ES2235522T3 - Derivados de fenilo sustituido, su preparacion y su uso. - Google Patents

Derivados de fenilo sustituido, su preparacion y su uso.

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ES2235522T3 ES99950505T ES99950505T ES2235522T3 ES 2235522 T3 ES2235522 T3 ES 2235522T3 ES 99950505 T ES99950505 T ES 99950505T ES 99950505 T ES99950505 T ES 99950505T ES 2235522 T3 ES2235522 T3 ES 2235522T3
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Abstract

El compuesto es N-(3, 5-Diclorofenil)-N''-[4-bromo-2-(1H-tetrazol- 5- il)fenil] urea; N-(3, 4-Diclorofenil)-N''-[4-bromo-2-(1-H-tetrazol-5- il)fenil] urea; N-(4-Metil-3-nitrofenil)-N''-[4-bromo-2-(1-H- tetrazol-5-il)fenil] urea; N-(2-Cloro-4-trifluorometilfenil)-N''-[4-bromo-2-(1- H-tetrazol-5-il)fenil] urea; N-(3, 5-Di(trifluorometil)fenil)-N''-[4-bromo-2-(1-H- tetrazol-5-il)fenil] urea; N-(3, 5-Dimetilfenil)-N''-[4-bromo-2-(1-H-tetrazol-5- il)fenil] urea; N-(4-Cloro-3-trifluorometilfenil)-N''-[4-bromo-2- (1H-tetrazol-5-il)fenil] urea; o una sal de adición farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

Derivados de fenilo sustituido, su preparación y su uso.
La presente invención se refiere a nuevos derivados de fenilo sustituido que son potentes bloqueadores de canal de cloruro y como tales útiles en el tratamiento de la anemia falciforme, edema cerebral que sigue a la isquemia, o tumores, diarrea, hipertensión (diurético), trastornos metabólicos óseos, trastornos asociados con los osteoclastos y para la reducción de la presión intraocular con vistas al tratamiento de trastornos tales como el glaucoma.
Antecedentes
Los canales de cloruro desempeñan una amplia variedad de funciones celulares específicas. Así, los canales de cloruro contribuyen a la función normal de las células de los músculos esqueléticos y lisos. Es sabido que los bloqueadores de los canales de cloruro son útiles en el tratamiento del edema cerebral que sigue a la isquemia, o tumores, diarrea, hipertensión (diurético), anemia falciforme, trastornos metabólicos óseos, cánceres metastásicos de los huesos y en general trastornos asociados con los osteoclastos y así como para la reducción de la presión intraocular en trastornos tales como el glaucoma. Los compuestos de la invención pueden ser también útiles en el tratamiento de condiciones alérgicas e inflamatorias y para promover la cicatrización de las heridas.
Anemia falciforme
El uso de bloqueadores de los canales de cloruro para el tratamiento de la anemia falciforme constituye un nuevo enfoque terapéutico.
La anemia falciforme y la existencia de hemoglobina falciforme fue la primera enfermedad genética que se comprendió a nivel molecular. El defecto genético subyacente en la anemia falciforme produce la sustitución de un aminoácido sencillo dando lugar a una hemoglobina mutante, hemoglobina falciforme.
Las manifestaciones físicas de la enfermedad de células falciformes es la anemia y dolorosas crisis isquémicas debidas a la oclusión de la microcirculación por eritrocitos deformados (células falciformes). La causa primaria de la deformación y distorsión de los eritrocitos falciformes (o drepanocitosis) es una polimerización y gelación reversible de la hemoglobina falciforme inducida a las bajas tensiones de oxígeno prevalentes en tejidos metabólicamente activos. Las células falciformes se caracterizan también por una permeabilidad de cationes mejorada, dando lugar al agotamiento de los cationes y a la deshidratación celular. Dado que el tiempo de retardo para la polimerización ha sido descrito como una función extremadamente pendiente de la concentración misma de hemoglobina falciforme, todo descenso en el volumen de las células incrementará considerablemente la probabilidad de que se formen células falciformes y de este modo provoquen la oclusión de los vasos. Los compuestos que bloquean la pérdida de sales y volumen (agua) inducida por la desoxigenación pueden retardar el proceso de formación de células falciformes en un grado suficiente para evitar la oclusión por el paso de los eritrocitos falciformes a través de tejido metabólicamente activo. Se ha estimado que un tiempo de retardo de solamente 10 segundos puede resultar suficiente.
Se ha sugerido que varios canales de iones de membranas y transportadores presentes en los eritrocitos normales participan en las permeabilidades de membranas alteradas de las células falciformes. La hipótesis favorecida ha sido la estimulación del canal K+ activado por Ca^{2+} y varios bloqueadores de este canal han sido sugeridos como agentes terapéuticos para el tratamiento de la anemia falciforme (Effects of Cetiedil on Monovalent Cation Permeability in the Erythrocyte: An explanation for the Efficacy of Cetiedil in the treatment of Sickle Cell Anaemia, Berkowitz, L.R. Orringer, E.P. Blood cells, (283-288 (1982) y patente USA nº 5.273.992).
Dado que el eflujo de K+ a través de un canal K debe ir seguido por un eflujo igual de Cl^{-} para mantener la electroneutralidad, el bloqueo de los canales de cloruro de eritrocitos debería ser tan efectivo que bloquease los canales K mismos. Una ventaja del uso de los bloqueadores del canal de cloruro es que la pérdida de sal que puede ocurrir debido a la activación de tipos desconocidos de canal K se bloqueará también indirectamente.
