ES2235486T3 - Dispositivo de evacuacion para un tubo de extraccion de sangre. - Google Patents
Dispositivo de evacuacion para un tubo de extraccion de sangre.Info
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Abstract
Un producto farmacéutico, que comprende un recipiente que incluye: una primera cámara, que retiene una solución de diluyente acuoso que consiste en agua y sales; una segunda cámara, que retiene un agente farmacéuticamente activo que comprende: acetilcolina, en el que, al mezclar la solución de la primera cámara con el contenido de la segunda cámara, el tampón está presente en una cantidad suficiente para tamponar el pH de la solución mixta hasta un nivel oftálmicamente aceptable, y en el que el intervalo de osmolalidad de la solución mixta es de 275 a 330, caracterizado porque dicha solución acuosa retenida en dicha primera cámara comprende al menos un tampón.
Description
Métodos y composiciones para estabilizar
composiciones de acetilcolina.
Esta invención se refiere un producto
farmacéutico de acetilcolina en general y a un producto oftálmico de
acetilcolina así como a un método para estabilizar el producto
farmacéutico de acetilcolina.
La cirugía del segmento anterior del ojo es
relativamente común en la actualidad. Estos procedimientos
quirúrgicos incluyen cirugía de cataratas, queratoplastia penetrante
e iridectomía.
Los tratamientos post-quirúrgicos
también son comunes. Un tratamiento típico que sigue a la cirugía
del segmento anterior implica una aplicación inmediata de un agente
farmacéutico que incrementa el grado de miosis (es decir, la
constricción del iris). Un producto farmacéutico inductor de la
miosis preferido es la acetilcolina, y la sal de cloruro es la sal
preferida. La acetilcolina también se denomina cloruro de
2-(acetiloxi)-N,N,N-trimetiletanamio,
acecolina o arterocolina.
Un producto excelente para incrementar el grado
de miosis se vende bajo la marca comercial Miochol®-E, que es una
solución intraocular de acetilcolina comercializada por CIBA Vision
Corporation, Duluth, Georgia. Puesto que las soluciones acuosas de
acetilcolina son inestables, el producto Miochol®-E se envasa en un
vial que tiene dos compartimentos o cámaras que están separados
entre sí por un tapón de caucho. La cámara inferior contiene 20 mg
de cloruro de acetilcolina y 56 mg de manitol. La cámara superior
contiene 2 ml de un diluyente de cloruro sódico, cloruro potásico,
hexahidrato de cloruro magnésico, dihidrato de cloruro cálcico y
agua estéril para inyección.
Durante el uso, un profesional del cuidado ocular
hace girar un mecanismo de pistón-tapón un cuarto de
vuelta y presiona para hacer que el tapón de caucho se desenganche y
permita que el diluyente de la cámara superior pase a la cámara
inferior, mezclando de ese modo las dos soluciones. La solución se
administra a continuación a través de inyección a la cámara anterior
(por ejemplo, segundos después de que se haya insertado una lente
durante la cirugía de cataratas), antes o después de asegurar una o
más suturas.
US-A-5.009.892
describe la administración secuencial y simultánea de una
combinación de dos drogas farmacéuticas, acetilcolina (Miochol®) y
carbacol (Miostat®), para proporcionar una miosis rápida y un
control de 24 horas de la presión intraocular en la cirugía ocular.
Para el almacenamiento y la preparación correctos de una combinación
lista para usar, adecuada para la administración simultánea de ambos
fármacos, dicha Patente de EE.UU. describe además un envase de dos
compartimentos similar al usado para Miochol®-E, en el que el primer
compartimento comprende una dosis unitaria liofilizada de
acetilcolina junto con el agente liofilizante manitol, y el segundo
compartimento comprende una solución acuosa que consiste en el
segundo fármaco, carbacol, y sales en una relación y cantidades
isotónicas. Sin embargo, el manitol, que se usa en una relación de
1/1 a 1/10, en particular de 3/1, basado en la acetilcolina, es un
potenciador de la tonicidad bien conocido. Por lo tanto, la solución
mixta lista para usar que se administra al ojo es fuertemente
hipertónica, debido a que los contenidos de ambos compartimentos del
envase se mezclan antes de usar.
Un objetivo de la invención es incrementar la
estabilidad de un producto farmacéutico de acetilcolina.
