ES2235894T3 - Moduladores de receptor de aminoacido escitatorio. - Google Patents
Moduladores de receptor de aminoacido escitatorio.Info
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Abstract
Un compuesto de fórmula: **(Fórmula)** en el que R1 es alquilo C1-10; alquenilo C2-10; alquinilo C2-10; fenil alquilo C2-10 o fenil alquenilo C2-10; o una sal o éster del mismo.
Description
Moduladores de receptor de aminoácido
excitatorio.
En el sistema nervioso central de los mamíferos
(SNC), la transmisión de los impulsos nerviosos está controlada por
la interacción entre un neurotransmisor, que se libera mediante una
neurona transmisora, y un receptor superficial sobre una neurona
receptora, que causa la excitación de esta neurona receptora. El
L-glutamato, que es el neurotransmisor más abundante
en el SNC, media la principal ruta excitatoria en mamíferos, y se
define como un aminoácido excitatorio (EAA). Los receptores que
responden al glutamato se denominan receptores del aminoácido
excitatorio (receptores EAA). Véase Watkins & Evans, Ann.
Rev. Pharmacol. Toxicol., 21, 165 (1981); Monaghan, Bridges y
Cotman, Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 29, 365 (1989);
Watkins, Krogsgaard-Larsen, y Honore, Trans.
Pharm. Sci., 11, 25 (1990). Los aminoácidos excitatorios son de
gran importancia fisiológica, juegan un papel en una variedad de
procesos fisiológicos, tales como la potenciación a largo plazo
(aprendizaje y memoria), el desarrollo de la plasticidad sináptica,
control motor, respiración, regulación cardiovascular, y percepción
sensorial.
Los receptores de aminoácidos excitatorios se
clasifican en dos tipos generales. Los receptores que se acoplan
directamente con la abertura de los canales catiónicos en la
membrana celular de las neuronas se denominan "ionotrópicos".
Este tipo de receptor se ha subdividido al menos en tres subtipos,
que se definen por las acciones despolarizantes de los agonistas
selectivos
N-metil-D-aspartato (NMDA),
ácido
alfa-amino-3-hidroxi-5-metilisoxazol-4-propiónico
(AMPA), y ácido kaínico (KA). El segundo tipo general de receptor es
la proteína-G o segundo mensajero ligado al receptor
del aminoácido excitatorio "metabotrópico". Este segundo tipo
se acopla a los sistemas múltiples de segundo mensajero que llevan a
la mejora de la hidrólisis del fosfoinosítido, la activación de la
fosfolipasa D ó C, el aumento o la disminución en la formación del
AMP-c, y los cambios en la función del canal de
iones. Schoepp y Conn, Trends in Pharmacol. Sci., 14,
13 (1993). Ambos tipos de receptores parecen no sólo mediar en la
transmisión sináptica normal a lo largo de las rutas excitatorias,
sino participar también en la modificación de las conexiones
sinápticas durante el desarrollo y a lo largo de la vida. Schoepp,
Bockaert, y Sladeczek, Trends in Pharmacol. Sci., 11, 508
(1990); McDonald y Johnson, Brain Research Reviews, 15, 41
(1990).
La estimulación excesiva o inapropiada de los
receptores del aminoácido excitatorio lleva al daño o pérdida de
células neuronales por medio de un mecanismo conocido como
excitotoxicidad. Se ha sugerido que este proceso media en la
degeneración neuronal en una variedad de dolencias. Las
consecuencias médicas de dicha degeneración neuronal hacen que la
disminución de estos procesos neurológicos degenerativos sea una
importante meta terapéutica.
Los receptores del glutamato metabotrópico son
una familia muy heterogénea de receptores de glutamato que se ligan
a rutas múltiples de segundo mensajero. La función de estos
receptores es modular la liberación presináptica de glutamato, y la
sensibilidad postsináptica de la célula neuronal a la excitación del
glutamato. Los compuestos que modulan la función de estos
receptores, de manera particular los agonistas y antagonistas del
glutamato, son útiles para el tratamiento de dolencias
neurodegenerativas agudas y crónicas, y como agentes antisicóticos,
anticonvulsivos, analgésicos, ansiolíticos, antidepresivos y
antieméticos.
Pellicciari y col., J. Med. Chem., 1996, 39,
2259-2269 se refieren a compuestos conocidos como
agonistas del receptor del glutamato metabotrópico, de manera
particular a (2S, 1'S,
2'S)-2-(2-carboxiciclopropil)glicina,
conocido también como L-CCG-I; (2S,
1'S, 2'R,
3'R)-2-(2'-carboxi-3'-(metoximetil)
ciclopropil glicina, conocido también como
cis-MCG-I; (2S, 1'S, 2'R,
3'S)-2-(2'-carboxi-3'-(metoximetil)ciclopropil
glicina, conocido también como
trans-MCG-I; y (2S, 1'R, 2'R,
3'R)-2-(2',
3'-dicarboxi-ciclopropil)glicina,
conocido también como DCG-IV. El artículo describe
también la síntesis de los dieciséis esteroisómeros posibles de la
2-(2'-carboxi-3'-fenilciclopropil)
glicina y su evaluación como ligandos del receptor de aminoácido
excitatorio. Se informa que el compuesto (2S, 1'S, 2'S,
3'R)-2-(2'-carboxi-3'-fenilciclopropil)glicina,
conocido también como PCCG 4 es un antagonista del receptor del
glutamato metabotrópico.
La publicación de la Solicitud de Patente
Japonesa número JP 06179643 describe el MCG y describe genéricamente
las (2S, 1'S,
2'R)-2-(2-carboxi-3-alcoximetil-
y
3-aralcoximetil-ciclopropil)glicinas
como agonistas del receptor de glutamato.
La publicación de la Solicitud de Patente
Internacional número WO 97/19049 describe el PCCG 4 y describe
también genéricamente diversas
2-carboxi-3-arilciclopropilglicinas
que tienen afinidad por los receptores del glutamato
metabotrópico.
La publicación de la Solicitud de Patente
Internacional número WO 98/00391 describe las
2-carboxi-3,3-dihalociclopropilglicinas,
que incluyen la (2S, 1'S,
2'S)-2-(2-carboxi-3,3-difluoro)-ciclopropilglicina
como agonistas del receptor del glutamato metabotrópico.
La solicitud de Patente Europea, publicación
número EP-A1-0870760 describe que
ciertos derivados 3-sustituidos de la
2-carboxiciclopropil glicina son moduladores de la
función del receptor del glutamato metabotrópico. Se dice que los
compuestos preferidos son aquellos en que los sustituyentes en las
posiciones 1 y 2 están en una relación trans. Los ejemplos ilustran
los mencionados compuestos en que los sustituyentes en las
posiciones 1 y 3 están también en una relación trans. Uno de los
mencionados compuestos es (2S, 1'S, 2'S,
3'S)-2'-carboxi-3'-metilciclopropilglicina.
De manera sorprendente, se ha encontrado
actualmente que los nuevos derivados 3-sustituidos
de la 2-carboxiciclopropil glicina que tienen los
sustituyentes en las posiciones 1 y 2 en una relación trans, y
aquellos con las posiciones 1 y 3 en una relación cis, son potentes
agonistas del glutamato en los receptores del glutamato
metabotrópico.
De acuerdo con esto, la presente invención
proporciona un compuesto de fórmula:
en el que R^{1} es alquilo
C_{1-10}, alquenilo C_{2-10};
alquinilo C_{2-10}; fenil alquilo
C_{2-10} o fenil alquenilo
C_{2-10}; o una sal o éster de los
mismos.
Se ha encontrado que los compuestos de la
invención son agonistas del glutamato en los receptores del
glutamato metabotrópico, y son por tanto útiles en el tratamiento de
los transtornos del sistema nervioso central tales como las
enfermedades neurológicas, por ejemplo las enfermedades
neurodegenerativas, y como agentes antisicóticos, ansiolíticos, para
abandono de fármacos, antidepresivos, anticonvulsivos, analgésicos y
antieméticos.
Se apreciará que los compuestos de fórmula (I)
contienen al menos cuatro átomos de carbono asimétrico, estando tres
en el anillo de ciclopropano y estando uno en el carbono \alpha
del grupo aminoácido. De acuerdo con esto, los compuestos de la
invención pueden existir y aislarse en forma enantioméricamente
pura, en forma racémica, o en una mezcla diasteroisomérica.
La fracción de aminoácido tiene preferiblemente
la configuración amino natural. De acuerdo con esto, los compuestos
preferidos de acuerdo con la invención son aquellos de fórmula:
En la fórmula general anterior un grupo alquilo
C_{1-10} incluye un grupo alquilo
C_{1-4} y puede ser una cadena lineal o
ramificada, tal como, por ejemplo, metilo, etilo, propilo,
isopropilo, butilo e isobutilo, y es de manera preferible metilo o
etilo. Un grupo alquenilo C_{2-10} incluye, por
ejemplo, vinilo, prop-2-enilo,
but-3-enilo,
pent-4-enilo e isopropenilo, y un
grupo alquenilo puede contener más de un doble enlace y, de manera
adicional, uno o más triples enlaces. Un grupo alquenilo preferido
es el de fórmula R'-CH=CH-(CH_{2})_{r}-
en la que R' es hidrógeno o alquilo C_{1-4} y r es
0, 1, ó 2. Un grupo alquilo C_{2-10} incluye, por
ejemplo prop-2-inilo,
but-3-inilo,
pent-4-inilo y
oct-7-inilo, y es de manera
preferible de fórmula R''C\equivC-(CH_{2})_{s} -en la
que R'' es hidrógeno o alquilo C_{1-4} y s es 0, 1
ó 2.
Incluidos dentro del grupo de compuestos de
fórmula I están aquellos compuestos en los que R^{1} es alquilo
C_{1-10}; alquenilo C_{2-10} o
alquinilo C_{2-10}.
Los ejemplos de valores concretos para R^{1}
son:
para un grupo alquilo C_{1-10}:
metilo, etilo, propilo e isopropilo;
para un grupo alquenilo
C_{2-10}: vinilo;
prop-2-enilo e isopropenilo;
para un grupo alquinilo
C_{2-10}: propinilo;
para un grupo fenil C_{2-10}
alquilo: 2-feniletilo; y
para un grupo fenil C_{2-10}
alquenilo: 2-fenilvinilo.
De manera preferible R^{1} se selecciona entre
metilo, etilo, propilo, isopropilo, vinilo,
prop-2-enilo, isopropenilo y
propinilo.
Especialmente preferidos son los compuestos en
que R^{1} es metilo o vinilo.
Los compuestos particularmente preferidos
son:
(2S, 1'S, 2'S,
3'R)-2-(3'-metil-2'-carboxiciclopropil)glicina;
(2S, 1'S, 2'S,
3'R)-2-[3'-(2''-etil)-2'-carboxi-ciclopropil]glicina;
(2S, 1'S, 2'S,
3'R)-2-[3'-(3''-prop\mul)-2'-carboxi-ciclopropil]glicina;
(2S, 1'S, 2'S,
3'R)-2-(3'-vinil-2'-carboxiciclopropil)glicina;
y
(2S, 1'S, 2'S,
3'R)-2-[3'-2''-feniletil)-2'-carboxiciclopropil]glicina;
y las sales y ésteres farmacéuticamente
aceptables de los mismos.
La presente invención incluye las sales de los
compuestos de fórmula (I). Estas sales pueden existir en conjunción
con la porción ácida o básica de la molécula y pueden existir como
sales de adición de ácido, amonio primario, secundario, terciario, o
cuaternario, metal alcalino, o de metales alcalinotérreos. De manera
general, las sales de adición de ácido se preparan mediante la
reacción de un ácido con un compuesto de fórmula (I). Las sales de
metal alcalino y de metal alcalinotérreo se preparan de manera
general mediante la reacción de la forma hidróxido de la sal del
metal deseado con un compuesto de fórmula (I).
Las sales de los compuestos de fórmula I pueden
ser sales farmacéuticamente aceptables. Sin embargo, están incluidas
otras sales en la invención. Pueden servir como intermedio en la
purificación de compuestos o en la preparación de otras, sales de
adición de ácido farmacéuticamente aceptables, o son útiles para la
identificación, caracterización o purificación.
Las sales de adición de ácido son de manera
preferible las sales de adición farmacéuticamente aceptables, no
tóxicas con ácidos adecuados, tales como aquellas con ácidos
inorgánicos, por ejemplo, ácidos clorhídrico, bromhídrico, nítrico,
sulfúrico o fosfórico, o con ácidos orgánicos, tales como ácidos
orgánicos carboxílicos, por ejemplo, glicocólico, maleico,
hidroximaleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, salicílico,
o-acetoxibenzoico, u orgánico sulfónico,
2-hidroxietano sulfónico,
tolueno-p-sulfónico, o ácido
naftaleno-2-sulfónico.
La presente invención incluye ésteres de los
compuestos de fórmula (I), siendo dichos ésteres por ejemplo ésteres
alifáticos tales como ésteres de alquilo.
Los ésteres de los compuestos de fórmula I pueden
ser ésteres metabólicamente lábiles y farmacéuticamente aceptables
de los compuestos de fórmula I. Estos son derivados éster de
compuestos de fórmula I que se hidrolizan in vivo para
conseguir el mencionado compuesto de fórmula I y un alcohol
farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos de ésteres metabólicamente
lábiles incluyen ésteres formados con alcanoles
(1-6C) en los que la fracción alcanol se puede
sustituir de manera opcional por un grupo alcoxilo
(1-8C), por ejemplo metanol, etanol, propanol y
metoxietanol. Los ésteres más preferidos son los ésteres de alquilo
derivados de alcanoles C_{1-4}, especialmente
ésteres de metilo y etilo.
La invención comprende también un procedimiento
para preparar un compuesto de acuerdo con la fórmula (I), o una sal
o éster del mismo, que comprende:
(a) desproteger un compuesto de fórmula
en el que R^{2} y, R^{3} cada
uno de manera independiente, representan hidrógeno o un grupo
protector carboxilo, y R^{4} representa hidrógeno o un grupo
protector
amino;
(b) hidrolizar un compuesto de fórmula
en el que R^{5} representa un
átomo de hidrógeno o un grupo protector carboxilo, R^{6} es un
átomo de hidrógeno y R^{7} representa un átomo de hidrógeno, un
grupo alquilo C_{1-4}, un grupo fenil alquilo
C_{1-4} en el que el grupo fenilo está no
sustituido o sustituido por halo, alquilo C_{1-4}
o alcoxilo C_{1-4}, o alquenilo
C_{3-4};
o
(c) hidrolizar un compuesto de fórmula
en la que R^{8} representa un
átomo de hidrógeno o un grupo protector carboxilo, y R^{9}
representa un átomo de hidrógeno o un grupo protector
amino;
seguido cuando sea necesario por la recuperación
del diasterómero o isómero del compuesto, o
formar una sal o éster del mismo.
