UA79930C2 - Crystalline composition containing escitalopram - Google Patents

Description

19. Спосіб за будь-яким з пп. 3, 4, який відрізня- містить наповнювач, вибраний з лактози, цукрів, ється тим, що кристалічні частинки після закінчен- фосфатів кальцію, крохмалю, різновидів модифі- ня зазначеного періоду витримування виділяють з кованого крохмалю, мікрокристалічної целюлози, маточного розчину за загальноприйнятими мето- сульфату кальцію та/або карбонату кальцію. диками розділення твердих і рідких речовин. 30. Тверда дозована лікарська форма за п. 29, яка 20. Спосіб за п. 19, який відрізняється тим, що відрізняється тим, що цукри вибрані з групи, що кристалічні частинки після закінчення зазначеного складається з сорбіту, маніту, декстрози та/або періоду витримування виділяють фільтруванням. сахарози. 21. Тверда дозована лікарська форма, яка містить 31. Тверда дозована лікарська форма за п. 29, яка частинки оксалату есциталопраму за будь-яким з відрізняється тим, що фосфати кальцію вибрані з пп. 1, 2, яка відрізняється тим, що вона є таблет- групи, що складається з двоосновних, триосновних кою, одержаною безпосереднім пресуванням су- гідратів та/або безводних фосфатів кальцію. міші оксалату есциталопраму і фармацевтично 32. Тверда дозована лікарська форма за п. 22, яка прийнятних допоміжних речовин або одержаною відрізняється тим, що наповнювач являє собою шляхом заповнення твердої желатинової капсули мікрокристалічну целюлозу. сумішшю оксалату есциталопраму і фармацевтич- 33. Тверда дозована лікарська форма за будь- но прийнятних допоміжних речовин. яким з пп. 21 - 24, яка відрізняється тим, що вона 22. Тверда дозована лікарська форма за п. 21, яка містить змащувальну речовину, вибрану із стеара- відрізняється тим, що вона є таблеткою, одержа- тів металів, стеаринової кислоти, воску, гідрогені- ною безпосереднім пресуванням суміші оксалату зованої рослинної олії, тальку і колоїдного діокси- есциталопраму і фармацевтично прийнятних до- ду кремнію. поміжних речовин. 34. Тверда дозована лікарська форма за п. 33, яка 23. Тверда дозована лікарська форма за п. 22, яка відрізняється тим, що стеарати металів вибрані з відрізняється тим, що на таблетку нанесено пок- групи, що складається з стеаратів магнію, кальцію риття. та натрію. 24. Тверда дозована лікарська форма за п. 21, яка 35. Тверда дозована лікарська форма за п. 33, яка відрізняється тим, що вона є одержаною шляхом відрізняється тим, що змащувальною речовиною заповнення твердої желатинової капсули сумішшю є одна речовина або більше, вибрані з групи, що оксалату есциталопраму і фармацевтично прийня- складається з тальку, стеарату магнію та стеарату тних допоміжних речовин. кальцію. 25. Тверда дозована лікарська форма за будь- 36. Тверда дозована лікарська форма за п. 35, яка яким з пп. 21 - 24, яка відрізняється тим, що вона відрізняється тим, що змащувальною речовиною не містить зв'язувального агента. є комбінація тальку та стеарату магнію. 26. Тверда дозована лікарська форма за будь- 37. Тверда дозована лікарська форма за п. 36, яка яким з пп. 21 - 24, яка відрізняється тим, що вона відрізняється тим, що відсотковий вміст стеарату містить 1 - 30 мас. 95 активного інгредієнта в роз- магнію в розрахунку на масу твердої дозованої рахунку на основу есциталопраму. лікарської форми складає від 0,4 до 2 мас. 95. 27. Тверда дозована лікарська форма за п. 26, яка 38. Тверда дозована лікарська форма за п. 37, яка відрізняється тим, що вона містить 4 - 20 мас. 95 відрізняється тим, що відсотковий вміст стеарату активного інгредієнта в розрахунку на основу ес- магнію в розрахунку на масу твердої дозованої циталопраму. лікарської форми складає від 0,7 до 1,4 мас. 905. 28. Тверда дозована лікарська форма за п. 26, яка 39. Тверда дозована лікарська форма за будь- відрізняється тим, що вона містить 6 - 10 мас. 95 яким з пп. 21 - 24, яка відрізняється тим, що вона активного інгредієнта в розрахунку на основу ес- практично не містить лактози. циталопраму. 29. Тверда дозована лікарська форма за будь- яким з пп. 21 - 24, яка відрізняється тим, що вона

Даний винахід відноситься до кристалічних М препаратів оксалатної солі есциталопраму (МНН), і о сн що є 5-енантіомером добре відомого антидепре- ї санту циталопраму, тобто є оксалатом (5)-1-|3- сн (диметиламіно)пропіл|-1-(4-фторфеніл)-1,3- дигідро-5-ізобензофуранкарбонітрилу.

