ES2209063T3 - Derivados de la ciclopropil glicina con propiedades farmaceuticas. - Google Patents

Derivados de la ciclopropil glicina con propiedades farmaceuticas.

Info

Publication number
ES2209063T3
ES2209063T3 ES98302693T ES98302693T ES2209063T3 ES 2209063 T3 ES2209063 T3 ES 2209063T3 ES 98302693 T ES98302693 T ES 98302693T ES 98302693 T ES98302693 T ES 98302693T ES 2209063 T3 ES2209063 T3 ES 2209063T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
alkyl
optionally substituted
compound
formula
phenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES98302693T
Other languages
English (en)
Inventor
Concepcion Pedregal Tercero
Ivan Collado Cano
Angel Mazon Ruiz
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Lilly SA
Original Assignee
Lilly SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly SA filed Critical Lilly SA
Application granted granted Critical
Publication of ES2209063T3 publication Critical patent/ES2209063T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/28—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and containing rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • C07D233/76—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with substituted hydrocarbon radicals attached to the third ring carbon atom
    • C07D233/78—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/08—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

COMPUESTO FARMACEUTICO CON LA FORMULA EN LA QUE R 1 CORRESPONDA A UN ALQUILO C 1-10 , UN ALQUENILO C 2-10 , UN ALQUINILO C 2-10 , UN CICLOALQUILO C 3-10 , UN CICLOALQUILO C 3-10 ALQUILO C 1-10 , UN CICLOALQUILO C S UB,3-10 ALQUENILO C 2-10 , CICLOALQUILO C 3-10 ALQUINILO C 2-10 , UN ALQUILO C 1-10 SUSTITUIDO OPCIONALME NTE CON UN FENILO, UN ALQUENILO C 2-10 SUSTITUIDO OPCIONALMENTE CON UN FENILO, UN ALQUINILO C 2-10 SUSTITUIDO OPCI ONALMENTE CON UN FENILO, UN NAFTILO OPCIONALMENTE SUSTITUIDO, UN ALQUILO C 1-10 - NAFTILO OPCIONALMENTE SUSTITUIDO, UN ALCOXILO C 1-10 ALQUILO C 1-10 , UN CICLOALCOXILO C SUB,3-10 ALQUILO C 1-10 , UN HETEROCICLO OPCIONALMENTE SUS TITUIDO, UN ALQUILO C 1-10 HETEROCICLILO OPCIONALMENTE SUSTITUIDO, UN FENILO OPCIONALMENTE SUSTITUIDO UNIDO A UN CICLOALQUILO C 5-10 , UN TRICICLICO OPCIONALMENTE SUSTITUIDO, UN ALQUILO C 1-10 TRICICLICO OPCIONALMENTE SUSTITUIDO, O UN ALQUILO C 1-10 [FENILO OPCIONALMENTE SUSTITUIDO(CH 2 ) N ] 2 , EN LA QUE N VALGA 0 O 1 HASTA 4, Y R 2 CORRESPONDA A UN HIDROGENO O UNO DE LOS VALORES DE R 1 ; O UNA SAL O UN ESTER DEL MISMO.

