233842T3 ES 02750846 T ES02750846 T ES 02750846T ES 02750846 T ES02750846 T ES 02750846T ES 2233842 T3 ES2233842 T3 ES 2233842T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- dosage form
- unit dosage
- escitalopram
- range
- solid unit
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2095—Tabletting processes
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
- Y10T428/00—Stock material or miscellaneous articles
- Y10T428/29—Coated or structually defined flake, particle, cell, strand, strand portion, rod, filament, macroscopic fiber or mass thereof
- Y10T428/2982—Particulate matter [e.g., sphere, flake, etc.]
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Abstract
Partículas cristalinas de oxalato de escitalopram, caracterizadas porque el tamaño mediano de las partículas de los cristales es al menos 40 ìm.
Description
Composición cristalina que contiene
escitalopram.
La presente invención se refiere a preparaciones
cristalinas de la sal oxalato del compuesto escitalopram
(denominación común internacional DCI, y también denominación
oficial española DOE) que es el enantiómero S del citalopram, un
fármaco antidepresivo bien conocido, es decir, oxalato de
(S)-1-[3-(dimetilamino)propil]-2-(4-fluorofenil)-1,3-dihidro-5-isobenzofuranocarbonitrilo.
El citalopram es un fármaco antidepresivo bien
conocido que tiene la siguiente estructura:
Es un inhibidor selectivo, centralmente activo,
de la recaptación de la serotonina
(5-hidroxitriptanina, 5-HT), por lo
que tiene actividades antidepresivas.
El citalopram se describió por primera vez en el
documento DE 2.657.013, correspondiente a la patente de EE. UU.
4.136.193. En la publicación de dicha patente se describe la
preparación del citalopram mediante un método y se informa de otro
método, que puede ser utilizado para preparar el citalopram. El
citalopram preparado se aisló en forma cristalina como sal oxalato,
sal hidrobromuro y sal hidrocloruro, respectivamente. Además, el
citalopram base se obtuvo en forma de un aceite (punto de
ebullición: 175ºC/0,03 mm de Hg). En la publicación también se
informa de la fabricación de comprimidos que contienen sales de
citalopram. El citalopram es comercializado en forma de la sal
hidrobromuro y hidrocloruro, respectivamente.
El escitalopram, su actividad farmacéutica y el
oxalato de escitalopram cristalino, se han descrito en la patente de
EE.UU. 4.943.590. En esta patente también se informa de métodos de
preparación de preparaciones farmacéuticas del escitalopram.
El citalopram se comercializa en muchos países en
forma de comprimidos preparados por compresión del hidrobromuro de
citalopram granulado, lactosa y otros excipientes.
Es bien sabido que la preparación de comprimidos
con una composición reproducible requiere que la totalidad de los
ingredientes secos tenga buenas propiedades de fluidez. En aquellos
casos en los cuales el ingrediente activo tiene buenas propiedades
de fluidez, los comprimidos pueden prepararse mediante la compresión
directa de los ingredientes. Sin embargo, en muchos casos el tamaño
de las partículas de la sustancia activa es pequeño, la sustancia
activa es cohesiva o tiene malas propiedades de fluidez.
Además, las sustancias activas consistentes en
partículas de pequeño tamaño que se mezclan con excipientes
consistentes en partículas de tamaño mayor, típicamente se segregan
o desmezclan durante el proceso de compresión.
El problema del pequeño tamaño de las partículas
y de su pobre fluidez, puede ser resuelto de manera adecuada
aumentando el tamaño de las partículas de la sustancia activa,
usualmente por granulación del ingrediente activo, bien sea solo o
bien en combinación con una carga inerte y/o otros ingredientes
convencionales para comprimidos
Uno de dichos métodos de granulación es el
proceso de "granulación en húmedo". Mediante este método, los
sólidos secos (ingredientes activos, carga inerte, aglutinante,
etcétera) se mezclan y humedecen con agua o con otro agente
humectante (por ejemplo, un alcohol) y los aglomerados o gránulos se
acumulan de los sólidos humedecidos. Se continúa con la formación de
una masa húmeda hasta obtener partículas con un tamaño
suficientemente homogéneo, y se procede a secar el producto
granulado.
Una alternativa al método de la granulación "en
húmedo" es la granulación "en estado fundido", que también
se conoce como proceso de granulación "termoplástico", en el
que se utiliza un sólido de bajo punto de fusión como de agente de
granulación. Inicialmente, los sólidos secos se mezclan y calientan
hasta que se funde el aglutinante. A medida que el aglutinante se
funde y se distribuye sobre la superficie de las partículas, dichas
partículas se adhieren entre sí y forman los gránulos. El
aglutinante se solidifica al enfriarse, con lo cual se forma un
producto granular seco.
Tanto la granulación en húmedo como la
granulación en fusión son operaciones que requieren unidades de
elevado consumo energético, lo cual implica recurrir a equipos
complicados y costosos, además de requerir una determinada pericia
técnica.
Sin embargo, si los ingredientes activos tienen
propiedades de fluidez adecuadas, entonces la etapa de granulación
puede evitarse y es posible preparar los comprimidos por compresión
directa, lo cual es un método productivo más económico.
El proceso utilizado para la preparación del
hidrobromuro de citalopram da como resultado un producto cuyas
partículas son muy pequeñas, de aproximadamente 2 a 20 \mum, las
cuales como muchos otros productos en forma de partículas de tamaño
muy pequeño, presentan propiedades de fluidez muy pobres. Por lo
tanto, a efectos de lograr una dosificación adecuada del
hidrobromuro de citalopram durante la compresión, se ha considerado
que es necesario preparar un granulado del hidrobromuro de
citalopram cuyas partículas sean de tamaño más grande y provistas de
mejores propiedades de fluidez.