Los compuestos de la presente invención son potentes bloqueadores de los canales de cloruro como se determina por mediciones concomitantes de los flujos netos conductores de cloruro y potenciales de membrana en suspensiones de eritrocitos, y por consiguiente se predice que los compuestos son útiles en el tratamiento de la enfermedad falciforme.
Osteoporosis y otros trastornos asociados con los osteoclastos
El tejido óseo es renovado constantemente por la actividad controlada de dos tipos de células, los osteoblastos, que establecen la nueva masa ósea, y los osteoclastos, que degradan y reabsorben el tejido óseo por secrección de enzimas proteolíticos tales como catepsina así como ácido, en particular HCl sobre la superficie del hueso. En la osteoporosis el balance entre la degradación y la síntesis se ve gravemente perturbado, lo que da lugar a una pérdida progresiva de material óseo y al debilitamiento gradual del esqueleto. Clínicamente, estudios de sustitución hormonal han demostrado que el descenso en los niveles de estrógeno al aparecer la menopausia constituye un importante factor hormonal para provocar la enfermedad. En estudios in vitro se ha puesto de manifiesto que los osteoclastos constituyen importantes células diana para el estrógeno (es decir, Mano y cols. Biochen Biophys. Res. Commun. 223(3), 637-642, 1996) y que la hormona inhibe la activación de reabsorción ósea de los osteoclastos vía inducción de apoptosis de osteoclastos (Kameda y cols. I. Exp. Med., 186(4), 489-495, 1997) y/o vía la capacidad de resorción alterada de las células individuales. Por consiguiente, el principal efecto estrógeno en el metabolismo óseo parece ser una inhibición de la degradación ósea por un efecto directo en los osteoclastos.
Fisiología de los osteoclastos
Como alternativa a la sustitución hormonal, la regulación de la actividad productora de ácidos osteoclastos por moduladores de transportadores de membrana es una posibilidad atractiva pero no ensayada todavía clínicamente. El proceso fisiológico por el que los osteoclastos segregan HCl -un acontecimiento clave en la reabsorción ósea- es relativamente bien comprendido y es conceptualmente similar al transporte epitelial. Igual que las células epiteliales, los osteoclastos son células morfológicamente muy polarizadas con transportadores de membrana asimétricamente distribuidos entre la membrana fruncida enfrentada al hueso y la membrana exterior lisa. En la frontera entre los segmentos de membrana fruncida y lisa, el osteoclasto está fuertemente unido a la superficie del hueso, creando así una cavidad sellada entre la célula y la superficie del hueso. Se forman picaduras por debajo de la cavidad como resultado de la desmineralización inducida por HCl y la descomposición enzimática de la matriz del hueso.
El acontecimiento final en la secreción de HCl de osteoclastos a través de la membrana fruncida es un transporte activo de H^{+} por una bomba protónica de tipo vacuolar y un transporte pasivo de Cl^{-} mediado vía un canal Cl^{-} de rectificación hacia el exterior. Debido a la secreción de HCl tiende a aumentar el pH intracelular y Cl^{-} tiende a disminuir, lo que -si se dejase que ocurriera- conduciría rápidamente al cese de la secreción de ácido. Los osteoclastos poseen dos importantes sistemas de apoyo destinados a mantener un suministro constante de H^{+} y Cl^{-} intracelular para los transportadores de membrana fruncida. En primer lugar, la célula contiene concentraciones muy altas del enzima citosólico anhidrasa carbónica II, que cataliza la lenta hidratación normalmente muy lenta de CO_{2} en H_{2}CO_{3}, una molécula que se disocia espontáneamente para formar H^{+} y HCO^{-}_{3}. En segundo lugar, la membrana exterior del osteoclasto está rellena con transportadores (AE2), que median el intercambio obligatorio Cl^{-}/HCO^{-}_{3}. Por consiguiente, HCO^{-}_{3} producido por el enzima anhidrasa carbónica es intercambiado con Cl^{-} extracelular. Aparte de los eritrocitos, los osteoclastos son el tipo de célula de mamífero que tiene el más alto nivel de expresión de esta proteína.
En conclusión, la bomba de protones y el canal de Cl^{-} son alimentados por H^{+} y Cl^{-} respectivamente, vía la actividad concertada de la anhidrasa carbónica y el cambiador de aniones.
Intervención farmacológica posible
En principio, cualquiera de las cuatro proteínas descritas más arriba que están directamente implicadas en la secrección transcelular de HCl son dianas válidas para interferencia con las propiedades de resorción de los osteoclastos.
Se puede conseguir el bloqueo directo de la bomba de protones con el antibiótico bafilomicina A1, que es un inhibidor reversible, extremadamente potente, mientras que el omeprazol -un inhibidor irreversible de la bomba de protones responsable de la producción de ácido en el estómago- es ineficaz. In vitro, la bafilomicina A1 elimina completamente la resorción del hueso en el test de formación de picaduras del ensayo de lonja de hueso (Ohba y cols, FEBS lett. 387(2-3), 175-178, 1996). In vivo, el compuesto disminuye la degradación ósea en ratas jóvenes en crecimiento (Keeling y cols. Ann. N.Y. Acad. Sci. 834, 600-108 1997). La aplicabilidad general del compuesto es limitada debido a su toxicidad, que puede ser debida a la inhibición indeseada de las bombas de protones en otras áreas del cuerpo. Existen subtipos de la bomba de protones vacuolar, sin embargo, no se sabe si será posible obtener selectividad farmacológica entre estas isoformas.
