ES2236086T3 - Procedimiento para la obtencion de formas de administracion solidas orales con liberacion de producto activo retardada. - Google Patents
Procedimiento para la obtencion de formas de administracion solidas orales con liberacion de producto activo retardada.Info
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Abstract
Procedimiento para la obtención de una forma de administración oral o liberación de producto activo retardada, que contiene a) una mezcla formulada de acetato de polivinilo y polivinilpirrolidona, b) al menos un producto activo, c) en caso dado polímeros hidrosolubles o aditivos lipófilos de peso molecular reducido o elevado, d) así como, en caso dado, otras substancias auxiliares habituales, caracterizado porque la proporción de acetato de polivinilo respecto a polivinilpirrolidona asciende a 6 : 4 hasta 9 : 1, acetato de polivinilo y polivinilpirrolidona presentan respectivamente un peso molecular de 20.000 a 1.000.000, y el granulado de la mezcla de a) a d) o a) a c) o a) y b) y d) o a) y b) se efectúa sin adición de disolvente mediante calentamiento a 40ºC hasta 130ºC.
Description
Procedimiento para la obtención de formas de
administración sólidas orales con liberación de producto activo
retardada.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para la obtención de formas de administración sólidas
orales con liberación de productos activos retardada, que contiene
al menos un producto activo, una mezcla formulada previamente a
partir de acetato de polivinilo y polivinilpirrolidona, en caso dado
polímeros hidrosolubles o aditivos lipófilos, así como, en caso
dado, otros agentes auxiliares habituales, caracterizado porque el
granulado de esta mezcla o la división de esta mezcla se efectúa
mediante calentamiento a 40 hasta 130ºC, y el granulado se tabletea
a continuación tras adición con mezclado de agentes auxiliares
habituales.
Las denominadas formas de administración de
depósito o retardadas adquieren un significado cada vez mayor
especialmente en la tecnología farmacéutica. Debido a la posibilidad
de controlar la liberación de productos activos mediante la
selección de substancias auxiliares apropiadas, se mejorará la
acción terapéutica de la forma de administración. En este caso, los
principios de liberación van de la disolución de los productos
activos retardada, la creación de barreras de difusión, o la
liberación orientada de la fuente, hasta la liberación controlada
químicamente mediante bioerosión. En la práctica encuentra
aplicación frecuentemente el principio de comprimidos de matriz.
La obtención de estas formas de administración
retardadas, comprimidos en matriz, se efectúa frecuentemente
mediante el granulado y subsiguiente tableteado. Una forma especial
de aglomerado constituye el granulado en fusión. En contrapartida al
granulado en húmedo convencional, en el que se humedece una mezcla
con disolvente o una disolución de agente aglutinante, en este
procedimiento no se añade disolvente adicional. En este tipo de
aglomerado se emplean más bien agentes aglutinantes que son sólidos
a temperatura ambiente y funden a partir de temperaturas de unos
50ºC. La supresión de disolvente adicional es especialmente
interesante, ya que, debido a fases de secado ausentes, los tiempos
de proceso se acortan claramente, y no es necesario un empleo de
disolventes orgánicos, especialmente en el caso de productos activos
sensibles al agua.
Como generadores de matriz se emplean
frecuentemente substancias a partir del grupo de derivados de
celulosa, pero también substancias del grupo de ceras y grasas. Ya
que estas substancias, y también los productos activos, debido a sus
propiedades físicas, frecuentemente son difíciles de elaborar, o
incluso no se pueden elaborar en la prensa para comprimidos, a
menudo es inevitable un granulado.
Muchos de los generadores de matriz empleados no
poseen además una capacidad suficiente para actuar como agentes
funguicidas, con lo cual se pueden obtener comprimidos con una
estabilidad mecánica suficiente. Esto hace necesario frecuentemente
el empleo de otros agentes auxiliares, que conducen, además de a un
granulado estable, también a comprimidos con propiedades
óptimas.
En la DE 19729487 o la DE 2357503 se emplean
agentes aglutinantes que ya están fundidos, o se llegan al estado de
agregación fundido durante el proceso (por ejemplo alcohol cetílico,
alcohol esteárico o polietilenglicol). Además del inconveniente de
modificación del estado de agregación, esto tiene aún el
inconveniente de que las propiedades de comprimido no son
satisfactorias.