Los comprimidos de citalopram que se
comercializan son comprimidos hechos de hidrobromuro de citalopram
granulado con diversos excipientes.
Hemos descubierto que el escitalopram presenta
una solubilidad y propiedades para formar sales, significativamente
diferentes del racemato de citalopram. Por ejemplo, la única sal
farmacéuticamente cristalina conocida hasta ahora es el oxalato,
mientras que el racemato de citalopram también forma sales
hidrobromuro y hidrocloruro cristalinas.
El producto oxalato de escitalopram preparado por
cristalización en acetona, tal como se indica en la patente de
Estados Unidos Nº 4.943.590, tiene, lo mismo que el producto
hidrobromuro de citalopram anteriormente descrito, partículas de
tamaño muy pequeño, de aproximadamente 2 a 20 \mum, siendo la
consecuencia la obtención de propiedades de fluidez similarmente
pobres.
En visto del hecho que la compresión directa es
mucho más simple y económica que los procesos basados en la
granulación, existe el deseo de obtener cristales más grandes de
escitalopram o sus sales de adición de ácidos, farmacéuticamente
aceptables.
Las investigaciones exhaustivas efectuadas en
laboratorio y a escala de producción, han dado como resultado
procesos de cristalización, nuevos e inventivos, que permiten
obtener partículas cristalinas más grandes de oxalato de
escitalopram, es decir, partículas con un tamaño comparable al
tamaño de la carga. Dichas partículas son útiles para la fabricación
directa de comprimidos. También es posible lograr una dosificación
exacta en forma de cápsulas, mediante dicha partículas tan
grandes.
El objeto de la presente invención es
proporcionar partículas cristalinas grandes de oxalato de
escitalopram, adecuadas para ser utilizadas en la compresión
directa.
Un segundo objeto de la invención, consiste en
proporcionar un método para la fabricación de partículas cristalinas
grandes de oxalato de escitalopram.
Un tercer objeto de la invención, es proporcionar
una nueva forma de dosificación farmacéutica unitaria, que contiene
partículas cristalinas grandes de oxalato de escitalopram, pudiendo
dicha forma de dosificación unitaria ser un comprimido, que
preferiblemente puede prepararse por compresión directa, o una
cápsula.
Por lo tanto, la presente invención comprende,
entre otras cosas, los siguientes conceptos, bien sea solos, o bien
en combinación:
Partículas cristalinas de oxalato de escitalopram
con un tamaño mediano de al menos 40 \mum y adecuados para ser
utilizados en forma de dosis unitarias sólidas.
Un método para la fabricación de partículas
cristalinas de oxalato de escitalopram consistentes en partículas
con un tamaño mediano de al menos 40 \mum y adecuadas para ser
utilizadas en forma de dosis unitarias sólidas, comprendiendo dicho
método que una solución de oxalato de escitalopram en un sistema
disolvente adecuado a una primera temperatura se deja gradualmente
enfriar hasta una segunda temperatura, manteniendo un perfil de
enfriamiento controlado, y la siembra del lote de cristalización
mediante la adición de cristales de oxalato de escitalopram al menos
una vez durante el enfriamiento, y seguido por un tiempo de
permanencia a dicha segunda temperatura, después de lo cual dichos
cristales se aíslan mediante técnicas convencionales para la
separación de sólidos y líquidos.
Una forma de dosis unitaria sólida que comprende
escitalopram preparada por compresión directa de una mezcla de
escitalopram base o de una de sus sales farmacéuticamente
aceptables y excipientes o mediante la introducción de dicha mezcla
en una cápsula de gelatina dura.
La compresión directa del escitalopram, una carga
y otros excipientes farmacéuticamente aceptables, para obtener
comprimidos, presenta la gran ventaja que se evita la granulación y
una etapa de secado. Además, dado que se evita la etapa de la
granulación, ya no es necesario añadir un agente aglutinante.
Tal como se utiliza en la presente memoria, la
expresión "oxalato de escitalopram" se refiere a cualquier sal
de adición consistente en escitalopram, ácido oxálico y
opcionalmente agua. Los ejemplos de dichas sales abarcan la sal
hidrógeno-oxalato de escitalopram, es decir la sal
que consiste en una molécula de escitalopram por molécula de ácido
oxálico, como también la sal oxalato del escitalopram, es decir la
sal consistente en dos moléculas de escitalopram por molécula de
ácido oxálico.
Tal como se la utiliza en la presente memoria, la
expresión "partículas cristalinas" se refiere a cualquier
combinación de cristales individuales, sus agregados y
aglomerados.
Tan como se la utiliza en la presente memoria, la
expresión "compresión directa" significa que la forma de
dosificación unitaria sólida se prepara por compresión de una mezcla
simple del ingrediente activo junto con los ingredientes, sin que
sea necesario que el ingrediente activo sea sometido a un proceso de
granulación intermedio a efectos de embeberlo en una partícula más
grande y de mejorar su fluidez.
Tal como se la utiliza en la presente memoria, el
término "aglutinante" se refiere a un agente que se utiliza en
los procesos de granulación en húmedo o en fusión, y que actúa como
un aglutinante en el producto granulado.
Tal como se la utiliza en la presente memoria, la
expresión "distribución del tamaño de las partículas" significa
la distribución acumulativa del tamaño volumétrico de diámetros
esféricos equivalentes, tal como se determina mediante la difracción
láser a una presión dispersiva de 1 bar en un equipo Sympatec Helos.
Por lo tanto, la expresión "tamaño mediano de las partículas"
se refiere al valor de la mediana de dicha distribución del tamaño
de las partículas.
Tal como se la utiliza en la presente, la
expresión "temperatura de reflujo" se refiere a la temperatura
a la cual el disolvente, o sistema disolvente, refluye o hierve a
presión atmosférica.