La protección de los grupos ácidos carboxílicos
se describe en McOmie, Protecting Groups in Organic Chemistry,
Plenum Press, NY, 1973, y en Greene y Wuts, Protecting Groups in
Organic Synthesis, 2ª Ed., John Wiley & Sons, NY, 1991. Los
ejemplos de grupos protectores carboxilo incluyen grupos alquilo
C_{1}-C_{6} tales como metilo, etilo,
t-butilo y t-amilo; grupos aril
alquilo (C_{1}-C_{4}) tales como bencilo,
4-nitrobencilo, 4-metoxibencilo,
3,4-dimetoxibencilo,
2,4-dimetoxibencilo,
2,4,6-trimetoxibencilo,
2,4,6-trimetilbencilo, benzidrilo y tritilo; grupos
sililo tales como trimetilsililo y
t-butildimetilsililo; y grupos alilo tales como
alilo y 1-(trimetilsililmetil)
prop-1-en-3-ilo.
Los ejemplos de grupos protectores amino incluyen
grupos acilo, tales como los grupos de fórmula R^{10}CO en los que
R^{10} representa alquilo C_{1-6}, cicloalquilo
C_{3-10}, fenil alquilo C_{1-6},
fenilo, alcoxilo C_{1-6}, fenil alcoxilo
C_{1-6}, o un cicloalcoxilo
C_{3}-_{10}, en el que un grupo fenilo puede
estar sustituido de manera opcional, por ejemplo por uno o dos
halógenos, alquilo C_{1}-C_{4} y alcoxilo
C_{1}-C_{4}. Los grupos amino protectores
preferidos incluyen t-butoxicarbonilo (Boc) y
bencilo.
Los ejemplos de valores concretos para R^{2},
R^{3}, R^{5} y R^{8} son hidrógeno, metilo, etilo,
n-propilo, n-butilo,
t-butilo, bencilo, 4-metoxibencilo,
feniletilo y fenilpropilo.
Los ejemplos de valores concretos para R^{4} y
R^{9} incluyen acetilo y tert-butoxicarbonilo.
Los ejemplos de valores concretos para R^{6} y
R^{7} son hidrógeno y bencilo.
Los compuestos de fórmula (II) se pueden
desproteger mediante procedimientos convencionales. De esta manera,
se puede eliminar mediante hidrólisis un grupo protector alquil
carboxilo. La hidrólisis se puede realizar de manera conveniente
calentando el compuesto de fórmula (II) en presencia bien de una
base, por ejemplo un hidróxido de metal alcalino tal como hidróxido
de litio, sodio o potasio, o de un hidróxido de metal alcalino, tal
como hidróxido de bario, o de un ácido tal como ácido clorhídrico.
La hidrólisis se realiza de manera conveniente a una temperatura en
el intervalo de entre 20ºC a 300ºC. Un grupo protector aralquil
carboxilo se puede eliminar de manera conveniente mediante
hidrogenación. La hidrogenación se puede efectuar haciendo
reaccionar el compuesto de fórmula (II) con hidrógeno en presencia
de un catalizador de metal del Grupo VIII, por ejemplo un
catalizador de paladio tal como paladio sobre carbón activo. Los
solventes adecuados para la reacción incluyen alcoholes tales como
etanol. La reacción se lleva a cabo de manera conveniente a una
temperatura en el intervalo de entre 0ºC y 100ºC.
Un acilo, grupo protector del amino, se elimina
también de manera conveniente mediante hidrólisis, por ejemplo tal
como se ha descrito para la eliminación de un grupo protector alquil
carboxilo. De esta manera, un tert-butoxicarbonilo,
grupo protector del amino, se puede eliminar de manera conveniente
en presencia de un ácido, por ejemplo ácido clorhídrico o ácido
trifluoroacético. La hidrólisis se lleva a cabo en presencia de un
solvente tal como agua, acetato de etilo o diclorometano y a una
temperatura en el intervalo de entre 20ºC y 100ºC.
Los compuestos de fórmula III se hidrolizan de
manera conveniente en presencia de una base, por ejemplo un
hidróxido de metal alcalino tal como hidróxido de litio, sodio o
potasio, o de un hidróxido de metal alcalinotérreo tal como
hidróxido de bario. La reacción adecuada media incluye agua. La
temperatura está de manera conveniente en el intervalo de entre 50ºC
a 150ºC.
Los compuestos de fórmula IV se hidrolizan de
manera conveniente en presencia de un ácido, tal como ácido
clorhídrico o ácido sulfúrico, o de una base, tal como un hidróxido
de metal alcalino, por ejemplo hidróxido de sodio. La hidrólisis se
lleva a cabo de manera conveniente en un solvente acuoso tal como
agua, o en un alcanol tal como metanol o etanol, y a una temperatura
en el intervalo de entre 20ºC a 200º C.
Los compuestos de fórmula (II) se pueden preparar
mediante un procedimiento análogo al que se ha descrito en Ohfune
Y., y col., J. Med. Chem., 1996, 39, 407-423. De
esta manera, se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de
fórmula
con un agente oxidante. Los agentes
oxidantes convenientes incluyen el Reactivo de
Jones.
Los compuestos de fórmula (V) se pueden preparar
haciendo reaccionar un compuesto de fórmula
con un ácido sulfónico, tal como el
ácido alcanforsulfónico (CSA) y un alcanol, tal como
metanol.
Los compuestos de fórmula (VI) se pueden preparar
haciendo reaccionar un compuesto de fórmula
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\vskip1.000000\baselineskip
con una base fuerte tal como
hexametidisilano de
potasio.
Los compuestos de fórmula (VII) se pueden
preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con cetal dimetil acetona en
presencia de un ácido sulfónico, tal como ácido
alcanforsulfónico.
Los compuestos de fórmula VIII se pueden preparar
desprotegiendo selectivamente un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el que R^{11} representa un
grupo protector del hidroxilo, tal como un grupo
tert-butildimetilsililo (TBS). Un reactivo
conveniente para eliminar un grupo TBS es el ácido alcanforsulfónico
en
metanol.
Los compuestos de fórmula (IX) se pueden preparar
haciendo reaccionar un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
con una base, tal como hidróxido de
litio, por ejemplo en tetrahidrofurano, seguido por la introducción
del grupo protector R^{2}, por ejemplo mediante tratamiento con
diazometano (para conseguir un compuesto en el que R^{2} es
metilo)
Los compuestos de fórmula (X) se pueden preparar
tratando un compuesto de fórmula
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\vskip1.000000\baselineskip
con una resina de intercambio
iónico, tal como DOWEX 50Wx8, seguido por la introducción de los
grupos protectores R^{4} y R^{11}, por ejemplo mediante reacción
por etapas con cloruro de tributisililo en presencia de imidazol,
seguido por Boc_{2}O en presencia de trietilamina y
4-dimetilaminopiridina.
Los compuestos de fórmula (XI) se pueden preparar
haciendo reaccionar un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con acetato de paladio
(II).
Los compuestos de fórmula (XII) se pueden
preparar diazotizando un compuesto de fórmula
por ejemplo mediante reacción con
nitrito de
sodio.
Los compuestos de fórmula (XIII) se pueden
preparar desprotegiendo selectivamente un compuesto de fórmula
en el que R^{12} representa un
grupo protector del amino, tal como
t-butoxicarbonilo. Por ejemplo, un grupo
t-butoxicarbonilo (Boc) se puede eliminar de manera
conveniente mediante tratamiento con trifluorometanosulfonato de
trimetilsilil (TMSOTf) y
2,6-lutidina.
Los compuestos de fórmula (XIV) se pueden
preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula
con un glicinato
N-protegido, tal como N-hidroxisuccinimida
N-(tert-butoxicarbonil) glicinato seguido por reacción
con dimetilcetal acetona en presencia de un ácido sulfónico tal como
ácido
p-toluenosulfónico.
Los compuestos de fórmula (XV) se pueden preparar
haciendo reaccionar un compuesto de fórmula
en el que R^{13} representa un
grupo protector amino, tal como t-butoxicarbonilo,
con un haluro de trifenilfosfina de fórmula
Ph_{3}P^{+}CH_{2}R^{1}, A^{-} en el que A^{-} representa
un ión haluro tal como bromo, en presencia de una base fuerte, tal
como hexametildisilano de potasio, seguido por la eliminación del
grupo protector amino, y la hidrólisis del acetonuro, por ejemplo
mediante reacción con HCl
metanólico.
Los compuestos de fórmula (II) se pueden preparar
también haciendo reaccionar un compuesto de fórmula
con un reactivo de Witting. Por
ejemplo, el compuesto de fórmula (XVII) se puede hacer reaccionar
con un bromuro de alquil trifenilfosfonio, tal como bromuro de metil
trifenilfosfonio para conseguir un compuesto de fórmula (II) en el
que R^{1} representa un grupo alquenilo, tal como vinilo. El
producto resultante puede a continuación, si se desea, convertirse
en otro compuesto de fórmula (II), por ejemplo mediante
hidrogenación catalítica para convertir un grupo alquenilo en un
grupo
alquilo.
Los compuestos de fórmula (XVII) se pueden
preparar mediante la oxidación de Swern de un compuesto de
fórmula
Los compuesto de fórmula XVIII se pueden preparar
bien hidrolizando un compuesto de fórmula XIX
usando por ejemplo HCl en etanol
acuoso, seguido por la protección del grupo amino, por ejemplo
mediante reacción con Boc_{2}O en tetrahidrofurano o dioxano en
presencia de
NaHCO_{3},
o hidrolizando un compuesto de fórmula XX
en presencia de una base, por
ejemplo hidróxido de sodio, en una solución acuosa a una temperatura
elevada, por ejemplo aproximadamente 100ºC, seguido por protección
de los grupos ácidos carboxílicos, usando por ejemplo HCl en etanol
anhidro, y protegiendo el grupo amino, por ejemplo mediante reacción
con Boc_{2}O en tetrahidrofurano o dioxano en presencia de
NaHCO_{3}.
Los compuestos de fórmula XIX se pueden preparar
haciendo reaccionar un compuesto de fórmula XXI
con cloruro de amonio y cianuro de
potasio en presencia de óxido de aluminio. Un solvente conveniente
es
acetonitrilo.
Los compuestos de fórmula XX se pueden preparar
hidrolizando un compuesto de fórmula XXI con un hidróxido de metal
alcalino, usando por ejemplo hidróxido de sodio en etanol acuoso,
seguido por tratamiento con un cianuro de metal alcalino, tal como
cianuro de litio, sodio o potasio, y carbonato de amonio en un
alcohol acuoso, tal como etanol acuoso. La reacción se lleva a cabo
de manera conveniente a una temperatura de entre 35ºC a 150ºC.
Los compuestos de fórmula XXI se pueden prepara
oxidando un compuesto de fórmula XXII
empleando por ejemplo una oxidación
de
Swern.
Los compuestos de fórmula XXII se pueden preparar
haciendo reaccionar un compuesto de fórmula
en el que R^{14} representa un
átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-4} o un
grupo fenilo, con HCl o ácido alcanforsulfónico en un alcanol tal
como
metanol.
Los compuestos de fórmula XXIII se pueden
preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula
con N_{2}CHCO_{2}R^{2} en
presencia de Rh_{2} (OAc)_{4}. Un solvente conveniente es
pentano.
Los compuestos de fórmula (III) se pueden
preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula
con un cianuro de metal alcalino,
tal como cianuro de litio, sodio o potasio, y carbonato de amonio en
un alcohol acuoso, tal como etanol acuoso. La reacción se lleva a
cabo de manera conveniente a una temperatura de entre 35ºC a 150ºC.
Si se desea, los compuestos de fórmula (III) se pueden alquilar a
continuación, usando por ejemplo un compuesto de fórmula R^{6}Cl o
R^{7}Cl. Los compuestos alquilados se separan fácilmente en sus
diasterómeros.
Los compuestos de fórmula (IV) se pueden preparar
haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XXV), en el que R^{8}
es tal como se ha definido para R^{5}, con un cianuro de metal
alcalino, tal como cianuro de litio, sodio o potasio, y un haluro de
amonio, tal como cloruro de amonio. Se ha encontrado ventajoso
llevar a cabo la reacción en presencia de ultrasonidos. De esta
manera, el haluro de amonio y el cianuro de metal alcalino se
mezclan de manera ventajosa con alúmina calidad cromatografía en
presencia de un diluyente adecuado tal como acetonitrilo. A
continuación la mezcla se irradia con ultrasonidos, sobre esta se
añade después el compuesto de fórmula XXV, y la mezcla se irradia de
nuevo.
La mezcla resultante de aminonitrilos
diasteroméricos se hace reaccionar a continuación con un agente
acilante, tal como cloruro de acetilo en presencia de una base
adecuada, por ejemplo una amina tal como diisopropilamina, y en
presencia de un solvente adecuado tal como diclorometano, para
conseguir una mezcla de acilaminonitrilos diasteroméricos. El
esteroisómero deseado se puede separar de manera conveniente a
partir de esta mezcla, por ejemplo mediante cromatografía.
De manera alternativa, los compuestos de fórmula
(IV) se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula
(XXV) con un 2-arilglicinol quiral, tal como
(R)-2-fenilglicinol, seguido por
cianuro de trimetil sililo. La reacción se lleva a cabo de manera
conveniente en presencia de un solvente tal como metanol. El
producto de la reacción es una mezcla de diiasterómeros que se
corresponden con la fórmula (IV) en la que R^{9} representa un
grupo
1-aril-2-hidroxietilo.
El diasterómero deseado se puede aislar de la mezcla, por ejemplo
mediante cromatografía, y se hace reaccionar a continuación con un
agente oxidante tal como un tetraacetato de plomo para conseguir un
compuesto de fórmula (IV).
Los compuestos de fórmula (XXV) se pueden
preparar oxidando un compuesto de fórmula
por ejemplo mediante una oxidación
de Swern, o mediante reacción con perrutenato de tetrapropilamonio y
N-óxido de N-metilmorfolino en presencia de un tamiz
molecular
(4\ring{A}).
Los compuestos de fórmula (XXVI) se pueden
preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XXI) con un
reactivo de Witting de fórmula Ph_{3}P_{+}CH_{2}R^{15}
A^{-}, en el que A^{-} representa un ión haluro tal como bromuro
y R^{15} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, en
presencia de una base fuerte, tal como hexametildisilano de potasio.
Los solventes convenientes incluyen éteres, tales como dioxano. El
compuesto de alquenilo resultante se puede reducir para conseguir un
compuesto alquilo, por ejemplo mediante hidrogenación catalítica
usando paladio sobre carbón activo como catalizador.
Los compuestos de fórmula (XXV) se pueden
preparar de manera alternativa haciendo reaccionar un compuesto de
fórmula (XXVII)
con un hidróxido de metal alcalino,
tal como hidróxido de sodio, en un solvente alcohólico acuoso, tal
como metanol acuoso, seguido por diazometano. El procedimiento
consigue una mezcla de un compuesto de fórmula (XXVI) y un compuesto
de fórmula (XXV), que se puede hacer reaccionar a continuación con
un 2-arilglicinol quiral y cianuro de trimetil
sililo tal como se ha descrito anteriormente en el presente
documento.