En la DE 4480326 se describe la obtención de un
comprimido retardado con un contenido en
diclofenac-Na. La formación de la matriz se emplea
frecuentemente la hidroxipropilcelulosa, utilizada frecuentemente,
que trae consigo el inconveniente decisivo de que la obtención de
los granulados por medio de granulado en húmedo se efectúa en una
capa fluidizada, y con ello se hace necesario un paso de secado. En
este caso es especialmente costoso el ajuste de la liberación de
productos activos, ya que este se efectúa a través de un comprimido
de dos capas.
En la DE 3829398 se describe una combinación
farmacológica fija en la que se puede prescindir ciertamente del
empleo de cargas, pero en la que se emplean también alcohol
esteárico por separado y/o resinas acrílicas como generadores de
matriz, que se deben elaborar en una fusión.
La EP 097 523 describe la obtención de
medicamentos retardados, constituyendo los productos activos una
combinación de sal y la base libre. En este procedimiento costoso
son necesarios varios pasos de proceso para obtener el granulado
acabado. De este modo, los granulados homogéneos se obtienen a
través de granulado en húmedo convencional, se secan y sólo entonces
se revisten con un componente hidrófobo fundido, o una mezcla de
tales componentes, en este caso se trata generalmente de alcoholes
grasos.
La US 5,403,593 describe la obtención de una
fórmula de administración retardada, en la que se emplea una
combinación de polímeros de celulosa hidrófilos y un medio de
granulado con un punto de fusión por encima de 30ºC. También en este
caso se evidencia que se requiere una pluralidad de productos
auxiliares para conseguir el efecto de granulado deseado por una
parte, y ajustar la liberación de productos activos por otra parte.
A pesar de que este procedimiento se puede llevar a cabo en una
instalación, en este caso es necesario un enfriamiento de los
granulados a temperatura ambiente antes de la elaboración
subsiguiente.
La DE 4031881 describe ciertamente la obtención
de un granulado que contiene, entre otros acetato de polivinilo como
termoplástico, pero, por una parte, se obtiene el granulado a partir
de una fusión, y, por otra parte, en este procedimiento el producto
activo fundido sirve como disolvente para el producto auxiliar o los
productos auxiliares, que ocasionan el retraso.
En la US 5,169,645 se expone, entre otras,
también la obtención de granulados con ceras, cuyas propiedades se
pueden influir mediante adición de otras substancias, como por
ejemplo acetato de polivinilo. En este caso se debe fundir por una
parte la cera, y ajustar por otra parte las propiedades, como por
ejemplo la liberación mediante adición de otras substancias. Esta
presenta un comportamiento análogo en la patente US 5,000,965, donde
se funde el acetato de polivinilo, y adicionalmente se mezcla con
substancias auxiliares de emulsión.
En la DE 19729487 se describe un procedimiento
para la obtención de preparados de producto activo con liberación
controlada a partir de una matriz. En este se efectúa el ajuste de
la característica de la liberación por medio de un tratamiento
subsiguiente térmico en la capa fluidizada. Esta forma de obtención
es muy complicada, ya que es necesario un segundo paso de trabajo
tras el granulado, incluyendo el cambio de aparato de trabajo, en el
que se debe calentar el granulado de nuevo hasta que se ha alcanzado
la temperatura de fusión del agente aglutinante.
En la EP 0204596 se describe la obtención de
micropartículas mediante extrusión. En este procedimiento es
necesaria la adición de polímeros no hidrófilos y una mezcla de al
menos dos agentes aglutinantes lipídicos, lo que hace de nuevo muy
necesario el procedimiento total.
La DE 3612212 describe la obtención de formas
farmacéuticas mediante extrusión o moldeo por inyección, en el que
se emplea el polímero de N-vinilpirrolidona fusible,
y en caso dado se introducen por polimerización comonómeros que
contienen nitrógeno y/o oxígeno adicionales. Sin embargo, en este
caso, debido al procedimiento se llega a una fusión completa de la
mezcla.
Los preparados y procedimientos descritos
anteriormente comprenden a menudo el empleo de substancias activas
muy lipófilas, que se funden completamente. En el estado de agregado
líquido, estas substancias auxiliares muy lipófilas, como por
ejemplo ceras, disuelven completamente productos activos y/o los
encapsulan completamente. Por lo tanto, durante la liberación ya no
se liberan completamente medicamentos lipófilos que tienen una
afinidad elevada con estos productos activos muy lipófilos.