Tal como se la utiliza en la presente, la
expresión "perfil de enfriamiento" se refiere a la temperatura
del lote de cristalización en función del tiempo.
Tal como se utiliza en la presente, la expresión
"velocidad de enfriamiento" se refiere a la disminución de la
temperatura por unidad de tiempo.
Por lo tanto, en una forma de realización de la
presente invención, las partículas cristalinas de oxalato de
escitalopram consisten en partículas con un tamaño mediano de al
menos 40 \mum, preferentemente en el intervalo de 50 a 200
\mum.
Las propiedades relacionadas con la fluidez,
segregación y desmezciado, y por ello el grado de aptitud de los
cristales de oxalato de escitalopram para su compresión directa,
dependen, además del tamaño mediano de las partículas, de la
distribución granulométrica del tamaño de las partículas,
En otra realización de la presente invención, las
partículas cristalinas de oxalato de escitalopram consistentes en
partículas con un tamaño mediano de al menos 40 \mum,
preferentemente en el intervalo de 50 a 200 \mum, y adecuadas para
ser utilizadas en una forma de dosis unitaria sólida, se cristalizan
desde una solución de oxalato de escitalopram en un sistema
disolvente adecuado. Dicho sistema disolvente puede comprender uno
más alcoholes y opcionalmente agua; es preferible que el sistema
disolvente sea etanol. El oxalato de escitalopram se disuelve
preferiblemente en el sistema disolvente a una temperatura en el
intervalo de entre 50ºC y la temperatura de reflujo del sistema
disolvente, preferentemente entre 60ºC y la temperatura de reflujo,
siendo más preferido todavía entre 70ºC y la temperatura de
reflujo; es conveniente que el oxalato de escitalopram sea disuelto
a la temperatura de reflujo. Las cantidades utilizadas de sal
farmacéuticamente aceptable de escitalopram y de disolvente,
corresponden preferentemente a una relación ponderal entre soluto y
disolvente en el intervalo de 0,05: 1 a 0,6: 1, mas preferentemente
de 0,1:1 a 0,5: 1, y mas preferiblemente aun, de 0,2:1 a 0,4:1. La
solución de oxalato de escitalopram se enfría gradualmente a la
temperatura a la cual se aíslan los cristales de las aguas madres,
en el intervalo de 0 a 20ºC, preferentemente de 0 a 15ºC, y mas
preferiblemente aun, de 7 a 15ºC, manteniendo un perfil de
enfriamiento controlado de tal manera que la velocidad de
enfriamiento durante un período de enfriamiento inicial no supere
0,6ºC/min, y preferiblemente que la velocidad de enfriamiento sea
mantenida dentro del intervalo de 0,2 a 0,4ºC/minuto, y que dicho
período de enfriamiento inicial se prolongue hasta que la
temperatura del lote de la cristalización sea inferior a 60ºC,
preferentemente inferior a 50ºC, y mas preferentemente aun, inferior
a 40ºC; es conveniente que la velocidad de enfriamiento pueda ser
mantenida en este intervalo durante la totalidad del enfriamiento.
El lote de cristalización es objeto de una siembra mediante la
adición de cristales de oxalato de escitalopram al menos una vez
durante el tiempo de enfriamiento, con el fin de evitar una excesiva
supersaturación del oxalato de escitalopram y la resultante
cristalización espontánea en forma de pequeñas partículas
cristalinas. Es preferible repetir la siembra para asegurar la
presencia constante de oxalato de escitalopram cristalino durante el
enfriamiento, adecuadamente el lote de cristalización se siembra
semicontinuamente hasta que se inicie la cristalización. El lote de
cristalización se mantiene a dicha segunda temperatura durante un
tiempo de permanencia para asegurar el crecimiento de los cristales
durante al menos 1 hora, preferentemente en el intervalo de 4 a 24
horas, y mas preferentemente de 6 a 12 horas. Después de dicho
tiempo de permanencia, las partículas cristalinas de escitalopram se
aíslan de las aguas madres mediante métodos de separación
convencionales, por ejemplo mediante filtración.
En una realización de la invención, la presente
invención se refiere a un comprimido preparado a partir una mezcla
de partículas cristalinas grandes de oxalato de escitalopram
consistente en partículas con un tamaño de partículas mediano de al
menos 40 \mum, preferentemente en el intervalo de 50 a 200 \mum,
y excipientes farmacéuticamente aceptables. Es preferible que el
comprimido se prepare mediante compresión directa.
En otra realización, la presente invención se
refiere a una cápsula preparada introduciendo una mezcla de
partículas cristalinas grandes de oxalato de escitalopram
consistente en partículas con un tamaño mediano de al menos 40
\mum, preferentemente en el intervalo de 50 a 200 \mum, y
excipientes farmacéuticamente aceptables, en una cápsula de gelatina
dura.
Es preferible que las formas de dosificación
unitaria sólida de acuerdo con la invención no contengan un
aglutinante.
La forma de dosificación unitaria sólida de
acuerdo con la invención puede contener de 1 a 60% en peso de
ingrediente activo calculado referido a escitalopram base,
preferentemente de 4 a 40% en peso de ingrediente activo calculado
referido a escitalopram base, y más preferentemente de 6 a 10% en
peso de ingrediente activo calculado referido a escitalopram base.
Es conveniente que la forma de dosificación unitaria sólida de la
invención contenga 8% en peso de ingrediente activo referido al
escitalopram base.
La forma de dosificación unitaria sólida de
acuerdo con la invención puede contener una carga o relleno
seleccionado entre lactosa, u otros azucares, tales como por ejemplo
sorbitol, manitol, dextrosa y sacarosa, fosfatos de calcio
(dibásico, tribásico, hidratado y anhidro), almidón, almidones
modificados, celulosa microcristalina, sulfato de calcio y/o
carbonato de calcio. En una realización preferida, la forma de
dosificación unitaria sólida de la invención no contiene
lactosa.