Los compuestos de fórmula XXVII se pueden
preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula
por ejemplo mediante una oxidación
de Swern, o mediante reacción con perrutenato de tetrapropilamonio y
N-óxido de N-metilmorfolino en presencia de un tamiz
molecular
(4\ring{A}).
Los compuestos de fórmula (XXVIII) se pueden
preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula
con un hidróxido de metal alcalino,
tal como hidróxido de litio, para conseguir un compuesto de fórmula
(XXVIII) en el que R^{5} representa hidrógeno, seguido por la
introducción de un grupo protector R^{5}, por ejemplo mediante
reacción con diazometano para producir un compuesto en el que
R^{5} es
metilo.
Los compuestos de fórmula (XXIX) se pueden
preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula
con dirodio (II)
tetrakis[metil
2-pirrolidona-5
(R)-carboxilato].
Los compuestos de fórmula (XXX) se pueden
preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula
con una sulfonil azida tal como
p-acetamidobencenosulfonil azida en presencia de una
base, tal como trietilamina, seguido por reacción con un hidróxido
de metal alcalino acuoso, tal como hidróxido de
litio.
Los compuestos de fórmula (XXXI) se pueden
preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula
con diceteno en presencia de un
acetato de metal alcalino, tal como acetato de
sodio.
Como se ha descrito anteriormente en el presente
documento, los compuestos de la invención son útiles para el
tratamiento de transtornos del sistema nervioso central.
De acuerdo por tanto con otro aspecto, la
presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula I
tal como se ha definido anteriormente en el presente documento, o un
éster metabólicamente lábil, farmacéuticamente aceptable del mismo,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación
de un medicamento para tratar a un paciente que sufre de o es
susceptible a un transtorno del sistema nervioso central.
La cantidad efectiva concreta o dosis de
compuesto adiministrada de acuerdo con esta invención será por
supuesto determinada por las circunstancias particulares que rodee
el caso, incluyendo el compuesto administrado, la vía de
administración, la dolencia particular que está siendo tratada, y
consideraciones similares. Los compuestos se pueden administrar
mediante una variedad de vías que incluyen las vías oral, rectal,
transdermal, subcutánea, intravenosa, intramuscular, o intranasal.
De manera alternativa, el compuesto se puede administrar mediante
infusión continua. Una dosis diaria típica contendrá entre 0,01
mg/kg y aproximadamente 100 mg/kg del compuesto activo de esta
invención. De manera preferible, las dosis diarias serán
aproximadamente de 0,05 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg, de manera
más preferible entre aproximadamente 0,1 mg/kg y aproximadamente
25
mg/kg.
mg/kg.
Una variedad de funciones fisiológicas han
demostrado estar sujetas a influencia por estimulación excesiva o
inapropiada de la transmisión aminoácido excitatoria. Se cree que
los compuestos de fórmula I de la presente invención tienen la
capacidad de tratar una variedad de transtornos neurológicos en
pacientes asociados con esta dolencia, que incluyen transtornos
neurológicos agudos tales como déficits cerebrales tras cirugía de
bypass e injerto cardíaco, ataque, isquemia cerebral, trauma de la
médula espinal, trauma de cabeza, hipoxia perinatal, paro cardíaco y
daño neuronal hipoglucémico. Se cree que los compuestos de fórmula I
tienen la capacidad de tratar una variedad de transtornos
neurológicos crónicos, tales como enfermedad de Alzheimer, Corea de
Huntington, esclerosis lateral amiotrópica, demencia inducida por
SIDA, daño ocular y retinopatía, transtornos cognitivos y Parkinson
inducido por fármacos e idiopático. La presente invención
proporciona también el uso de un compuesto de fórmula I o un éster
metabólicamente lábil farmacéuticamente aceptable del mismo, o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de estos transtornos.
Se cree también que los compuestos de fórmula I
de la presente invención tienen la capacidad de tratar una variedad
de otros transtornos neurológicos en pacientes que se asocian con la
disfunción del glutamato, que incluyen espasmos musculares,
convulsiones, dolores de cabeza por migraña, incontinencia urinaria,
psicosis, (tal como esquizofrenia), tolerancia al fármaco y retirada
(tales como nicotina, opiáceos, y benzodiazepinas), ansiedad y
transtornos relacionados, emesis, edema cerebral, dolor crónico, y
disquinesia tardía. Los compuestos de fórmula I son también útiles
como agentes antidepresivos y analgésicos.
Por tanto, la presente invención proporciona
también el uso de un compuesto de fórmula I, o un éster
metabólicamente lábil farmacéuticamente aceptable del mismo, o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de estos transtornos.
El término "tratamiento", para los objetivos
de la presente invención, incluye la profilaxis, mejora o
eliminación de la dolencia denominada una vez se ha establecido la
dolencia.
El término "paciente", para los objetivos de
la presente invención define cualquier animal de sangre caliente tal
como, pero no limitado a, un ratón, cobaya, perro, caballo, o ser
humano. De manera preferible el paciente es un ser humano.
De acuerdo con otro aspecto, la presente
invención proporciona un compuesto de fórmula I tal como se ha
definido anteriormente en el presente documento, o un éster
metabólicamente lábil farmacéuticamente aceptable del mismo, o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso como un producto
farmacéutico.
De acuerdo con otro aspecto más, la presente
invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula I tal como
se ha definido anteriormente en el presente documento, o un éster
metabólicamente lábil farmacéuticamente aceptable del mismo, o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de un transtorno del sistema
nervioso central.
Se puede demostrar la capacidad de los compuestos
para modular la función del receptor de glutamato metabotrópico
examinando su capacidad para influenciar bien la producción de AMPc
(mGluR 2, 3, 4, 6, 7 u 8) o la hidrólisis de fosfoinositido (mGluR 1
ó 5) en células que expresan estos subtipos (mGluR) del receptor del
glutamato metabotrópico humano individual. (D. D. Schoepp, y
col., Neuropharmacol., 1996, 35,
1661-1672 y 1997, 36, 1-11).
En estos ensayos, se encontró que el compuesto
del Ejemplo 1 de la presente solicitud invertía el enlace [3H]
LY341495 con un Ki de 100,2 nm en mGluR2. En comparación, se
encontró que la (2S, 1'S, 2'S,
3'S)-2'-carboxi-3'-metilciclopropil
glicina descrita en el Documento
EP-A-0870760 invertía el enlace [3H]
LY341495 de Ki de 2645 nm en mGluR2. (LY341495 se describe en
Ornstein y col., J. Med. Chem., 1998, 41, 346-357 y
J. Med. Chem., 1998, 41, 358 a 378).
Los compuestos de la presente invención se
formulan de manera preferible antes de la administración. Por tanto,
otro aspecto de la presente invención es una formulación
farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I, un éster
metabólicamente lábil farmacéuticamente aceptable del mismo, o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo, diluyente,
o excipiente farmacéuticamente aceptable. Las presentes
formulaciones farmacéuticas se preparan mediante procedimientos
conocidos usando ingredientes conocidos y fácilmente disponibles. En
la fabricación de las composiciones de la presente invención, el
ingrediente activo se mezclará usualmente con un vehículo, o diluida
por un vehículo, o encerrada dentro de un vehículo; y puede estar en
forma de cápsula, bolsita, papel u otro contenedor. Cuando el
vehículo actúa como diluyente, puede ser un material sólido,
semisólido o líquido que actúe como vehículo, excipiente, o medio
para el ingrediente activo. Las composiciones pueden estar en forma
de comprimidos, píldoras, polvos, pastillas, bolsitas, sellos,
elíxires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles,
ungüentos que contienen, por ejemplo, hasta un 10% en peso del
compuesto activo, cápsulas de gelatina blanda y dura, supositorios,
soluciones inyectables estériles y polvos empaquetados
estériles.
Algunos ejemplos de vehículos, excipientes, y
diluyentes adecuados incluyen lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol,
manitol, almidones, goma, acacia, fosfato de calcio, alginatos,
tragacanto, gelatina, silicato de calcio, celulosa microcristalina,
polivinil pirrolidona, celulosa, jarabe acuoso, metil celulosa,
metil y propil hidroxibenzoatos, talco, estearato de magnesio, y
aceite mineral. Las formulaciones pueden incluir de manera adicional
agentes lubricantes, agentes humectantes, agentes emulsificantes y
suspensores, agentes conservantes, agentes endulzantes o agentes
aromatizantes. Las composiciones de la invención se pueden formular
con el fin de proporcionar una liberación rápida, sostenida o
retardada del ingrediente activo después de la administración al
paciente empleando procedimientos bien conocidos en la técnica.
Las composiciones se formulan de manera
preferible en forma de dosificación unitaria, conteniendo cada
dosificación entre aproximadamente 5 mg y aproximadamente 500 mg, de
manera más preferible aproximadamente 25 mg a aproximadamente 300 mg
del ingrediente activo. El término "forma de dosificación
unitaria" se refiere a una unidad físicamente discreta adecuada
como dosificación unitaria para sujetos humanos y otros mamíferos,
conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de material
activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado, en
asociación con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéutico
adecuado. Los siguientes ejemplos de formulación son solo
ilustrativos y no se pretende que limiten el alcance de la invención
de cualquier forma.
Formulación
1
Las cápsulas de gelatina dura se preparan usando
los siguientes ingredientes:
| Cantidad (mg/cápsula) | ||
| Ingrediente activo | 250 \hskip0.5cm | |
| Almidón, seco | 200 \hskip0.5cm | |
| Estearato de magnesio | 10 \hskip0.5cm | |
| Total | 460 mg |
Los ingredientes anteriores se mezclan y rellenan
en cápsulas de gelatina dura en cantidades de 460 mg.
Formulación
2
Cada comprimido que contiene 60 mg de ingrediente
activo se fabrica como sigue:
| Ingrediente activo | 60,0 mg |
| Almidón | 45,0 mg |
| Celulosa microcristalina | 35,0 mg |
| Polivinil pirrolidona | 4,0 mg |
| Almidón de carboximetil sodio | 4,5 mg |
| Estearato de magnesio | 0,5 mg |
| Talco | 1,0 mg |
| Total | 150,0 mg |
El ingrediente activo, almidón, y la celulosa se
hacen pasar a través de un tamiz U. S. malla Nº 45 y se mezclan
cuidadosamente. La solución de polivinil pirrolidona se mezcla con
los polvos resultantes, que se hacen pasar a continuación a través
de un tamiz U. S. malla Nº 14. Los gránulos producidos de esta
manera se secan a 50º C y se hacen pasar a través de un tamiz U. S.
malla Nº 18. El almidón de carboximetil sodio, el estearato de
magnesio, y el talco, se hacen pasar previamente a través de un
tamiz U. S. malla Nº 60, y a continuación se añaden a los gránulos
que, después del mezclado, se comprimen en una empastilladora para
dar como resultado comprimidos que pesan cada uno 150 mg.
Los siguientes Ejemplos ilustran la invención. En
los Ejemplos, el término "aldehído de Garner" significa
carboxilato de 1,1-dimetiletil (S) ó
(R)-4-formil-2,2-dimetil-3-oxazolidina,
Ph_{3}PetBr significa bromuro de (etil) trifenilfosfonio, KHDMS y
LiHDMS significan hexametildisilazano de potasio y litio,
respectivamente, Et_{2}O significa dietil éter, AcOEt significa
acetato de etilo, MeOH significa metanol, Boc significa
t-butoxicarbonilo, Et_{3}N significa trietilamina,
THF significa tetrahidrofurano, TMSOTf significa trimetilsilil
trifluorometanosulfonato, Pd (OAc)_{2} significa acetato de
paladio, NMO significa N-óxido de N-metilmorfolino,
TPAP significa perrutenato de tetrapropilamonio, TMSCN significa
cianuro de trimetilsililo, Rh_{2}
(5R-MEPY)_{4} significa dirodio (II)
tetrakis[metil 2-pirrolidona
5-(R)-carboxilato], DMF significa dimetil formamida,
DMAP significa 4-dimetilaminopiridina, Reactivo de
Jones significa una solución de 1,0 g de
Na_{2}Cr_{2}O_{7}.2H_{2}O y 1,34 g de ácido sulfúrico en
H_{2}O (5 ml de volumen total), DBU significa
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
y DME significa etilén glicol dimetil éter.
A una suspensión de Ph_{3}PEtBr (4,86 g, 13,9
mmol) en dioxano anhidro (100 mL) bajo nitrógeno a temperatura
ambiente se añadió una solución de KHMDS 0,5 M en tolueno (22,3 mL,
11,7 mmol). Después de agitar durante una hora, se añadió la mezcla
gota a gota mediante cánula a una solución de aldehído de
Garner (2,0 g, 8,7 mmol) en dioxano anhidro (40 mL) bajo nitrógeno a
temperatura ambiente. Después de completar la adición, la mezcla de
reacción se agitó durante 30 min y a continuación se vertió sobre
una mezcla H_{2}O-Et_{2}O (1:1) (500 mL). A
continuación se separaron las capas y la capa acuosa se extrajo con
Et_{2}O (2X). Las capas orgánicas combinadas se secaron
(Na_{2}SO_{4}), se filtraron y evaporaron para dar un residuo
que se purificó mediante cromatografía usando AcOEt/hexano (1:10)
como eluyente para dar 1,8 g (rendimiento del 86%) de
cis-olefina como isómero principal:
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 1,44 (s, 9H),
1,52 (s, 3H), 1,60 (s, 3H), 1,70 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 3,65 (dd, J =
3,3, 8,8 Hz, 1H), 4,06 (dd, J = 6,0, 8,8 Hz, 1H),
4,72-4,62 (m, 1H) y 5,61-5,39 ppm
(m, 2H).
A una solución del producto de la etapa a) (1,77
g, 4,48 mmol) en MeOH (10 mL) a 0ºC se añadió HCl 1N/MeOH (30 mL) a
0ºC. La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 1 hora y a
temperatura ambiente durante la noche. El solvente se eliminó al
vacío y el residuo se capturó en H_{2}O (10 mL). Esta solución
se ajustó a pH 7 mediante adición de NaOH 1N y a continuación a pH 9
mediante Et_{3}N. El solvente se eliminó al vacío y el
residuo se disolvió en MeOH (20 mL) y TFH (30 mL) (se añadió más
Et_{3}N hasta que la solución llegó a pH 9). A esta solución a 0ºC
se añadió
N-(tert-butoxi-carbonil)glicinato
de N-hidroxisuccinamida (2,2 g, 8,06 mmol), y se calentó a
continuación a temperatura ambiente. Después de que la mezcla se
agitó durante 1 hora, el solvente se evaporó al vacío y el
residuo oleoso se disolvió en AcOEt. El material insoluble se
eliminó por filtración y el filtrado se concentró al vacío
para dar un residuo que se sometió a cromatografía en columna de gel
de sílice (AcOEt). El compuesto Boc-glicilo
resultante se disolvió en benceno (25 mL) y se añadieron ácido
p-toluensulfónico (21 mg, 0,11 mmol) y
2,2-dimetoxipropano (1,9 mL, 15,4 mmol). La mezcla
se agitó bajo reflujo durante 24 horas. A esta solución a
temperatura ambiente se añadió MeOH ( 5 mL), y la mezcla se agitó
durante 30 minutos. A continuación, se añadió NaHCO_{3}
(1-2 g) y, después de agitar durante 15 minutos, el
material insoluble se eliminó mediante filtración. El filtrado se
evaporó al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en
columna (AcOEt/hexano 1:5 y a continuación 1:3) para dar la
Boc-glicil acetonida (1,89 g 86%).