Циталопрам є відомим антидепресантом, який І має наступну структуру; Він є селективним, що впливає на центральну нервову систему, інгібітором зворотного захоплен- ня серотоніну (5-гідрокситриптаміну; 5-НТ) і, відпо- відно, виявляє антидепресивну активність.

Уперше циталопрам був (описаний у ОЕ твердим, утворюючи сухий гранульований про- 2657013, що відповідає патенту США Ме41361931|. дукт.

У цій патентній публікації описано одержання ци- Як "вологе" гранулювання, так і гранулювання талопраму за одним із способів і наведено у зага- "з розплавом" відносяться до процесів, які вима- льних рисах опис ще одного способу, який можна гають інтенсивних витрат енергії, складного і доро- застосовувати для одержання циталопраму. Оде- гого устаткування, а також фахової майстерності. ржаний циталопрам був виділений у кристалічній Проте, стадії гранулювання можна уникнути, формі у виді оксалату, гідроброміду і гідрохлориду, якщо активний інгредієнт має прийнятні характе- відповідно. Крім того, була одержана основа цита- ристики плинності, і тоді таблетки можна одержу- лопраму у виді маслянистої речовини (т. кип. вати за способом безпосереднього пресування, 175"С/0,0Змм рт.ст.). У цій публікації також коротко що є більш дешевим промисловим способом. описано виробництво таблеток, які містять солі Спосіб, застосовуваний для одержання гідро- циталопраму. Циталопрам надходить у продаж у броміду циталопраму, приводить у результаті до виді гідроброміду і гідрохлориду, відповідно. продукту з дуже малим розміром часток, близько

Есциталопрам, його фармацевтична актив- 2-20мкм, який, як і більшість інших продуктів у виді ність і кристалічний оксалат есциталопраму (опи- часток з малим розміром, має занадто низькі хара- сані в патенті США Ме4943590). Способи одержан- ктеристики плинності. Отже, для досягнення потрі- ня фармацевтичних препаратів есциталопраму бного дозування гідроброміду циталопраму в про- викладені в ньому в загальних рисах. цесі таблетування необхідно одержати гранулят

Уряді країн циталопрам продається у виді гідроброміду циталопраму з частинками більшого таблеток, одержаних пресуванням гранульованого розміру і підвищеними характеристиками плиннос- гідроброміду циталопраму, лактози та інших до- ті. поміжних речовин. Таблетки циталопраму, що надходять у про-

Добре відомо, що при одержанні таблеток з даж, являють собою таблетки, виготовлені з гра- відтворним складом потрібно, щоб усі сухі інгреді- нульованого гідроброміду циталопраму з різними єнти мали гарні характеристики плинності. У тих допоміжними речовинами. випадках, коли активний інгредієнт має гарні хара- Автори даного винаходу знайшли, що розчин- ктеристики плинності, таблетки можна одержувати ність есциталопраму та його здатність утворювати безпосереднім пресуванням інгредієнтів. Проте, у солі істотно відрізняються від розчинності та здат- багатьох випадках розмір часток активної речови- ності до утворювання солей рацемата циталопра- ни малий, активна речовина злипається або має му. Наприклад, єдиною зараз відомою фармацев- недостатні характеристики плинності. тично прийнятною кристалічною сіллю

Крім того, активні речовини з малим розміром есциталопраму є оксалат, тоді як рацемат цитало- часток, які змішані з допоміжними речовинами, що праму утворює ще дві кристалічні солі: гідробромід мають більш великий розмір часток, звичайно сег- і гідрохлорид. регуються або розшаровуються під час процесу Оксалат есциталопраму, одержуваний криста- таблетування. лізацією з ацетону, як в загальних рисах (описано