Generalmente, siempre está presente el
inconveniente de que existan zonas muy lipófilas, que no están
hidrofilizadas mediante polímeros hidrófilos. Por lo tanto, en tales
zonas no puede penetrar agua.
A esto se añade que estos productos auxiliares
lipófilos son prensables muy difícilmente. Se consiguen sólo
resistencias a la temperatura reducidas, la abrasión es elevada, y
durante la obtención se presenta adhesión, que se puede evitar -si
acaso- sólo con cantidades muy grandes de agentes separadores.
Si se añaden los agentes auxiliares de granulado
en fusión a la mezcla pulverulenta en estado fundido,
frecuentemente se produce el problema de distribución uniforme de la
fusión en polvo. Una estructura de grano no uniforme, una carga de
matriz deficiente, y una liberación no uniforme son las
consecuencias.
A pesar de que ya son conocidas una cantidad de
posibilidades de obtención de formas farmacéuticas retardadas,
existe aún la necesidad de procedimientos sencillos, rápidos, y con
ello económicos, que posibiliten un trabajo simple, tanto con
productos activos hidrosolubles, como también productos activos
insolubles en agua.
La tarea de esta invención era, por una parte,
obtener granulados de productos activos con buenas propiedades
físicas, que se pueden llevar a formas de administración
farmacéuticas altamente dosificadas, con liberación de productos
activos retardada y buenas propiedades mecánicas, mediante
tableteado. Por otra parte, el procedimiento debía presentar tiempos
de proceso cortos, que posibilitaran la obtención de granulados con
gasto técnico relativamente reducido, y fueron apropiados tanto para
productos activos sensibles al agua, como también para productos
activos insensibles al agua. En los cuales también se puede
prescindir sensiblemente de substancias auxiliares adicionales.
Según la invención, se soluciona el problema
mediante un procedimiento para la obtención de una forma de
administración oral o liberación de producto activo retardada, que
contiene
- a)
- una mezcla formulada de acetato de polivinilo y polivinilpirrolidona,
- b)
- al menos un producto activo,
- c)
- en caso dado polímeros hidrosolubles o aditivos lipófilos de peso molecular reducido o elevado,
- d)
- así como, en caso dado, otras substancias auxiliares habituales,
caracterizado porque el granulado
de la mezcla de a) a d) o a) a c) o a) y b) y d) o a) y b) se
efectúa mediante calentamiento a 40ºC hasta 130ºC, y a continuación
se tabletea el granulado tras adición con mezclado de substancias
auxiliares
habituales.
En el procedimiento según la invención se aplica
el principio de granulado en fusión, y una mezcla formulada a partir
de acetato de polivinilo y polivinilpirrolidona sirve tanto como
agente aglutinante, como también como generador de matriz,
formándose la matriz responsable del retraso sólo tras el
tableteado. La particularidad de este procedimiento consiste en que,
en el granulado, no se presenta una fusión, sino que únicamente,
debido a la baja temperatura de transición vítrea (T_{g}) del
acetato de polivinilo, ya a partir de temperaturas de
aproximadamente 35ºC la superficie del acetato de polivinilo
comienza a pegarse, y con ello se presenta un efecto de granulado.
En principio, el procedimiento es independiente de las propiedades
fisicoquímicas del producto activo. Este puede ser hidrosoluble,
insoluble en agua, ácido o básico, o presentar bajo punto de
fusión.
También son objeto de la invención las formas de
administración orales obtenidas conforme al procedimiento según la
invención.
Preferentemente se emplean las formas de
administración para productos activos farmacéuticos. No obstante,
también se pueden emplear para cualquier otro producto activo en el
que se desee una liberación retardada.