Description

Derivados de ciclopropil glicina con propiedades farmacéuticas.
Esta invención se refiera a nuevos compuestos químicos y a su uso como productos farmacéuticos.
Es bien conocido que la neurotransmisión excitativa en el sistema nervioso central de mamíferos está mediado principalmente por el aminoácido, L-glutamato que actúa sobre receptores ionotrópicos y metabotrópicos.
Se han descrito ciertos derivados de ciclopropil glicina indicando que tienen propiedades útiles en la modulación de la actividad de tales receptores, como, por ejemplo, en la patente U.S. 4.959.493 (Suntory Ltd.), patente WO 96/07405 (Eli Lilly & Company), WO 95/15940 (Universidad de Bristol) y en J. Med. Chem. 1996, 39, 2259-2269 (Pellicciari y otros).
La presente invención proporciona un compuesto de la fórmula:
1
en la que R^{1} es alquilo C_{1-10}, alquenilo C_{2-10}, alquinilo C_{2-10}, cicloalquilo C_{3-10}, cicloalquilo C_{3-10}-alquilo C_{1-10}, cicloalquilo C_{3-10}-alquenilo C_{2-10}, cicloalquilo C_{3-10}-alquinilo C_{2-10}, fenilo C_{1-10} opcionalmente sustituido-alquilo C_{1-10}, fenilo opcionalmente sustituido-alquenilo C_{1-10}, fenilo opcionalmente sustituido-alquinilo C_{1-10}, naftilo opcionalmente sustituido, naftilo opcionalmente sustituido-alquilo C_{1-10}, alcoxi C_{1-10}-alquilo C_{1-10}, cicloalcoxi C_{3-10}-alquilo C_{1-10}, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido-alquilo C_{1-10}, fenilo opcionalmente sustituido condensado a cicloalquilo C_{5-10}, grupo tricíclico opcionalmente sustituido, tricíclico opcionalmente sustituido-alquilo C_{1-10}, o [fenilo opcionalmente sustituido (CH_{2})_{n}]_{2}-alquilo C_{1-10}, grupos en los que n es 0 ó 1 a 4 y R^{2} es hidrógeno, y los sustituyentes en la posición 1 ó 2 están en relación trans; o una de sus sales o ésteres.
Los compuestos de la invención se ha encontrado que son activos en ensayos indicativos de su uso en el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central tales como enfermedades neurológicas, por ejemplo, enfermedades neurovegetativas, y como agentes antipsicóticos, anticonvulsivos, analgésicos y antieméticos.
Se apreciará que los compuesto de fórmula (I) contienen como mínimo cuatro átomos de carbono asimétricos, estando tres en el anillo de ciclopropano y uno en el carbono \alpha del grupo aminoácido. Consecuentemente, los compuestos de la invención pueden existir en forma de pares diastereómeros y enantiómeros individuales y aislarse como tales formas.
En la fórmula general anterior, un grupo alquilo C_{1-10} puede ser de cadena recta o ramificada, tal como, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo e isobutilo, y, preferiblemente, es metilo o etilo. Un grupo alquenilo C_{2-10} incluye, por ejemplo, vinilo, prop-2-enilo, but-3-enilo, pent-4-enilo e isopropenilo, y un grupo alquenilo puede contener más de un doble enlace y, además, uno o más triples enlaces. Un grupo alquenilo preferido es de fórmula R'-CH\equivCH-, en el que R' es alquilo C_{1-4}. Un grupo alquinilo C_{2-10} incluye, por ejemplo, prop-2-inilo, but-3-inilo, pent-4-inilo y oct-7-inilo y, preferiblemente, es de la fórmula R'-C\equivC-, en la que R' es alquilo C_{1-4}. Un grupo cicloalquilo C_{3-10} es, preferiblemente, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
En la fórmula general anterior, un fenilo opcionalmente sustituido o naftilo opcionalmente sustituido opcionalmente está sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1-4}, especialmente metilo, alcoxi C_{1-4}, especialmente metoxi y etoxi, carboxi, hidroxi, ciano, halo, especialmente bromo, cloro y flúor, trifluorometilo, nitro, amino, acilamino C_{1-4}, alquil C_{1-4} tio, fenilo y fenoxi. Un grupo fenilo opcionalmente sustituido-alquilo C_{1-10} es un grupo fenilo así unido a través de una cadena alquileno, por ejemplo, fenil-(CH_{2})_{n}, en el que n es de 1 a 10 y, un ejemplo muy preferido, es bencilo. Un fenilo opcionalmente sustituido-alquenilo C_{2-10} es un grupo fenilo así unido a través de una cadena de alquenileno derivada de un grupo alquenilo según lo definido antes y, preferiblemente, de la fórmula fenilo-(CH_{2})_{n}CH=CH- en la que n es de 1 a 4. Un grupo fenilo opcionalmente sustituido-alquinilo C_{2-10} es un grupo fenilo opcionalmente sustituido unido a través de una cadena alquinileno derivada de un grupo alquinilo según lo definido antes y, preferiblemente, de la fórmula fenilo-(CH_{2})_{n}C\equivC- en la que n es de 1 a 4.
Un grupo heterocíclico se selecciona entre tienilo, furilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, benzofurilo, benzotiofenilo, benzoimidazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, indolilo, pirrolidinilo, piperidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, piperazinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo. Un grupo heterociclilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes, preferiblemente 1 a 3 sustituyentes, según se ha definido para fenilo sustituido.
Un grupo tricíclico opcionalmente sustituido comprende tres anillos condensados que opcionalmente pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes, por ejemplo, 1 a 3 sustituyentes según se ha definido para fenilo sustituido. Un grupo tricíclico es de la fórmula
2
en la que
Z es --- 
\uelm{N}{\para}
--- o --- 
\uelm{C}{\para}
H ---
e Y es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -CH=CH-, -(CH_{2})_{p}-, siendo p 1, 2 ó 3. Un ejemplo particularmente preferido es 9-xantilo. Un grupo tricíclico opcionalmente sustituido-alquilo C_{1-10} es un grupo así unido a un alquilo C_{1-10}, y un ejemplo particularmente preferido es 9-xantilmetilo.
Son ejemplos preferidos de R^{1}, alquilo C_{1-10}, cicloalquilo C_{3-10}-alquilo C_{1-10}, fenilo opcionalmente sustituido-alquilo C_{1-10}, alcoxi C_{1-10}-alquilo C_{1-10}, heterociclilo opcionalmente sustituido-alquilo C_{1-10}, fenilo opcionalmente sustituido condensado a alquilo C_{5-10} y [fenilo opcionalmente sustituido (CH_{2})_{n}]_{2}-alquilo C_{1-10}.
Son ejemplos especialmente preferidos, alquilo C_{1-10}, cicloalquilo C_{3-10}-alquilo C_{1-4}, fenilo-alquilo C_{1-4}, difenilo-alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4} y 9-xantilo-alquilo C_{1-4}, y son ejemplos particularmente preferidos de R^{1}, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, metoximetilo, metoxietilo, etoximetilo, etoxietilo, butoxietilo, bencilo, fenetilo, difenilmetilo, difeniletilo y 9-xantilmetilo.
Como se ha mencionado antes, los compuesto de fórmula (I) pueden existir en formas enantiómeras y hay al menos cuatro centros quirales en la molécula. Los sustituyentes en la posición 1 y 2 están en relación trans. Así, un grupo preferido como compuesto tiene la siguiente estructura:
3
Además, el resto de aminoácido preferiblemente tiene la configuración natural amino.
La presente invención incluye sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I). Estas sales pueden existir junto con la porción ácida o básica de la molécula y pueden existir como sales de adición de ácido, de amonio primario, secundario, terciario o cuaternario, de metales alcalinos o alcalinotérreos. Por lo general, las sales de adición de ácido se preparan por reacción de un ácido con un compuesto de fórmula (I). Las sales de metales alcalinos y alcalinotérreos se preparan, por lo general, por reacción de la forma de hidróxido de la sal metálica deseada con un compuesto de fórmula (I).
Obviamente, es posible preparar sales de los compuesto de la invención y tales sales están incluidas en la invención. Las sales de adición de ácido son, preferiblemente, las sales de adición farmacéuticamente aceptables, no tóxicas, con ácidos adecuados, tales como ácidos inorgánicos, por ejemplo, los ácidos clorhídrico, bromhídrico, nítrico, sulfúrico o fosfórico, o ácidos orgánicos tales como ácidos orgánicos carboxílicos, por ejemplo, los ácidos glicólico, maleico, hidroximaleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, salicílico, o-acetoxibenzoico, o ácidos orgánicos sulfónicos, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido tolueno-p-sulfónico o ácido naftleno-2-sulfónico.
Además de las sales farmacéuticamente aceptables, en la invención están incluidas otras sales. Pueden servir como intermedios en la purificación de compuestos o en la preparación de otras sales de adición de ácido, por ejemplo, de sales farmacéuticamente aceptables, o son útiles para identificación, caracterización o purificación.
Los compuestos se pueden utilizar en forma de ésteres, siendo tales ésteres alifáticos o aromáticos, por ejemplo, ésteres alquílicos o fenólicos. Los ésteres más preferidos son ésteres alquílicos derivados de alcanoles C_{1-4}, especialmente ésteres metílicos y etílicos.
La invención comprende también un procedimiento para preparar un compuesto de acuerdo con la fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, que comprende:
(a) hidrolizar un compuesto de fórmula
4
en la que R^{10} y R^{11} representan, cada uno, hidrógeno, alquilo C_{1-4}, un grupo fenilo-alquilo C_{1-4} en el que el grupo fenilo no está sustituido o está sustituido con halo, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4} o alquenilo C_{3-4}; o
(b) desproteger un compuesto de fórmula
5