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 1,43 (s, 9H),
1,56 (s, 3H), 1,66 (s, 3H), 1,76 (dd, J = 1,6, 7,2 Hz, 3H),
3,86-3,78 (m, 3H), 4,15 (dd, J = 6,1, 8,8 Hz, 1H),
4,61-4,57 (m, 1H), 5,50-5,39 (m, 2H)
y 5,74-5,63 ppm (m, 1H).
A una solución del producto de la etapa b) (2,7
g, 9,05 mmol) y 2,6-lutidina (3,27 mL, 28,06 mmol)
en CH_{2}Cl_{2} (30 mL) a temperatura ambiente bajo nitrógeno se
añadió TMSOTf (3,44 mL, 19,0 mmol). La mezcla se agitó durante 15
minutos y a continuación se enfrió a 0ºC y se detuvo rápidamente con
solución saturada de NH_{4}Cl acuoso (15 mL). La mezcla se extrajo
con Et_{2}O, se secó con Na_{2}SO_{4} y a continuación, se
evaporó el solvente al vacío. El residuo se capturó en Et_{2}O (75
ml) a temperatura ambiente y se añadió una solución de NaNO_{2}
(3,12 g, 45,25 mmol) en H_{2}O (35 ml) con agitación intensiva. A
esta suspensión se añadió una solución de ácido cítrico al 5% en
H_{2}O hasta que el pH se ajusto a \sim 3. La mezcla se agitó de
manera vigorosa durante 30 minutos a temperatura ambiente, y a
continuación se extrajo tres veces con Et_{2}O. Se lavaron las
capas orgánicas combinadas con NaHCO_{3} y H_{2}O, se secaron
con Na_{2}SO_{4} y el solvente se eliminó al vacío. La
diazo cetona resultante se disolvió sin purificación adicional en
benceno (200 mL) y se añadió Pd (OAc)_{2} (100 mg, 0,45
mmol). La mezcla se calentó a 70ºC durante 30 minutos y a
continuación, el solvente se evaporó al vacío. El residuo se
purificó mediante cromatografía en columna usando AcOEt/Hexano (1:2)
como eluyente para dar el correspondiente compuesto tricíclico (570
mg, 35%). [\alpha]_{D} = + 57,0º (c = 0,105,
CHCl_{3}).
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3})
1,20 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 1,39 (s, 3H) 1,52-140 (m,
1H), 1,74 (s, 3H), 1,89 (dd, J= 6,1, 8,2 Hz, 1H),
2,18-2,07 (m, 1H), 3,51 (dd, J = 7,1, 9,9 Hz, 1H),
3,82-3,77 (m, 1H), 4,02 ppm (dd, J = 5,5, 7,1 Hz,
1H).
^{13}C-RMN (75 MHz,
CDCl_{3}): 7,8, 17,3, 21,6, 23,8, 28,6, 28,9, 58,4, 67,9, 93,7 y
172,8 ppm.
Se agitó una mezcla del producto de la etapa c)
(440 mg, 2,42 mmol) y resina Dowex 50W x 8 (forma H^{+}, 200 mg)
en metanol (20 mL) durante la noche a temperatura ambiente. A
continuación, la resina se eliminó mediante filtración, y el
filtrado se concentró al vacío. A una solución del residuo e
imidazol (660 mg, 9,68 mmol) en DMF (10 mL) se añadió una solución
de cloruro de tert-butildimetilsililo (1,10 g, 7,26
mmol) en DMF (5 mL). La mezcla de reacción se agitó durante la noche
a temperatura ambiente y a continuación se vertió sobre agua fría y
se extrajo tres veces con Et_{2}O. Las capas orgánicas combinadas
se secaron con Na_{2}SO_{4} y el solvente se eliminó al
vacío (el DMF se eliminó mediante destilación azeotrópica con
tolueno). Una solución del residuo resultante, Et_{3}N (0,68 mL,
4,48 mmol), Boc_{2}O (790 mg, 3,63 mmol) y DMAP (60 mg, 0,48 mmol)
en THF (15 mL) se agitó durante la noche a temperatura ambiente y a
continuación se vertió sobre agua y se extrajo tres veces con AcOEt.
Las capas orgánicas combinadas se lavaron de manera sucesiva con
ácido cítrico acuoso al 5% y agua, y se secaron con
Na_{2}SO_{4}. El solvente se eliminó al vacío y el residuo
resultante se purificó mediante cromatografía en columna
(AcOEt/Hexano 1:6) para dar la lactona bicíclica (640 mg, 75%).
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 0,04 (s, 3H),
0,05 (s, 3H), 0,87 (s, 9H), 1,05 (d, J = 6,6 Hz, 3H),
1,42-1,34 (m, 1H), 1,49 (s, 9H), 1,87 (dd, J = 6,6,
7,7 Hz, 1H), 2,05-1,99 (m, 1H),
3,91-3,76 ppm (m, 3H). ^{13}C-RMN
(75 MHz, CDCl_{3}): -5,5 (2C), 7,6, 16,0, 18,1, 19,5, 25,7 (3C),
25,8, 28,0 (3C), 56,7, 63,7, 82,6, 149,5 y 172,4 ppm.
Se añadió LiOH 1 N (13,5 mL) a una solución del
producto de la etapa d) (480 mg, 1,35 mmol) en THF (13,5 mL). La
mezcla se agitó vigorosamente durante la noche y a continuación se
ajustó a pH \sim3 mediante adición de ácido cítrico acuoso al 5%.
La capa acuosa se extrajo tres veces con AcOEt, y las capas
orgánicas combinadas se secaron con Na_{2}SO_{4}, se filtraron y
el solvente se eliminó al vacío. Una solución del residuo en
Et_{2}O (25 mL) a 0ºC se trató con una solución de CH_{2}N_{2}
preparada recientemente en Et_{2}O (hasta que se retuvo el color
amarillo) a 0ºC. Después de 30 minutos, el solvente se eliminó y el
residuo se purificó mediante cromatografía en columna (AcOEt/Hexano
1:6) para dar el ciclopropano correspondiente (380 mg, 73%).
[\alpha]_{D} = -45º (c = 0,132,
CHCl_{3}).
^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): 0,04 (s, 3H), 0,05 (s, 3H), 0,89 (s, 9H),
1,26-1,18 (m, 1H), 1,31 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,42
(s, 9H), 1,52-1,44 (m, 1H),
1,75-1,70 (m, 1H), 3,64 (s, 3H),
3,78-3,62 (m, 2H), 3,98-3,89 (m,
1H), 4,75 ppm (br s, 1H)
^{13}C-RMN (75 MHz,
CDCl_{3}): -5,5 (2C), 7,8, 18,3, 19,1, 20,2, 25,7, 25,8 (3C), 28,0
(3C), 47,4, 51,2, 65,1, 78,7, 154,8 y 171,8 ppm.
Se agitó una mezcla de ciclopropano (380 mg, 1,0
mmol) y ácido alcanforsulfónico (11,4 mg, 0,05 mmol) en MeOH (50 mL)
a temperatura ambiente durante 4 horas. A continuación se eliminó el
solvente al vacío y el residuo se capturó en acetona. A esta
solución bajo atmósfera de nitrógeno se añadió
2,2-dimetoxipropano (1,2 mL, 9,8 mmol), y la mezcla
se agitó durante 2 horas a 60ºC. A continuación, la mezcla de
reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió NaHCO_{3}
(50 mg). A continuación se filtró la mezcla y el filtrado se evaporó
al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en
columna (AcOEt/Hexano 1:6) para dar el acetonuro correspondiente
(300 mg, 98%). [\alpha]_{D} = -38,0º(c = 0,105,
CHCl_{3}).
^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}); 1,27 (br s,2H), 1,45 (br s, 15H), 1,60 (s, 3H),
1,87-1,81 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,85 (dd, J = 2,2,
8,8 Hz, 1H), 4,07 (dd, J = 6,0, 8,8 Hz, 1H), 4,37 ppm (br s,
1H).
^{13}C-RMN (75 MHz,
CDCl_{3}): 7,9, 16,6, 21,1, 24,5, 27,8, 27,9, 28,3 (3C), 51,0,
51,9, 68,6, 79,5, 93,4, 151,8 y 171,9 ppm.
A una solución del producto de la etapa f) (300
mg, 0,96 mmol) en THF a -78º C bajo atmósfera de nitrógeno, se
añadió solución de KHMDS 0,5 M en tolueno (5,75 mL, 2,87 mmol). Se
dejó que la mezcla reaccionara lentamente a temperatura ambiente
(durante un período de 4 horas) y a continuación se agitó a
temperatura ambiente durante 15 minutos. La mezcla de reacción se
enfrió de nuevo a -78ºC y a continuación se detuvo rápidamente con
una solución saturada de NH_{4}Cl acuoso. Se extrajo dos veces la
capa acuosa con Et_{2}O y AcOEt, y las capas orgánicas combinadas
se secaron con Na_{2}SO_{4} y se evaporaron al vacío. El
residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna
(AcOEt/hexano 1:6) para dar el producto epimerizado (250 mg, 83%).
[\alpha]_{D}= -15,4º(c = 0,13, CHCl_{3}).
^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): 1,14 (d, J = 6,1 Hz, 3H), 1,50 (br s, 15H),
1,75-1,57 (m, 3H), 3,66-3,57 (br s,
1H), 3,67 (s, 3H), 3,85 (d, J = 8,2 Hz, 1H),
4,05-3,97 ppm (m, 1H).
^{13}C-RMN (75 MHz,
CDCl_{3}): 12,5, 19,8, 23,2, 27,0, 27,8, 28,3 (3C), 31,5, 51,4,
56,3, 68,6, 80,1, 94,0, 152,1 y 174,2 ppm.
Se agitó una mezcla del producto de la etapa g)
(250 mg, 0,8 mmol) y ácido alcanforsulfónico (9,2 mg, 0,04 mmol) en
MeOH (40 mL) a temperatura ambiente durante la noche. El día
siguiente se añadió más ácido alcanforsulfónico (11,0 mg, 0,047
mmol) y la mezcla se agitó durante 48 horas. A continuación, se
añadió NaHCO_{3} (50 mg) y la mezcla se eliminó mediante
filtración. El filtrado se evaporó al vacío y el residuo se purificó
mediante cromatografía en columna (AcOEt/Hexano 1:1) para dar el
alcohol correspondiente (200 mg, 91%).
A una solución del producto de la etapa h) (200
mg, 0,73 mmol) en acetona (5 mL) a 0ºC, se añadió Reactivo de Jones
(1,12 mL) enfriado previamente a 0ºC. La mezcla se agitó durante 2
horas y 3 horas a temperatura ambiente. A continuación, la reacción
se detuvo rápidamente con isopropanol (5 mL) y H_{2}O (5 mL), se
agitó durante 15 minutos y se vertió sobre AcOEt (75 mL). Se lavó la
capa orgánica varias veces con H_{2}O, se secó sobre
Na_{2}SO_{4} y se evaporó al vacío. El residuo se disolvió en
THF (5 mL) y se añadió LiOH 2,5 N (10 mL). La mezcla se agitó
vigorosamente durante la noche. La capa orgánica se separó y
descartó, y la capa acuosa se lavó con Et_{2}O. Después, la
solución acuosa se ajustó a pH \sim 1 mediante adición de HCl 1 N
a 0ºC, esta se extrajo cuatro veces con AcOEt, y las capas orgánicas
combinadas se secaron con Na_{2}SO_{4} y se evaporaron al
vacío. Una solución del residuo en HCl 1 N/AcOEt (5 mL) se agitó
durante la noche. El solvente se eliminó al vació y el sólido
resultante se lavó con Et_{2}O. El clorhidrato se disolvió en MeOH
(3 mL) y se añadió óxido de propileno (5 mL). La mezcla se agitó
durante la noche y el sólido insoluble resultante se filtró y lavó
con Et_{2}O para dar el compuesto del título (75 mg, 60%).
^{1}H-RMN (300 MHz, D_{2}O/KOD):
1,20-1,07 (m, 4H), 1,44-1,38 (m,
2H), 2,90 ppm (d, J = 2,2, 9,8 Hz, 1H).
^{13}C-RMN (75 MHz,
D_{2}O/KOD): 13,7, 21,9, 30,9, 32,8, 56,7, 183,4 y 184,5 ppm.
Se añadió Rh_{2}(OAc)_{4} (220
mg, 0,5 mmol) a una solución de
cis-4,7-dihidro-1,3-dioxepina
(4,57 g, 45,6 mmol) en pentano (25 mL) bajo nitrógeno a temperatura
ambiente. A la suspensión resultante agitada de manera vigorosa se
añadió gota a gota una solución de diazoacetato de etilo (10,5 mL,
100 mmol) en pentano (75 mL) a temperatura ambiente durante un
período de 3-4 horas. Después de completar la
adición, el solvente se eliminó bajo vacío y el residuo se
cromatografió usando un gradiente de AcOEt/hexano 1:10 a 1:5 como
eluyente. Se obtuvieron 6,75 g de una mezcla inseparable de producto
ciclopropanado y EtO_{2}CCH=CHCO_{2}Et. Se agitó una solución de
esta mezcla en etanol saturado con cloruro de hidrógeno (250 mL)
durante la noche a temperatura ambiente. El día siguiente, el
solvente se eliminó bajo vacío y el residuo se capturó en etanol
(100 mL). Esta solución se neutralizó con NaHCO_{3} (sólido), se
filtró y concentró. El residuo resultante se cromatografió usando un
gradiente de AcOEt/Hexano 1:1 a 3:1 como eluyente para dar 4,3 g
(rendimiento del 56%) del diol. ^{1}H-RMN (200
MHz, CDCl_{3}): 1,23 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,49 (t, J = 3,5, 1H),
1,89-2,00 (m, 2H), 2,72 (br s, 2H),
3,31-3,42 (m, 2H), 4,05-4,16 (m, 2H)
y 4,10 ppm (c, J = 7,1 Hz, 2H). ^{13}C-RMN (50
MHz, CDCl_{3}): 14,0, 23,8, 27,1 (2C), 60,3 (2C), 60,8 y 172,8
ppm.