Проблему, пов'язану з малим розміром часток в патенті США Мо4943590), складається (як і гідро- і поганою плинністю, у загальному випадку вирі- бромід циталопраму, описаний вище) з часток ду- шують шляхом збільшення розміру часток актив- же маленького розміру від близько 2 до близько ної речовини, звичайно, гранулюванням активного 20мкм, у результаті чого він має низькі характери- інгредієнта або самого по собі, або в поєднанні з стики плинності. наповнювачем і/або іншими загальноприйнятими Оскільки безпосереднє пресування набагато інгредієнтами таблеток. простіше і дешевше способів, які включають гра-

Одним з таких способів гранулювання є спосіб нулювання, мається потреба в одержанні есцита- "вологого" гранулювання. При використанні цього лопраму або його фармацевтично прийнятних способу сухі тверді речовини (активні інгредієнти, адитивних солей у виді кристалів більшого роз- наповнювач, зв'язувальний агент тощо) змішують і міру. зволожують водою або іншим змочувальним аген- Усебічні лабораторні дослідження і дослі- том (наприклад, спиртом), і зі зволожених твердих дження в промислових масштабах привели до речовин утворюються агломерати або гранули. створення нового і патентоспроможного способу

Вологе гранулювання продовжують, поки не буде кристалізації, який дає оксалат есциталопраму у досягнутий необхідний розмір однорідних часток, виді кристалічних часток більшого розміру, тобто після чого гранульований продукт висушують. часток, порівнянних за розміром з частинками на-

Альтернативою "вологому" способу гранулю- повнювача. Зазначені частинки придатні для ви- вання є гранулювання "з розплавом", яке також робництва таблеток безпосереднім пресуванням. відомо як "термопластичний" спосіб гранулювання, При роботі з такими великими частинками можна де як гранулювальний агент використовують твер- також здійснювати точне дозування в капсулах. ду речовину з низькою температурою плавлення. Метою даного винаходу є одержання великих

Спочатку сухі тверді речовини змішують і нагріва- кристалічних часток оксалату есциталопраму, ють, поки зв'язувальний агент не розплавиться. придатних для використання в процесі безпосере-

Оскільки зв'язувальний агент перетворюється на днього пресування. рідину і покриває поверхню часток, частинки бу- Другою метою даного винаходу є спосіб виро- дуть злипатися одна з одною і утворювати грану- бництва великих кристалічних часток оксалату ли. Після охолодження зв'язувальний агент стає есциталопраму.

Ще однією метою даного винаходу є нова фа- Застосовуваний тут термін "зв'язувальний рмацевтична дозована лікарська форма, яка міс- агент" означає агент, який застосовують при воло- тить великі кристалічні частинки оксалату есцита- гому способі гранулювання або при гранулюванні лопраму, причому зазначена лікарська форма "з розплавом" і який діє як зв'язувальний агент в може бути у виді таблетки, яку переважно можна гранульованому продукті. одержувати безпосереднім пресуванням, або у Застосовуваний тут термін "гранулометричний виді капсули. склад" означає розподілення за розміром усіх діа-

Даний винахід, серед іншого, включає перелі- метрів еквівалентних сфер, визначене за допомо- чене нижче поодиноко або в комбінації: гою лазерної дифракції при дисипативному тиску в - кристалічні частинки оксалату есциталопра- 1бар на установці Зутрагїес Неї/оз. "Середній роз- му із середнім розміром часток щонайменше мір частинок" відповідно означає середнє значен- 4Омкм і придатні для використання у твердій дозо- ня зазначеного гранулометричного складу. ваній лікарській формі; Застосовуваний тут термін "температура утво- - спосіб виробництва кристалічних часток ок- рення флегми" означає температуру, при якій роз- салату есциталопраму, які мають середній розмір чинник або система розчинників кипить у колбі зі часток щонайменше 40Омкм і придатні для застосу- зворотним холодильником або кипить при атмос- вання у твердій дозованій лікарській формі, де ферному тиску. зазначений спосіб полягає у тому, що розчин ок- Застосовуваний тут термін "режим охоло- салату есциталопраму в придатній системі роз- дження" означає змінювання температури криста- чинників при першій температурі поступово охо- лізації порції речовини як функції часу. лоджують до другої температури, при цьому Застосовуваний тут термін "швидкість охоло- підтримують регульований режим охолодження і дження" означає зменшення температури за оди- вводять затравки в порцію, яку кристалізують, ницю часу. шляхом додавання кристалів оксалату есциталоп- Таким чином, в одному з варіантів здійснення раму щонайменше один раз під час охолодження, даного винаходу кристалічні частинки оксалату а потім здійснюють витримування при зазначеній есциталопраму мають середній розмір часток що- другій температурі протягом періоду витримуван- найменше 4Омкм, переважно в інтервалі від 50 до ня, після чого зазначені кристали виділяють за 200мкм. допомогою загальноприйнятих методик розділен- Плинність, сегрегація, здатність до розшаро- ня твердих і рідких речовин. вування і, отже, придатність кристалів циталопра-