en la que uno de R^{12} o R^{13}, o ambos, es un grupo protector de carboxilo y el otro es hidrógeno, y R^{14} es hidrógeno o un grupo protector de amina,
a lo que sigue, cuando sea necesario, la recuperación de un diastereómero o isómero del compuesto, o
la formación de uno de sus ésteres farmacéuticamente aceptable o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
La invención también comprende un procedimiento para preparar un compuesto de acuerdo con la fórmula (I), que comprende:
(a) hidrolizar un compuesto de fórmula (II')
6
en la que R^{10} representa hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-4} un grupo fenilo-alquilo C_{1-4} en el que el grupo fenilo no está sustituido o está sustituido por halo, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4} o alquenilo C_{3-4}; o
(b) desproteger un compuesto de fórmula (III')
7
en el que uno o ambos de R^{12} o R^{13} es un grupo protector de carboxilo y el otro es hidrógeno, y R^{14} es hidrógeno o un grupo protector de amina,
a lo que sigue, cuando sea necesario, la recuperación de un diastereómero o isómero del compuesto, o
la formación de uno de sus ésteres farmacéuticamente aceptable o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
La protección del grupo ácido carboxílico se describe en Protective Groups in Organic Chamistry, de McOmie, Plenum Press, NY, 1973, y por Greene y Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2ª ed., John Wiley & Sons, NY, 1991. Entre los ejemplos de grupos protectores de carboxi están incluidos grupos alquilo tales como metilo, etilo, t-butilo y t-amilo; grupos arilalquilo tales como bencilo, 4-nitrobencilo, 4-metoxibencilo, 3,4-dimetoxibencilo, 2,4-dimetoxibencilo, 2,4,6-trimetoxibencilo, 2,4,6-trimetilbencilo, benzohidrilo y tritilo; grupos sililo tales como trimetilsililo y t-butildimetilsililo; y grupos alilo tales como alilo y 1-(trimetilsililmetil)prop-1-en-3-ilo.
Los ejemplos de agrupos protectores de amina incluyen grupos acilo, grupos tales como los de fórmula R^{15}CO en la que R^{15} representa alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-10}, fenilo-alquilo C_{1-6}, fenilo, alcoxi C_{1-6}, fenilo-alcoxi C_{1-6} o un cicloalcoxi C_{3-10} en los que un grupo fenilo puede estar opcionalmente sustituido. Entre los grupos protectores de amino preferidos están incluidos BOC y bencilo.
Preferiblemente los compuestos de fórmula (II) se hidrolizan en presencia de una base, por ejemplo, un hidróxido de un metal alcalino tal como hidróxido de litio, sodio o potasio, o un hidróxido de un metal alcalinotérreo tal como hidróxido de bario. La hidrólisis se realiza convenientemente en agua a una temperatura de 100ºC a 250ºC.
\newpage
Los compuestos de fórmula (II') preferiblemente se hidrolizan en presencia de un ácido, por ejemplo, ácido clorhídrico. La hidrólisis se realiza convenientemente enagua a una temperatura de 100ºC a 250ºC.
Son ejemplos particulares de R^{10}, R^{12} y R^{13}, hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, t-butilo, bencilo, 4-metoxibencilo, feniletilo y fenilpropilo.
Los compuestos de las fórmulas (III) y (III') se pueden desproteger por métodos convencionales. Así, un grupo protector de alquilcarboxilo se puede eliminar por hidrólisis. La hidrólisis se puede realizar convenientemente calentando el compuesto en presencia de una base, por ejemplo, un hidróxido de un metal alcalino tal como hidróxido de litio, sodio o potasio, o un hidróxido de un metal alcalinotérreo tal como hidróxido de bario, o de un ácido tal como ácido clorhídrico. La hidrólisis se realiza convenientemente a una temperatura de 100ºC a 300ºC. Un grupo protector de arilalquilo se puede eliminar convenientemente por hidrogenación. La hidrogenación puede efectuarse haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (III) o (III') con hidrógeno en presencia de un catalizador de un metal del Grupo VIII, por ejemplo, un catalizador de paladio tal como paladio sobre carbón vegetal. Entre los disolventes adecuados para la reacción están incluidos alcoholes tales como etanol. La reacción se realiza convenientemente a una temperatura en el intervalo de 0ºC a 100ºC.
Un grupo acilo, protector de amina, también se elimina convenientemente por hidrólisis, por ejemplo, como se ha descrito para la eliminación del grupo protector de alquilcarboxilo.
Los compuestos de fórmula (II) pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (IV)
8
en la que R es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-6}, con un cianuro de un metal alcalino, tal como cianuro de litio, sodio o potasio, y carbonato amónico en un medio acuoso tal como etanol acuoso. La reacción se realiza convenientemente a una temperatura de 35ºC a 150ºC. Si se desea, los compuestos de fórmula (II) pueden alquilarse luego, por ejemplo usando un compuesto de fórmula R^{10}Cl. Los compuestos alquilados se separan fácilmente en sus diastereómeros.
El intermedio de fórmula (IV) se puede preparar por reacción de un compuesto de fórmula
9
con, por ejemplo, un compuesto de fórmula
10
y DBU en un disolvente orgánico tal como, por ejemplo, cloroformo o tolueno. La reacción en cloroformo da una mezcla de isómeros cis y trans, mientras que la reacción en tolueno da por resultado predominantemente el isómero rans.
Los compuestos de fórmula (V) se pueden preparar a partir de dimetilfosfonato de dimetilo de acuerdo con el siguiente esquema de reacción: Alternativamente, los compuestos de fórmula (IV) se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (VI)
11
Alternativamente, los compuestos de fórmula (IV) se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (VI)
12
en la que X^{1} es un grupo saliente tal como, por ejemplo, cloro, y R es alquilo C_{1-6}, con un reactivo organometálico apropiado, opcionalmente en presencia de un catalizador de paladio(0) o de paladio (II). Entre los ejemplos de reactivos organometálicos apropiados están reactivos organocadmio, organoestaño, organozinc y organocuprato.
Para reacciones de un compuesto de fórmula (VI) con reactivos organozinc y organoestaño se puede requerir la catálisis con paladio.
La reacción se realiza convenientemente en un disolvente orgánico tal como benceno a una temperatura de -50ºC a la de reflujo del disolvente.
Los compuestos de fórmula (III) en la que R^{13} representa un átomo de hidrógeno pueden prepararse por hidrólisis de un compuesto de fórmula (X)
13
en la que R representa un grupo protector de carboxilo.
Alternativamente, los compuestos de fórmula (III) pueden prepararse por reacción de un compuesto de fórmula (I) con un haluro de acilo o cloruro de carbonilo adecuado, en un disolvente tal como agua, en presencia de una base tal como hidróxido sódico, carbonato potásico, bicarbonato sódico o trietilamina. La correspondiente amina sustituida puede hacerse reaccionar luego con un haluro de alquilo C_{1-6} en presencia de una base tal como carbonato potásico, bicarbonato sódico, trietilamina o di-i-propil-N-etilamina en un disolvente tal como dimetilformamida, dimetil- sulfóxido o acetonitrilo. Alternativamente, los compuestos de fórmula (III) se pueden preparar por reacción de un compuesto de fórmula (I) con un alcohol C_{1-6} en presencia de un catalizdor ácido tal como cloruro de hidrógeno o ácido sulfúrico, o un agente deshidratante tal como cloruro de tionilo. El diéster derivado se puede hacer reaccionar luego con un haluro de acilo, un cloruro de carbonilo o un ácido carboxílico que se activa con un reactivo tal como diciclohexilcarbodiimida, N-hidroxisuccinimida o cloroformiato de i-butilo, en presencia de una base tal como trietilamina, di-i-propil-N-etilamina, piridina o 4-N,N-dimetilaminopiridina, en un disolvente tal como tetrahidrofurano o diclorometano.
Los compuestos de fórmula (VI) se pueden preparar por un método análogo al descrito para la preparación de compuestos de fórmula (II), a partir de un compuesto de fórmula (IV) en la que R representa un grupo protector de carboxilo apropiado.
Cuando se desea un isómero de un compuesto de fórmula (I), éste puede prepararse convenientemente a partir de un isómero de un compuesto de fórmula (V). El compuesto de fórmula (VI) puede convertirse luego en un compuesto de fórmula (I) incorporando una etapa de separación de las hidantoínas diastereómeras. Las hidantoínas diastereómeraspueden separarse, por ejemplo, por cromatografía, cristalización o por reacción con un haluro de alquilo C_{1-4}, un haluro de fenilo-alquilo C_{1-4} o un haluro de alquenilo C_{3-4}, tal como cloruro de 4-metoxibencilo, para obtener un compuesto de fórmula (II) en la que R^{10} y R^{11} son alquilo C_{1-4}, fenilo-alquilo C_{1-4} o alquenilo C_{3-4}, a lo que sigue la separación por cromatografía de los diastereómeros resultantes y la eliminación luego de los grupos alquilo, fenilalquilo o alquilo, por ejemplo por reacción con nitrato cérico amónico, o por hidrólisis directa de la hidantoína, como puede ser por calentamiento a aproximadamente 200ºC en un recipiente cerrado en presencia de hidróxido sódico.
Los compuestos de fórmula II' pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula IV'
14
con cianuro potásico y cloruro amónico en acetonitrilo. La reacción se realiza convenientemente a una temperatura de 35ºC a 150ºC.