A una solución de cloruro de oxalilo (0,38 mL,
4,48 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (20 mL) a -78ºC bajo atmósfera de
nitrógeno, se añadió dimetilsulfóxido (0,66 mL, 9,33 mmol) y se
agitó durante 20 minutos. A esta mezcla, se añadió una solución del
producto de la etapa a) (650 mg, 3,73 mL) en CH_{2}Cl_{2} y la
reacción se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. A
continuación se añadió trietilamina (2,6 mL, 18,65 mmol) y se dejó
reaccionar la mezcla a temperatura ambiente. Después de 30 minutos,
la mezcla de reacción se detuvo rápidamente con agua, las capas se
separaron y la capa acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2X). Las
capas orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}), se
filtraron y se evaporaron para dar un residuo que se cromatografió,
usando un gradiente de AcOEt/Hexano 1:2 a 1:1 como eluyente para dar
470 mg (rendimiento del 73%) de lactol. ^{1}H-RMN
(200 MHz, CDCl_{3}): 1,23 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,43 (t, J = 3,3
Hz, 1H), 2,21-2,23 (m, 2H), 2,76 (d, J =3,0 Hz, 1H),
3,85 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,06 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,10 (c, J = 7,1
Hz, 2H) y 5,32 (d, J = 3,0 Hz, 1H). ^{13}C-RMN (50
MHz, CDCl_{3}): 14,1, 22,1, 25,0, 31,2, 60,8, 67,3, 97,8 y 171,9
ppm.
Se sonicó durante una hora una suspensión de
cloruro de amonio (2,42 g, 45,3 mmol) y óxido de aluminio neutro
(1,4 g) en acetonitrilo (50 mL). A continuación, se añadió una
solución del producto de la etapa b) (780 mg, 4,53 mmol) en
acetonitrilo (20 mL) y se sonicó durante una hora. Después se añadió
cianuro de potasio (3,54 g, 54,36 mmol) finamente pulverizado, se
dejó reaccionar la mezcla durante 15 horas. A continuación se añadió
más óxido de aluminio (3,2 g) y la mezcla de reacción se sonicó
durante 4 días. A continuación se filtró la mezcla a través de
celita y los compuestos inorgánicos se lavaron con acetonitrilo para
dar 710 mg (rendimiento del 78%) de los cuatro aminonitrilos
posibles como un aceite amarillo.
d) (Alternativa 1)
Se agitó durante una hora una solución del
producto de la etapa c) (380 mg, 1,92 mmol) en etanol saturado con
cloruro de hidrógeno (20 mL) y H_{2}O (0,10 mL, 5,75 mmol) a 0ºC y
durante 48 horas a temperatura ambiente. El día siguiente, se
eliminó el solvente al vacío y el residuo se disolvió en
etanol (25 mL). A continuación, se neutralizó la solución con
NaHCO_{3} (sólido), se filtró a través de celita y se concentró
hasta sequedad. El residuo resultante se capturó en dioxano (20 mL)
y se añadió una solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (5 mL). A
continuación, se añadió una solución de dicarbonato de
di-tert-butilo (500 mg, 22,3 mmol)
en dioxano (5 mL) y la mezcla se agitó durante la noche. A
continuación se separaron las capas y la capa acuosa se extrajo con
acetato de etilo (AcOEt). Las capas orgánicas combinadas se secaron
(Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron hasta sequedad.
El residuo se purificó mediante cromatografía en columna usando como
eluyente AcOEt/Hexano 1:2 para dar 400 mg de una mezcla 1:2 de
diasteroisómeros (rendimiento total del 61%). Se separó el isómero
menor y deseado (Rf inferior) mediante cromatografía en columna
usando como eluyente AcOEt/Hexano 1:3 dando lugar al (2SR, 1'SR,
2'RS,
3'RS)-N-(tert-butoxicarbonil)-2-[2'-(etoxicarbonil)-3'-hidroximetil-ciclopropil]glicinato
de etilo como una mezcla de
enantiómeros.
enantiómeros.
d) (Alternativa 2)
Se agitó una solución del producto de la etapa b)
(1,8 g, 10,45 mmol) en EtOH (65 mL) y NaOH (1 N) (63 mL, 63,0 mmol)
a 60ºC durante 1 hora. A continuación se enfrió la mezcla a 0ºC y se
ajustó el pH hasta \sim 6 mediante adición de KHSO_{4} 1 N. A la
solución resultante se añadieron (NH_{4})_{2}CO_{3}
(10,1 g, 104,5 mmol) y NaCN (1,02 g, 20,9 mmol). La mezcla se agitó
bajo reflujo durante la noche (16-17 horas) y a
continuación se enfrió a temperatura ambiente. A continuación la
solución se evaporó hasta sequedad bajo vacío para dar un
residuo, que se capturó en MeOH y se eliminó mediante filtración.
Los compuestos inorgánicos se lavaron con MeOH y los filtrados
metanólicos combinados se concentraron al vacío. El residuo
resultante se disolvió en NaOH 1 N (200 mL) y la mezcla se agitó
bajo reflujo durante 48 horas y a continuación se enfrió a 0ºC. A
continuación se ajustó el pH hasta 1-2 mediante
adición de HCl 1 N, y se eliminó el solvente bajo vacío.
El residuo resultante se disolvió en una solución
HCl 1 N/etanol (250 mL) y la mezcla se agitó durante la noche a
temperatura ambiente. A continuación se eliminó el solvente bajo
vacío y el residuo se capturó en EtOH (200 mL). Después de
que el solvente se hubo eliminado bajo vacío, el residuo se
capturó de nuevo en EtOH (200 mL) y la solución se neutralizó con
NaHCO_{3} (sólido), los compuestos inorgánicos se eliminaron
mediante filtración y el filtrado se concentró hasta sequedad. El
residuo se capturó en dioxano (200 mL) a temperatura ambiente y se
añadió una solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (50 mL). A
continuación, se añadió gota a gota una solución de dicarbonato de
di-tert-butilo (2,75 g, 12,54 mmol)
en dioxano (50 mL) y la mezcla se agitó de manera vigorosa a
temperatura ambiente durante la noche. A continuación se diluyó la
mezcla con AcEOt y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo
con AcOEt (2X) y las capas orgánicas combinadas se secaron
(Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron hasta sequedad.
El residuo se purificó mediante cromatografía en columna usando como
eluyente AcOEt/hexano (1:2) para dar 2,15 g de una mezcla 2,3:1 de
diasteroisómeros (rendimiento total del 60%). Se separó el isómero
principal y deseado (Rf inferior) mediante cromatografía en columna
usando como eluyente Et_{2}O/Hexano 1:1 dando lugar al (2SR, 1'SR,
2'RS,
3'RS)-N-(tert-butoxicarbonil)-2-[2'-(etoxicarbonil)-3'-hidroximetilciclopropil]glicinato
de etilo en forma de una mezcla de enantiómeros.
^{1}H-RMN (200 MHz,
CDCl_{3}): 1,25 (t, J 0 7,1 Hz, 3H), 1,32 (t, J = 7,1 Hz, 3H),
1,45 (s, 9H), 1,70-1,81 (m, 2H),
1,91-2,11 (m, 1H), 3,17 (dd, J 0 3,1, 10,1 Hz, 1H),
3,54-3,67 (m, 1H), 3,95-4,33 (m,
6H), y 5,20 (br d, J = 7,3 Hz, 1H)
^{13}C-RMN (50MHz, CDCl_{3}):
14,0, 14,1, 22,5, 28,2 (3C), 28,9, 29,2, 52,3, 60,8, 61,0, 62,5,
80,4, 155,3, 171,8 y 172,4 ppm.
A una solución de cloruro de oxalilo (0,38 mL,
4,41 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (30 mL) a -78ºC bajo atmósfera de
nitrógeno se añadió una solución de dimetilsulfóxido (0,52 mL, 7,35
mmol) en CH_{2}Cl_{2} (15 mL) y se agitó durante 10 minutos. A
esta mezcla se añadió una solución de una mezcla de (2RS) y (2SR)
(1'SR, 2'RS,
3'RS)-N-(tert-butoxicarbonil)-2-[2'-(etoxicarbonil)-3'-hidroximetilciclopropil]glicinato
de etilo (1,01 g, 2,94 mmol) (la mezcla de los productos de la etapa
d) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) y la reacción se agitó a la misma
temperatura durante 20 minutos. A continuación, se añadió
trietilamina (2,05 mL, 14,7 mmol) y se dejó reaccionar la mezcla a
temperatura ambiente. Después de 30 minutos, se detuvo rápidamente
la mezcla de reacción con agua, se separaron las capas y la capa
acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2X). Las capas orgánicas
combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se
evaporaron para dar un residuo que se cromatografíó usando como
eluyente AcOEt/Hexano 1:3 para dar 1,15 g de una mezcla de
hemiaminales que se usaron en la siguiente etapa sin purificación
adicional.
A una suspensión de bromuro de
metiltrifenilfosfonio (2,34 g, 6,55 mmol) en THF (60 mL) a
temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno se añadió una
solución 0,5 M de KHMDS en tolueno (11,0 mL, 5,5 mmol). Después de
30 minutos, la mezcla se añadió mediante cánula a una
solución de la mezcla de hemiaminales (900 mg, 2,62 mmol) en THF (90
mL) bajo atmósfera de nitrógeno y la reacción se agitó durante 2
horas. A continuación, la mezcla se vertió sobre una mezcla de
Et_{2}O y H_{2}O y se separaron las capas. La capa acuosa se
extrajo con Et_{2}O (2X) y las capas orgánicas combinadas se
secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron hasta
sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna
usando como eluyente AcOEt/hexano (1:2) dando lugar al (2RS, 1'SR,
2'SR,
3'RS)-N-(tert-butoxicarbonil)-2-[2'-(etoxicarbonil)-3'-vinilciclopropil]glicinato
de etilo en forma de una mezcla de enantiómeros.
^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): 1,26 y 1,27 (2t, J = 7,1 Hz, 6H), 1,43 (s, 9H),
1,85-1,77 (m, 1H), 1,99 (t, J = 4,9 Hz, 1H),
2,26-2,18 (m, 1H), 3,93-3,87 (m,
1H), 4,32-4,09 (m, 4H), 5,02 (br d, J = 7,7 Hz, 1H),
5,20 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 5,28 (d, J = 16,4 Hz, 1H) y
5,70-5,59 ppm (m, 1H).
^{1}C-RMN (75 MHz, CDCl_{3}):
14,1 (2C), 26,1, 28,1 (3C), 29,1, 29,2, 52,3, 60,8, 61,3, 80,0,
118,4, 132,4, 154,8, 171,7 y 172,0 ppm.
Se añadió LiOH 2,5 N (6,6 mL, 16,4 mmol) a una
solución del producto de la etapa e) (140 mg, 0,41 mmol en THF (35
mL). La mezcla se agitó de manera vigorosa durante la noche. Se
separó y descartó la capa orgánica y la capa acuosa se lavó con
Et_{2}O. Después, la solución acuosa se ajustó a pH \sim 1
mediante adición de HCl 1 N a 0ºC, se extrajo cuatro veces con
AcOEt, y las capas orgánicas combinadas se secaron con
Na_{2}SO_{4} y se evaporaron al vacío. Una solución del
residuo en HCl 1 N en AcOEt (5 ml) se agitó durante la noche. A
continuación se eliminó el solvente al vacío y el sólido resultante
se lavó con Et_{2}O. El clorhidrato se disolvió en MeOH (3 mL) y
se añadió óxido de propileno (10 mL). La mezcla se agitó durante la
noche y el sólido insoluble resultante se filtró y se lavó con
Et_{2}O para dar el compuesto del título (40 mg, 52%).
^{1}H-RMN (200 MHz, D_{2}O):
1,65-1,77 (m, 1H), 1,95 (t, J = 5,0 Hz, 1H),
2,06-2,17 (m, 1H), 3,20 (d, J = 11,1 Hz, 1H),
5,20-5,05 (m, 2H) y 5,62-5,44 (m,
1H).
^{1}C-RMN (50 MHz, D_{2}O);
27,1, 28,8, 29,6, 53,8, 120,5, 132,3, 174,2 y 177,2 ppm.
Se añadió a una solución en reflujo de alcohol
crotílico (21,5 mL, 252 mmol) y acetato de sodio (1,24 g, 15,12
mmol) en tetrahidrofurano anhidro (70 mL) bajo nitrógeno, una
solución de diceteno (21,34 mL, 227, 1 mmol) en tetrahidrofurano
anhidro (30 mL) dota a gota durante un período de 1 hora. La mezcla
de reacción se calentó a reflujo durante 30 min más tras completar
la adición. A continuación, la mezcla de reacción se enfrió a
temperatura ambiente y se diluyó con dietil éter (300 mL). La
solución resultante se lavó con una solución saturada de cloruro de
sodio acuoso (2 X 50 mL) y la capa orgánica se secó con sulfato de
sodio, se filtró y el solvente se eliminó bajo presión reducida. El
residuo marrón se purificó mediante cromatografía en columna usando
como eluyente una mezcla 5:1 de hexano y dietil éter para conseguir
33,0 g (rendimiento del 83%) de acetoacetato de
trans-2-butén-1-ilo
como un líquido incoloro.
^{1}H-RMN (200 MHz,
CDCl_{3}); 1,72 (dd, J = 6,5 y 0,9 Hz, 3H), 2,27 (s, 3H), 3,46 (s,
2H), 4,56 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 5,65-5,50 (m, 1H),
5,88-5,74 (m, 1H) ppm.
^{13}C-RMN (50 MHz,
CDCl_{3}): 16,9, 29,2, 49,2, 65,0, 124,2, 130,8, 166,3, y 199,7
ppm.
b) A una solución de acetoacetato de
trans-2-buten-1-ilo
(40,0 g, 256 mmol) y trietilamina (46,0 mL g, 330 mmol) en
acetonitrilo anhidro (250 mL), se añadió gota a gota una solución de
azida de p-acetamidobencenosulfonilo (80,0 g, 333
mmol) en acetonitrilo anhidro (250 mL) durante un período de 30
minutos. Después de 15-20 minutos se observó un
precipitado blanco y se añadió más acetonitrilo (300 mL) para
facilitar la agitación. La mezcla resultante se agitó a temperatura
ambiente durante una hora más. A continuación, se añadió una
solución de hidróxido de litio (35,5 g, 845 mmol) en agua (300 mL) a
la mezcla de reacción. Después de agitar durante una hora, la mezcla
resultante se vertió sobre dietil éter : acetato de etilo 2:1 (500
mL) y se separaron las capas. Se extrajo la capa acuosa con dietil
éter: acetato de etilo 2:1 (500 mL) y se lavaron las fases orgánicas
combinadas con una solución saturada de cloruro de sodio acuoso (200
mL). La solución orgánica resultante se secó con sulfato de sodio,
se filtró y el solvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo
se purificó mediante cromatografía en columna usando como eluyente
una mezcla 9:1 de hexano y acetato de etilo para v conseguir 32,2 g
(rendimiento del 90%) de diazoacetato de
trans-2-butén-1-ilo
en forma de un aceite amarillo.
^{1}H-RMN (200 MHz,
CDCl_{3}): 1,72 (dd, J = 6,3 y 1,3 Hz, 3H), 4,58 (dt, J = 5,7 y
1,0 Hz, 2H), 5,09 (s, 1H), 5,65-5,50 (m,1H),
5,89-5,72 (m, 1H) ppm.