Un objetivo de la invención es mejorar la
uniformidad del pH de un producto farmacéutico de acetilcolina sin
provocar una degradación substancial de la acetilcolina.
Otro objetivo de la invención es proporcionar un
producto oftálmico de acetilcolina mejorado.
Este y otros objetivos y ventajas se alcanzan a
través de un producto farmacéutico, que comprende un recipiente que
incluye:
- una primera cámara, que retiene una solución de diluyente acuoso que consiste en agua y sales;
- una segunda cámara, que retiene un agente farmacéuticamente activo que comprende: acetilcolina,
en el que, al mezclar la solución de la primera
cámara con el contenido de la segunda cámara, el tampón está
presente en una cantidad suficiente para tamponar el pH de la
solución mixta hasta un nivel oftálmicamente aceptable, y en el que
el intervalo de osmolalidad de la solución mixta es de 275 a 330,
que se caracteriza porque dicha solución acuosa retenida en dicha
primera cámara comprende al menos un tampón.
En un compartimento, se almacena acetilcolina. En
un segundo compartimento, se almacena una solución de diluyente
tamponado. Al mezclar el diluyente tamponado, un producto de
acetilcolina tamponado se prepara para inyección.
La invención proporciona un producto de
acetilcolina que tiene un pH final substancialmente constante sin
una degradación substancial de la acetilcolina. El método implica
almacenar una acetilcolina no tamponada separada y una solución
diluyente que se ha tamponado, y mezclar antes de usar.
La figura 1 es una vista en sección lateral de un
recipiente de almacenamiento farmacéutico para acetilcolina, de dos
compartimentos.
Aunque se ha encontrado que los productos
oftálmicos de acetilcolina son muy eficaces en tratamientos
inductores de la miosis post-quirúrgicos, la
susceptibilidad de la acetilcolina a la degradación o la
descomposición provoca dificultades de fabricación significativas.
La acetilcolina es similar a un número de otros ésteres de colina y
ésteres relacionados de ácidos carboxílicos ya que puede sufrir
fácilmente hidrólisis catalizadas ácidas y alcalinas. De acuerdo con
esto, el presente procedimiento comercial de fabricación de
acetilcolina que implica la liofilización (secado por congelación) y
el almacenamiento de la acetilcolina liofilizada en un compartimento
separado trata algunos de los problemas de la descomposición.
Sin embargo, la acetilcolina todavía es
susceptible de alguna descomposición. Debido a su naturaleza
higroscópica, cantidades muy pequeñas de agua pueden adsorberse
después de la liofilización y antes del envasado, y este agua puede
catalizar la descomposición. Aunque esta cantidad de degradación
puede no ser suficiente para provocar problemas de eficacia en el
producto final, cualquier descomposición de acetilcolina genera
ácido acético. Incluso cantidades muy pequeñas de degradación
provocan un desplazamiento substancial en el pH del producto final,
a veces suficiente para disminuir el pH por debajo de 5,0. Puesto
que el producto se inyecta en el ojo, el pH debe mantenerse a un
nivel oftálmicamente aceptable. De acuerdo con esto, existe una
necesidad de mejorar la estabilidad o uniformidad de pH de productos
acuosos de acetilcolina, y la presente invención trata esta
necesidad.
La acetilcolina es susceptible de descomposición
a medida que el pH varía desde neutro hasta un intervalo ácido o
básico. Así, el tamponamiento de la composición de acetilcolina en
su cámara de almacenamiento sería presumiblemente un método para
inhibir la descomposición de acetilcolina y la disminución asociada
de pH procedente del producto de ácido acético. Sin embargo,
bastante inesperadamente, se encontró que la adición de tampón a la
cámara de acetilcolina realmente incrementaba el grado de
descomposición. Aunque cantidades grandes de tampón presumiblemente
podrían controlar el pH del producto final, el tampón provoca
niveles inaceptables de descomposición del fármaco.
Para solucionar el problema, se añadió tampón a
la cámara de almacenamiento de diluyente. De este modo, solo se
produce una pequeña descomposición en la cámara que contiene
acetilcolina. Aunque el pH cambia en la cámara de acetilcolina, una
vez que el diluyente tamponado se mezcla con la acetilcolina, hay
suficiente capacidad tamponadora para llevar el pH hasta un nivel
oftálmicamente aceptable. La solución final se utiliza poco después
de mezclar con diluyente tamponado, de modo que no hay tiempo
suficiente para que la acetilcolina se descomponga substancialmente
debido a la presencia del tampón.