La inhibición del enzima anhidrasa carbónica con acetacolamida es efectiva in vitro en el ensayo de formación de picaduras (Ohba y cols, FEBS lett. 387(2-3), 175-178, 1996). Se han usado previamente como agentes diuréticos varios inhibidores de los enzimas de anhidrasa carbónica del riñón.
Es bien sabido que la habilidad de los osteoclastos para la resorción del hueso está altamente correlacionada con la expresión del canal Cl de membrana fruncida (Schlesinger y cols. Jour. Biol. Chem., 272(30), 18636-18643, 1997). Sólo se puede conseguir el bloqueo de los canales Cl de frontera fruncida con concentraciones muy elevadas de estilbeno-sulfonatos como DIDS, lo que permite conclusiones firmes acerca de la eficacia de un bloqueo selectivo cuestionable, en especial dado que los estilbenos bloquearán más probablemente el intercambio de aniones incluso mejor que el canal Cl.
Un bloqueo del cambiador de aniones en osteoclastos será también un sitio regulador para actividad de los osteoclastos opcionalmente en combinación con bloqueo del canal cloruro concomitante al bloqueo de ambos canales o bloqueo de uno solo de los canales.
También está solidamente establecido que los osteoclastos están implicados en otros trastornos relacionados con el tejido óseo (es decir, Clohisy y cols., J. Orthop. Res. 14(3), 396-702, 1996) y la intervención con la actividad de osteoclastos es muy probable que impida estos tipos de trastornos. Los compuestos de la presente invención administrados solos así como en combinación con otros tratamientos bien conocidos de enfermedades relacionadas con el metabolismo óseo tendrán un efecto en estas enfermedades.
Los compuestos de la presente invención son potentes bloqueadores de los canales de cloruro y son también el cambiador de aniones, medido por medición concomitante de flujos netos conductores de potenciales de cloruro y membranas en suspensiones de eritrocitos, y se ha predicho por consiguiente que los compuestos son útiles en el tratamiento de la enfermedad falciforme, osteoporosis y así como otros trastornos relacionados con los osteoclástos.
Técnica anterior
Ya han sido descritos varios bloqueadores de canal cloruro y el uso de los mismos.
Pflügers Arch (1986), 407 (suppl. 2), páginas 128-141) describe varios compuestos que tienen actividad bloqueadora del canal cloruro. Un compuesto muy potente aquí descrito es el ácido 5-nitro-2-(3-fenilpropilamino)benzoico. El uso de los bloqueadores del canal de cloruro para el tratamiento de la anemia falciforme no ha sido descrito aquí.
La patente US nº4.889.612 describe derivados del Calixareno y su uso como bloqueadores del canal de cloruro.
La patente US nº 4.994.493 describe ciertos derivados del ácido 5-nitrobenzoico y su uso en el tratamiento del edema cerebral.
WO 96/16647 describe el uso de bloqueadores del canal de cloruro para reducir la presión intraocular y específicamente el uso de bloqueadores del canal de cloruro para el tratamiento del glaucoma.
WO 97/45400 describe otros derivados de fenilo como bloqueadores de los canales de cloruro.
WO 99/32463 describe la inhibición de p38 kinasa usando difenil ureas simétricas y no simétricas.
WO 98/47879 describe derivados de fenilo sustituidos, su preparación y utilización.
La presente invención se refiere a una serie de derivados de fenilo sustituidos que son potentes bloqueadores del canal de cloruro, y su uso en el tratamiento de la anemia falciforme y la osteoporosis así como otros trastornos metabólicos óseos. Los compuestos de la presente invención son nuevos y diferentes tanto en los patrones de sustitución como en propiedades farmacodinámicas tales como comportamiento cinético, biodisponibilidad, solubilidad y eficacia.
Objetos de la invención
Es un objeto de la presente invención proporcionar nuevos derivados de fenilo sustituidos y sus sales farmacéuticamente aceptables que son útiles en el tratamiento de trastornos o enfermedades que responden al bloqueo de los canales de cloruro.
Otro objeto más de la presente invención es proporcionar un método de tratamiento de trastornos o enfermedades que responden al bloqueo de los canales de cloruro, tales como, por ejemplo el edema cerebral que sigue a la isquemia, o tumores, diarrea, hipertensión (diurético), glaucoma y en particular anemia falciforme y osteoporosis.
Sumario de la invención
La invención comprende pues, entre otros, solos o en combinación:
Un compuesto que es
N-(3,5-Diclorofenil)-N'-[4-bromo-2-(1H-tetrazol-5-il)fenil]urea;
N-(3,4-Diclorofenil)-N'-[4-bromo-2-(1-H-tetrazol-5-il)fenil]urea;
N-(4-Metil-3-nitrofenil)-N'-[4-bromo-2-(1-H-tetrazol-5-il)fenil]urea;
N-(2-Cloro-4-trifluorometilfenil)-N'-[4-bromo-2-(1-H-tetrazol-5-il)fenil]urea;
N-(3,5-Di(trifluorometil)fenil)-N'-[4-bromo-2-(1-H-tetrazol-5-il)fenil]urea;
N-(3,5-Dimetilfenil)-N'-[4-bromo-2-(1-H-tetrazol-5-il)fenil]urea;
N-(4-Cloro-3-trifluorometilfenil)-N'-[4-bromo-2-(1H-tetrazol-5-il)fenil]urea;
o una sal de adición farmacéuticamente aceptable del mismo;
una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto como cualquiera de los anteriormente indicados o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo junto con por lo menos un vehículo o diluente farmacéuticamente aceptable;
el uso de un compuesto como los citados anteriormente para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de un trastorno o enfermedad de un cuerpo de animal vivo, incluyendo un ser humano, cuyo trastorno y enfermedad responde al bloqueo de los canales de cloruro.