^{13}C-RMN (50 MHz,
CDCl_{3}): 17,1, 45,5, 64,8, 124,8, 130,8, 166,1 ppm.
A una solución de Rh_{2}
(5R-MEPY)_{4} (63,5 mg, 0,082 mmol) en
diclorometano anhidro (250 mL) calentada a reflujo, Se añadió gota a
gota una solución de diazoacetato de
trans-2-buten-1-ilo
(5,0 g, 35,7 mmol) en diclorometano anhidro (500 mL) durante un
período de 30 horas. Después de que se completara la adición, se
dejó reaccionar la mezcla bajo reflujo durante la noche y a
continuación se enfrió a temperatura ambiente. El solvente se
eliminó bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante
cromatografía en columna usando como eluyente una mezcla de
gradiente de hexano y acetato de etilo de 5:1 a 2:1. Se obtuvieron
3,1 g (rendimiento del 77%) de (1R, 5S,
6R)-(-)-6-metil-3-oxabiciclo[3.1.0]-hexan-2-ona
en forma de un aceite amarillo pálido con un exceso enantiomérico
del 64%. * (* El exceso enantiomérico se determinó mediante
procedimientos informados: J. Am. Chem. Soc. 1995, 117,
5763).
[\alpha]_{D} = -68,5º(c = 1,0,
CH_{2}Cl_{2}).
^{1}H-RMN (200 MHz,
CDCl_{3}): 1,16 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 1,29-1,18 (m,
1H), 1,80-1,84 (m, 1H), 1,96-2,04
(m, 1H), 4,34-4,20 (m, 2H) ppm.
^{13}C-RMN (50 MHz,
CDCl_{3}): 14,9, 19,9, 24,0, 24,2, 68,6, 174,9 ppm.
A una solución de (1R, 5S,
6R)-(-)-6-metil-3-oxabiciclo-[3.1.0]hexan-2-ona
(3,9 g, 34,7 mmol) en tetrahidrofurano (350 mL) a temperatura
ambiente, se añadió una solución de hidróxido de litio (7,29 g, 174
mmol) en agua (174 mL). La mezcla se agitó durante la noche a
temperatura ambiente y el día siguiente se eliminó la fase orgánica
bajo vacío. La capa acuosa resultante se lavó con dietil éter
(2 X 50 mL) y a continuación se enfrió a 0ºC. A continuación se
ajustó el pH a 2-3 mediante adición de HCl 1 N, y se
extrajo la capa acuosa con acetato de etilo (6 X 200 mL). Las fases
orgánicas combinadas se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y
el solvente se eliminó bajo presión reducida. El ácido (1S,
2R,
3R)-2-hidroximetil-3-metilciclopropano-1-carboxílico
resultante se capturó en dietil éter (150 mL) y se enfrió a 0ºC, y
se añadió una solución de diazometano en dietil éter en pequeñas
porciones hasta que el TLC mostró que no quedaba material de
partida. El solvente se eliminó bajo presión reducida para conseguir
el (1S, 2R,
3R)-2-hidroximetil-3-metilciclopropano-1-carboxilato
de metilo correspondiente (5,0 g). Este producto crudo se usó sin
purificación adicional en la siguiente etapa.
^{1}H-RMN (200 MHz,
CDCl_{3}): 1,16 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,60-1,38 (m,
3H), 3,69 (s, 3H), 3,78 (dd, J = 7,5 y 12,0 Hz, 1H), 3,96 (dd, j =
5,5 y 12,0 Hz, 1H) ppm.
^{13}C-RMN (50 MHz,
CDCl_{3}): 16,8, 20,3, 24,7, 31,5, 50,9, 58,8, 172,8 ppm.
Se añadió un tamiz molecular (4 \ring{A}) (3,5
g) a una solución de (1S, 2R,
3R)-2-hidroximetil-3-metilciclopropano-1-carboxilato
de metilo impurificado (5,0 g, 34,7 mmol) en diclorometano anhidro
(350 mL) a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno. Después
de agitar durante 15 min, la mezcla se enfrió a 0ºC y se añadió una
solución de N-óxido de N-metilmorfolino (6,1 g, 52,1
mmol). Después de 10 min, se añadió perrutenato de tetrapropil
amonio (490 mg, 1,39 mmol) en pequeñas porciones, y se dejó
reaccionar la mezcla a temperatura ambiente. El día siguiente se
eliminó el solvente bajo vacío y se capturó el residuo en acetato de
etilo (200 mL). La suspensión resultante se filtró a través de un
tapón de celita y la capa orgánica se eliminó hasta sequedad.
Después de la purificación del producto crudo mediante cromatografía
en columna usando como eluyente un gradiente de una mezcla de
acetato de etilo y hexano de 1:6 a 1:4, se obtuvieron 3,2 g
(rendimiento del 66%) de (1S, 2R,
3R)-2-formil-3-metilciclopropano-1-carboxilato
de metilo
[\alpha]_{D} = + 22,0º(c = 0,75,
CH_{2}Cl_{2})
^{1}H-RMN (200 MHz,
CDCl_{3}): 1,23 (d, J = 6,1 Hz, 3H), 1,89-178 (m,
1H), 2,00 (dd, J = 6,1 y 8,7 Hz, 1H), 2,27 (sx, J = 6,1 Hz, 1H),
3,69 (s, 3H), 9,32 (d, J = 6,6 Hz, 1H) ppm.
^{13}C-RMN (50 MHz,
CDCl_{3}): 16,3, 22,3, 30,2, 38,4, 52,0, 170,8, 199,0 ppm.
Se añadió una solución de hidróxido de sodio
(26,0 g, 650 mmol) en agua (260 mL) a una solución de (1S,
2R,
3R)-2-formil-3-metilciclopropano-1-carboxilato
de metilo (3,2 g, 22,5 mmol) en metanol (315 mL), y la mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante 3 días. A continuación se
eliminó el metanol bajo presión reducida y se lavó la capa acuosa
resultante con dietil éter (2 X 50 mL) y se enfrió a 0ºC. A
continuación se ajustó el pH a 3-4 mediante la
adición de una solución acuosa de ácido cítrico
(10-25%), y se extrajo la capa acuosa con acetato de
etilo (6 X 250 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron con
sulfato de sodio, se filtraron y el solvente se eliminó bajo presión
reducida. El ácido carboxílico resultante se capturó en dietil éter
(150 mL) y se enfrió a 0ºC, y se añadió una solución de diazometano
en dietil éter en pequeñas porciones hasta que el TLC mostró que no
quedaba material de partida. El solvente se eliminó bajo presión
reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna
usando como eluyente hexano y acetato de etilo 4:1 para conseguir
2,77 g (rendimiento del 83%) de una mezcla 5:1 inseparable del
(1S, 2S,
3R)-2-formil-3-metilciclopropano-1-carboxilato
de metilo correspondiente y el material de partida. Esta mezcla se
usó sin ninguna otra purificación adicional en la siguiente
etapa.
^{1}H-RMN (200 MHz,
CDCl_{3}): 1,26 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 2,06-1,97 (m,
1H), 2,31 (dd, J = 4,6 y 5,0 Hz, 1H), 2,53 (ddd, j = 9,4, 4,6 y 3,6
Hz, 1H), 3,69 (s, 3H), 9,60 (d, J = 3,7 Hz, 1H) ppm.
^{13}C-RMN (50 MHz,
CDCl_{3}): 11,0, 24,3, 27,6, 28,7, 52,2, 175,5, 198,0 ppm.
A una solución de una mezcla 5:1 de (1S,
2S,
3R)-2-formil-3-metilciclopropano-1-carboxilato
de metilo y (1S, 2R,
3R)-2-formil-3-metilciclopropano-1-carboxilato
de metilo respectivamente (1,9 g, 13,3 mmol) en etanol (135 mL), se
añadió (R)-(-)-2-fenilglicol (2,0 g,
14,7 mmol). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante dos
horas y a continuación se enfrió a 0ºC. Se añadió cianuro de
trimetilsililo (3,56 mL, 26,7 mL) a la mezcla, y se dejó reaccionar
a temperatura ambiente durante la noche. El día siguiente se eliminó
el solvente bajo presión reducida y se purificó el residuo mediante
cromatografía en columna usando como eluyente un gradiente de una
mezcla de acetato de etilo y hexano de 1:2 a 1:1 para conseguir 4,8
g (rendimiento del 88%) de una mezcla de aminonitrilos. Se encontró
que (2S, 1'S, 2'S, 3'R,
1''R)-N-[(2''-hidroxi-1''-fenil)etil]2-(2'-metoxicarbonil-3'-meticiclopropil)glicinaonitrilo
era el diasteroisómero principal en la mezcla, y se purificó y
separó mediante cromatografía en columna usando como eluyente hexano
y acetona 7:2
[\alpha]_{D} = -60,5º(c = 0,39,
CH_{2}Cl_{2}).
^{1}H-RMN (200 MHz,
CDCl_{3}): 1,09 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,35 (t, J = 4,7 Hz, 1H),
1,70-1,56 (m, 1H), 1,88 (dt, J = 4,4 y 9,4 Hz, 1H),
2,99 (br d, J = 9,1 Hz, 1H), 3,58 (dd, J = 9,3 y 10,8 Hz, 1H), 3,70
(s, 3H), 3,79 (dd, J = 4,0 y 10,8 Hz, 1H), 4,10 (dd, J = 4,0 y 9,3
Hz, 1H), 7,38-7,24 (m, 5H) ppm.
\newpage
^{13}C-RMN (50 MHz,
CDCl_{3}): 12,5, 21,3, 27,5, 29,3, 46,9, 52,5, 63,3, 67,6, 119,3,
127,9 (2C), 128,8 (2C), 129,4, 138,4, 173,7 ppm.
Se añadió tetraacetato de plomo (5,16 g, 11,6
mmol) a una solución de (2S, 1'S, 2'S,
3'R,
1''R)-N-[(2''-hidroxi-1''-fenil)etil]2-(2'-metoxicarbonil-3'-metilciclopropil)
glicinonitrilo (2,8 g, 9,7 mmol) en una mezcla 1:1 de metanol y
diclorometano (100 mL) a 0ºC. Después de 10 minutos, se añadió agua
(60 mL) y la mezcla se filtró a través de celita El solvente se
eliminó bajo presión reducida y se capturó el residuo en HCl 6 N y
se puso a reflujo durante la noche. El día siguiente, se eliminó el
solvente bajo vacío hasta sequedad para conseguir la sal de
clorhidrato correspondiente de la (2S, 1'S,
2'S,
3'R)-3'-metil-2'-carboxiciclopropil
glicina. Después de la purificación mediante cromatografía de
intercambio iónico se obtuvieron 1,5 g (rendimiento del 89%) de
(2S, 1'S, 2'S, 3'R)-3'
metil-2'-carboxiciclopropil glicina
en forma de un sólido blanco.
A una suspensión de cloruro de
benziltrifenilfosfonio (11,2 g, 29,03 mmol) en THF (80 ml), se
añadió KHMDS 0,5 M en tolueno (48,76 mL, 24,39 mmol). La suspensión
resultante se agitó de manera vigorosa a temperatura ambiente bajo
argón durante 1 hora. A continuación esta se añadió gota a gota
mediante cánula a una solución de (1RS, 5RS,
6RS)-2-hidroxi-3-oxabiciclo[3.1.0]-hexano-6-carboxilato
de etilo (2 g, 11 mmol) en THF (30 mL) La mezcla se agitó 1 hora a
temperatura ambiente, y a continuación se vertió sobre una mezcla de
éter-H_{2}O 1:1. La capa orgánica se secó
(MgSO_{4}), se filtró y se evaporó al vacío. El residuo se
purificó mediante cromatografía en columna usando como eluyente
AcOEt/hexano (1:2) para dar 2,2 g (rendimiento del 78%) de una
mezcla inseparable de (1SR, 2SR, 3SR)
2-hidroximetil-3-[(2'-Z y
E-fenilvinil) ciclopropanocarboxilato de etilo en forma de un
aceite amarillo que se usó sin purificación adicional en la
siguiente etapa.
A una solución de (1SR, 2SR, 3SR)
2-hidroximetil-3-[(2'-Z y
E-fenilvinil) ciclopropanocarboxilato de etilo (1,6 g, 6,8
mmol) en MeOH (50 mL), se añadió Pd (C) al 5% (0,32 g, 20% del peso
de la olefina). La mezcla se hidrogenó con un balón relleno con
hidrógeno a temperatura ambiente durante la noche. A continuación,
se filtró la mezcla a través de celita y se evaporó el solvente al
vacío para dar 1,39 g (rendimiento del 83%) del (1SR, 2SR, 3RS)
2-hidroximetil-3-(2'-feniletil)
ciclopropanocarboxilato de etilo en forma de un aceite incoloro. El
aceite se usó sin purificación.
^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): 1,24 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,53-1,60 (m,
1H), 1,69-1,81 (m, 4H), 2,74 (t, J = 7,7 Hz, 2H),
3,47-3,54 (m, 1H), 3,58-3,65 (m,
1H), 4,09 (q, J = 7,1 Hz, 2H) y 7,15-7,31 (m,
5H).
^{13}C-RMN (75 MHz,
CDCl_{3}); 14,1, 24,9, 26,6, 27,8, 29,2, 35,7, 60,5, 60,6, 125,9,
128,3, 128,4, 141,4, y 173,6 ppm.
Se añadió un tamiz molecular (4 \ring{A}) (2,2
g) a una solución de (1SR, 2SR, 3SR)
2-hidroximetil-3-(2'-feniletil)
ciclopropanocarboxilato de etilo (1,15 g, 4,6 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} (40 mL) a temperatura ambiente y bajo argón.
Después de agitar 5 minutos, se añadieron NMO (0,54 g, 4,6 mmol) y
TPAP (0,03 g, 0,09 mmol) y se agitó la mezcla durante la noche. A
continuación la mezcla de reacción se filtró a través de celita y se
eliminó el solvente hasta sequedad. Después de la purificación del
producto crudo mediante cromatografía en columna usando como
eluyente AcOEt/Hexano 1:6, se obtuvieron 0,7 g (rendimiento del 63%)
del (1SR, 2SR, 3RS)
2-formil-3-(2'-feniletil)
ciclopropanocarboxilato de etilo en forma de aceite amarillo
^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): 1,25 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,73-1,82 (m,
1H), 1,93-1,98 (m, 2H), 2,27 (t, J = 5,5 Hz, 1H),
2,45-2,51 (m, 1H), 2,58-2,74 (m,
2H), 4,11 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 7,12-7,29 (m, 5H) y
9,38 (d, J = 3,3 Hz, 1H)
^{13}C-RMN (75 MHz,
CDCl_{3}): 14,1, 27,7, 27,7, 31,2, 35,3, 35,5, 61,0, 126,0, 128,3,
128,4, 140,4, 171,2 y 197,4 ppm.
Se añadió
(R)-\alpha-fenilglicinol (0,48 g,
3,5 mmol) a una solución de (1SR, 2SR,
3RS)-2-formil-3-(2'-feniletil)
ciclopropanocarboxilato de etilo (0,78 g, 3,2 mmol) en MeOH (50 mL).