El producto activo, o una combinación de diversos
productos activos, se mezcla previamente por separado, o con
aditivos lipófilos hidrosolubles o de peso molecular reducido o
elevado, y/o con agentes auxiliares habituales, y se combina
previamente la mezcla formulada a partir de acetato de polivinilo y
polivinilpirrolidona, preferentemente en un mezclador, y se granula
continua o discontinuamente en el mismo aparato mediante
calentamiento a temperaturas entre 40 y 130ºC, preferentemente en un
intervalo de 45 a 100ºC. Según la invención, también se puede
obtener el granulado por medio de extrusión o en el lecho
fluidizado. Opcionalmente se puede hacer pasar el granulado aún
caliente, o el granulado ya enfriado, a través de un tamiz forzado,
con anchuras de malla entre 0,2 m y 3,0 mm, y a continuación se
puede prensar para dar comprimidos mediante adición de agentes
auxiliares de tableteado habituales, como por ejemplo cargas o
agentes deslizantes. El ajuste de las propiedades de granulado se
puede efectuar por el especialista, entre otros, a través de los
parámetros temperatura y tiempo de residencia. Cuanto más elevada es
la temperatura y el tiempo de residencia, tanto más fuerte es
generalmente el efecto de granulado, y con ello tanto más grosero es
el grano.
Para el aumento de la humedad superficial se
pueden añadir cantidades reducidas de agua, o bien
disolventes
(< 5%), a la forma de administración.
(< 5%), a la forma de administración.
Sorprendentemente, en el procedimiento según la
invención se pueden emplear como mezcladores tanto los mezcladores
de cono doble, de reja o en V, como también los amasadores Sigma,
mezcladores amasadores planetarios, mezcladores intensivos o
extrusoras, empleados para el granulado en la técnica farmacéutica.
La energía necesaria para la fusión de la superficie se puede
alimentar opcionalmente por medio de calor de fricción, o métodos de
calefacción habituales, como por ejemplo calefacción de camisa o
microondas, en los mezcladores. De manera inesperada, en este caso
se ha mostrado especialmente ventajoso que, como en los
procedimientos empleados hasta la fecha, no es forzosamente
necesario un dispositivo para el enfriamiento, ya que, en el caso de
este procedimiento, no se trata de una fusión en sentido
convencional. Por lo tanto, no se presentan efectos de adhesión ni
aglomerados en herramientas mezcladoras o paredes del mezclador.
Mediante la adición de polímeros hidrosolubles
que se hinchan en gran medida o aditivos lipófilos se puede variar
la liberación en límites casi arbitrarios, con fluidez
simultáneamente buena de la mezcla de tableteado, resistencia a la
rotura elevada y abrasión reducida de los comprimidos. Mediante la
adición de polímeros hidrosolubles de baja viscosidad, que no se
hinchan, como alcoholes polivinílicos, polietilenglicoles, polímeros
en bloques de polioxietileno-polioxipropileno,
polivinilpirrolidonas, así como derivados, copolímeros de acetato de
vinilo-vinilpirrolidona, preferentemente
polietilenglicoles, polivinilpirrolidonas, copolímeros de acetato de
vinilo-vinilpirrolidona o maltodextrinas, se puede
acelerar la liberación de producto activo.
Estos aditivos se emplean en concentraciones de
un 1 a un 40%, preferentemente de un 2 a un 30%, referido al peso
total de comprimido. Esto es necesario en el caso de productos
activos de dosificación muy reducida, donde la cantidad de mezcla
formulada a partir de acetato de polivinilo y polivinilpirrolidona,
necesaria para la formación de la estructura, trae consigo un
retraso demasiado fuerte. Además, también en el caso de productos
activos poco solubles, en los que cantidades reducidas de agentes de
retraso conducen ciertamente a una liberación retardada, la
formación de estructura, no obstante, es incompleta, está sujeta a
fuertes oscilaciones, y la estabilidad mecánica de los comprimidos
es insuficiente. Este es el caso especialmente si el producto activo
es difícil de prensar.
La mala fluidez del producto activo tampoco se
puede mejorar decisivamente mediante cantidades reducidas de mezcla
formulada a partir de acetato de polivinilo y polivinilpirrolidona.
El aumento de la fracción de agente de retraso mejora estas
propiedades, pero conduce a una liberación fuertemente retardada. El
polímero hidrosoluble que no se hincha acelera la liberación y la
estabiliza frente a influencias externas. También la
reproducibilidad es mucho mejor. Las substancias auxiliares de
tableteado habituales, como lactosa, fosfato de calcio, sorbita,
manita, celulosa microcristalina o almidón, no son aptas a tal
efecto, o no lo son suficientemente. Probablemente, una interacción
del polímero hidrosoluble con una mezcla formulada a partir de los
polímeros acetato de polivinilo y polivinilpirrolidona conduce a la
liberación muy estable, independiente de la presión y reproducible.
También la resistencia a la rotura de los comprimidos y la abrasión
muestran valores excelentes, a menudo incluso más elevados que sin
mezclado de polímeros hidrosolubles.