Es conveniente que la carga sea una celulosa
microcristalina, tal como ProSolv SMCC90, fabricada por Penwest
Pharmaceuticals o Avocel PH 200 fabricado por FMC Corporation.
Además del ingrediente activo y la carga, las
formas de dosificación unitaria farmacéutica sólida pueden incluir
diversos otros excipientes convencionales, tales como disgregantes y
opcionalmente cantidades menores de lubricantes, colorantes y
edulcorantes.
Es conveniente que los lubricantes utilizados de
acuerdo con la invención sean uno o más lubricantes seleccionados de
el grupo que comprende estearatos metálicos (de magnesio, calcio,
sodio), ácido esteárico, cera, aceite vegetal hidrogenado, talco y
sílice coloidal.
Es preferible que el lubricante consista en uno o
más lubricantes seleccionados de entre el grupo que comprende talco,
estearato de magnesio o estearato de calcio. Es conveniente que el
lubricante sea una combinación de estearato de calcio y estearato de
magnesio. El porcentaje ponderal de estearato de magnesio en la
forma de dosificación unitaria sólida, se halla preferentemente en
el intervalo de 0,4 a 2%, y más preferentemente en el intervalo de
0,7% a 1,4%.
Los disgregantes incluyen glicolato de sodio y
almidón, croscarmelosa, la crospovidona, hidroxipropilcelulosa de
baja sustitución, almidón de maíz modificado, almidón
pregelatinizado, y almidón natural. Es conveniente que el
disgregante sea croscarmelosa, tal como
Ac-Di-Sol fabricado por FMC.
Opcionalmente, la forma de dosificación unitaria
farmacéutica, sólida, de la invención puede estar revestida. Es
conveniente que el revestimiento consista en un revestimiento en
forma de película basado en mezclas de revestimiento convencionales,
tales como Opadry OY-S-28849 blanco
fabricado por Colorcon.
La forma de dosificación unitaria farmacéutica
sólida de la invención puede prepararse mediante métodos
convencionales, para lo cual se utiliza una prensa de formación de
comprimidos capaz de recibir una alimentación forzada.
La cápsula de gelatina dura rellena de la
invención puede prepararse mediante métodos convencionales, para lo
cual se utiliza una carga para cápsulas, adecuada para el relleno
con polvo.
A continuación se ilustra la invención mediante
ejemplos. Sin embargo, los mismos tienen meramente por objeto
ilustrar la invención, y no deben ser considerados como limitativos
de la misma.
Una torta de filtración húmeda obtenida mediante
la precipitación de oxalato de escitalopram bruto por mezclamiento
de soluciones etanólicas de escitalopram y ácido oxálico,
respectivamente, y que contenía aproximadamente 35 kilogramos de un
oxalato de escitalopram, se puso en suspensión en 322 litros de
etanol. El material se disolvió calentando hasta reflujo, y se
separaron por destilación 150 litros de etanol. Se aplicó un
enfriamiento, y la mezcla se dejó enfriar desde la temperatura de
reflujo a 15ºC con una velocidad de enfriamiento de entre 0,2 y
0,5ºC/minuto en el intervalo de temperaturas de 80 a 40ºC. Durante
el enfriamiento, la mezcla se sembró con oxalato de escitalopram a
una temperatura de 75, 65 y 60ºC (10 gramos cada vez). La mezcla de
cristalización se mantuvo en 15ºC durante 10 horas antes de que se
aislara el escitalopram cristalino. El oxalato de escitalopram
purificado, (27,7 kilogramos, 58,2% de la cantidad teórica) se
obtuvo por filtración de la mezcla de cristalización, lavado con
etanol y secado de la torta de filtración. En la Tabla 1 se ha
consignado la distribución del tamaño de las partículas
correspondiente al oxalato de escitalopram resultante.
Ingredientes de los
comprimidos
Las partículas cristalinas de oxalato de
escitalopram obtenidas en el Ejemplo 1, y talco, se tamizaron a
través de un tamiz de 710 \mum y se mezclaron a 6 rpm durante 15
min en un mezclador Bohle PTM 200 de 100 litros. Se añadieron
ProSolv SMCC90 y Ac-Di-Sol, y se
continuó con el mezclamiento durante quince minutos. Se tamizó
estearato de magnesio a través de un tamiz de 710 \mum, y se
continuó con el mezclamiento durante tres minutos.
25 kilogramos de la mezcla resultante se
comprimieron (125 000 comprimidos por hora) en una prensa de
formación de comprimidos Korsch PH 230 equipada con punzones
oblongos, abollonados, ranurados, de 5,5 x 8 mm. El peso del núcleo
de los comprimidos se ajustó a 125 mg. El rendimiento nominal fue
200.000 comprimidos. La prensa formadora de comprimidos se dejó en
funcionamiento hasta que el nivel de la mezcla se hallaba justo por
encima del alimentador forzado, es decir, se continuó con la
compresión todo el tiempo posible a efectos de identificar posibles
tendencias a la segregación en las ultimas cantidades de mezcla.
Los comprimidos producidos presentaban propiedades técnicas
satisfactorias.
Claims (28)
1. Partículas cristalinas de oxalato de
escitalopram, caracterizadas porque el tamaño mediano de las
partículas de los cristales es al menos 40 \mum.
2. Partículas cristalinas de acuerdo con la
reivindicación 1, caracterizadas porque el tamaño mediano de
las partículas de los cristales se halla en el intervalo de 50 a 200
\mum.