Se agitó la solución resultante a temperatura ambiente durante 2
horas. Después de enfriar a 0ºC, se añadió TMSCN (0,63 g, 6,4 mmol),
y se agitó la mezcla resultante durante 12 horas a temperatura
ambiente. La evaporación del solvente dio 1,2 g (96%) de una mezcla
de dos diasteroisómeros. Se separó la mezcla mediante cromatografía
en columna usando como eluyente acetona/hexano 2:7 para conseguir
0,28 g del isómero A puro, y 0,22 g del isómero B puro.
Isómero A
^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): 1,20 (t, J = 7,1 Hz, 3H, 1,26 (t, J = 4,9 Hz, 1H),
1,30-1,39 (m, 1H), 1,44-1,54 (m,
1H), 1,66-1,77 (m, 1H), 1,84 (t-d,
J_{1} = 9,4 Hz, J_{2} = 4,4 Hz, 1H), 2,37 (s amplio, 1H),
2,59-2,65 (m, 2H), 2,92 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 3,48
(t, J = 10,4 Hz, 1H), 3,67 (d-d, J_{1} = 10,4 Hz,
J_{2} = 3,9 Hz, 1H), 3,98-4,09 (m, 3H), y 6,99 (d,
J = 6,6 Hz, 2H), 7,08-7,27 (m, 8H).
^{13}C-RMN (75 MHz,
CDCl_{3}): 14,1, 26,1, 26,2, 28,6, 29,2, 35,4, 46,4, 60,9, 62,8,
67,1, 118,9, 126,0, 127,4, 128,2, 128,3, 128,3, 128,9, 137,8, 140,7,
y 172,5 ppm.
Isómero B
^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): 1,24 (t, J = 7,1 Hz, 3H) 1,26-1,32 (m,
2H), 1,54-1,64 (m-1H),
1,74-1,84 (m, 1H), 1,91 (t-d,
J_{1} = 9,4 Hz, J_{2} = 4,4 Hz, 1H), 2,48 (s amplio, 1H),
2,65-2,82 (m, 2H), 2,88 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 3,61
(t, J = 10,9 Hz, 1H), 3,77 (d-d, J_{1} = 10,9 Hz,
J_{2} = 3,9 Hz, 1H), 4,06 (t, J =4,9 Hz, 1H), 4,10 (q, J = 7,1 Hz,
2H) y 7,09 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 4,10 (q, J = 7,1 Hz, 2H) y 7,09 (d,
J = 6,6 Hz, 2H) 7,23-7,34 (m, 8H).
^{13}C-RMN (75 MHz,
CDCl_{3}): 14,1, 25,0, 27,0, 28,5, 28,6, 35,2, 47,1, 60,9, 63,1,
67,0, 118,9, 126,0, 127,8, 128,2, 128,3, 128,4, 128,8, 137,6, 140,9
y 172,3 ppm.
Se añadió acetato de plomo (IV) (0,34 g, 0,76
mmol) a una solución agitada fría (0ºC ) de (2S, 1'S, 2'S, 3'R,
1''R)-N-[(2''-hidroxi-1''-feniletil]-2-[2'-(etoxicarbonil)-3'-(2-feniletil)
ciclopropil]glicinonitrilo, (0,28 g, 0,69 mmol) en 6 mL de
una mezcla anhidra CH_{2}Cl_{2}-MeOH 1:1 (0,12
M) y se agitó durante 10 minutos. Se añadió agua (6 mL) y se filtró
la mezcla resultante a través de celita. Después de la evaporación
del solvente, el residuo se puso a reflujo en HCl 6 N (16 mL)
durante 18 horas. Se lavó la mezcla de reacción con CH_{2}Cl_{2}
y se evaporó hasta sequedad. El residuo resultante se purificó
mediante cromatografía de intercambio iónico para conseguir (2S,
1'S, 2'S,
3'R)-2-[3'-(2''-feniletil)-2'-carboxiciclopropil]glicina
en forma de un sólido blanco.
^{13}C-RMN (50 MHz, D_{2}O):
25,5, 26,1, 27,7, 28,8, 34,0, 54,1, 124,7, 127,3 (2C), 127,5 (2C),
141,1, 172,4, 179,6 ppm.
Se añadió una solución de potasio bis
(trimetilsilil) amida 0,5 M en tolueno (24,4 mL, 12,2 mmol) a una
suspensión de bromuro de metiltrifenilfosfonio (5,2 g, 14,5 mmol) en
dioxano anhidro (75 mL) a temperatura ambiente bajo atmósfera de
nitrógeno. Después de 1 hora, la mezcla se añadió mediante
cánula a una solución de (1RS, 5SR,
6RS)-2-hidroxi-3-oxabiciclo[3.1.0]-hexano-6-carboxilato
de etilo (1,0 g, 2,62 mmol) en dioxano anhidro (25 mL) bajo
atmósfera de nitrógeno, y la mezcla de reacción se agitó durante 1
hora. A continuación, se vertió la mezcla sobre una mezcla de dietil
éter y agua 2:1 (300 mL) y se separaron las capas. Se extrajo la
capa acuosa con dietil éter (2 X 100 mL) y se secaron las capas
orgánicas combinadas con sulfato de sodio, se filtraron y se
concentraron hasta sequedad. El residuo se purificó mediante
cromatografía en columna usando como eluyente acetato de etilo y
hexano 2:1 para conseguir 840 mg (rendimiento de 85%) del (1SR, 2SR,
3RS)-2-hidroximetil-3-vinilciclopropano
carboxilato de etilo.
^{1}H-RMN (200 MHz,
CDCl_{3}): 1,25 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,71 (t, J = 4,7 Hz, 1H),
1,88-2,02 (m, 1H), 2,16-2,29 (m,
1H), 3,53-3,65 (m, 1H), 3,71-3,83
(m, 1H), 4,11 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 5,11-5,32 (m,
2H), 5,52-5,69 ppm (m, 1H).
Se añadió dimetilsulfóxido (0,51 mL, 7,2 mmol) a
una solución de cloruro de oxalilo (0,30 mL, 3,5 mmol) en
diclorometano anhidro (30 mL) a -78ºC bajo atmósfera de nitrógeno y
se agitó durante 30 minutos. A esta mezcla se añadió una solución de
(1SR, 2SR,
3RS)-2-hidroximetil-3-vinilciclopropano
carboxilato de etilo (490 mg, 2,9 mmol) en diclorometano anhidro (20
mL) y la reacción se agitó a la misma temperatura durante 45 minutos
A continuación, se añadió trietilamina (2,0 mL, 14,mmol) y se dejó
reaccionar la mezcla a temperatura ambiente. Después de 30 minutos,
se detuvo rápidamente la reacción con agua (30 mL), se separaron las
capas y la acuosa se extrajo con diclorometano (2 X 30 mL). Las
capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se
filtraron y evaporaron. El residuo resultante se purificó mediante
cromatografía en columna usando como eluyente acetato de etilo y
hexano 1:4 para conseguir 460 mg (rendimiento del 95%) de (1SR, 2SR,
3RS)-2-formil-3-vinilciclopropano
carboxilato de etilo.
^{1}H-RMN (200 MHz,
CDCl_{3}):1,26 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 2,61-2,77 (m,
3H), 4,16 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 5,13-5,37 (m, 2H),
5,63-5,82 (m, 1H) y 9,56 ppm (d, J = 4,0 Hz,
1H).
Se sonicó durante una hora una suspensión de
cloruro de amonio (81,94 g, 36,3 mmol) y óxido de aluminio neutro
(3,65 g) en acetonitrilo anhidro (18 mL). Se añadió una solución de
(1SR, 2SR,
3RS)-2-formil-3-vinilciclopropano
carboxilato de etilo (615 mg, 3,66 mmol) en acetonitrilo anhidro (18
mL) y se ultrasónico durante una hora. A continuación se añadió
cianuro de potasio (82,8 g, 44,0 mmol) finamente pulverizado, y se
dejó reaccionar la mezcla durante 17 horas. Se filtró la mezcla a
través de celita y se evaporó el solvente. Se purificó el residuo
resultante mediante cromatografía en columna usando acetato de etilo
y hexano 3:1 para dar 780 mg (rendimiento del 90%) de una mezcla
racémica de (2SR) y (2RS)-(1'SR, 2'SR,
3'RS)-2-[2'-(etoxicarbonil)-3'-vinilciclopropil]glicinonitrilo.
Se separaron ambos isómeros mediante cromatografía en columna usando
acetato de etilo y hexano 3:2.
Se añadió N,N-diisopropiletilamina
(0,21 mL, 1,20 mmol) a una solución de (2SR, 1'SR, 2'SR,
3'RS)-2-[2'-(etoxicarbonil)-3'-vinilciclopropil]glicinonitrilo
(190 mg, 0,96 mmol) en diclorometano anhidro (10 mL) a 0ºC bajo
atmósfera de nitrógeno, y se agitó durante 15 minutos. A
continuación se añadió cloruro de acetilo (0,08 mL, 1,10 mmol), y se
agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente. Después de 3
horas, la reacción se detuvo rápidamente con agua (5 mL), se
separaron las capas y la acuosa se extrajo con diclorometano (2 X 10
mL). Se secaron las capas orgánicas combinadas con sulfato de sodio,
se filtraron y evaporaron para dar un residuo que se purificó
mediante cromatografía en columna usando como eluyente acetato de
etilo y hexano 1,5:1 para dar 225 mg (rendimiento del 90%) de (2SR,
1'SR, 2'SR,
3'RS)-N-acetil-2-[2'-8etoxicarbonil)-3'-vinilciclopropil]glicinonitrilo.
^{1}H-RMN (200 MHz,
CDCl_{3}): 1,24 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,92-2,21 (m,
3H), 2,01 (s, 3H), 2,25-2,34 (m, 1H), 4,11 (dc, J
=1,8 y 7,1 Hz, 2H), 4,59 (dd, J = 8,2 y 10,3, 2H),
5,27-5,40 (m, 2H), 5,72 (ddd, J =7,4, 10,3 y 17,0,
1H), 6,94 (d, J = 8,2 Hz, 1H).
^{13}C-RMN (50 MHz,
CDCl_{3}): 171,5, 169,6, 130,5, 120,5, 117,3, 61,3, 39,2, 29,2,
28,6, 25,7, 22, 7, 14,0.
Se mantuvo a reflujo una solución de (2SR, 1'SR,
2'SR,
3'RS)-N-acetil-2-[2'-(etoxicarbonil)-3'-vinilciclopropil]glicinonitrilo
(200 mg, 0,84 mmol) en HCl 1 N (6 mL) durante 21 horas y a
continuación se eliminó el solvente al vacío. Se purificó el residuo
mediante cromatografía de intercambio iónico para conseguir 90 mg
(rendimiento del 60%) de la (2SR, 1'SR, 2'SR,
3'SR)-2-(3'-vinil-2'-carboxi
ciclopropil)glicina.
^{13}C-RMN (50 MHz, D_{2}O):
175,5, 173,4, 133,0, 119,7, 54,6, 31,6, 28, 9, 25,7.
Se agitó una suspensión de una mezcla de (1SR,
2SR,
3SR)-2-hidroximetil-3-vinilciclopropano
carboxilato de etilo (500 mg, 2,94 mmol) y paladio al 5% sobre
carbono (70 mg) en metanol (25 mL) bajo atmósfera de nitrógeno
durante la noche. A continuación se eliminó el catalizador mediante
filtración a través de celita y se eliminó el solvente bajo vacío.
Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna usando como
eluyente acetato de etilo y hexano 1:2 para dar 380 mg (rendimiento
del 80%) del (1SR, 2SR,
3RS)-3-etil-2-hidroximetilciclopropano
carboxilato de etilo.
^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): 1,07 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,30 (t, J = 7,1 Hz, 3H),
1,35 (t, J = 4,4 Hz, 1H), 1,43-1,59 (m, 3H),
1,80-1,89 (m, 2H), 3,71 (d, J = 7,1 Hz, 2H) y 4,15
ppm (c, J = 7,1 Hz, 2H).
^{1}C-RMN (75 MHz, CDCl_{3}):
13,9, 14,2, 20,7, 25,1, 28,8, 29,1, 60,5, 60,9 y 173,8 ppm.
Se añadió dimetilsulfóxido (0,36 mL, 5,0 mmol) a
una solución de cloruro de oxalilo (0,21 mL, 2,4 mmol) en
diclorometano anhidro (30 mL) a -78ºC bajo atmósfera de nitrógeno, y
se agitó durante 30 minutos. Se añadió a esta mezcla una solución de
(1SR, 2SR,
3SR)-2-hidroximetil-3-etilciclopropano
carboxilato de etilo (350 mg, 2,0 mmol) en diclorometano anhidro (20
mL), y se agitó la reacción a la misma temperatura durante 45
minutos, A continuación se añadió trietilamina (1,4 mL, 10,0 mmol) y
se dejó reaccionar la mezcla a temperatura ambiente. Después de 30
minutos (30 mL), se separaron las capas y se extrajo la acuosa con
diclorometano (2 X 50 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron
sobre anhídrido de sodio, se filtraron y se evaporaron hasta
sequedad. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía
en columna usando como eluyente acetato de etilo y hexano 1:4 para
conseguir 310 mg (rendimiento del 90%) de (1SR, 2SR,
3SR)-2-formil-3-etilciclopropano
carboxilato de etilo.
^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): 0,98 (t, J = 7,7 Hz, 3H), 1,27 (t, J = 7,1 Hz, 3H),
1,43-1,58 (m, 1H), 1,62-1,74 (m,
1H), 1,92-2,02 (m, 1H), 2,33-2,37
(m, 1H), 2,49-2,55 (m, 1H), 4,15 (c, J = 7,1 Hz, 2H)
y 9,59 ppm (d, J = 3,8 Hz, 1H).
^{1}C-RMN (75 MHz, CDCl_{3}):
13,7, 14,0, 19,7, 28,0, 33,4, 35,6, 61,0, 171,2 y 197,7 ppm.
Se sonicó una suspensión de cloruro de amonio
(5,53 g, 103,5 mmol) y óxido de aluminio neutro (10,35 g) en
acetonitrilo anhidro (70 mL) durante una hora. Se añadió una
solución de (1SR, 2SR,
3RS)-2-formil-3-etilciclopropano
carboxilato de etilo (1,76 g, 10,3 mmol) en acetonitrilo anhidro (70
mL) y se ultrasónico durante una hora. A continuación se añadió
cianuro de potasio (8,10 g, 124,3 mmol) finamente pulverizado, y se
dejó reaccionar la mezcla durante 2 días. La mezcla se filtró a
través de celita y se evaporó el solvente. El residuo resultante
(1,92 g) se capturó en diclorometano anhidro (100 mL) y la mezcla se
enfrió a 0ºC. A continuación, se añadió
N,N-diisopropiletilamina (2,23 mL, 12,7 mmol) a la
mezcla bajo atmósfera de nitrógeno, y se agitó durante 15 minutos. A
continuación, se añadió cloruro de acetilo (0,84 mL, 11,8 mmol), y
la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente. Después de 3
horas, la reacción se detuvo rápidamente con agua (40 mL), se
separaron las capas y se extrajo la acuosa con diclorometano (2 X
100 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron con sulfato de
sodio, se filtraron y evaporaron. El residuo se purificó mediante
cromatografía en columna usando como eluyente hexano y acetato de
etilo 1:1 para dar 1,73 g (rendimiento del 70%) de una mezcla 1:1 de
los aminonitrilos acetilados racémicos correspondientes. Ambos
isómeros se separaron por recristalización. El isómero A se
precipitó por recristalización en dietil éter mientras que el
isómero B permaneció en el solvente.