El intermedio de fórmula IV' puede prepararse por reacción de un compuesto de fórmula
15
con, por ejemplo, un compuesto de la fórmula EtOOC-CH_{2}SMe_{2} en un disolvente orgánico tal como, por ejemplo, cloroformo o tolueno, con calentamiento.
También se pueden preparar diastereómeros enatioméricamente puros en los que R^{2} es H, por una reacción intramolecular asimétrica de cierre de anillo, que controla la formación de cuatro centros estereogénicos. Se usó una combinación de dos reacciones. Una implicaba la formación del anillo de ciclopropano por una vía intramolecular usando compuestos de la fórmula general VI', y la otra implicaba una reacción estereocontrolada con bislactim éter de Schollkpof, VII', disponible comercialmente.
16
El bislactim éter VII' se litió con n-butil-litio en THF a -78ºC. El anión enolato litiado formado se alquiló luego con trans 4-bromo-4-alquil-but-2-enoatos de metilo VI' para obtener el intermedio bislactim éter VIII'.
17
La hidrólisis de VIII' en dos etapas, inicialmente con ácido clorhídrico 0,1N y seguidamente con ácido clorhídrico 6N, dio el deseado compuesto bruto, que se purificó por cromatografía de intercambio iónico o tratamiento con óxido de propileno.
Los compuestos VI' se pueden preparar a partir del correspondiente compuesto \alpha-bromo aldehído con fosfonoacetato de trietilo por una reacción de Horner-Emmons.
Los compuestos de la invención tienen actividad farmacéutica. Han demostrado tener afinidad para receptores metabotrópicos de glutamato. Los receptores excitativos de aminoácido y glutamato se subdividen en dos tipos, ionotrópicos y metabotrópicos. Los receptores ionotrópicos de glutamato son canales intrínsecos de iones de paso a ligando que están compuestos por múltiples proteínas subunidad que forman complejos multímeros. Los receptores ionotrópicos de glutamato se activan selectivamente por el agonista N-metil-D-asparato, AMPA, y cainato (Sommer B. y Seeburg P.H., Trends Pharmacol. Sci. 13:291-296, 1993). Los receptores metabotrópicos de glutamato son una familia de receptores acoplados de G-proteína con nueva estructura molecular que están acoplados a aumentos de la hidrólisis de fosfoinosítidos y disminuciones de la formación de cAMP. (Schoepp D.D. y Conn J.P., Trends Pharmacol. Sci. 14: 13-20, 1993). Los receptores metabotrópicos de glutamato pueden activarse selectivamente por el ácido 1S, 3R-1-aminociclopentano-1,3-dicrboxílico (1S,3R-ACPD).
La afinidad de los compuestos a favor de receptores metabotrópicos de glutamato se ha demostrado por el desplazamiento selectivo de la unión ^{3}H-glutamato sensible a 1S,3R-ACPD a membranas de células de cerebro de rata, un ensayo de la actividad de receptores metabotrópicos de glutamato, descrito por Schoepp D.D. y True R.A. (Neuroscience Lett. 145:100-104, 1992). Los compuestos preferidos de la invención tienen un valor de IC_{50} de menos de 100 mM. Los compuestos también bloquean las respuestas del segundo mensajero del receptor metabotrópico de glutamato con valores de IC_{50} de menos de 100 mM, incluida la estimulación de la hidrólisis de fosfoinosítidos por 1S,3R-ACPD (Schoep D.D, Johnson B.G., True R.A. y Monn J.A., Eur. J. Pharmacol. -Mol. Pharmacol. Section 207: 351-353, 1991) y la inversa de la inhibición inducida por 1S,3R-ACPD de la formación de cAMP estimulada por forskolina (Schoepp D.D, Johnson B.G. y Monn J.A., J. Nerochem. 58:1184-1186, 1992).
Sobre la base de estudios de cambios mediados por receptores en segundos mensajeros intracelulares, los receptores metabotrópicos de glutamato se acoplan a una hidrólisis intensificada de fosfoinosítidos o a disminuciones en la formación de cAMP estimulada por forskolina. Así, los compuestos de la invención tienen actividad agonista puesto que evocaron la formación de fosfato de ^{3}H-inositol en cortes de hipocampo de rata según han descrito D.D. Schoepp y otros en Journal of Neurochemistry 63:769-772, 1994. También inhiben la formación de cAMP estimulada por forskolina (30 mM) usando secciones del hipocampo de rata según lo describen D.D. Schoepp y B.G. Johnson, Neurochemistry International 22:277-283, 1993 y células humanas no de neuronas que expresan mG1R2 (D.D. Schoepp y otros, Neuropharmacology, 1995).
Se ha visto que una variedad de funciones fisiológicas están influenciadas por una excitación excesiva o inapropiada de la transmisión excitativa de aminoácidos. Así, los compuestos de la invención se cree que son útiles en el tratamiento de una variedad de trastornos neurológicos asociados a esta dolencia en mamíferos, incluidos trastornos neurológicos agudos tales como déficits cerebrales posteriores a cirugía cardíaca de bypass y de injerto, apoplejía, isquemia cerebral, trauma de médula espinal, trauma de cabeza, hipoxia perinatal, paro cardíaco y lesión neuronal hipoglucémica. Los compuestos de la invención están indicados, por tanto, para el tratamiento de una variedad de trastornos neurológicos crónicos tales como enfermedad de Alzheimer, corea de Huntington, esclerosis amiotrópica lateral, demencia inducida por AIDS, lesión ocular y retinopatía, trastornos cognoscitivos y Parkinson idiopático e inducido por drogas. La presente invención también proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales o ésteres farmacéuticamente aceptable para la manufactura de un medicamento para tratar estos trastornos.
Los compuestos de la presente invención están también indicados para uso en el tratamiento en mamíferos de una variedad de otros trastornos neurológicos que están asociados con una disfunción de glutamato, incluidos espasmos musculares, convulsiones, migrañas, incontinencia urinaria, deshabituación a la nicotina, psicosis (tal como esquizofrenia), tolerancia y deshabituación a opiáceos, deshabituación a drogas, ansiedad al dejar de fumar, emesis, epilepsia, edema cerebral, dolor crónico, y disquinesia tardía. Los compuestos de la invención son también útiles como agentes antidepresivos y analgésicos. Así, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales o ésteres farmacéuticamente aceptable, para la manufactura de un medicamento para tratar estos trastornos.
La dosis de compuesto a administrar la determinarán las circunstancias particulares del caso, incluido el compuesto particular a administrar, el método de administración, la dolencia que se está tratando y consideraciones similares. Los compuestos de la invención se pueden administrar por varias vías, incluidas la oral, rectal, transdérmica,subcutánea, intravenosa, intramuscular o intranasal. Alternativamente, el compuesto se puede administrar por infusión continua. Una dosis diaria típica contendrá de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg del compuesto activo de esta invención. Preferiblemente, las dosis diarias serán de aproximadamente 0,05 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg, más preferiblemente, de 0,1 mg/kg a aproximadamente 25 mg/kg.
Los compuestos de la invención preferiblemente se formulan antes de la administración. Así, la invención también proporciona una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) en combinación con uno o más vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables. Las formulaciones farmacéuticas se preparan usando ingredientes bien conocidos y fácilmente asequibles. Al hacer las composiciones de la presente invención, usualmente el ingrediente activo se mezclará con un vehículo, o se diluirá con un vehículo, o se incluirá dentro de un vehículo, y pueden estar en forma de una cápsula, un saquete, papel u otro recipiente. Cuando el vehículo actúa como diluyente, puede ser un material sólido, semisólido o líquido que actúa como vehículo, excipiente o medio para el ingrediente activo. Las composiciones pueden estar en forma de comprimidos, píldoras, polvos, losanges, saquetes, sellos, elixires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles, ungüentos que contienen, por ejemplo, hasta como máximo 10% en peso de componente activo, cápsulas de gelatina blanda y dura, supositorios, soluciones estériles inyectables y polvos estériles envasados.
Entre los ejemplos de vehículos, excipientes y diluyentes adecuados están incluidos lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones, goma, goma arábiga, fosfato cálcico, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato cálcico, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, jarabe acuoso, metilcelulosa, hidroxibenzoatos de metilo y propilo, talco, estearato magnésico y aceite mineral. Las formulaciones pueden incluir, adicionalmente, agentes lubricantes, agentes humectantes, agentes emulsivos y suspensivos, agentes conservantes, agentes edulcorantes o agentes saboreadores. Las composiciones de la invención pueden formularse de manera que proporcionen una liberación rápida, sostenida o demorada del ingrediente activo después de haber sido administradas al paciente utilizando procedimientos bien conocidos en la técnica.