Los polímeros hidrosolubles, pero hinchables,
altamente viscosos, conducen sorprendentemente a una liberación más
lenta. Habría sido de esperar que la estructura inerte se destruyera
por el polímero hinchable, y el producto activo se liberara más
rápidamente. Que esto no se produzca radica probablemente en la gran
elasticidad de la mezcla formulada a partir de acetato de
polivinil-polivinilpirrolidona. La disolución
altamente viscosa, formada en los poros de la estructura, a partir
del polímero hidrosoluble, hinchable, bloquea la misma y retrasa de
este modo la difusión del producto activo hacia fuera. La liberación
está frecuentemente más retrasada que mediante ambos componentes por
separado. Esta presente una acción sinérgica. A esto se añade que
también la liberación inicial se reduce mediante una formación de
gel en la superficie, y el perfil de liberación se "linealiza"
de este modo. Las propiedades mecánicas de los comprimidos
permanecen en un nivel muy elevado. Como polímeros hidrosolubles
hinchables se pueden emplear: alginatos, peptinas, galactomananos,
carragenanos, dextranos, curdlan, pululan gelano, quitina, gelatina,
xantano, hemicelulosas, derivados de celulosa, como metilcelulosa,
hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa,
hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, derivados de almidón,
como almidón de carboximetilo, almidones degradados, maltodextrinas,
ácido poliacrílico, ácido polimetacrílico, polímeros de ácido
acrílico-ácido metacrílico, alcoholes polivinílicos,
polietilenglicoles de peso molecular elevado, polímeros en bloques
de polioxietilen-polioxipropileno,
polivinilpirrolidonas de peso molecular elevado, así como derivados
de los mismos.
La proporción de producto activo respecto a
agentes de retraso se sitúa entre 5 : 95 y 85 : 15.
También mediante aditivos lipófilos finamente
divididos se puede efectuar una intensificación de la acción
retardante. En este caso, estos aditivos se almacenan en los poros y
canales de la estructura de acetato de polivinilo y
polivinilpirrolidona, y bloqueen la misma. Es importante que estas
substancias se empleen en tamaño de grano reducido, ya que en forma
grosera no desarrollan acción, o bien desarrollan sólo una acción
reducida. Como aditivos lipófilos se pueden emplear tanto polímeros,
como también compuestos de bajo peso molecular. Sin embargo, son
preferentes los polímeros.
Entre estos aditivos cuentan: derivados de
celulosa, como etilcelulosa, acetato de celulosa, acetato ftalato de
celulosa, acetato succinato de celulosa, acetato ftalato de
hidroxipropilmetilcelulosa, acetato succinato de
hidroxipropilmetilcelulosa, copolímeros de éster de acrilato-éster
de metacrilato, en especial copolímeros de metacrilato de
metilo-acrilato de etilo, copolímeros de
amonio-metacrilatos de tipo A y tipo B, copolímeros
de ácido metacrílico-ácido acrílico, en especial copolímeros de
ácido metacrílico-acrilato de etilo, alcoholes
grasos como alcohol esteárico, ácidos grasos, como ácido esteárico,
ésteres de ácidos graos y ésteres de alcoholes grasos, glicéridos,
ceras, lecitina.
Como aditivos hidrosolubles se pueden emplear los
siguientes:
alcoholes polivinílicos, polietilenglicoles,
copolímeros en bloques de
polioxietileno-polioxipropileno,
polivinilpirrolidona, así como derivados, copolímeros de acetato de
vinilo-vinilpirrolidona, preferentemente
polietilenglicoles, polivinilpirrolidonas, copolímeros de acetato de
vinilo-vinilpirrolidona o maltodextrinas, así como
sales de los mismos.
Estos aditivos se emplean en concentraciones de
un 1 a un 40%, preferentemente de un 2 a un 30%, referido al peso
total de comprimido.
En los preparados según la invención, la mezcla
formulada a partir de acetato de polivinilo y polivinilpirrolidona
se presenta en concentraciones de un 10 a un 80%, preferentemente de
un 20 a un 60%. Los pesos moleculares de acetato de polivinilo y
polivinilpirrolidona se sitúan respectivamente entre 20.000 y
1.000.000.