Isómero A
^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): 1,00 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,29 (t, J = 7,1 Hz, 3H),
1,37-1,59 (m, 4H), 1,91-1,99 (m,
1H), 2,06 (s, 3H), 4,15 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,62 ((dd, J_{1} =
10,4 Hz, J_{2} = 8,3 Hz, 1H), 6,08 (dd, J_{1} = 8,3 Hz, J_{2}
= 1,1 Hz, 1H).
^{13}C-RMN (75 MHz,
CDCl_{3}): 13,6, 14,0, 20,3, 22,5, 25,1, 28,4, 29,6, 39,0, 61,3,
118,1, 169,3, 172,7 ppm
Isómero B
^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): 1,12 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,27 (t, J = 7,1 Hz, 3H),
1,45-1,72 (m, 4H), 1,92-2,00 (m,
1H), 2,07 (s, 3H), 4,07-4,18 (m, 2H), 4,60 ((dd,
J_{1} = 10,4 Hz, J_{2} = 8,3 Hz, 1H), 6,05 (d, J_{1} = 7,6 Hz,
1H).
^{13}C-RMN (75 MHz,
CDCl_{3}): 13,8, 14,1, 20,9, 22,8, 25,8, 28,6, 29,0, 38,9, 61,1,
117,7, 169,4, 172,5 ppm
Se mantuvo a reflujo durante la noche una
solución de (2SR, 1'SR, 2'SR,
3'RS)-N-acetil-2-[2'-(etoxicarbonil)-3'-etilciclopropil]glicinonitrilo
(300 mg, 1,3 mmol) en HCl 6 N (13 mL). Se eliminó el solvente al
vacío, y se lavó el residuo con dietil éter y a continuación se
capturó en metanol (4 mL). Se añadió óxido de propileno a esta
solución (9 mL) y se agitó la mezcla durante la noche. Se filtró el
sólido blanco resultante, se lavó con dietil éter y se secó bajo
vacío para dar 160 mg (rendimiento del 65%) de la (2SR, 1'SR, 2'SR,
3'RS)-2-(3'-etil-2'-carboxiciclopropil)glicina.
^{1}H-RMN (300 MHz, D_{2}O):
0,83 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,01-1,03 (m, 1H),
1,13-1,14 (m, 1H), 1,28-1,31 (m,
1H), 1,41-1,44 (m, 1H), 1,55-1,59
(m, 1H), 3,20 (d, J = 11,0 Hz, 1H)
^{13}C-RMN (75 MHz, D_{2}O):
15,6, 23,8, 28,9, 30,5, 31,9, 57,3, 176,4, 183,9 ppm.
Se añadió una solución 0,5 M de KHMDS en tolueno
(24,4 mL, 12,2 mmol) a una suspensión de bromuro de
etiltrifenilfosfonio bajo atmósfera de nitrógeno. Después de 1 hora,
la mezcla se añadió mediante cánula a una solución de (1RS,
5SR,
6RS)-2-hidroxi-3-oxabiciclo[3.1.0]-hexano-6-carboxilato
de etilo (1 g, 5,81 mmol) en dioxano (25 mL) bajo atmósfera de
nitrógeno y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora. A
continuación, la mezcla se vertió sobre una mezcla de Et_{2}O y
H_{2}O y se separaron las capas. Se extrajo la capa acuosa con
Et_{2}O (2X) y las capas orgánicas combinadas se secaron
(Na_{2}SO_{4}), se filtraron y concentraron hasta sequedad. El
residuo se purificó mediante cromatografía en columna usando como
eluyente AcOEt/hexano (1:2) para dar 748 mg (rendimiento del 70%)
del (1SR, 2SR,
3RS)-2-hidroximetil-3-(1'-propenil)ciclopropano
carboxilato de etilo en forma de una mezcla de enantiómeros.
^{1}H-RMN (200 MHz,
CDCl_{3}): 1,25 (t, 3H), 1,5-1,7 (m, 4H),
1,9-2,0 (m, 1H), 2,3 (m, 1H), 3,6 (t, 1H), 3,7 )s,
1H), 4,1 (m, 2H), 5,1 (m, 1H), 5,7 (m, 1H).
^{13}C-RMN (50 MHz,
CDCl_{3}): 13,3, 14,1, 18,0, 24,3, 25,8, 27,0, 28,7, 29,3, 29,4,
32,4, 60,7, 61,0, 61,2, 125,1, 125,4, 128,4, 129,0, 173,0.
Se agitó una suspensión de una mezcla de (1SR,
2SR,
3RS)-2-hidroximetil-3-(1'-propenil)
ciclopropano carboxilato de etilo (680 mg, 3,69 mmol) y paladio al
10% sobre carbono (88 mg) en MeOH (31 mL) bajo atmósfera de
hidrógeno durante la noche. A continuación el catalizador se eliminó
mediante filtración a través de celita y se eliminó el solvente bajo
vacío. Se cromatografió el residuo usando como eluyente AcOEt/Hexano
1:2 para dar 446 mg (rendimiento del 65%) del alcohol
correspondiente.
^{1}H-RMN (200 MHz,
CDCl_{3}): 0,89 (t, 3H), 1,18-1,49 (m, 11H), 3,64
(m, 2H), 4,06 (c, 2H).
^{13}C-RMN (50 MHz,
CDCl_{3}): 13,7, 14,1, 22,7, 25,3, 26,9, 28,8, 29,3, 60,5, 60,8,
173,9.
Se añadió dimetilsulfóxido (0,85 mL, 12,0 mmol) a
una solución de cloruro de oxalilo (0,5 mL, 5,76 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} (71 mL) a -78ºC bajo atmósfera de nitrógeno y se
agitó durante 30 minutos. Se añadió a esta mezcla una solución de
(1SR, 2SR,
3RS)-2-hidroximetil-3-propilciclopropano
carboxilato de etilo (783 mg, 4,2 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 mL)
y la mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 45
minutos. A continuación se añadió trietilamina (3,33 mL, 24 mmol) y
se dejó reaccionar la mezcla a temperatura ambiente. Después de 30
minutos, la reacción se detuvo rápidamente con agua, se separaron
las capas y se extrajo la acuosa con CH_{2}Cl_{2} (2X). Las
capas orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}), se
filtraron y evaporaron para dar un residuo que se cromatografió
usando como eluyente AcOEt/Hexano 3:7 para dar 697 mg (rendimiento
del 90%) del aldehído.
^{1}H-RMN (200 MHz,
CDCl_{3}): 0,93 (t, 3H), 1,21-1,6 (m, 7H), 1,97
(m, 1H), 2,32 (t, 1H), 2,48 (m, 1H), 4,12 (c, 2H), 9,55 (d, 1H)
^{13}C-RMN (50 MHz,
CDCl_{3}): 13,5, 14,2, 22,7, 28,1, 28,3, 31,7, 35,6, 61,1, 171,4,
198,0.
Se sonicó durante una hora una suspensión de
cloruro de amonio (1,99 g, 37,2 mmol) y óxido de aluminio neutro
(3,74 g) en acetonitrilo (18 mL). Se añadió una solución de (1SR,
2SR,
3RS)-2-formil-3-propilciclopropano
carboxilato de etilo (687 mg, 3,73 mmol) en acetonitrilo (18 mL) y
se sonicó durante una hora. A continuación se añadió cianuro de
potasio (2,87 g, 44 mmol) finamente pulverizado, y se dejó
reaccionar la mezcla durante 17 horas. La mezcla se filtró a través
de celita y se evaporó el solvente para dar aminonitrilo como una
mezcla de diasterómeros.
Se añadió
N,N-diisopropiletilamina (0,75 mL) a una solución de
la mezcla de aminonitrilos (757 mg, 3,6 mmol) en CH_{2}Cl_{2}
(33 mL) a 0ºC bajo atmósfera de nitrógeno y se agitó durante 15
minutos. A continuación, se añadió cloruro de acetilo (0,31 mL), y
se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente. Después de 3
horas, la reacción se detuvo rápidamente con agua, se separaron las
capas y se extrajo la acuosa con CH_{2}Cl_{2} (2X). Las capas
orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y
evaporaron para dar un residuo que se purificó mediante
cromatografía súbita usando hexano y acetato de etilo 1:2 para
conseguir 826 mg (rendimiento del 88%) de una mezcla racémica 1:1 de
los nitrilos glicinonitrilos acetilados correspondientes. Ambos
diasteroisómeros se separaron mediante cromatografía en columna
usando hexano y acetato de etilo 1:1,5.
Diasteroisómero 1: (2RS, 1'SR, 2'SR,
3'RS)-N-acetil-2-(2'-(etoxicarbonil)-3'-propilciclopropil)glicinaonitrilo
^{1}H-RMN (200 MHz,
CDCl_{3}): 0,8 (t, 3H), 1,2-1,6 (m, 9H),
1,8-2,0 (m, 1H), 2,1 (s, 3H), 4,1 (c, 2H), 4,5 (dd,
1H), 6,8 (d, 1H).
^{13}C-RMN (50 MHz,
CDCl_{3}): 13,6, 14,1, 22,5, 22,6, 27,7, 28,1, 28,2, 28,7, 39,1,
61,3, 118,1, 169,1, 172,6.
Diasteroisómero 2: (2SR, 1'SR, 2'SR,
3'RS)-N-acetil-2-(2'-(etoxicarbonil)-3'-propilciclopropil)glicinaonitrilo
^{1}H-RMN (200 MHz,
CDCl_{3}): 0,9 (t, 3H), 1,2-1,6 (m, 9H),
1,8-2,0 (m, 1H), 2,1 (s, 3H), 4,1 (c, 2H), 4,5 (dd,
1H), 6,5 (d, 1H)
^{13}C-RMN (50 MHz,
CDCl_{3}): 13,6, 14,1, 22,6, 22,7, 26,0, 27,1, 28,2, 29,3, 39,1,
61,1, 117,7, 169,4, 172,5.
Se mantuvo a reflujo durante 16 horas una
solución de (2SR, 1'SR, 2'SR,
3'RS)-N-acetil-(2-(2'-(etoxicarbonil)-3'-propilciclopropil)glicinaonitrilo
(249 mg, 1,0 mmol) en HCl 6 N (10 mL). A continuación, se eliminó el
solvente al vacío y se lavó el sólido resultante con dietil éter. El
clorhidrato se disolvió en metanol (3 mL) y se añadió óxido de
propileno (10 mL). La mezcla se agitó durante la noche y el sólido
insoluble resultante se filtró y lavó con dietil éter para dar 185
mg (rendimiento del 93%) del compuesto del título.
^{13}C-RMN (50 MHz, D_{2}O):
14,3, 23,5, 27,8, 30,0, 30,8, 32,5, 57,1, 182,9, 184,2.
Claims (10)
1. Un compuesto de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
en el que R^{1} es alquilo
C_{1-10}; alquenilo C_{2-10};
alquinilo C_{2-10}; fenil alquilo
C_{2-10} o fenil alquenilo
C_{2-10}; o una sal o éster del
mismo.
2. Un compuesto como el que se reivindica en la
Reivindicación 1, que tiene la configuración
3. Un compuesto como el que se reivindica en la
Reivindicación 1 ó Reivindicación 2, en el que R^{1} es alquilo
C_{1-10}; alquenilo C_{2-10} o
alquinilo C_{2-10}.
4. Un compuesto como el que se reivindica en la
Reivindicación 1 ó Reivindicación 2, en el que R^{1} se selecciona
entre metilo, etilo, propilo, isopropilo, vinilo,
prop-2-enilo y propinilo.
5. Un compuesto como el que se reivindica en una
cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 4, en el que R^{1} es
metilo o vinilo.
6. Un compuesto como el que se reivindica en la
Reivindicación 1 que se selecciona entre:
(2S, 1'S, 2'S,
3'R)-2-(3'-metil-2'-carboxiciclopropil)glicina;
(2S, 1'S, 2'S,
3'R)-2-[3'-(2''-etil)-2'-carboxi-ciclopropil]glicina;
(2S, 1'S, 2'S,
3'R)-2-[3'-(3''-propil)-2'-carboxi-ciclopropil]glicina;
(2S, 1'S, 2'S,
3'R)-2-(3'-vinil-2'-carboxiciclopropil)glicina;
y
(2S, 1'S, 2'S,
3'R)-2-[3'-(2''-feniletil)-2'-carboxiciclopropil]glicina;
y las sales y ésteres farmacéuticamente
aceptables de los mismos.
7. Una formulación farmacéutica que comprende un
compuesto de fórmula I tal como el que se reivindica en una
cualquiera de la Reivindicaciones 1 a 6, o un éster metabólicamente
lábil farmacéuticamente aceptable del mismo, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un vehículo,
diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
8. Un procedimiento para preparar un compuesto de
fórmula I tal como el que se reivindica en una cualquiera de la
Reivindicaciones 1 a 6, o una sal o éster del mismo, que
comprende:
(a) desproteger un compuesto de fórmula
en el que R^{2} y R^{3}
representan cada uno de manera independiente hidrógeno o un grupo
protector carboxilo, y R^{4} representa hidrógeno o un grupo
protector
amino
(b) hidrolizar un compuesto de fórmula
en el que R^{5} representa un
átomo de hidrógeno o un grupo protector carboxilo, R^{6} es un
átomo de hidrógeno y R^{7} representa un átomo de hidrógeno, un
grupo alquilo C_{1-4}, un grupo fenil alquilo
C_{1-4} en el que el grupo fenilo no está
sustituido o está sustituido por halo, alquilo
C_{1-4} ó alcoxilo C_{1-4} ó
alquenilo C_{3-4};
o
(c) hidrolizar un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
en el que R^{8} representa un
átomo de hidrógeno o un grupo protector carboxilo, y R^{9}
representa un átomo de hidrógeno o un grupo protector
amino;
seguido cuando sea necesario por la recuperación
del diasterómero o isómero del compuesto, o formar una sal o éster
del mismo.
9. Un compuesto de fórmula I tal como la que se
reivindica en una cualquiera de la Reivindicaciones 1 a 6, o un
éster metabólicamente lábil farmacéuticamente aceptable del mismo,
para uso como producto farmacéutico.
10. El uso de un compuesto de fórmula I tal como
la que se reivindica en una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a
6, o un éster metabólicamente lábil farmacéuticamente aceptable del
mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la
fabricación de un medicamento para el tratamiento de un transtorno
del sistema nervioso central.
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