Preferiblemente, las composiciones se formulan en forma de dosis unidad, conteniendo cada dosis de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 500 mg, más preferiblemente, de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 300 mg del ingrediente activo. El término "forma de dosis unidad" se refiere a una unidad físicamente discreta, adecuada como dosis unidad para personas y otros mamíferos, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de material activo calculada para producir el deseado efecto terapéutico, en asociación con un vehículo, diluyente a excipiente adecuado. Los ejemplos de formulación siguientes son sólo ilustrativos y de ninguna manera tienen el objetivo de limitar el ámbito de la invención.
La invención se ilustra por las Preparaciones y Ejemplos siguientes:
Preparaciones 1). Síntesis de fosfonatos
A una solución de metilfosfonato de dimetilo (7,80 g, 63 mmol) en THF (63 ml) a -78ºC se añadió a gotas n-butil-litio (69 mmol). Después de 15 minutos a esta temperatura, se añadió el correspondiente éster (31,5 mmol) en THF (30 ml) y la solución resultante se agitó durante 30 minutos a -78ºC. Se quitó el baño de hielo seco y se continuó agitando durante una hora más. Después de apagar la reacción con solución acuosa saturada de NH_{4}Cl, la capa orgánica combinada se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se evaporó y cromatografió usando hexano/acetato de etilo 5:1 como eluyente.
2). Formación de enonas acíclicas (Todo como isómero E)
Al fosfonato (13,78 mmol) en THF anhidro (37 ml) se añadió a -78ºC una solución de KHMDS en tolueno (12,72 mmol) recientemente preparada. Después de 20 minutos a esta temperatura, se añadió el correspondiente aldehído (10,60 mmol) en THF (18 ml) y se dejó que la temperatura alcanzara la del ambiente. Después de agitar durante 2 horas a temperatura ambiente, se apagó la reacción con solución acuosa saturada de NH_{4}Cl, se secó sobre Na_{2}SO_{4} la capa orgánica combinada y se cromatografió usando hexano/acetato de etilo 18:1 como eluyente.
3). Ciclopropanación
El bromuro de carboximetil dimetilsulfonio (3,44 mmol) junto con DBU (2,87 mmol) se agitó en cloroformo (1,17 ml) durante 30 minutos. Luego se añadió la enona (2,87 mmol) en 1,7 ml de CHCl_{3} y la solución resultante se agitó durante la noche. Al día siguiente se añadieron 0,5 equiv. de iluro preformado y se agitó durante 2 días. La mezcla en bruto se diluyó con diclorometano (10 ml) y se lavó dos veces con HCl 0,5 N (2x4 ml). La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó, obteniéndose un producto en bruto que se purificó por cromatografía en columna usando como eluyente mezclas de acetato de etilo/hexanos.
4). Reacción de Bucherer Berg
Se disolvió en etanol una solución del éster (1 mol) y luego se añadió NaOH 1 N (1,1 equiv). La cantidad de etanol usada es el volumen necesario para efectuar la reacción a 0,3 M. La solución resultante se calentó a 60ºC hasta que no quedó material de partida (control por TLC). Después de enfriar, la mezcla de reacción se sometió a extracción con éter y se acidificó con HCl 1 N (en baño de hielo). El ácido se extrajo dos veces con éter (o acetato de etilo). La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó, resultando un producto en bruto que se sometió a la reacción de Bucherer-Berg sin purificación ulterior.
Método A
Se añadió una solución del cetona-ácido (7,34 mmol) en etanol (10 ml) a una solución de KCN (5 equiv) y
(NH_{4})_{2}CO_{3} (7 equiv) en agua (10 ml); luego se calentó esta mezcla a 60ºC durante 24 horas. La mezcla se enfrió en año de hielo y se añadió cuidadosamente KHSO_{4} al 10% hasta pH ácido. Precipita la mezcla de hidantoínas o se extrae con acetato de etilo.
Método B
Los mismo que en el método B, pero en tubo errado en horno a 100ºC durante 6 horas.
5). Hidrólisis básica
La mezcla de hidantoínas se trató con NaOH 1 N a 150ºC durante 24 horas. Después de enfriar la mezcla de reacción, se añadió HCl 12 N hasta pH=1-2 en baño de hielo. La evaporación del disolvente dio un sólido que se trituró con acetona varias veces para eliminar agua. El sólido resultante se cromatografió con resina Dowex y se eluyó con Py al 10% o, añadiendo agua a la sal cloruro, precipitó el ion híbrido.
(2R,5S,1'R,2'R,3'R/2R,5S,1'S,2'S,3'S)-2,5-dihidro-2-iso-propil-5-(2'-etoxicarbonil-3-alquilciclopropil)-3,6-di- met-oxipirazina.
Procedimiento general. Una solución de (2R)-(-)-2,5-dihidro-2-isopropil-3,6-dimetoxipirazina (1 mmol) en THF (1,5 ml) bajo atmósfera de nitrógeno seco, se enfrió a -78ºC. En la mezcla de reacción se inyectó lentamente una solución 1,6 M de n-butil-litio en hexano (1,5 mmol) y se continuó la agitación durante 30 min a -78ºC. Luego se inyectó en la solución a -78ºC el éster \gamma-bromo \alpha,\gamma-insaturado (1,5 mmol) disuelto en THF (1,5 ml) y la mezcla se mantuvo a esta temperatura durante 2-3 horas y luego se hidrolizó con agua y se sometió a extracción con diclorometano (3x25 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato magnésico anhidro y la mezcla se evaporó a presión reducida, obteniéndose un aceite que se purificó por cromatografía (hex/AcOEt: 15/1), obteniéndose los siguientes compuestos:
(2R,5S,1'R,2'R,3'R)-2,5-dihidro-2-isopropil-5-(2'-etoxi- carbonil-3'-metilciclopropil)-3,6-dimetoxipirazina
[\alpha]_{D}= -23.5 (c=0.68, CHCl_{3}); ^{1}H-NMR (200 M Hz. CDCl_{3}): 0.69 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.04 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.14 (m, 3H), 1.27 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.64 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 2.22 (dh, J=3.4, 6.8 Hz, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.92 (t, J=3.7 Hz, 1H),=4.05 (t, J=3.7 Hz, 1H) y 4.16 ppm (q, J=7.2 Hz, 2H); ^{13}C-RMN (50MHz, CDCl_{3}): 11.45, 14.40, 16.71, 17.82, 18.98, 21.70, 30.16, 31.96, 52.46, 52.59, 53.25, 60.19, 60.80, 163.47, 164.76 y 172.59 ppm; IR (aceite, v) : 1728 y 1695 cm^{-1} (C=0 y C=N).
(2R,5S,1'S,2'S,3'S)-2,5-dihidro-2-isopropil-5-(2'-etoxi-carbonil-3'-metilciclopropil)-3,6-dimetoxipirazina
[\alpha]_{D}= +37.38 (c=1.95, CHCl_{3}); ^{1}H-NMR (300 MHz. CDCl_{3}): 0.69 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.03 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.22 (d, J=7.0 Hz, 3H), 1.24 (t, J=7.2 Hz, 3H). 1.48 (dd, J=5 L, 3.2 Hz, 1H), 1.69 (m, 1H), 1,82 (m, 1H), 2.24 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.92 (t, J=3.6 Hz, 1H), 4.01 (8d, J=3:6, 4.4 Hz, 1H) y 4.11 ppm (q, J=7.2 Hz, 2H); ^{13}C-RMN (50MHz, CDCl_{3}): 11.46, 14.32, 16.64, 18.97, 19.09, 21.01, 30.89, 31.86, 52.41, 52.63, 53.73, 60.12, 60.70, 163.26, 169.69 y 172.31 ppm; IR (aceite, V) : 1.726, 1103 y 1693 cm^{-1} (C=0 y C=N).
(2R,5S,1'R,2'R,3'R)-2,5-dihidro-2-isopropil-5-(2'-etoxi-carbonil)-3'etil-ciclopropil)-3,6-dimetoxipirazina
[\alpha]_{D}= -17.62 (c=0.91, CHCl_{3}); ^{1}H-NMR (200 MHz. CDCl_{3}): 0.68 (d, J=6.9 Hz, 3H), 0.86 (t, J=7.3 Hz, 3H), 1.03 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.27 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.5 (qt, J=7.4 Hz, 2H), 1.90 (dd, J=5.0, 11.4 Hz, 1H), 2.09 (dd, J=5.0, 9.1 Hz, 1H), 2.22 (dh, J=3.5, 6.9 Hz, 1B), 3.64 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.93 (t, J=3.5 Hz, 1H), 4.07 (t, J=4.3 Hz. 1H) y 4.15 ppm (q, J=7.2 Hz, 2H); ^{13}C-RMN (50MHz, CDCl_{3},) : 13.56, 14.27, 16.56, 18.89, 19.41, 21.36, 25.31, 29.35, 31.67, 52.41, 53.20, 60.10, 60.68, 163.32, 164.67 y . 172.56 mal. IR (aceite, v): 1728 y 1693 cm^{-1} (C=D y C=N).
(2R,5S,1'S,2'S,3'S)-2,5-dihidro-2-isopropil)-5-(2'-etoxi-carbonil-3'-etilciclopropil)-3,5-dimetoxipirazina
[\alpha]_{D}= +37.10 (C=1.0, CHCl_{3}); ^{1}H-NMR (200 HHz. CDCl_{3}): 0.68 (d, J=6.9 Hz, 3H), 0.92 (t, J=6.9 Hz, 3H), 1.04 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.25 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.53 (m, 4H), 1.84 (dd, J=5.0, 10.9 Hz, 1H), 2.25 (dh, J=3.4, 6.8 Hz, 1H), 3.64 (a, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.93 (t, J=3.4 Hz, 1H), 3.98 (t, J=4.2 Hz, 1H) y 4.11 ppm (q, J=7.2 Hz, 2H); ^{13}C-RMN (50MHz, CDCl_{3}): 13.64, 14.21, 16.49, 18.92, 19.68, 20.77, 26.67, 32.20, 31.66, 52.33, 52.42, 54.22, 60.04, 60.54, 163.10, 164.50 y 172.29 ppm; IR (aceite, v): 1726, y 1697 cm^{-1} (C=O y C=N).
(2R,5S,1'S,2'S,3'S)-2,5-dihidro-2-isopropil)-5-(2'-etoxi-carbonil-3'-propilciclopropil)-3,6-dimetoxipirazina
[\alpha]_{D}= -5.29 (c=1.03, CHCl_{3}); ^{1}H-NMR (200 HHz. CDCl_{3}): 0.69 (d, J=6.8 Hz, 3H1, 0.86 (t. J=7.2 Hz. 1.03 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.45 (t, J=6.6 Hz, 3H). 1.2-1.5. (m 4H) 1.92 (m, 1H), 2.08 (dd, J=4.8, 9.1 Hz, 1H), 2.23 (dh, J=3.4, 6.8 Hz, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.93 (t, J=3.4 Hz, 1H), 4.07 (t, J=4.8 Ha, 1H) y 4.15 ppm (q, J=6.8 Hz, 2H); ^{13}C-RMN (50MHz, CDCl_{3}): 13.66, 14.32, 16.59, 18.93, 21.34, 22.47, 23.45, 28.11, 29.31, 31.90, 52.42, 53.28, 60.14, 60.69, 163.22, 164.67 y 172.64 ppm; IR (aceite, v): 1728 y 1697 cm^{-1} (C=O y C=N).
(2R,5S,1'S,2'S,3'S)-2,5-dihidro-2-isopropil-5-(2'-etoxi- carbonil-3'-propilciclopropil)-3,6-dimetoxipirazina
[\alpha]_{D}= +36.38 (c=1.01, CHCl_{3}); ^{1}H-NMR (200 MHz. CDCl_{3}) : 0.66 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.91 (t, J=7.0 Hz, 3H), 1.06 (d, J=6.8 Hz, 31), 1.24 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.2-1.7 (m, 6H), 1.83 (dd, J=4.9, 10.6 Hz, 1H), 2.24 (dh, J=3.1, 6.8 Hz, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.90 (m, 2H) y 4.10 pilca (q, J=7.4 Hz, 1H);^{13}C-RNN (50MHz, CDCl_{3}): 13.88, 14.24, 16.36, 16.53, 19.04, 20.83, 22.51, 24.95, 28.37, 30.14, 31.46, 52.28, 52.48, 57.75, 60.56, 161.32, 164.76 y 172.38 ppm; IR (aceite, v): 1728 y 1699 cm^{-1} (C=O y C =N).