La proporción de acetato de polivinilo y
polivinilpirrolidona en la mezcla formulada se sitúa entre 6 : 4 a 9
: 1, preferentemente 8 : 2. Esta formulación está diseñada de modo
que la polivinilpirrolidona está distribuida en forma ultrafina en
el acetato de polivinilo.
Las formas de administración según la invención
comprenden formas de administración orales, como comprimidos,
productos de extrusión, aglomerados o granulados.
Las piezas moldeadas más reducidas, como por
ejemplo aglomerados o microcomprimidos, se pueden introducir también
en cápsulas.
Las formas de administración de esta invención se
distinguen porque no son forzosamente necesarios agentes auxiliares
adicionales, y, por consiguiente, se pueden obtener medicamentos
sólidos con contenido en producto activo elevado. Sin embargo, si se
emplean substancias auxiliares para ajustar determinadas
propiedades, se trata de substancias de las clases de cargas, como
por ejemplo lactosa, polvo de celulosa, manita, difosfato de calcio
o diversos almidones, silicatos, así como agentes explosivos y
absorbentes, agentes lubricantes, agentes de fluidez, colorantes,
estabilizadores, como antioxidantes, agentes humectantes, agentes
conservantes, agentes separadores, aromas o edulcorantes,
preferentemente cargas.
Como agentes lubricantes se pueden emplear
estearatos de aluminio, calcio, magnesio y estaño, así como silicato
de magnesio, siliconas y similares.
Los agentes de fluidez pueden ser, a modo de
ejemplo, talco o dióxido de silicio coloidal.
Los agentes aglutinantes son, por ejemplo,
celulosa microcristalina.
Los agentes explosivos pueden ser
polivinilpirrolidona reticulada transversalmente o
carboximetilalmidón sódico reticulado transversalmente. Los
estabilizadores pueden ser ácido ascórbico o tocoferol.
Como cargas se pueden añadir, por ejemplo, cargas
inorgánica, como óxidos de magnesio, aluminio, silicio, carbonato de
titanio o calcio, fosfatos de calcio o magnesio, o cargas orgánicas,
como lactosa, sacarosa, sorbita, manita.
Los colorantes son, por ejemplo, óxidos de
hierro, dióxido de titanio, colorantes de trifenilmetano, colorantes
azoicos, colorantes de quinolina, colorantes de indigotina,
carotenoides, para teñir las formas de administración, agentes de
opacado, como dióxido de titanio o talco, para aumentar la
transparencia, y ahorrar colorantes.
Las formas de administración según la invención
pueden contener cualquier producto activo para el que es deseable
una liberación retardada.
Preferentemente se emplean como productos activos
complementos alimenticios o aditivos, vitaminas, substancias
minerales u oligoelementos, pero en especial productos activos
farmacéuticos.
Las formulaciones farmacéuticas del tipo citado
anteriormente se pueden obtener mediante elaboración de los
compuestos reivindicados con productos activos farmacéuticos, según
métodos convencionales, y bajo empleo de productos activos conocidos
y nuevos. En este caso, los productos activos pueden proceder de
cualquier campo de indicación.
Como ejemplos, cítense los siguientes:
benzodiazepinas, agentes antihipertensivos, vitaminas, citostáticos,
anestésicos, neurolépticos, antidepresivos, antibióticos,
antimicóticos, fungicidas, productos químicos terapéuticos,
urológicos, inhibidores de agregación de trombocitos, sulfonamidas,
espamolíticos, hormonas, inmunoglobulina, sueros, terapéuticos
tiroideos, psicofármacos, agentes contra el parkinson y otros
antihipercinéticos, agentes oftálmicos, preparados de neuropatía,
reguladores del metabolismo de calcio, relajantes musculares,
narcóticos, reductores de lípidos, agentes terapéuticos para el
hígado, agentes coronarios, cardiacos, inmunoterapéuticos, péptidos
reguladores y sus inhibidores, hipnóticos, sedantes, ginecológicos,
agentes antigota, fibrinolíticos, preparados enzimáticos y proteínas
de transporte, inhibidores enzimáticos, eméticos, agentes
circulatorios, diuréticos, diagnósticos, corticoides, colinérgicos,
terapéuticos biliares, antiasmáticos, broncolíticos, agentes de
bloqueo de beta receptores, antagonistas de calcio, inhibidores de
ACE, agentes antiarterioesclerosis, antiflojísticos,
anticoagulantes, antihipotónicos, antihipoglucémicos,
antihipertónicos, antifibrinolíticos, antiepilépticos, antieméticos,
antídotos, antidiabéticos, antiarrítmicos, antianémicos,
antialérgicos, antihelmínticos, analgésicos, analépticos,
antagonistas de aldosterona, agentes adelgazantes.