Descripción detallada de la invención
La invención comprende un aspecto preferido un compuesto que es
N-(3,5-Diclorofenil)-N'-[4-bromo-2-(1H-tetrazol-5-il)fenil]urea;
N-(3,4-Diclorofenil)-N'-[4-bromo-2-(1-H-tetrazol-5-il)fenil]urea;
N-(4-Metil-3-nitrofenil)-N'-[4-bromo-2-(1-H-tetrazol-5-il)fenil]urea;
N-(2-Cloro-4-trifluorometilfenil)-N'-[4-bromo-2-(1-H-tetrazol-5-il)fenil]urea;
N-(3,5-Di(trifluorometil)fenil)-N'-[4-bromo-2-(1-H-tetrazol-5-il)fenil]urea;
N-(3,5-Dimetilfenil)-N'-[4-bromo-2-(1-H-tetrazol-5-il)fenil]urea;
N-(4-Cloro-3-trifluorometilfenil)-N'-[4-bromo-2-(1H-tetrazol-5-il)fenil]urea;
y sales de adición farmacéuticamente aceptables de cualquiera de los compuestos citados anteriormente.
Ejemplos de sales de adición farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la invención incluyen las sales de adición de ácidos inorgánicos y orgánicos tales como el clorhidrato, bromhidrato, fosfato, nitrato, perclorato, sulfato, citrato, lactato, tartrato, maleato, fumarato, mandelato, benzoato, ascorbato, cinamato, bencenosulfonato, metanosulfonato, estearato, succinato, glutamato, glicolato, tolueno-p-sulfonato, formato, malonato, naftaleno-2-sulfonato, salicilato y el acetato. Tales sales son formadas por procedimientos bien conocidos en la especialidad.
Otros ácido tales como el ácido oxálico, aunque no son por sí mismos farmacéuticamente aceptables, pueden ser útiles en la preparación de sales útiles como intermedios para obtener compuestos de la invención y sus sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos de esta invención pueden presentarse en formas tanto no solvatadas como solvatadas con disolventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol y similares. En general, las formas solvatadas son consideradas equivalentes de las formas no solvatadas para los fines de esta invención.
Isómeros estéricos
Los expertos en la materia comprenderán que los compuestos de la presente invención contienen varios centros quirales y que tales compuestos se presentan bajo la forma de isómeros (es decir, enantiómeros). La invención incluye todos estos isómeros y cualquiera de sus mezclas incluyendo las mezclas racémicas.
Algunos de los compuestos de la presente invención se presentan en formas (+) y (-) así como en formas racémicas. Las formas racémicas pueden resolverse en las antípodas ópticas por métodos conocidos, por ejemplo, por separación de sus sales diastereómeras con un ácido ópticamente activo, y liberando el compuesto de amina ópticamente activo por tratamiento con una base. Otro método para resolver los racematos en las antípodas ópticas se basa en la cromatografía sobre una matriz ópticamente activa. Los compuestos racémicos de la presente invención pueden resolverse por tanto en sus antípodas ópticos, es decir, por cristalización fraccional de sales d- o I-(tartratos, mandelatos, o canforsulfonato) por ejemplo. Los compuestos de la presente invención pueden resolverse también por la formación de amidas diastereómeras por reacción de los compuestos de la presente invención con un ácido carboxílico activado ópticamente activo tal como el derivado de (+) o (-) fenilalanina, (+) o (-) fenilglicina, (+) o (-) ácido canfánico o por la formación de carbamatos diastereómeros por reacción de los compuestos de la presente invención con un cloroformato ópticamente activo o similar.
Puede usarse métodos adicionales para la resolución de isómeros ópticos, conocidos por los expertos en la materia, y los mismos resultarán evidentes para el especialista de nivel medio. Tales métodos incluyen los discutidos por J. Jaques, A. Collet, y S. Wilen en "Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley & Sons, New York (1981).
Método de preparación
Los compuestos de la invención pueden prepararse de numerosos modos. Los compuestos de la invención y sus derivados farmacéuticamente aceptables pueden prepararse por consiguiente por cualquier método (descrito más arriba o conocido en la especialidad para la preparación de compuestos de estructura análoga y como se muestra en los ejemplos representativos que siguen.
Biología
Los compuestos de la presente invención constituyen potentes bloqueadores de los canales de cloruro en eritrocitos de células normales así como falciformes. La habilidad de los compuestos para bloquear los canales de cloruro de los eritrocitos no puede demostrarse por mediciones clásicas electrofisiológicas tales como el apriete con parche, puesto que la conductancia unitaria del canal es inferior al límite de detección de estas técnicas.
Por consiguiente, se llevaron a cabo experimentos de respuesta a todas las dosis por mediciones concomitantes de flujos netos conductores de potenciales de Cl^{-} (J_{Cl}) y de membrana (V_{m}). En suspensiones de eritrocitos (Bennekou, P. y Christophersen, P. (1986), Flux ratio of Valinomycin - Mediated K^{+} Fluxes across the Human Red Cell Membrane in the presence of the Protronophore CCCP. J. Membrane Biol. 93, 221-227).