3. Método para la fabricación de partículas
cristalinas de oxalato de escitalopram de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque el método
comprende enfriar gradualmente una solución de oxalato de
escitalopram en un sistema disolvente adecuado, desde una primera
temperatura hasta una segunda temperatura, manteniendo mientras un
perfil de enfriamiento controlado, y sembrar oxalato de escitalopram
en dicha solución mediante la adición de cristales de oxalato de
escitalopram durante dicho enfriamiento, seguido por un tiempo de
permanencia a dicha segunda temperatura.
4. El método de acuerdo con la reivindicación 3,
caracterizado porque el tamaño mediano de las partículas de
los cristales es al menos 40 \mum, preferentemente en el intervalo
de 50 a 200 \mum.
5. El método de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 3 a 4, caracterizado porque el sistema
disolvente comprende uno más alcoholes y opcionalmente agua.
6. El método de acuerdo con la reivindicación 5,
caracterizado porque el sistema disolvente es etanol.
7. El método de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 3 a 6, caracterizado porque la relación
ponderal entre soluto y disolvente se halla en el intervalo de 0,05:
1 a 0,6:1, preferentemente de 0,1:1 a 0,5:1, y más preferiblemente
aun, en el intervalo de 0,2:1 a 0,4:1.
8. El método de acuerdo con una cualquiera de la
reivindicaciones 3 a 7, caracterizado porque dicha primera
temperatura se halla en el intervalo entre 50ºC y la temperatura de
reflujo del sistema disolvente, preferentemente entre 60ºC y la
temperatura de reflujo, y más preferentemente aún entre 70ºC y la
temperatura de reflujo.
9. El método de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 3 a 8, caracterizado porque dicha
segunda temperatura se halla en el intervalo de 0 a 20ºC,
preferentemente de 0 a 15ºC, y más preferentemente aun, de 7 a
15ºC.
10. El método de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 3 a 9, caracterizado porque dicho perfil
de enfriamiento controlado comprende un período de enfriamiento
inicial en el cual la velocidad del enfriamiento se mantiene dentro
de un intervalo fijado.
11. El método de acuerdo con la reivindicación
10, caracterizado porque dicho periodo de enfriamiento
inicial abarca el periodo hasta que la temperatura es inferior a
60ºC, preferiblemente inferior a 50ºC, y mas preferiblemente aun,
inferior a 40ºC.
12. El método de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 10 y 11, caracterizado porque dicha
velocidad de enfriamiento se mantiene dentro del intervalo de 0 a
0,6ºC/min, preferiblemente en el intervalo de 0,2 a 0,4ºC/min.
13. El método de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 3 a 12, caracterizado porque dicha
siembra se efectúa dos o más veces durante el enfriamiento
inicial.
14. El método de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 3 a 13, caracterizado porque dicho
tiempo de permanencia es de al menos una hora, preferiblemente en el
intervalo de 4 a 24 horas, y mas preferiblemente aun de 6 a 12
horas.
15. El método acuerdo con una cualquiera de la
reivindicaciones 3 a 14, caracterizado porque la partículas
cristalinas después de dicho tiempo de permanencia se aíslan de las
aguas madres mediante técnicas de separación
sólido-líquido convencionales, preferentemente
mediante filtración.
16. Una forma de dosificación unitaria sólida,
que comprende partículas cristalinas de oxalato de escitalopram de
acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones
1-2.
17. La forma de dosificación unitaria sólida de
acuerdo con la reivindicación 16, caracterizada porque se
trata de un comprimido preparado por compresión directa de una
mezcla de oxalato de escitalopram y excipientes farmacéuticamente
aceptables.
18. La forma de dosificación unitaria sólida de
acuerdo con la invención 17, caracterizada porque el
comprimido está revestido.
19. La forma de dosificación unitaria sólida de
acuerdo con la reivindicación 16, caracterizada porque se
prepara introduciendo una mezcla de oxalato de escitalopram y
excipientes farmacéuticamente aceptables, en una cápsula de gelatina
dura.
20. La forma de dosificación unitaria sólida de
acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 16 a 19,
caracterizada porque no contiene un aglutinante.
21. La forma de dosificación unitaria sólida de
acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 16 a 20,
caracterizada porque contiene de 1 a 30% en peso de
ingrediente activo calculado como escitalopram base, preferentemente
de 4 a 20% en peso de ingrediente activo calculado en forma de
escitalopram base y más preferentemente aun de 6 a 10% en peso de
ingrediente activo calculado como escitalopram base.
22. La forma de dosificación unitaria de acuerdo
con una cualquiera de las reivindicaciones 16 a 21,
caracterizada porque contiene una carga seleccionada entre
lactosa, azúcares, preferentemente sorbitol, manitol, dextrosa, y/o
sacarosa, fosfatos de calcio, preferentemente dibásico, tribásico
hidratado y/o anhidro, almidón, almidones modificados, celulosa
microcristalina, sulfato de calcio y/o carbonato de calcio.
23. La forma de dosificación unitaria sólida de
acuerdo con la reivindicación 22, caracterizada porque la
carga es una celulosa microcristalina, tal como ProSolv SMCC90 ó
Avicel PH 200.
24. La forma de dosificación unitaria sólida de
acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 16 a 23,
caracterizada porque contiene un lubricante seleccionado
entre los estearatos metálicos (de magnesio, calcio, sodio), ácido
esteárico, cera, aceite vegetal hidrogenado, talco y sílice
coloidal.
25. La forma de dosificación unitaria sólida de
acuerdo con la reivindicación 24, caracterizado porque el
lubricante consiste en uno o más lubricantes seleccionados dentro
del grupo consistente en talco, estearato de magnesio y estearato de
calcio.
26. La forma de dosificación unitaria sólida de
acuerdo con la reivindicación 25, caracterizada porque el
lubricante es una combinación de talco y estearato de magnesio.