Sorprendentemente, es apropiado cualquier
producto activo que no se descomponga a las temperaturas
predeterminadas, y cuyo tamaño medio de partículas se sitúen en un
intervalo entre 20 y 700 \mum, pero preferentemente en un
intervalo entre 30 y 500 \mum.
La forma de comprimido puede variar dentro de
amplios límites. De este modo, son obtenibles comprimidos abombados,
biplanos, redondos, poligonales, como también formas oblongas o de
football-shape. El tamaño se limita superiormente a
través de la aptitud para ingestión, e inferiormente a través de
límites de construcción de la máquina. Los tamaños de comprimido
habituales se sitúa entre 1 y 16 mm, preferentemente entre 2 y 13
mm.
Además, también se pueden obtener comprimidos de
dos o varias capas, en los cuales una capa contiene la dosis total
de producto activo, o al menos es muy rica en producto activo,
mientras que la otra capa es muy rica en la combinación acetato de
polivinilo-polivinilpirrolidona. De este modo se
puede influir selectivamente, de modo adicional, sobre la liberación
de productos activos. Incluso es posible liberar estos con diversas
velocidades bajo empleo de dos o más productos activos,
incorporándose estos completamente, o por separado en su mayor
parte, en capas aisladas.
Además de la mezcla formulada a partir de acetato
de polivinilo y polivinilpirrolidona, se pueden añadir
adicionalmente substancias auxiliares retardantes. La adición se
puede efectuar opcionalmente tanto antes, como también tras el
granulado.
La combinación de ambos polímeros acetato de
polivinilo y polivinilpirrolidona posibilita la obtención de un
granulado en un sistema "de una etapa" por medio del
procedimiento seleccionado, pudiéndose prescindir de la adición de
cualquier disolvente, y no siendo necesario un tratamiento
subsiguiente térmico adicional, ni un revestimiento de los
comprimidos. Otra ventaja consiste también en que los productos
activos, como es sabido difícilmente tableteables, se pueden
elaborar de modo sencillo.
Las ventajas especiales de los granulados
obtenidos se muestran directamente en el paracetamol, como es sabido
difícil de elaborar (tipo cristales finos) en las propiedades de
granulado. Debido al comportamiento de fluidez claramente mejor, se
muestra la primera ventaja de los granulados obtenidos a partir de
acetato de polivinilo y polivinilpirrolidona en proporción 8 : 2
(Kollidon SR) por medio de granulado en fusión, frente a otros
generadores de matriz empleados frecuentemente.
La determinación del ángulo de inclinación se
efectuó según el método de Pfrengle según DIN 53916.
Las formas de administración según la invención
presentan buenas resistencias a la rotura y homogeneidades de peso
de los comprimidos obtenidos a partir de los granulados. A partir de
las propiedades de granulado, claramente peores, de la combinación
paracetamol / Methocel K 15M resultan la desviación estándar
relativa doble de la masa de comprimidos, así como las malas
resistencias a la rotura. Por lo tanto, para mejorar las propiedades
de comprimido se debían añadir frecuentemente agentes aglutinantes y
cargas convenientemente prensables de manera adicional.
Las propiedades de comprimido (resistencia a la
rotura y peso de comprimido) se determinaron con una máquina de
control de comprimidos de la fírma Kraemer (tipo
HT-TMB).
El caso de empleo de una mezcla formulada a
partir de acetato de polivinilo y polivinilpirrolidona, sin la
adición de otras cargas se consiguen propiedades de comprimido
extraordinarias, incluso en el caso de productos difícilmente
tableteables.
En contrapartida a los métodos convencionales,
con el método según la invención, mediante manejo sencillo, se
pueden obtener comprimidos retardados que se distinguen por buenas
propiedades mecánicas y un comportamiento de liberación fácilmente
ajustable.