2. Síntesis de (2S,1'R,2'R,3'R/2S,1'S,2'S,3'S)-2-(2'-etoxicarbonil-3'-alquilciclopropil)glicina
Procedimiento general: Se añadió HCl 0,1 N (2 mmol, 20 ml) a una solución de la dihidropirazina anterior (1 mmol) en THF (10 ml) y se continuó agitando durante 24 horas a temperatura ambiente. La mezcla se sometió a extracción con éter, que se descartó. La capa acuosa se saturó con cloruro sódico, se añadió éter y la solución se llevó a pH 8-10 con amoniaco concentrado. Se separó la capa de éter y la capa acuosa se sometió cuatro veces a extracción con éter. Las capas de éter combinadas se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se evaporaron a presión reducida, obteniéndose los compuestos deseados
(2S,1'R,2'R,3'R)-2-(2'-etoxicarbonil-3'-metilciclopropil)-glicina
[\alpha]_{D}= +56.6 (c=1.1, CHCl_{3}); ^{1}H-NMR (200 MHz. CDCl_{3}): 1.19 (d, J=6.0 Hz, 3H), 1.26. (t, J=7-0 Hz, 3H), 1.34 (m, 1H), 1.60 (dd, J=5.0, 13.1 Hz, 1H), 1.74 (br s, 2H)), 1.83 (dd, J=5.0, 9.0 Hz, 1H), 3.22 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H) y 4.11 ppm (q, J=7.1 Hz, 2H); ^{13}C-RMN (50MHz, CDCl^{3}): 11.65, 14.27, 19.94, 23.29, 31.16, 52.14, 53.33, 60.34, 171.62 y 174.77 ppm; IR (aceite, v): 3381, 3323 (NH) y 1732 cm^{-1} (C=O).
(2S,1'S,2'S,3'S)-2-(2'-etoxicarbonil-3'-metilciclopropil)-glicina
[\alpha]_{D}= +26.9 (c=1.0, CHCl_{3}); ^{1}H-NMR (200 MRz. CDCl_{3}): 1.19 (d, J=5.9 Hz, 3H), 1.27 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.40-1.7 (m, 5H), 3.10 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H) y 4.13 ppm (q, J=7.2 Hz, 2H); ^{13}C-RMN (50MHz, CDCl_{3}): 11.41, 14.28, 20.83, 23.44, 31.91, 52.24, 56.11, 60.43, 171.66 y 174.76 ppm; IR (aceite, v) 3383, 3325 (NH), 1724 y 1738 cm^{-1} (C=O).
(2S,1'R,2'R,3'R)-2-(2'-etoxicarbonil-3'-etilciclopropil)-glicina
[\alpha]_{D}= +20.27 (c=1.1, CHCl_{3}); ^{1}H-NMR (200 NHz. CDCl_{3}): 0.92 (t, J=7.4 Hz, 3H), 1.26 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.53 (dd, J=5.8, 7.2 Hz, 1B), 1.66 (m, 1H), 1.71 (br s, 2H), 1.86 (dd, J=5.0, 9.2 Hz, 1H), 3.25 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H). y 4.13 ppm (q, J=7.1 Hz, 2H); ^{13}C-RNN (50MHz, CDCl_{3}): 13.55, 14.14, 19.53, 22.73, 27.28, 30.28, 52.02, 54.91, 60.25, 171.66 y 174.69 ppm; IR (aceite, v): 3382, 3321 (NE), 1736 y 1724 cm^{-1} (C=0).
(2S,1'S,2'S,3'S)-2-(2'-etoxicarbonil-3'-etilciclopropil)-glicina
[\alpha]_{D}= +40.1 (c=1.0, CHCI_{3}). ^{1}H-14R. (200 MHz. CDCl_{3}): 0.91 Ct, J=7.2 Hz, 3H), 1.26 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.3-1.64 (m, 4H), 1.65 (br s, 2H), 1.75 (dd, J=3.9, 8,8 Hz, 1H), 3.04 (d, J= 7.1 Hz, IR), 3.75 (s, 3H) y 4.13 ppm (g, J=7.1 Hz, 2H) ^{13}C-RMN (50MHz, CDCl_{3}): 13.43, 14.16, 19.53, 23.34, 28.42, 31.32, 51.98, 56.46. 60.35. 171.63. y 174.68 ppm; IR (aceite, v): 3383, 3319 (NH), 1736 y 1724 cm^{-1} (C=0).
(2S,1'R,2'R,3'R)-2-(2'-etoxicarbonil-3'-propilciclopropil)-glicina
[\alpha]_{D}= +18.8 (c=1.0, CHCl_{3}); ^{1}H-NMR (200 MHz. CDCl_{3}) 0.89 (t, J=7.0 Hz, 3H), 1.26 (t, J=7.1 Hz, 3H). 1.2-1.7 (a, 6H), 1.86 (dd, J=4.9, 9.1 Hz, 1H). 2.85 (br s, 2H), 3.28 (d, J=7.0 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H) y 4.3.5 ppm (q, J=7.1 Hz, 2H); ^{13}C-RMN (50MHz, CDCl_{3}): 13.68, 14.23, 22.53, 22.94, 25.61, 28.29, 29.97, 52.21, 55.04, 60.39, 171.75 y 174.45 ppm; IR (aceite, v): 3377 (NH), 1738 Y 1728 cm^{-1} (C=0).
(2S,1'S,2'S,3'S)-2-(2'-etoxicarbonil-3'-propilciclopropil)-glicina
[\alpha]_{D}= +29.19 (c=1.4, CHCl_{3}); ^{1}H-NMR (200 MHz. CDCl_{3}): 0.90 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.26 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.3-2.0 (m, 9H), .3.05 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H) y 4.12 ppm (q, J=7.1 Hz, 2H); ^{13}C-RMN (50MHz, CDCl_{3}: 13.67, 14.19, 2.32, 23.32, 26.56, 28.22, 31.25, 52.03, 6.45, 60.39, 171.71 Y 174.69 ppm; IR (aceite, v): 3379, 3323 (NH), 1740. Y 1728 cm^{-1} (C=0).
Síntesis de (2S,1'R,2'R,3'R/2S,1'S,2'S,3'S)-2-(2'-carboxi-3'-alquilciclopropil)glicina
Procedimiento general: El diéster de (S)-\alpha-aminoácido (1 mmol) se mantuvo a reflujo en HCl 6 N (5 ml) durante 2 horas. Se evaporó el disolvente y el producto residual bruto se disolvió en etanol absoluto (5 ml). A esta solución, se añadió metiloxirano (2 ml), se mantuvo la mezcla a reflujo durante 15 minutos y luego se enfrió a 0ºC. El producto precipitado se aisló por succión (en algún caso fue necesario lavar con éter para recuperar sólido).
(2S,1'R,2'R,3'R)-2-(2'-carboxi-3'-metilciclopropil)glicina
p.f .>150ºC (dec.); [\alpha]_{D}= -26.7 (c=0.42, H_{2}O); ^{1}H-NMR (200 rmz. D_{2}O): 0.93 (d, J=5.5 Hz, 3H), 1.37 (m, 2H), 1.79 (cid, J=5.5, 9-0 Hz, 111) y 3.15 ppm (d, J=9.0 Hz, 1H); ^{13}C-RMN (50MHz, D_{2}0): 11.15, 21.67, 25.41, 27.86, 57.01, 172.79 Y 175.43 ppm; IR (KBr, v): 3600-2200 (CO_{2}H) 3431 (NH), 1697 y 1630 cm^{-1} (C=0).
(2S,1'S,2'S,3'S)-2-(2'-carboxi-3'-metilciclopropil)glicina
p.t:.>151ºC (dec.); [\alpha]_{D}= +31.5.(c=0.25, H_{2}O).; ^{1}H-NMR (200 XHz. D_{2}O): 0.93 (d, J=5.8 Hz, 3H), 1.39 (m, 2H), 1.66 (dd, J=4.7, 9.5 Hz, 1H) and 3.03 ppm (d, J=9.5 Hz, 1H); ^{13}C-RMN (50MHz, D_{2}0): 11.16, 22.10, 25.32, 28.12, 57.66, 172.40 y 176.09 ppm; IR (KBr, v): 3600-2700 (CO_{2}H), 3437 (NH): y 1630 cm^{-1} (C=0).
(2S,1'R,2'R,3'R)-2-(2'-carboxi-3'-etilciclopropil)glicina
p.f..>152ºC (dec.); [\alpha]_{D}= +24.4 (c=0.31, H_{2}O); ^{1}H-NMR (200 MHz. D_{2}O): 0.67 (m, 3H), 1.31 (m, 4H), 1.76 (m, 1H) y 3.14 ppm (d, J=8.9 Hz, 1H); ^{13}C-RMN (50MHz, D_{2}O): 12.83, 19.89, 24.92, 26.89, 29.16, 56.95, 172.74 y 175.75 ppm; IR (KBr, v): 3600-2700 (CO_{2}H), 3429 (NH), 1697 y 1628 cm^{-1} (C=0).
(2S,1'S,2'S,3'S)-2-(2'-carboxi-3'-etilciclopropil)glicina
p.f. >194ºC (dec.); [\alpha]_{D}= +37.98 (c=0.30, H_{2}O); ^{1}H-NMR (200 MHz. D_{2}O): 0.67 (t, J=7.0 Hz, 3H), 1.35 (m, 4H), 1.69 (dd, J=7.0, 13.8 Hz, 1H) y t 3.0 ppm (d, J=9.1 Hz, IR); ^{13}C-RMN (50MHz, D_{2}O): 12.72, 19.82, 24.57, 27.66, 29.79, 57.54, 172,83 y 175.83 ppm; IR (RBr, v): 3700-2700 (CO_{2}H), 3433 (NH), 1678 y 1616 cm^{-1} (C=0).
(2S,1'R,2'R,3'R)-2-(2'-carboxi-3'-propilciclopropil)glicina
p.f. >138ºC (dec.); [\alpha]_{D}= +28.39 (c=0.28, H_{2}O); ^{1}H-NNR (200 MHz. D_{2}O): 0.63 (t, J=6.2 Hz, 3H), 1.0-1:5 (m, 6H), 1.74 (dd, J=5.1, 8.8 Hz, 1H) y 3.16 ppm (d, J=8.8 Hz, 1H); ^{13}C-RMN (50MHz, D_{2}O): 13.29, 21.99, 25.05, 26.73, 27.42, 28.51, 56.91, 172.99 y 176.15 ppm; IR (RBr, v): 3600-2300 (CO_{2}H), 3433 (NH), 1684 y 1630 cm^{-1} (C=0).
(2S,1'S,2'S,3'S)-2-(2'-carboxi-3'-propilciclopropil)glicina
p.f. >190ºC (dec.); [\alpha]_{D}= +41.04 (c=0.26, H_{2}O); ^{1}H-NMR (200 MHz. D_{2}O): 0.68 (m, 3H), 1.29 (m, 6H), 1.67 (m, 1H) y 2.99 ppm (d, J=9.6 Hz, 1E); ^{13}C-RMN (50MHz, D_{2}O): 13.27, 21.87, 25.12, 27.43, 27.77, 28.44, 57.85, 173.28 y 176.65 ppm; IR (KBr, v): 3700-2300 (CO_{2}H), 3441 (NH), 1670 y 1628 cm^{-1} (C=0).
Ejemplo 6
Se prepara un comprimido usando los ingredientes siguientes:
Cantidad, mg/comprimido
Ingrediente activo 250
Celulosa microcristalina 400
Dióxido de silicio, ahumado 10
Ácido esteárico 5
Total \overline{665} mg
Se mezclan los componentes y se comprimen para formar comprimidos, cada uno con un peso de 665 mg.
Ejemplo 7
Se preparan como sigue comprimidos, cada uno con un contenido de 60 mg de ingrediente activo:
Cantidad, mg/comprimido
Ingrediente activo 60,0
Almidón 45,0
Celulosa microcristalina 35,0
Polivinilpirrolidona 4,0
Carboximetilalmidón sódico 4,5
Estearato magnésico 0,5
Talco 1,0
Total \overline{150,0} mg
Se hacen pasar el ingrediente activo, el almidón y la celulosa a través de un tamiz de malla U.S. nº. 45 y se mezclan íntimamente. La solución de polivinilpirrolidona se mezcla con los polvos resultantes que luego se pasan por un tamiz de malla U.S. nº. 14. Los gránulos así producidos se secan a 50ºC y luego se hacen pasar por un tamiz de malla U.S. nº. 18. Se añaden luego a los gránulos el carboximetilalmidón sódico, el estearato magnésico y el talco, que previamente se han hecho pasar a través de un tamiz de malla U.S. nº. 60; después de mezclar, los gránulos se comprimen en una máquina para obtener comprimidos, cada uno con un peso de 150 mg.
Ejemplo 8
Se preparan como sigue cápsulas, cada una con un contenido de 80 mg de medicamento.
Contenido en mg/cápsula
Ingrediente activo 80
Almidón 59
Celulosa microcristalina 59
Estearato magnésico 2
Total \overline{200} mg
Se mezclan el ingrediente activo, la celulosa, el almidón y el estearato magnésico, se hacen pasar a través de un tamiz de malla U.S. nº.45 y se ponen en cápsulas de gelatina dura, en la cantidad de 200 mg/cápsula.
Ejemplo 9
Se preparan como sigue suspensiones, cada una con un contenido de 5 mg de medicamento por 5 ml de dosis:
Ingrediente activo 50 mg
Carboximetilcelulosa sódica 50 mg
Jarabe 1,25 ml
Solución de ácido benzoico 0,10 ml
Saboreador s.a.
Colorante s.a.
Agua purificada hasta un total de 5 ml.
Se hace pasar el medicamento por un tamiz de malla U.S. nº. 45 y se mezcla con la carboximetilcelulosa y el jarabe para formar una pasta uniforme. Se diluyen con algo de agua la solución de ácido benzoico, el saboreador y el colorante y se añade la mezcla mientras que se agita. Se añade luego agua suficiente para tener el volumen requerido.