Al mezclar la solución de la primera cámara con
el contenido de la segunda cámara, el tampón está presente
preferiblemente en una cantidad suficiente para tamponar el pH de la
solución mixta hasta un pH de aproximadamente 5,0. Un límite
superior preferido en el pH es aproximadamente 8,2. La cámara de
acetilcolina está preferiblemente substancialmente libre o
totalmente libre de tampón añadido.
Otra modalidad de la invención es un método para
proporcionar un producto farmacéutico estabilizado que incluye
acetilcolina, que comprende las etapas de:
proporcionar en un primer recipiente una solución
de diluyente acuoso que consiste en:
(a) sales;
(b) al menos un tampón;
(c) agua estéril para inyección;
y proporcionar en un segundo recipiente un agente
farmacéuticamente activo que comprende acetilcolina que está libre
de tampón;
en el que al mezclar la solución del primer
recipiente con el contenido del segundo recipiente, el tampón está
presente en una cantidad suficiente para tamponar el pH de la
solución mixta hasta un pH oftálmicamente aceptable, y el intervalo
de osmolalidad de la solución mixta es de 275 a 330.
Una solución activa no tamponada que comprende
acetilcolina, por ejemplo, puede proporcionarse en dicho segundo
recipiente.
En otra modalidad de dicho método, el primer
recipiente está fijado al segundo recipiente.
La Figura 1 ilustra una configuración de un
producto de dos cámaras que es un ejemplo de una configuración de
producto útil de acuerdo con la presente invención. El producto (10)
oftálmico incluye el recipiente (12) que tiene una primera cámara
(14) y una segunda cámara (16), situadas de modo que la primera
cámara (14) está directamente sobre la segunda cámara (16) cuando el
recipiente (12) está en una posición de reposo. Las cámaras se
separan mediante medios (18) de separación, tales como un tapón de
caucho situado en una región estrechada del recipiente (12). Medios
(20) de selladura flexible proporcionan una selladura retirable a la
primera cámara (14). La primera cámara (14) contiene una solución de
diluyente tamponado. La segunda cámara (16) contiene
acetilcolina.
Durante el uso, un especialista en el cuidado
ocular puede rotar y oprimir los medios (20) de selladura generando
de ese modo una presión que desengancha los medios (18) de
separación y permitiendo que la solución de diluyente de la primera
cámara (14) se mezcle con la acetilcolina en la segunda cámara
(16).
La cámara primera o superior incluye sales como
ajustadores de la tonicidad y con otros propósitos. Una composición
preferida de la cámara superior incluye cloruro sódico, cloruro
potásico, hexahidrato de cloruro magnésico, dihidrato de cloruro
cálcico, al menos un tampón y agua estéril para inyección. La
concentración de sales de cloruro está preferiblemente en los
intervalos de aproximadamente 0,005% a 0,10% de cada uno del cloruro
potásico, el hexahidrato de cloruro magnésico y el dihidrato de
cloruro cálcico, basado en el peso del producto final total.
Concentraciones particularmente preferidas están en los intervalos
de aproximadamente 0,04% de cloruro potásico, aproximadamente 0,03%
de hexahidrato de cloruro magnésico y aproximadamente 0,01% de
dihidrato de cloruro cálcico.
La cantidad de diluyente en la cámara superior
puede variar algo, pero es preferiblemente de aproximadamente 1 a 5
mililitros. Una cantidad preferida de diluyente es aproximadamente 2
ml.
El tampón puede seleccionarse del grupo de
tampones que pueden alcanzar un pH oftálmicamente aceptable sin
generar ningún otro perjuicio substancial a la composición. Los
tampones pueden seleccionarse generalmente del grupo que consiste en
acetatos, boratos, fosfatos, carbonato, citratos y mezclas de los
mismos. Los acetatos son un grupo preferido debido a la generación
del ácido acético cuando la acetilcolina se descompone. Un acetato
particularmente preferido es el acetato sódico y una forma
ampliamente disponible es el trihidratado.