Тверда дозована лікарська форма, що містить му до безпосереднього пресування залежать, ок- есциталопрам, яка одержана або безпосереднім рім середнього розміру часток, від пресуванням суміші есциталопраму у виді основи гранулометричного складу. або її фармацевтично прийнятної солі та фарма- У ще одному варіанті здійснення даного вина- цевтично прийнятних допоміжних речовин, або ходу кристалічні частинки оксалату есциталопра- шляхом заповнення твердих желатинових капсул му, які мають середній розмір часток щонайменше вищевказаною сумішшю. 4Омкм, переважно від 50 до 200мкм, і придатні для

Безпосереднє пресування есциталопраму, на- застосування у твердій дозованій лікарській формі, повнювача та інших фармацевтично прийнятних кристалізують з розчину оксалату есциталопраму допоміжних речовин у таблетки має велику пере- в придатній системі розчинників. Зазначена сис- вагу, яка полягає в тому, що виключаються стадії тема розчинників може включати один або більше гранулювання та сушіння. Крім того, оскільки ста- спиртів і необов'язково воду, кращим розчинником дія гранулювання виключена, немає необхідності є етанол. Оксалат есциталопраму переважно роз- додавати зв'язувальний агент. чиняють у системі розчинників при температурі в

Застосовуваний тут термін "оксалат есцитало- інтервалі між 50"С та температурою утворення праму" означає будь-яку адитивну сіль, яка скла- флегми системи розчинників, переважно від 607 дається з есциталопраму, щавлевої кислоти і не- до температури утворення флегми, і більш пере- обов'язково води. Прикладами таких солей є важно від 70"С до температури утворення флегми; одноосновна сіль щавлевої кислоти і есциталоп- краще, коли оксалат есциталопраму розчиняють раму, тобто сіль, у якій одна молекула есциталоп- при температурі утворення флегми. Використову- раму зв'язана з однією молекулою щавлевої кис- вані кількості фармацевтично прийнятної солі ес- лоти, а також оксалат есциталопраму, тобто сіль, у циталопраму і розчинника відповідають відношен- якій дві молекули есциталопраму зв'язані з однією ню маси розчиненої речовини до маси розчинника, молекулою щавлевої кислоти. яке складає переважно від 0,05:1 до 0,61, більш

Застосовуваний тут термін "кристалічні части- переважно від 0,1:1 до 0,5:1 і найбільш переважно нки" позначає будь-яку комбінацію поодиноких від 0,2:1 до 0,41. Розчин оксалату есциталопраму кристалів, агрегатів або агломератів. поступово охолоджують до температури, при якій

Застосовуваний тут термін "безпосереднє кристали починають випадати з маточного розчи- пресування" означає, що тверду дозовану лікарсь- ну, у інтервалі від 0 до 20"С, переважно від 0 до ку форму одержують пресуванням простої суміші 15"С, і більш переважно від 7 до 15"С, причому активного інгредієнта і допоміжних речовин без регульований режим охолодження підтримують проведення проміжного процесу гранулювання таким чином, щоб швидкість охолодження в почат- активного інгредієнта з метою збільшення розміру ковий період охолодження не перевищувала його часток для підвищення його характеристик 0,6"С/хв., переважно підтримують швидкість охо- плинності. лодження в інтервалі від 0,2 до 0,4"С/хв., і зазна-