27. La forma de dosificación unitaria sólida de
acuerdo con la reivindicación 26, caracterizada porque el
peso porcentual del estearato de magnesio referido al peso de la
forma de dosificación sólida, se halla preferentemente en el
intervalo de 0,4 a 2%, preferentemente de 0,7 a 1,4%.
28. La forma de dosificación unitaria sólida de
acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 16 a 27,
caracterizada porque se halla sustancialmente exenta de
lactosa.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DKPA200101164 | 2001-07-31 | ||
| DK200101164 | 2001-07-31 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2233842T3 true ES2233842T3 (es) | 2005-06-16 |
Family
ID=8160647
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES04029282T Expired - Lifetime ES2280892T3 (es) | 2001-07-31 | 2002-07-25 | Composicion cristalina que contiene escitalopram. |
| ES02750846T Expired - Lifetime ES2233842T3 (es) | 2001-07-31 | 2002-07-25 | Composicion cristalina que contiene escitalopram. |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES04029282T Expired - Lifetime ES2280892T3 (es) | 2001-07-31 | 2002-07-25 | Composicion cristalina que contiene escitalopram. |
Country Status (39)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US6916941B2 (es) |
| EP (2) | EP1414435B1 (es) |
| JP (4) | JP2005525993A (es) |
| KR (1) | KR20040028947A (es) |
| CN (2) | CN1311819C (es) |
| AR (1) | AR034898A1 (es) |
| AT (2) | ATE352546T1 (es) |
| AU (1) | AU2002355624B2 (es) |
| BG (1) | BG108571A (es) |
| BR (1) | BR0206164A (es) |
| CA (1) | CA2451915C (es) |
| CO (1) | CO5560540A2 (es) |
| CY (1) | CY1106413T1 (es) |
| DE (2) | DE60217932T2 (es) |
| DK (2) | DK1414435T3 (es) |
| EA (1) | EA006213B1 (es) |
| EG (1) | EG24206A (es) |
| ES (2) | ES2280892T3 (es) |
| HR (2) | HRP20031073A2 (es) |
| HU (1) | HUP0401946A2 (es) |
| IL (2) | IL159326A0 (es) |
| IS (1) | IS7077A (es) |
| MA (1) | MA27349A1 (es) |
| ME (1) | MEP2108A (es) |
| MX (1) | MXPA04000849A (es) |
| MY (1) | MY126238A (es) |
| NO (1) | NO328346B1 (es) |
| NZ (1) | NZ530157A (es) |
| PE (1) | PE20030304A1 (es) |
| PL (1) | PL366995A1 (es) |
| PT (2) | PT1414435E (es) |
| RS (1) | RS8304A (es) |
| SI (1) | SI1414435T1 (es) |
| TN (1) | TNSN04021A1 (es) |
| TR (1) | TR200400189T2 (es) |
| UA (1) | UA79930C2 (es) |
| UY (1) | UY27404A1 (es) |
| WO (1) | WO2003011278A1 (es) |
| ZA (1) | ZA200309684B (es) |
Families Citing this family (31)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL145615A0 (en) | 1999-04-14 | 2002-06-30 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
| US20030109577A1 (en) * | 2000-10-27 | 2003-06-12 | Ken Liljegren | Pharmaceutical composition containing citalopram |
| US20030232881A1 (en) * | 2000-10-27 | 2003-12-18 | H. Lundbeck A/S | Crystals of pharmaceutically acceptable salts of citalopram, methods of crystallization, and pharmaceutical compositions comprising them |
| ATE352546T1 (de) * | 2001-07-31 | 2007-02-15 | Lundbeck & Co As H | Kristalline zusammensetzung enthaltend escitalopram |
| AR040970A1 (es) | 2002-08-12 | 2005-04-27 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la separacion de intermediarios que pueden ser utilizados para la preparacion de escitalopram |
| AU2003223105A1 (en) * | 2003-03-24 | 2004-10-18 | Hetero Drugs Limited | Novel crystalline forms of (s)-citalopram oxalate |
| US20040265375A1 (en) * | 2003-04-16 | 2004-12-30 | Platteeuw Johannes J. | Orally disintegrating tablets |
| TWI339651B (en) * | 2004-02-12 | 2011-04-01 | Lundbeck & Co As H | Method for the separation of intermediates which may be used for the preparation of escitalopram |
| US20050196453A1 (en) * | 2004-03-05 | 2005-09-08 | H. Lundbeck A/S | Crystalline composition containing escitalopram |
| NZ549100A (en) * | 2004-03-05 | 2010-02-26 | Lundbeck & Co As H | Crystalline composition containing escitalopram oxalate |
| US20110196032A1 (en) * | 2005-05-20 | 2011-08-11 | Ashish Gogia | Pharmaceutical Dosage Form of an Antidepressant |
| TWI358407B (en) * | 2005-06-22 | 2012-02-21 | Lundbeck & Co As H | Crystalline base of escitalopram and orodispersibl |
| US7834201B2 (en) | 2005-06-22 | 2010-11-16 | H. Lundbeck A/S | Crystalline base of escitalopram and orodispersible tablets comprising escitalopram base |
| KR20070067173A (ko) * | 2005-08-29 | 2007-06-27 | 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 | 이정점 입도 분포를 갖는 고체 미립자 타달라필 |
| KR20080080094A (ko) | 2005-10-14 | 2008-09-02 | 하. 룬트벡 아크티에 셀스카브 | 에스시탈로프람 및 부프로피온의 저용량 조합물을 이용한중추신경계 장애의 치료 방법 |
| US20070134322A1 (en) * | 2005-12-14 | 2007-06-14 | Forest Laboratories, Inc. | Modified and pulsatile release pharmaceutical formulations of escitalopram |
| GB0601286D0 (en) | 2006-01-23 | 2006-03-01 | Sandoz Ag | Asymmetric synthesis |