La concentración de tampón depende del tampón
seleccionado y del objetivo de alcanzar un pH del producto final que
sea oftálmicamente aceptable. Si se elige acetato sódico como el
tampón, la concentración de acetato sódico puede variar de
aproximadamente 0,05 a 0,5, preferiblemente de aproximadamente 0,10
a 0,30 y más preferiblemente de aproximadamente 0,13 a 0,17 por
ciento en peso.
La cámara segunda o inferior incluirá
acetilcolina, pero puede incluir otros aditivos. Por ejemplo, la
cámara inferior incluye preferiblemente un ajustador de la tonicidad
tal como manitol. Sin embargo, se prefiere evitar la presencia de
tampón con acetilcolina hasta un momento cercano al uso real del
producto mixto final, para minimizar el grado de descomposición de
acetilcolina. Así, la cámara inferior preferiblemente está
substancialmente o completamente libre de tampón añadido.
En una modalidad, la cámara inferior incluye
acetilcolina liofilizada y un ajustador de la tonicidad.
Preferiblemente, la cámara inferior incluye de aproximadamente 0,5 a
5% (de 5 a 50 mg) de acetilcolina liofilizada y de aproximadamente 1
a 10% (de 10 a 100 miligramos) de manitol, basado en porcentajes en
peso de la solución de producto final. En una modalidad preferida,
la cámara inferior incluye aproximadamente 2% (20 mg) de
acetilcolina liofilizada y aproximadamente 5,6% (56 mg) de
manitol.
Típicamente, el manitol se mezcla con la
acetilcolina antes del procedimiento de liofilización. De acuerdo
con esto, la cámara inferior incluye preferiblemente una torta de
acetilcolina liofilizada y manitol.
Las características del producto final están
dictadas, al menos en parte, por la compatibilidad oftálmica. Así el
pH y la osmolalidad son aquellos que son oftálmicamente compatibles.
Un pH de aproximadamente 5,0 a 8,2 es un intervalo preferido,
mientras que un pH de aproximadamente 5,5 a 8,0 es más preferido. Un
intervalo de osmolalidad preferido es de aproximadamente 290 a
310.
Una modalidad adicional de la invención es por lo
tanto un producto farmacéutico oftálmico que
comprende:
comprende:
una primera cámara, que retiene una solución de
diluyente acuoso que consiste en:
de 0,005 a 0,10% de cloruro potásico;
de 0,005 a 0,10% de hexahidrato de cloruro
magnésico;
de 0,005 a 0,10% de dihidrato de cloruro
cálcico;
de 0,05 a 0,50% de acetato sódico; y
agua estéril para inyección, y
una segunda cámara, que retiene un agente
farmacéuticamente activo, que comprende:
de 0,5 a 5% de acetilcolina liofilizada; y
de 1 a 10% de manitol;
en donde, al mezclar la solución de la primera
cámara con el contenido de la segunda cámara, está presente tampón
en una cantidad suficiente para tamponar el pH de la solución mixta
por encima de 5,0, el intervalo de osmolalidad de la solución mixta
es de 275 a 330; y
en donde las concentraciones se basan en los
porcentajes en peso de componentes totales en el producto final que
es una mezcla de la primera cámara y la segunda cámara.
Claims (19)
1. Un producto farmacéutico, que comprende un
recipiente que incluye:
- una primera cámara, que retiene una solución de diluyente acuoso que consiste en agua y sales;
- una segunda cámara, que retiene un agente farmacéuticamente activo que comprende: acetilcolina,
en el que, al mezclar la solución de la primera
cámara con el contenido de la segunda cámara, el tampón está
presente en una cantidad suficiente para tamponar el pH de la
solución mixta hasta un nivel oftálmicamente aceptable, y en el que
el intervalo de osmolalidad de la solución mixta es de 275 a
330,
caracterizado porque dicha solución acuosa
retenida en dicha primera cámara comprende al menos un tampón.
2. Un producto farmacéutico de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que el pH de la solución mixta está por
encima de 5,0.
3. Un producto farmacéutico de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que el tampón se selecciona del grupo que
consiste en acetatos, boratos, fosfatos, carbonato, citratos y
mezclas de los mismos.
4. Un producto farmacéutico de acuerdo con la
reivindicación 3, en el que el tampón incluye al menos un
acetato.
5. Un producto farmacéutico de acuerdo con la
reivindicación 4, en el que el tampón incluye acetato sódico.