Claims (10)

1. Un compuesto de la fórmula:
18
en la que R^{1} es alquilo C_{1-10}, alquenilo C_{2-10}, alquinilo C_{2-10}, cicloalquilo C_{3-10}, cicloalquilo C_{3-10}-alquilo C_{1-10}, cicloalquilo C_{3-10}-alquenilo C_{2-10}, cicloalquilo C_{3-10}-alquinilo C_{2-10}, fenilo C_{1-10} opcionalmente sustituido-alquilo C_{1-10}, fenilo opcionalmente sustituido-alquenilo C_{1-10}, fenilo opcionalmente sustituido-alquinilo C_{1-10}, naftilo opcionalmente sustituido, naftilo opcionalmente sustituido-alquilo C_{1-10}, alcoxi C_{1-10}-alquilo C_{1-10}, cicloalcoxi C_{3-10}-alquilo C_{1-10}, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido-alquilo C_{1-10}, fenilo opcionalmente sustituido condensado a cicloalquilo C_{5-10}, grupo tricíclico opcionalmente sustituido, tricíclico opcionalmente sustituido-alquilo C_{1-10}, o [fenilo opcionalmente sustituido (CH_{2})_{n}]_{2}-alquilo C_{1-10},
grupos en los que n es 0 ó 1 a 4;
cualquier grupo tricíclico es de la fórmula
19
en la que
Z es --- 
\uelm{N}{\para}
--- o --- 
\uelm{C}{\para}
H ---
e Y es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -CH=CH-, -(CH_{2})_{p}-, siendo p 1, 2 ó 3;
cualquier grupo heterocíclico se selecciona entre tienilo, furilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, benzofurilo, benzotiofenilo, benzoimidazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, indolilo, pirrolidinilo, piperidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, piperazinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo; cualquier grupo fenilo opcionalmente sustituido, naftilo opcionalmente sustituido, tricíclico opcionalmente sustituido o heterocíclico opcionalmente sustituido está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, carboxi, hidroxi, ciano, halo, trifluorometilo, nitro, amino, acil C_{1-4} amino, alquil C_{1-4} tio, fenil y fenoxi;.
y R_{2} es hidrógeno,
y los sustituyentes en la posición 1 ó 2 están en relación trans;
o una de sus sales o ésteres.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R^{1} es alquilo C_{1-10}, cicloalquilo C_{3-10} alquilo C_{1-10}, fenilo opcionalmente sustituido-alquilo C_{1-10}, alcoxi C_{1-10} alquilo C_{1-10}, heterociclilo opcionalmente sustituido-alquilo C_{1-10}, fenilo opcionalmente sustituido condensado a cicloalquilo C_{5-10} o [fenilo opcionalmente sustituido
(CH_{2})_{n}]_{2}alquilo C_{1-10}.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R^{1} es alquilo C_{1-10}, cicloalquilo C_{3-10} alquilo C_{1-4}, fenilo-alquilo C_{1-4}, difenilo-alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4} alquilo C_{1-4} o 9-xantilo-alquilo C_{1-4}.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R^{1} es metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, metoximetilo, metoxietilo, etoximetilo, etoxietilo, butoxietilo, bencilo, fenetilo, difenilmetilo, difeniletilo o 9-xantilmetilo.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado entre
(2S,1'R,2'R,3'R)-2-(2'-carboxi-3'-metilciclopropil)glicina;
(2S,1'S,2'S,3'S)-2-(2'-carboxi-3'-metilciclopropil)glicina;
(2S,1'R,2'R,3'R)-2-(2'-carboxi-3'-etilciclopropil)glicina;
(2S,1'S,2'S,3'S)-2-(2'-carboxi-3'-etilciclopropil)glicina;
(2S,1'R,2'R,3'R)-2-(2'-carboxi-3'-propilciclopropil)glicina
(2S,1'S,2'S,3'S)-2-(2'-carboxi-3'-propilciclopropil)glicina
6. Una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una de sus sales o ésteres farmacéuticamente aceptable, junto con un diluyente o vehículo para él farmacéuticamente aceptable.
7. Un procedimiento para preparar un compuesto de acuerdo con la fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, que comprende:
(a) hidrolizar un compuesto de fórmula
20
en la que R^{10} y R^{11} representan, cada uno, hidrógeno, alquilo C_{1-4}, un grupo fenilo-alquilo C_{1-4} en el que el grupo fenilo no está sustituido o está sustituido con halo, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4} o alquenilo C_{3-4}; R^{1} y R^{2} son lo definido en la reivindicación 1; o
(b) desproteger un compuesto de fórmula
21
en la que uno de R^{12} o R^{13}, o ambos, es un grupo protector de carboxilo y el otro es hidrógeno, R^{14} es hidrógeno o un grupo protector de amina; y R^{1} y R^{2} son lo definido en la reivindicación 1;,
a lo que sigue, cuando sea necesario, la recuperación de un diastereómero o isómero del compuesto, o
formar uno de sus ésteres farmacéuticamente aceptable o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
8. Un procedimiento para preparar un compuesto de acuerdo con la fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, definido en la reivindicación 1, que comprende:
(a) hidrolizar un compuesto de fórmula (II')
22
en la que R^{10} representa hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-4} un grupo fenilo-alquilo C_{1-4} en el que el grupo fenilo no está sustituido o está sustituido por halo, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4} o alquenilo C_{3-4}; y R^{1} es lo definido en la reivindicación 1; o
(b) desproteger un compuesto de fórmula (III')
23
en el que uno o ambos de R^{12} y R^{13} es un grupo protector de carboxilo y el otro es hidrógeno, R^{14} es hidrógeno o un grupo protector de amina; y R^{1} es lo definido en la reivindicación 1;,
a lo que sigue, cuando sea necesario, la recuperación de un diastereómero o isómero del compuesto, o
formar uno de sus ésteres farmacéuticamente aceptable o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una de sus sales o ésteres para uso como producto farmacéutico.
\newpage
10. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una de sus sales farmacéuticamente aceptable en la manufactura de un medicamento para tratar un trastorno del sistema nervioso central.
ES98302693T 1997-04-08 1998-04-06 Derivados de la ciclopropil glicina con propiedades farmaceuticas. Expired - Lifetime ES2209063T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ES009700736A ES2131463B1 (es) 1997-04-08 1997-04-08 Derivados de ciclopropilglicina con propiedades farmaceuticas.
ES9700736 1997-04-08