Se calcularon las conductancias Cl^{-} de membrana (G_{Cl}) por la siguiente ecuación (Hodgkin, A. L. and Huxley, A. F. (1952). The component of membrane conductance in the giant axon for Loligo. J. Physiol. Lond. 916, 449-472):
G_{Cl} = \frac{F\text{*} \ J_{Cl}}{(V_{m} \ - \ E_{Cl})}
donde F es la constante de Faraday, E_{Cl} es el potencial de Nemst para el ion Cl.
La administración de 3-trifluorometilfenil-2-carboxifenil urea a una suspensión de eritrocitos normales bloqueó G_{Cl} más del 95% con un valor K_{D} de 1,3 \muM. El compuesto equipotencialmente bloqueó G_{Cl} de eritrocitos de células homocigotosas tanto oxigenadas como desoxigenadas.
El valor K_{D} para N-(3-trifluorometilfenil)-N'-(4'-N-N-dimetilsulfamoil-2-1-H-tetrazol-5-il)4-bifenil)urea en este test fue 0,3 \muM.
Los compuestos de la presente invención son útiles como bloqueadores de la actividad de degradación ósea de los osteoclastos. Para medir la actividad de los compuestos puede usarse diferentes ensayos de inhibición de osteoclastos conocidos en la especialidad.
Composiciones farmacéuticas
Aunque es posible que, para usar en terapia, pueda administrarse un compuesto de la invención como producto químico en bruto, es preferible presentar el ingrediente activo en forma de formulación farmacéutica. Opcionalmente, los compuesto de la invención puede administrarse junto a otro compuesto terapéutico. Este puede presentarse opcionalmente bajo la forma de una composición farmacéutica que contiene más de un compuesto.
La invención proporciona pues también formulaciones farmacéuticas comprendiendo un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable o derivado de la misma junto con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables para la misma y, opcionalmente, otros ingredientes terapéuticos y/o profilácticos. Los vehículos pueden ser "aceptables", es decir, ser compatibles con los otros ingredientes de la formulación y no deletéreos para el receptor de los mismos.
Las formulaciones farmacéuticas incluyen aquellas que sean apropiadas para administración oral, rectal, nasal, tópica (incluida bucal y sublingual), vaginal o parenteral (incluida intramuscular, subcutánea e intravenosa) o en una forma apropiada para su administración por inhalación o insuflación.
Los compuestos de la invención, junto con un adyuvante, vehículo o diluente convencional, pueden ponerse por tanto en forma de composiciones farmacéuticas y dosis unitarias de las mismas, y en tal forma pueden emplearse como sólidos, tales como comprimidos o cápsulas llenas, o líquidos tales como soluciones, suspensiones, emulsiones, elixires, o cápsulas llenas con los mismos, todos para uso oral, en forma de supositorios para administración rectal o en forma de soluciones estériles inyectables para uso parenteral (incluido subcutáneo). Tales composiciones farmacéuticas y sus formas de dosificación unitarias pueden comprender ingredientes convencionales en proporciones usuales, con o sin compuestos o principios activos adicionales y tales formas de dosificación unitaria pueden contener cualquier cantidad efectiva apropiada del ingrediente activo de conformidad con la gama de dosificación diaria que se desea emplear. Formulaciones conteniendo diez (10) miligramos de ingrediente activo o, más generalmente, de 0,1 a cien (100) miligramos por comprimido, son por consiguiente formas de dosificación unitaria representativas, apropiadas.
Los compuestos de la presente invención pueden administrarse en una amplia variedad de formas de dosificación oral y parenteral. Resultará obvio para los expertos en la materia que las siguientes formas de dosificación pueden comprender, como componente activo, ya sea un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la invención.
Para preparar composiciones farmacéuticas a partir de los compuestos de la presente invención, los vehículos farmacéuticamente aceptables pueden ser sólidos o líquidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen los polvos, comprimidos, píldoras, cápsulas, sellos, supositorios; y gránulos dispersables. Un vehículo sólido puede ser una o más sustancias que pueden actuar también como diluentes, agentes aromatizantes, solubilizadores, lubricantes, agentes de suspensión, ligantes, conservantes, agentes desintegradores de comprimidos, o un material de encapsulación.
En polvos, el vehículo es un sólido finamente dividido que se presenta en una mezcla con el componente activo finamente dividido.
En comprimidos, el componente activo está mezclado con el vehículo que tiene la capacidad ligante necesaria en proporciones apropiadas y compactado en la forma y tamaño deseados.
Los polvos y comprimidos contienen preferiblemente de cinco o diez a aproximadamente setenta por ciento del compuesto activo. Son vehículos apropiados el carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, peptina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, una cera de bajo punto de fusión, manteca de cacao y similares. El término "preparación" pretende incluir la formulación del compuesto activo con material de encapsulación como vehículo previendo una cápsula en la que el componente activo, con o sin vehículos, está rodeado por un vehículo, que está así en asociación con el mismo. De forma similar se incluye los sellos y grageas. Los comprimidos, polvos, cápsulas, píldoras, sellos y grageas pueden usarse como formas sólidas apropiadas para administración oral.
Para preparar supositorios se funde primeramente una cera de bajo punto de fusión, tal como una mezcla de glicéridos de ácido graso o manteca de cacao, y el compuesto activo se dispersa de forma homogénea en ella, tal como por remoción. Luego se vierte la mezcla homogénea fundida en moldes de tamaño conveniente, se deja enfriar y de este modo se solidifica.
Las formulaciones apropiadas para administración vaginal pueden presentarse en forma de pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o aerosoles conteniendo además del ingrediente activo vehículos conocidos como apropiados en la especialidad.