6. Un producto farmacéutico de acuerdo con la
reivindicación 5, en el que el acetato sódico está presente a una
concentración de 0,05 a 0,50 por ciento en peso, basado en los
porcentajes en peso de componentes totales en el producto final que
es una mezcla de la primera cámara y la segunda cámara.
7. Un producto farmacéutico de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que dicha solución de diluyente en la
primera cámara consiste en:
cloruro potásico; hexahidrato de cloruro
magnésico; dihidrato de cloruro cálcico; acetato sódico; y agua
estéril para inyección.
8. Un producto farmacéutico de acuerdo con la
reivindicación 7, en el que la primera cámara comprende de 1 a 5
mililitros de una solución que consiste en:
de 0,005 a 0,10% de cloruro potásico;
de 0,005 a 0,10% de hexahidrato de cloruro
magnésico;
de 0,005 a 0,10% de dihidrato de cloruro
cálcico;
de 0,10 a 0,20% de acetato sódico; y
agua estéril para inyección,
en el que las concentraciones se basan en los
porcentajes en peso de componentes totales en el producto final que
es una mezcla de la primera cámara y la segunda cámara.
9. Un producto farmacéutico de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que la segunda cámara comprende acetilcolina
liofilizada y un agente de ajuste de la tonicidad.
10. Un producto farmacéutico de acuerdo con la
reivindicación 9, en el que el agente de ajuste de la tonicidad
incluye manitol.
11. Un producto farmacéutico de acuerdo con la
reivindicación 10, en el que la segunda cámara comprende:
de 0,5% a 5% de acetilcolina liofilizada; y
de 1% a 10% de manitol,
en el que las concentraciones se basan en
porcentajes en peso de componentes totales en el producto final que
es una mezcla de la primera cámara y la segunda cámara.
12. Uso de un producto farmacéutico de acuerdo
con la reivindicación 1, en la preparación de un medicamento para el
tratamiento del ojo después de cirugía de cataratas, queratoplastia
penetrante o iridectomía.
13. Un producto farmacéutico de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que la segunda cámara está libre de
tampón.
14. Un producto farmacéutico oftálmico que
comprende:
una primera cámara, que retiene una solución de
diluyente acuoso que consiste en:
de 0,005 a 0,10% de cloruro potásico;
de 0,005 a 0,10% de hexahidrato de cloruro
magnésico;
de 0,005 a 0,10% de dihidrato de cloruro
cálcico;
de 0,05 a 0,50% de acetato sódico; y
agua estéril para inyección, y
una segunda cámara, que retiene un agente
farmacéuticamente activo, que comprende:
de 0,5 a 5% de acetilcolina liofilizada; y
de 1 a 10% de manitol;
en el que, al mezclar la solución de la primera
cámara con el contenido de la segunda cámara, está presente tampón
en una cantidad suficiente para tamponar el pH de la solución mixta
por encima de 5,0, el intervalo de osmolalidad de la solución mixta
es de 275 a 330; y
en el que las concentraciones se basan en los
porcentajes en peso de componentes totales en el producto final que
es una mezcla de la primera cámara y la segunda cámara.
15. Un método para proporcionar un producto
farmacéutico estabilizado que incluye acetilcolina, que comprende
las etapas de:
proporcionar en un primer recipiente una solución
de diluyente acuoso que consiste en:
(a) sales;
(b) al menos un tampón;
(c) agua estéril para inyección;
y proporcionar en un segundo recipiente un agente
farmacéuticamente activo que comprende acetilcolina que está libre
de tampón;
en el que, al mezclar la solución del primer
recipiente con el contenido del segundo recipiente, el tampón está
presente en una cantidad suficiente para tamponar el pH de la
solución mixta hasta un pH oftálmicamente aceptable, y el intervalo
de osmolalidad de la solución mixta es de 275 a 330.
16. Un método de acuerdo con la reivindicación
15, en el que el primer recipiente está fijado al segundo
recipiente.
17. Un método de acuerdo con la reivindicación
15, en el que el pH de la solución mixta está por encima de 5,0.
18. Un método de acuerdo con la reivindicación
15, en el que el tampón es un acetato.
19. Un método de acuerdo con la reivindicación
18, en el que el tampón es acetato sódico y la concentración es de
0,05 a 0,50 por ciento en peso.
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