| WO2008059514A2 (en) * | 2006-07-31 | 2008-05-22 | Cadila Healthcare Limited | Process for preparing escitalopram |
| US8252336B2 (en) | 2006-10-20 | 2012-08-28 | Ratiopharm Gmbh | Escitalopram and solid pharmaceutical composition comprising the same |
| US20090048336A1 (en) * | 2007-08-17 | 2009-02-19 | Naveen Kumar Kolla | Escitalopram oxalate powders |
| WO2009135646A2 (en) * | 2008-05-05 | 2009-11-12 | Farmaprojects, Sa | Stable pharmaceutical compositions and their processes for preparation suitable for industrial scale |
| EP2116231A1 (en) | 2008-05-07 | 2009-11-11 | Hexal Ag | Granulate comprising escitalopram oxalate |
| GR20080100696A (el) | 2008-10-23 | 2010-05-13 | Genepharm �.�. | Φαρμακοτεχνικη μορφη με βελτιωμενη γευση του φαρμακευτικα αποδεκτου αλατος εσιταλοπραμης |
| ITMI20120448A1 (it) * | 2012-01-30 | 2013-07-31 | Carthesia Sas | Composizione liofilizzata di escitalopram ossalato per somministrazione sublinguale |
| ITMI20120106A1 (it) * | 2012-01-30 | 2013-07-31 | Carthesia S A S | Pastiglie liofilizzate di escitalopram ossalato per somministrazione sublinguale |
| WO2017020841A1 (zh) * | 2015-08-03 | 2017-02-09 | 深圳信立泰药业股份有限公司 | 一种含有lcz696的药物组合物及其制备方法 |
| JP2018016569A (ja) * | 2016-07-26 | 2018-02-01 | 株式会社トクヤマ | （１ｓ）−１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルボニトリル蓚酸塩の製造方法 |
| WO2018190294A1 (ja) * | 2017-04-10 | 2018-10-18 | 東和薬品株式会社 | エスシタロプラム医薬組成物 |
| CN107441052A (zh) * | 2017-06-21 | 2017-12-08 | 山东京卫制药有限公司 | 一种含有草酸艾司西酞普兰的片剂及其制备方法 |
| KR102089737B1 (ko) * | 2017-11-01 | 2020-03-16 | 한국화학연구원 | 에씨탈로프람을 함유한 미립구형 서방출 주사제 및 그의 제조방법 |
| JP7453859B2 (ja) * | 2020-06-22 | 2024-03-21 | 東和薬品株式会社 | エスシタロプラム錠剤 |
Family Cites Families (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1143703A (es) | 1965-03-18 | |||
| GB1358915A (en) | 1971-09-13 | 1974-07-03 | Merck & Co Inc | Directly compressed tablet and composition therefor |
| GB1526331A (en) * | 1976-01-14 | 1978-09-27 | Kefalas As | Phthalanes |
| GB8419963D0 (en) | 1984-08-06 | 1984-09-12 | Lundbeck & Co As H | Intermediate compound and method |
| EP0223403B1 (en) | 1985-10-25 | 1993-08-04 | Beecham Group Plc | Piperidine derivative, its preparation, and its use as medicament |
| GB8814057D0 (en) * | 1988-06-14 | 1988-07-20 | Lundbeck & Co As H | New enantiomers & their isolation |
| US5296507A (en) | 1990-09-06 | 1994-03-22 | H.Lundbeck A/S | Treatment of cerbrovascular disorders |
| GB9325644D0 (en) | 1993-12-15 | 1994-02-16 | Smithkline Beecham Plc | Novel formulation |
| US5683720A (en) | 1994-10-28 | 1997-11-04 | Fuisz Technologies Ltd. | Liquiflash particles and method of making same |
| EP0714663A3 (en) | 1994-11-28 | 1997-01-15 | Lilly Co Eli | Potentiation of drug responses by serotonin 1A receptor antagonists |
| AU5966196A (en) | 1995-06-08 | 1997-01-09 | Eli Lilly And Company | Methods of treating cold and allergic rhinitis |
| JP3526581B2 (ja) | 1997-07-08 | 2004-05-17 | ハー・ルンドベック・アクティーゼルスカブ | シタロプラムの製造方法 |
| GB9714841D0 (en) | 1997-07-14 | 1997-09-17 | Smithkline Beecham Plc | Treatment method |
| US5980941A (en) | 1997-08-20 | 1999-11-09 | Fuisz Technologies Ltd. | Self-binding shearform compositions |
| US5869098A (en) | 1997-08-20 | 1999-02-09 | Fuisz Technologies Ltd. | Fast-dissolving comestible units formed under high-speed/high-pressure conditions |
| US5840334A (en) | 1997-08-20 | 1998-11-24 | Fuisz Technologies Ltd. | Self-binding shearform compositions |
| UA62985C2 (en) | 1997-11-10 | 2004-01-15 | Lunnbeck As H | A method for the preparation of citalopram |
| CN1286687A (zh) * | 1997-11-11 | 2001-03-07 | H·隆德贝克有限公司 | 制备西酞普兰的方法 |
| WO2000023431A1 (en) | 1998-10-20 | 2000-04-27 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
| TWI230618B (en) * | 1998-12-15 | 2005-04-11 | Gilead Sciences Inc | Pharmaceutical compositions of 9-[2-[[bis[(pivaloyloxy)methyl]phosphono]methoxy]ethyl]adenine and tablets or capsules containing the same |
| IL145615A0 (en) | 1999-04-14 | 2002-06-30 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
| ITMI991579A1 (it) | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
| AR021155A1 (es) | 1999-07-08 | 2002-06-12 | Lundbeck & Co As H | Tratamiento de desordenes neuroticos |
| WO2001022941A1 (en) * | 1999-09-28 | 2001-04-05 | H. Lundbeck A/S | Melt granulated composition and modified release dosage form prepared from said composition |
| GB2357762B (en) | 2000-03-13 | 2002-01-30 | Lundbeck & Co As H | Crystalline base of citalopram |
| US6977306B2 (en) | 2000-05-02 | 2005-12-20 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Citalopram hydrobromide crystal and method for crystallization thereof |
| US20030232881A1 (en) * | 2000-10-27 | 2003-12-18 | H. Lundbeck A/S | Crystals of pharmaceutically acceptable salts of citalopram, methods of crystallization, and pharmaceutical compositions comprising them |