чений початковий період охолодження збільшу- Придатним наповнювачем є мікрокристалічна ють, поки температура маси, яка кристалізується, целюлоза, така як Ргобоїм 5МСОС90, вироблена не стане нижче 60"С, переважно нижче 50"С та Репуезі РпаптасеціїсаІ5, або Амісе! РН 200, виро- більш переважно нижче 40"С, краще, коли швид- блена ЕМС Согрогаїоп. кість охолодження можна підтримувати в цьому Крім активного інгредієнта та наповнювача, інтервалі протягом усього періоду охолодження. У тверді дозовані лікарські форми можуть включати порцію оксалату есциталопраму, яка кристалізу- різні інші звичайні допоміжні речовини, такі як дез- ють, вносять затравку шляхом додавання криста- інтегратори та необов'язково незначні кількості лів оксалату есциталопраму не менше одного разу змащувальних речовин, барвників і підсолоджу- під час періоду охолодження з тим, щоб не допус- вачів. тити надлишкового перенасичення оксалатом ес- Змащувальними речовинами, що застосову- циталопраму і, як результат, спонтанної кристалі- ються згідно з винаходом, можуть, відповідно, бути зації з утворенням маленьких кристалічних часток. одна або декілька речовин, що вибрані з групи, яка

Переважно повторити внесення затравки для того, складається з стеаратів металів (магнію, кальцію, щоб забезпечити постійну наявність кристалічного натрію), стеаринової кислоти, воску, гідрогенізова- оксалату есциталопраму під час охолодження, ної рослинної олії, тальку і колоїдного діоксиду краще, коли затравку у порцію для кристалізації кремнію. вносять напівбезперервно, поки не почнеться кри- Придатною змащувальною речовиною є одна сталізація. Порцію оксалату есциталопраму, що речовину або більше, що вибрана з групи, яка кристалізують, витримують при зазначеній другій включає тальк, стеарат магнію і стеарат кальцію. температурі протягом періоду витримування для Краще, коли змащувальна речовина являє собою росту кристалів протягом щонайменше 1 години, комбінацію тальку і стеарату магнію. Вміст стеара- переважно від 4 до 24 годин і більш переважно від ту магнію у твердій дозованій лікарській формі 6 до 12 годин. Після зазначеного періоду витриму- складає переважно від 0,4 до 2мас.о»ь і більш пе- вання кристалічні частинки оксалату есциталоп- реважно від 0,7 до 1,4мас.Оо. раму виділяють з маточного розчину за допомогою Дезінтегратори включають крохмаль-гліколят загальноприйнятих методик розділення, напри- натрію, кроскармелозу, кросповідон, низькозамі- клад, фільтруванням. щену гідроксипропілцелюлозу, модифікований

В одному з варіантів здійснення даного вина- кукурудзяний крохмаль, прежелатинований крох- ходу, цей винахід відноситься до таблетки, отри- маль і натуральний крохмаль. Краще, коли дезін- маної із суміші великих кристалічних часток окса- тегратор є кроскармелозою, наприклад Ас-О0і-501, лату есциталопраму із середнім розміром часток що виробляє ЕМО. щонайменше 40мкм, переважно від 50 до 200мкм, Необов'язково на тверду фармацевтичну до- і фармацевтично прийнятних допоміжних речовин. зовану лікарську форму за винаходом можна на-

Переважно, якщо таблетку одержують безпосере- нести покриття. Краще, коли покриття є плівковим днім пресуванням. покриттям на основі звичайних сумішей для пок-

Ще в одному варіанті здійснення даний вина- риттів, таких як Орадгу ОМУ-5-28849 (білого кольо- хід відноситься до капсули, одержаної шляхом ру), яку виробляє СоіПогсоп. заповнення твердої желатинової капсули сумішшю Тверду фармацевтичну дозовану лікарську великих кристалічних часток оксалату есциталоп- форму за винаходом можна одержати за загаль- раму із середнім розміром частинок щонайменше новідомими способами, застосовуючи таблетува- 40мкм, переважно від 50 до 200мкм, і фармацев- льний прес, здатний до здійснення примусової тично прийнятних допоміжних речовин. подачі (подачі під тиском).

Кращі тверді дозовані лікарські форми за да- Заповнену тверду желатинову капсулу за цим ним винаходом не містять зв'язувального агента. винаходом можна одержати за загальновідомими

Тверда дозована лікарська форма за даним способами, застосовуючи машину для наповню- винаходом може містити від 1 до бомас.бь актив- вання капсул, яка підходить для насипання по- ного інгредієнта в розрахунку на основу есцитало- рошку. праму, переважно від 4 до 40Омас.9о активного інг- Нижче винахід ілюструється прикладами. Про- редієнта в розрахунку на основу есциталопраму і те, приклади призначені тільки для ілюстрації ви- більш переважно від б до 1Омас.95 активного інг- находу та не повинні розглядатися як такі, що об- редієнта в розрахунку на основу есциталопраму. межують обсяг винаходу.