La formas de preparación líquidas incluyen soluciones, suspensiones, y emulsiones, por ejemplo, agua o soluciones de agua-propilenglicol. Por ejemplo, las preparaciones líquidas de inyección parenteral pueden formularse como soluciones en polietilenglicol acuoso.
Los compuestos de acuerdo con la presente invención pueden formularse por tanto para administración parenteral (es decir, por inyección, por ejemplo bolo de inyección o infusión continua) y pueden presentarse en forma de dosificación unitaria en ampollas, jeringas previamente llenadas, infusión en pequeño volumen o en envases multidosis con un conservante añadido. Las composiciones pueden presentarse bajo formas tales como suspensiones, soluciones, o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión, estabilización y/o dispersión. Alternativamente, el ingrediente activo puede presentarse en forma de polvo, obtenido por aislamiento aséptico de sólido estéril o por liofilización de la solución, para constitución con un vehículo apropiado, por ejemplo, agua estéril libre de pirógenos, antes del uso.
Las soluciones acuosas apropiadas para uso oral pueden prepararse por disolución del componente activo en agua y añadiendo colorantes, aromas, agentes estabilizadores y espesantes apropiados, según se desee.
Las suspensiones acuosas apropiadas para uso oral pueden realizarse dispersando en agua el componente activo finamente dividido con material viscoso, tal como gomas naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, u otros agentes de suspensión bien conocidos.
Están también incluidas las preparaciones en forma sólida que están destinadas a convertirse, un poco antes de su uso, en preparaciones en forma líquida para administración oral. Tales formas líquidas incluyen las soluciones, suspensiones, y emulsiones. Estas preparaciones pueden contener, además del componente activo, colorante, aromas, estabilizadores, tampones, edulcorantes artificiales y naturales, dispersantes, espesantes, agentes solubilizadores, y similares.
Para administración tópica sobre la epidermis, los compuestos de acuerdo con la invención pueden formularse en forma de ungüentos, cremas y lociones, o como parche transdérmico. Los ungüentos o cremas, por ejemplo, pueden formularse con una base acuosa u oleosa con la adición de agentes espesantes y/o gelificantes apropiados. Las lociones pueden formularse con una base acuosa u oleosa y contendrán también en general uno o más agentes emulsionantes, agentes estabilizadores, agentes dispersantes, agentes de suspensión, agentes espesantes o agentes coloran-
tes.
Las formulaciones apropiadas para administración típica en la boca incluyen las grageas que comprenden el agente activo en una base aromatizada, usualmente sucrosa y acacia o tragacanto; pastillas comprendiendo el ingrediente activo en una base inerte tal como gelatina y glicerina o sucrosa y acacia, y colutorios comprendiendo el ingrediente activo en un vehículo líquido apropiado.
Las soluciones o suspensiones se aplican directamente a la cavidad nasal por medios convencionales, por ejemplo, con un gotero, pipeta o spray. Las formulaciones pueden presentarse en forma de dosis sencilla o multidosis. En el ultimo caso de un gotero o pipeta, esto puede conseguirse por la administración al paciente de un volumen predeterminado apropiado de la solución o suspensión. En el caso de un spray, esto puede conseguirse, por ejemplo, por medio de un bomba de spray atomizador de dosificación.
La administración al tracto respiratorio puede conseguirse también por medio de una formulación en aerosol en la que el ingrediente activo se presenta en un envase presurizado con un propelente apropiado tal como clorofluorocarbono (CFC) por ejemplo diclorodifluorometano, triclorofluorometano, o diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas apropiado. El aerosol puede contener también convenientemente un tensioactivo tal como lecitina. La dosis de medicamento puede controlarse previendo una válvula dosificadora.
Alternativamente, los ingredientes activos pueden presentarse bajo la forma del polvo seco, por ejemplo, una mezcla en polvo de un compuesto en una base de polvo apropiada tal como lactosa, almidón, derivados del almidón tales como hidroxipropilmetil celulosa y polivinilpirrolidona (PVP). Convenientemente, el vehículo en polvo formará un gel en la cavidad nasal. La composición de polvo puede presentarse en forma de dosificación unitaria, por ejemplo, en cápsulas o cartuchos de, por ejemplo, gelatina, o paquetes "blister" de los que se puede administrar el polvo por medio de un inhalador.
En formulaciones destinadas para su administración al tracto respiratorio, incluyendo las formulaciones intranasales, el compuesto tendrá generalmente un tamaño de partícula pequeño, por ejemplo, del orden de 5 micras o menos. Tal tamaño de partícula puede obtenerse por medios conocidos en la especialidad, por ejemplo por micronización. Cuando se desee, puede emplearse formulaciones adaptadas para dar una liberación prolongada del ingrediente activo.
Las preparaciones farmacéuticas se presentan preferiblemente en formas de dosificación unitarias. En tal forma, la preparación está subdividida en dosis unitarias que contiene cantidades apropiadas del componente activo. La forma de dosificación unitaria puede ser una preparación envasada, conteniendo el envase cantidades discretas de preparación, tales como comprimidos empaquetados, cápsulas, y polvos en viales o ampollas. La forma de dosificación unitaria puede ser también una cápsula, comprimido, sello o gragea misma, o puede ser el número apropiado de cualquiera de éstos en forma empaquetada.
Los comprimidos o cápsulas para administración oral y líquidos para administración intravenosa son las composiciones preferidas.