| ATE352546T1 (de) * | 2001-07-31 | 2007-02-15 | Lundbeck & Co As H | Kristalline zusammensetzung enthaltend escitalopram |
-
2002
- 2002-07-25 AT AT04029282T patent/ATE352546T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-07-25 RS YU8304A patent/RS8304A/sr unknown
- 2002-07-25 PT PT02750846T patent/PT1414435E/pt unknown
- 2002-07-25 PL PL02366995A patent/PL366995A1/xx unknown
- 2002-07-25 AT AT02750846T patent/ATE286730T1/de active
- 2002-07-25 ES ES04029282T patent/ES2280892T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-25 TR TR2004/00189T patent/TR200400189T2/xx unknown
- 2002-07-25 HR HR20031073A patent/HRP20031073A2/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-07-25 MX MXPA04000849A patent/MXPA04000849A/es active IP Right Grant
- 2002-07-25 WO PCT/DK2002/000513 patent/WO2003011278A1/en not_active Ceased
- 2002-07-25 KR KR10-2004-7001140A patent/KR20040028947A/ko not_active Ceased
- 2002-07-25 EP EP02750846A patent/EP1414435B1/en not_active Revoked
- 2002-07-25 SI SI200230091T patent/SI1414435T1/xx unknown
- 2002-07-25 CN CNB028150317A patent/CN1311819C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-25 EP EP04029282A patent/EP1522539B1/en not_active Revoked
- 2002-07-25 AU AU2002355624A patent/AU2002355624B2/en not_active Ceased
- 2002-07-25 HR HR20080410A patent/HRPK20080410B3/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-07-25 ME MEP-21/08A patent/MEP2108A/xx unknown
- 2002-07-25 DK DK02750846T patent/DK1414435T3/da active
- 2002-07-25 ZA ZA200309684A patent/ZA200309684B/xx unknown
- 2002-07-25 UA UA20031212659A patent/UA79930C2/uk unknown
- 2002-07-25 CA CA2451915A patent/CA2451915C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-07-25 PT PT04029282T patent/PT1522539E/pt unknown
- 2002-07-25 DE DE60217932T patent/DE60217932T2/de not_active Revoked
- 2002-07-25 BR BR0206164-3A patent/BR0206164A/pt not_active Application Discontinuation
- 2002-07-25 IL IL15932602A patent/IL159326A0/xx unknown
- 2002-07-25 JP JP2003516508A patent/JP2005525993A/ja active Pending
- 2002-07-25 EA EA200400243A patent/EA006213B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-07-25 DK DK04029282T patent/DK1522539T3/da active
- 2002-07-25 NZ NZ530157A patent/NZ530157A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-07-25 HU HU0401946A patent/HUP0401946A2/hu unknown
- 2002-07-25 ES ES02750846T patent/ES2233842T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-25 CN CN2004100941660A patent/CN1660074A/zh active Pending
- 2002-07-25 DE DE60202615T patent/DE60202615T2/de not_active Revoked
- 2002-07-25 AR ARP020102808A patent/AR034898A1/es unknown
- 2002-07-26 PE PE2002000675A patent/PE20030304A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-07-28 EG EG2002070849A patent/EG24206A/xx active
- 2002-07-30 UY UY27404A patent/UY27404A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-07-30 MY MYPI20022871A patent/MY126238A/en unknown
-
2003
- 2003-03-31 US US10/403,453 patent/US6916941B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-12-11 IL IL159326A patent/IL159326A/en unknown
- 2003-12-15 IS IS7077A patent/IS7077A/is unknown
-
2004
- 2004-01-27 TN TNP2004000021A patent/TNSN04021A1/en unknown
- 2004-01-28 NO NO20040380A patent/NO328346B1/no not_active IP Right Cessation
- 2004-02-04 MA MA27512A patent/MA27349A1/fr unknown
- 2004-02-09 BG BG108571A patent/BG108571A/xx unknown
- 2004-02-25 CO CO04016758A patent/CO5560540A2/es not_active Application Discontinuation
-
2005
- 2005-02-07 US US11/053,641 patent/US7420069B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2007
- 2007-03-23 CY CY20071100411T patent/CY1106413T1/el unknown
-
2008
- 2008-08-22 US US12/196,812 patent/US20080305164A1/en not_active Abandoned
-
2010
- 2010-03-16 JP JP2010059368A patent/JP4971477B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2011
- 2011-05-30 JP JP2011120483A patent/JP5192568B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2012
- 2012-07-26 JP JP2012166170A patent/JP5719811B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2280892T3 (es) | Composicion cristalina que contiene escitalopram. | |
| AU2002355624A1 (en) | Crystalline composition containing escitalopram | |
| ES2172481B2 (es) | Composicion farmaceutica que contiene citalopram. | |
| US20050053652A1 (en) | Pharmaceutical composition containing citalopram | |
| US20030232881A1 (en) | Crystals of pharmaceutically acceptable salts of citalopram, methods of crystallization, and pharmaceutical compositions comprising them | |
| ZA200300561B (en) | Pharmaceutical composition containing citalopram. | |
| GB2376233A (en) | Crystals of a pharmaceutically acceptable salt of citalopram wherein the median particle size of the crystals is at least 40 microns |