Краще, коли тверда дозована лікарська форма за Приклад 1 даним винаходом містить Змас.бь активного інгре- Вологий осад на фільтрі, одержаний осаджен- дієнта в розрахунку на основу есциталопраму. ням твердого оксалату есциталопраму шляхом

Тверда дозована лікарська форма за даним змішування етанольних розчинів есциталопраму і винаходом може містити наповнювач, вибраний з щавлевої кислоти, відповідно, що містить прибли- лактози або інших цукрів, наприклад сорбіту, мані- зно З5кг оксалату есциталопраму, суспендують у ту, декстрози й сахарози; фосфатів кальцію (дво- 322л етанолу. Речовину розчиняють, нагріваючи основних, триосновних, як гідратів, так і безвод- до кипіння, і 150л етанолу видаляють перегонкою. них), крохмалю, різновидів модифікованого Суміш, що залишилася, охолоджують від темпера- крохмалю, мікрокристалічної целюлози, сульфату тури кипіння до 157"С, причому швидкість охоло- кальцію та/або карбонату кальцію. При кращому дження складає від 0,2 до 0,5"С/хв. в інтервалі варіанті здійснення тверда дозована лікарська температур від 80 до 40"С. Під час охолодження в форма не містить лактози. суміш уводять затравку оксалату есциталопраму при 75, 65 і 60"С (щоразу 10г). Перед виділенням Тальк 1400г (5,бмас.9в) кристалічного оксалату есциталопраму суміш, яку Ргобоїм ЗБМССО9О 19896г (79,бмас.об) кристалізують, витримують при 157С протягом 10 Ас-0і-501 900г (З,бмас.9о) годин. Очищений оксалат есциталопраму (27,7кг, Стеарат магнію 250г (1,Омабс.9бв) вихід 58,2956) одержують фільтруванням суміші Плівкове покриття після кристалізації, промиванням осаду на фільтрі Орадгу ОУ-5-28849, (2,5мас.9о від етанолом і висушуванням осаду. Гранулометрич- білого кольору маси ядра таб- ний склад одержаного оксалату есциталопраму 625г летки) наведено в таблиці 1. Кристалічні частинки оксалату есциталопраму з приклада 1 і тальк просівають через сита з отво-

Таблиця рами 710мкм і перемішують при швидкості боб./хв. протягом 15хв. у змішувачі об'ємом 100л (Вопіе

Гранулометричний склад (Зутрагїес Не!/о5) РТМ 200). Додають Ргобоїм ЗМОС9О і Ас-0Іі-501 і кристалів оксалату есциталопраму і Рго5оЇмМ продовжують перемішування протягом 15хв. До- 5СМС90 дають стеарат магнію, просіяний через сито (з отворами 71Омкм) і перемішують ще Зхв.

Виготовляють таблетки з 25кг отриманої сумі-

МКМ МКМ ші (125000 таблеток у годину), використовуючи 90100455. 291 таблетувальний прес Коїзсп РН 230, постачений довгастими видавлювальними пуансонами розмі- ром 5,5х8мм. За вагу ядра таблетки була прийня- та вага у 125мг. Номінальний вихід складав

Приклад 2 200000 таблеток. Таблетувальний прес продовжу-

Таблетки, одержані безпосереднім пресуван- вав працювати, поки рівень суміші був над при- ням великих кристалічних часток оксалату есцита- строєм примусової подачі (дозатором), тобто таб- лопраму летування продовжувалося максимально довго

Інгредієнти таблеток: для того, щоб виявити можливі тенденції до сегре-

Ядро таблетки гації в залишкових кількостях суміші. Одержані

Оксалат есциталоп- таблетки мають задовільні технічні характери- раму 2554г (10,2мас.9о) стики.

Комп'ютерна верстка Т. Чепелева Підписне Тираж 26 прим.

Міністерство освіти і науки України

Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна

ДП "Український інститут промислової власності", вул. Глазунова, 1, м. Київ - 42, 01601