Métodos de tratamiento
Los compuestos de la presente invención son muy útiles en el tratamiento de la anemia falciforme, edema cerebral que sigue a la isquemia, o tumores, diarrea, hipertensión (diurético), trastornos metabólicos óseos, trastornos asociados con los osteoclastos y glaucoma debido a su potente actividad bloqueadora del canal de cloruro. Estas propiedades hacen a los compuestos de esta invención extremadamente útiles en el tratamiento de la anemia falciforme, edema cerebral que sigue a la isquemia, o tumores, diarrea, hipertensión (diurético), trastornos metabólicos óseos, trastornos asociados con los osteoclastos y glaucoma, así como otros trastornos sensibles a la actividad bloqueadora del canal de cloruro de los compuestos de la presente invención. Los compuestos de esta invención pueden administrarse por consiguiente a un cuerpo de animal vivo, incluido un ser humano, que necesite tratamiento, alivio, o eliminación de una indicación asociado con/o que responde a la actividad bloqueadora del canal de cloruro. Esto incluye especialmente la anemia falciforme, edema cerebral que sigue a la isquemia, o tumores, diarrea, hipertensión (diurético), trastornos metabólicos óseos, trastornos asociados con los osteoclastos y glaucoma.
Las gamas de dosificación apropiadas son 0,1-500 miligramos al día, y especialmente 10-70 miligramos al día, administrados una o dos veces al día, dependiendo como es usual del modo exacto de administración, la forma en que se administre, la indicación a la que se dirija la administración, el sujeto implicado y el peso corporal del mismo, y además la preferencia y experiencia del médico o veterinario responsables. Cuando se administra en combinación con compuestos conocidos en la especialidad para el tratamiento de las enfermedades, se puede reducir la posolo-
gía.
La invención comprende pues solo o en combinación, lo siguiente:
el uso de cualquiera de los compuestos mencionados más arriba para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de la anemia falciforme, edema cerebral que sigue a la isquemia, o tumores, diarrea, hipertensión (diurético), trastornos metabólicos óseos, glaucoma, condiciones alérgicas o inflamatorias o cicatrización de úlceras;
el uso de cualquiera de los compuestos antes citados combinado con el uso de otros compuestos controladores del metabolismo óseo para el tratamiento de trastornos o condiciones metabólicos óseos;
el uso como se indica más arriba, en el que los compuestos conocidos son bis fosfonatos tales como etidronato, pamidronato, o cloronato opcionalmente combinados con calcio; compuestos activos receptores de estrógenos tal como estrógeno, es decir, estradiol y etiloestradiol, calcitonina, 1,25-dihidroxivitamina D y sus metabolitos, fluoruro, hormona del crecimiento, hormona paratiroidea; triyodo-tirosina, inhibidores de proteasa, es decir, enzimas degradadores del colágeno o agentes terapéuticos para el cáncer.
En el contexto de esta invención un trastorno o enfermedad metabólica ósea cubre cualquier desviación en la formación del hueso y/o resorción del hueso tal como enfermedades y trastornos asociados con los osteoclastos, disminución de la masa ósea relacionada con la edad, osteoporosis, osteopenia, osteogénesis imperfecta, osteopetrosis, osteoesclerosis, enfermedad de Paget del hueso, cánceres metastasizadores del hueso, osteomielitis, osteonecrosis, fluorosis, tumores óseos, etc., y cubre en general todos los tipos clínicos de las enfermedades mencionadas.
En el contexto de esta invención, los compuestos conocidos para el tratamiento de los trastornos metabólicos óseos incluyen los bisfosfonatos tales como etidronato, pamidronato, compuestos ligantes receptores de estrógenos tales como estrógeno, es decir, estradiol y etiloestradiol, calcitonina, 1,25-dihidroxivitamina D y sus metabolitos, fluoruro, hormona del crecimiento, hormona paratiroidea; triyodo-tirosina, agentes terapéuticos para el cáncer e inhibidores de los enzimas degradadores del colágeno tales como inhibidores de proteasa.
En el contexto de esta invención, el método de tratamiento de un trastorno o enfermedad de un cuerpo de animal vivo incluyendo un ser humano, comprende la administración de un compuesto de la invención opcionalmente junto con un compuesto conocido y administrar opcionalmente el o los compuestos en una dosis reducida.
El tratamiento de las enfermedades y trastornos puede ser en tratamiento crónico o de larga duración así como un tratamiento de crisis repentina en la enfermedad y trastorno.
Los siguientes ejemplos ilustrarán más la invención, no obstante, no han de ser considerados como limitativos.
Ejemplo
1N-3-Trifluorometilfenil-N-2-carboxifenil urea
Se removieron 3-trifluorometilfenil isocianato (1,87g, 10 mmol) y ácido 2-aminobenzoico (1,37g, 10 mmol) en tolueno (50 mL) hasta que se había consumido el ácido 2-aminobenzoico. El producto se separó por filtración. Punto de fusión 171-172ºC.
De forma análoga se prepararon los siguientes compuestos:
N-(3,5-Diclorofenil)-N'-[4-bromo-2-(1H-tetrazol-5-il)fenil]urea. Punto de fusión 246-255ºC
N-(3,4-Diclorofenil)-N'-[4-bromo-2-(1-H-tetrazol-5-il)fenil]urea. Punto de fusión 228-231ºC.
N-(4-Metil-3-nitrofenil)-N'-[4-bromo-2-(1-H-tetrazol-5-il)fenil]urea. Punto de fusión 231-234ºC.
N-(2-Cloro-4-trifluorometilfenil)-N'-[4-bromo-2-(1-H-tetrazol-5-il)fenil]urea. Punto de fusión 269-271ºC.