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2209063T3 true ES2209063T3 (es) 2004-06-16

Family

ID=8298874

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES009700736A Expired - Fee Related ES2131463B1 (es) 1997-04-08 1997-04-08 Derivados de ciclopropilglicina con propiedades farmaceuticas.
ES98302693T Expired - Lifetime ES2209063T3 (es) 1997-04-08 1998-04-06 Derivados de la ciclopropil glicina con propiedades farmaceuticas.

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES009700736A Expired - Fee Related ES2131463B1 (es) 1997-04-08 1997-04-08 Derivados de ciclopropilglicina con propiedades farmaceuticas.

Country Status (7)

Country Link
US (1) US6172058B1 (es)
EP (1) EP0870760B1 (es)
JP (1) JPH10287633A (es)
AT (1) ATE251119T1 (es)
CA (1) CA2234025A1 (es)
DE (1) DE69818538T2 (es)
ES (2) ES2131463B1 (es)

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1189873A1 (en) * 1999-06-03 2002-03-27 Lilly, S.A. Excitatory amino acid receptor modulators
ES2235894T3 (es) 1999-06-03 2005-07-16 Lilly, S.A. Moduladores de receptor de aminoacido escitatorio.
US7081481B2 (en) * 2000-05-31 2006-07-25 Eli Lilly And Company Excitatory amino acid receptor modulators
EP1289935A1 (en) * 2000-05-31 2003-03-12 Eli Lilly And Company Excitatory amino acid receptor modulators
US7125871B2 (en) * 2000-05-31 2006-10-24 Eli Lilly And Company Excitatory amino acid receptor modulators
WO2001092213A2 (en) * 2000-05-31 2001-12-06 Eli Lilly And Company Excitatory amino acid receptor modulators
NZ532310A (en) * 2001-10-05 2007-02-23 Combinatorx Inc Combinations comprising a tetra-substituted pyrimidopyrimidine and a corticosteroid for the treatment of immunoinflammatory disorders
EP2258358A3 (en) 2005-08-26 2011-09-07 Braincells, Inc. Neurogenesis with acetylcholinesterase inhibitor
EP2275095A3 (en) 2005-08-26 2011-08-17 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation
EP1940389A2 (en) 2005-10-21 2008-07-09 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by pde inhibition
AU2006308889A1 (en) 2005-10-31 2007-05-10 Braincells, Inc. GABA receptor mediated modulation of neurogenesis
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
AR059898A1 (es) 2006-03-15 2008-05-07 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de 3-ciano-piridona 1,4-disustituida y su uso como moduladores alostericos de los receptores mglur2
EP2382975A3 (en) 2006-05-09 2012-02-29 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
JP2009536667A (ja) 2006-05-09 2009-10-15 ブレインセルス，インコーポレイティド ５ｈｔ受容体介在性の神経新生
AU2007292848A1 (en) 2006-09-08 2008-03-13 Braincells, Inc. Combinations containing a 4-acylaminopyridine derivative
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
TW200845978A (en) * 2007-03-07 2008-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
TW200900065A (en) 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
PL2200985T3 (pl) 2007-09-14 2011-12-30 Ortho Mcneil Janssen Pharmaceuticals Inc 1,3-Dipodstawione-4-(arylo-X-fenylo)-1H-pirydyn-2-ony
CN101801930B (zh) * 2007-09-14 2013-01-30 奥梅-杨森制药有限公司 1,3-二取代的-4-苯基-1h-吡啶-2-酮
SI2203439T1 (sl) 2007-09-14 2011-05-31 Ortho Mcneil Janssen Pharm 1',3'-disubstituirani 4-fenil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-1'H-(1,4')bipiridinil-2'-oni
CN101861316B (zh) * 2007-11-14 2013-08-21 奥梅-杨森制药有限公司 咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物及其作为MGLUR2受体的正变构调节剂的用途
EP2344470B1 (en) 2008-09-02 2013-11-06 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 3-azabicyclo[3.1.0]hexyl derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
WO2010043396A1 (en) 2008-10-16 2010-04-22 Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. Indole and benzomorpholine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
JP5690277B2 (ja) 2008-11-28 2015-03-25 ジャンセン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド． 代謝型グルタミン酸受容体の調節因子としてのインドールおよびベンゾオキサジン誘導体
WO2010099217A1 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
MY153913A (en) 2009-05-12 2015-04-15 Janssen Pharmaceuticals Inc 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
BRPI1010831A2 (pt) 2009-05-12 2016-04-05 Addex Pharmaceuticals Sa derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina e seu como moduladores alostéricos positivos de receptores de mglur2
CN102439008B (zh) 2009-05-12 2015-04-29 杨森制药有限公司 1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶衍生物及其用于治疗或预防神经和精神病症的用途
ES2536433T3 (es) 2010-11-08 2015-05-25 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina y su uso como moduladores alostéricos positivos de receptores mGluR2
AU2011328203B2 (en) 2010-11-08 2015-03-19 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR2 receptors
US9271967B2 (en) 2010-11-08 2016-03-01 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR2 receptors
WO2013043744A2 (en) 2011-09-21 2013-03-28 Inception 1, Inc. Tricyclic compounds useful as neurogenic and neuroprotective agents
US9499586B2 (en) * 2012-10-16 2016-11-22 Hong Kong Baptist University Anticancer and anti-obesity cyclic peptide agents
JO3368B1 (ar) 2013-06-04 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2
JO3367B1 (ar) 2013-09-06 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2
ME03518B (me) 2014-01-21 2020-04-20 Janssen Pharmaceutica Nv Kombinacije koje obuhvataju pozitivne alosterične modulatore ili ortosterične agoniste metabotropnog glutamatergičnog receptora podtipa 2 i njihova primjena
MX386697B (es) 2014-01-21 2025-03-19 Janssen Pharmaceutica Nv Combinaciones que comprenden agonistas ortostericos o moduladores alostericos positivos del receptor glutamatergico metabotropico de subtipo 2 y su uso
AR108326A1 (es) * 2016-04-27 2018-08-08 Samumed Llc Isoquinolin-3-il carboxamidas y preparación y uso de las mismas
AR108325A1 (es) 2016-04-27 2018-08-08 Samumed Llc Isoquinolin-3-il carboxamidas y preparación y uso de las mismas

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4959463A (en) 1985-10-15 1990-09-25 Genentech, Inc. Intermediates
CA1305177C (en) * 1987-06-30 1992-07-14 Yasufumi Ohfune Carboxycyclopropylglycine and process for producing the same
JP3481975B2 (ja) 1992-09-08 2003-12-22 サントリー株式会社 （２ｓ，１’ｓ，２’ｒ）−２−（２−カルボキシ−３−置換オキシメチルシクロプロピル）グリシン及びその製造法
GB9325368D0 (en) * 1993-12-10 1994-02-16 Univ Bristol Organic compounds
DE69513832T2 (de) 1994-09-08 2000-04-13 Eli Lilly And Co., Indianapolis Exzitatorische aminosäure-rezeptor-antagonisten
JPH08301825A (ja) * 1995-03-07 1996-11-19 Suntory Ltd ３’−置換−（２−カルボキシシクロプロピル）グリシン
IT1276153B1 (it) * 1995-11-17 1997-10-27 Roberto Pellicciari Derivati di glicina ad attivita' antagonista dei recettori metabotropi del glutammato
EP0913389A4 (en) 1996-06-28 2000-02-02 Nippon Chemiphar Co CYCLOPROPYLGLYCINE DERIVATIVES AND AGONISTS OF THE L-GLUTAMATE RECEPTOR TYPE OF METABOLITE REGULATION

Also Published As

Publication number Publication date
CA2234025A1 (en) 1998-10-08
DE69818538D1 (de) 2003-11-06
ATE251119T1 (de) 2003-10-15
DE69818538T2 (de) 2004-08-05
JPH10287633A (ja) 1998-10-27
EP0870760A1 (en) 1998-10-14
ES2131463B1 (es) 2000-03-01
ES2131463A1 (es) 1999-07-16
EP0870760B1 (en) 2003-10-01
US6172058B1 (en) 2001-01-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2209063T3 (es) Derivados de la ciclopropil glicina con propiedades farmaceuticas.
US6498180B1 (en) Excitatory amino acid receptor modulators
ES2224604T3 (es) Bococñp(2.2. 1)heptanos y compuestos relacionados.
KR100287749B1 (ko) 오피오이드디아릴메틸피페라진및피페리딘
ES2200474T3 (es) Moduladores de los receptores de los aminoacidos excitantes.
US20040102521A1 (en) Excitatory amino acid receptor modulators
CA2257964A1 (en) Spiro-piperidine derivatives and their use as therapeutic agents
GB2355982A (en) Heterocyclic amino acids
ES2258771T3 (es) Derivados de aminoacidos excitadores.
WO2023167865A1 (en) Bicyclic-heterocycle derivatives and related uses
CN1367775A (zh) 用作亲代谢型谷氨酸受体对抗剂的立方烷衍生物及其制备方法
ES2291538T3 (es) Antagonistas de nk1.
FR2831884A1 (fr) Nouveaux derives amides heteroaromatiques de 3 beta-amino azabicyclooctane, leur procede de preparation et leurs applications en therapeutique
EP4259148A1 (en) Phosphonates as inhibitors of enpp1 and cdnp
HU212268B (en) Process to prepare phenyl-ethanol-amino- and phenyl-ethanol-amino-methyl-tetralin derivs. and pharmaceutical comns. contg. them as activ agent
EP1189874B1 (en) Excitatory amino acid receptor modulators
ES2339354T3 (es) Derivados de 4,4'-ditiobis-(3-aminobutano-1-sulfonatos) nuevos y composiciones que los contienen.
CA2685134A1 (en) Use of cyclically substituted furopyrimidine derivatives for treating pulmonary arterial hypertonia
EP0389425A1 (de) Neue Benzothiopyranylamine
ES2209524T3 (es) Tetrahidronaftinidinil-carboxamidas que tienen actividad anticonvulsionante.
KR0184876B1 (ko) 트리플루오로메틸 머캅탄 및 머캅토아실 유도체 및 그의 사용 방법
US7125871B2 (en) Excitatory amino acid receptor modulators
US5906985A (en) Pharmaceutical compounds
EP1289935A1 (en) Excitatory amino acid receptor modulators
WO2001092213A2 (en) Excitatory amino acid receptor modulators