N-(3,5-Di(trifluorometil)fenil)-N'-[4-bromo-2-(1-H-tetrazol-5-il)fenil]urea. Punto de fusión 268-271ºC.
N-(3,5-Dimetilfenil)-N'-[4-bromo-2-(1-H-tetrazol-5-il)fenil]urea. Punto de fusión 258-268ºC.
N-(4-Cloro-3-trifluorometilfenil)-N'-[4-bromo-2-(1H-tetrazol-5-il)fenil]urea. Punto de fusión 259-261ºC.
Ejemplo 2
(Intermedio)
5-(2-Aminofenil)-1-H-tetrazol
Se mezclaron 2-aminobenzonitrilo (9,44 g, 80 mmol), azida sódica, (6,24 g, 0,1 mol), cloruro amónico (5,12 g, 0,1 mol) y dimetilformamida (50 mL) y se calentaron a 120ºC durante la noche. Se evaporó el disolvente y se recogió el residuo en agua. El producto crudo fue aislado por filtración y recristalizado a partir del agua. Se obtuvo un rendimiento de 8,4 g de producto puro.
De forma análoga se preparó:
5-(2-Amino-5-bromofenil)-1-H-tetrazol.

Claims (14)

1. El compuesto es
N-(3,5-Diclorofenil)-N'-[4-bromo-2-(1H-tetrazol-5-il)fenil]urea;
N-(3,4-Diclorofenil)-N'-[4-bromo-2-(1-H-tetrazol-5-il)fenil]urea;
N-(4-Metil-3-nitrofenil)-N'-[4-bromo-2-(1-H-tetrazol-5-il)fenil]urea;
N-(2-Cloro-4-trifluorometilfenil)-N'-[4-bromo-2-(1-H-tetrazol-5-il)fenil]urea;
N-(3,5-Di(trifluorometil)fenil)-N'-[4-bromo-2-(1-H-tetrazol-5-il)fenil]urea;
N-(3,5-Dimetilfenil)-N'-[4-bromo-2-(1-H-tetrazol-5-il)fenil]urea;
N-(4-Cloro-3-trifluorometilfenil)-N'-[4-bromo-2-(1H-tetrazol-5-il)fenil]urea;
o una sal de adición farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. El compuesto de acuerdo con a la reivindicación 1, es
N-(3,5-Diclorofenil)-N'-[4-bromo-2-(1H-tetrazol-5-il)fenil]urea;
N-(3,4-Diclorofenil)-N'-[4-bromo-2-(1-H-tetrazol-5-il)fenil]urea;
N-(3,5-Di(trifluorometil)fenil)-N'-[4-bromo-2-(1-H-tetrazol-5-il)fenil]urea;
N-(4-Cloro-3-trifluorometilfenil)-N'-[4-bromo-2-(1H-tetrazol-5-il)fenil]urea;
o una sal de adición farmacéuticamente aceptable del mismo.
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 es N-(3,5-Diclorofenil)-N'-[4-bromo-2-(1H-tetrazol-5-il)fenil]urea;
o una sal de adición farmacéuticamente aceptable del mismo.
4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 es
N-(3,4-Diclorofenil)-N'-[4-bromo-2-(1-H-tetrazol-5-il)fenil]urea;
o una sal de adición farmacéuticamente aceptable del mismo.
5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 es
N-(4-Metil-3-nitrofenil)-N'-[4-bromo-2-(1-H-tetrazol-5-il)fenil]urea;
o una sal de adición farmacéuticamente aceptable del mismo
6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 es
N-(2-Cloro-4-trifluorometilfenil)-N'-[4-bromo-2-(1-H-tetrazol-5-il)fenil]urea;
o una sal de adición farmacéuticamente aceptable del mismo.
7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 es
N-(3,5-Di(trifluorometil)fenil)-N'-[4-bromo-2-(1-H-tetrazol-5-il)fenil]urea;
o una sal de adición farmacéuticamente aceptable del mismo.
8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 es
N-(3,5-Dimetilfenil)-N'-[4-bromo-2-(1-H-tetrazol-5-il)fenil]urea;
o una sal de adición farmacéuticamente aceptable del mismo.
9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 es
N-(4-Cloro-3-trifluorometilfenil)-N'-[4-bromo-2-(1H-tetrazol-5-il)fenil]urea;
o una sal de adición farmacéuticamente aceptable del mismo.
10. Composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, combinado con uno o más compuestos conocidos para el tratamiento de los trastornos metabólicos óseos o sal farmacéuticamente aceptable de éstos compuestos, junto con por lo menos un vehículo o diluente farmacéuticamente aceptable.
11. Composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo junto con por lo menos un vehículo o diluente farmacéuticamente aceptable.
12. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de la reivindicaciones 1-9, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de un trastorno o enfermedad de un cuerpo de animal vivo, incluido un ser humano, trastorno o enfermedad que responde al bloqueo de los canales de cloruro.
13. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de la reivindicaciones 1-9, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de la anemia falciforme, edema cerebral que sigue a la isquemia, o tumores, diarrea, hipertensión (diurético, trastornos metabólicos óseos, trastornos asociados con los osteoclastos, cánceres metastasizadores óseos, glaucoma, condiciones alérgicas o inflamatorias o cicatrización de úlceras.
14. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de la reivindicaciones 1-9 combinado con el uso de otros compuestos para controlar el metabolismo óseo para la preparación de un mecanismo destinado al tratamiento de los trastornos o condiciones metabólicos óseos.
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