Se agitaron previamente 400 g de una mezcla de
Kollidon SR / paracetamol, que estaba compuesta por un 50% de
Kollidon SR y un 50% de paracetamol, en un mezclador Stephan con
calefacción de camisa, y se granularon a diversas temperaturas (70 a
85ºC) con un índice de revoluciones de 650 rpm durante tiempos
diferentes. A continuación se hizo pasar el granulado aún caliente a
través de un tamiz de 1 mm, lo que condujo a un granulado muy
homogéneo. Tras la adición con mezclador de un 0,5% de estearato de
magnesio se obtuvieron comprimidos de 10 mm con bisel en una prensa
excéntrica Korsch Ek0.
La tabla 3 muestra la dependencia del tamaño de
grano de granulado de la temperatura de granulado y del tiempo de
residencia, consiguiéndose mejores efectos de granulado, según
expectativa, con tiempo de granulado más largo y temperatura de
granulado más elevada.
El tamaño de grano medio se determinó por medio
de difracción de láser. Se indica el valor de D [4,3].
Se agitaron previamente 400 g de una mezcla de
Kollidon SR / paracetamol, que estaba compuesta por un 50% de
Kollidon SR y un 50% de paracetamol, en un mezclador Stephan, con
calefacción de camisa, y se granularon a aproximadamente 80ºC con un
índice de revoluciones de 650 rpm durante 12,5 minutos. Se fraccionó
previamente el paracetamol empleado para determinar la influencia
del tamaño de grano del producto activo sobre el granulado. El
granulado aún caliente se hizo pasar a través de un tamiz de 1 mm,
lo que condujo a un granulado muy homogéneo. Tras la adición con
mezclado de un 0,5% de estearato de magnesio se obtuvieron
comprimidos de 10 mm con bisel en una prensa excéntrica Korsch
Ek0.
La tabla 4 muestra que se pueden granular aún sin
problema incluso partículas de producto activo reducidas, y que,
como es presumible eventualmente, se llega a un empolvado de las
partículas de polímero, y de este modo se impide un granulado.
El tamaño de grano medio se determinó por medio
de difracción de láser. Se indica el valor de D [4,3].
La tabla 5 muestra que, a pesar de claras
diferencias en los productos de partida, se influye sobre la
resistencia a la rotura sólo de manera insignificante.
Se determinó la resistencia a la rotura con una
máquina de control de comprimidos de la firma Kraemer (tipo
HT-TMB).
La tabla 6 muestra la liberación de producto
activo de comprimidos según el método Paddle en agua completamente
desalinizada a 37ºC durante 16 horas.
Se agitaron previamente 400 g de una mezcla de
Kollidon SR / teofilina, que estaba compuesta por
- a)
- un 50% de Kollidon SR y un 50% de teofilina,
- b)
- un 43,75% de Kollidon SR y un 56,25% de teofilina,
- c)
- un 37,5% de Kollidon SR y un 62,5% de teofilina,
- d)
- un 25% de Kollidon SR y un 75% de teofilina,
en un mezclador Stephan con
calefacción de camisa, y se granularon a aproximadamente 85ºC con un
índice de revoluciones de 650 rpm durante 12,5 minutos. A
continuación se hizo pasar el granulado aún caliente a través de un
tamiz de 1 mm. Lo que condujo respectivamente a un granulado
homogéneo. Tras la adición con mezclado de un 0,5% de estearato de
magnesio y un 1% de Aerosil 200 se obtuvieron comprimidos de 10 mm
con bisel en una prensa concéntrica (Korsch pH 106) . La liberación
se efectuó de modo análogo al del ejemplo
2.
La tabla 7 muestra claramente la influencia de la
cantidad de Kollidon SR tanto sobre la liberación de producto
activo, como también sobre la resistencia a la rotura.
Se determinó la resistencia a la rotura con una
máquina de control de comprimidos de la firma Kraemer (tipo
HT-TMB). Para la determinación del tiempo t_{50}
se liberaron los comprimidos durante 16 horas (método de paletas;
medio de ensayo: 0 a 2 horas: HCl 0,1N, 2 a 16 horas: tampón fosfato
pH 6,8; temperatura de ensayo: 37ºC).
Se agitaron previamente 400 g de una mezcla de
Kollidon SR / cafeína /alginato, que estaba compuesta por un 47,5%
de Kollidon SR, en 47,5% de paracetamol y un 5% de alginato, en un
mezclador rápido con calefacción de camisa (tipo Gral Collette), y
se granularon a una temperatura de aproximadamente 85ºC. A
continuación se hizo pasar el granulado aún caliente a través de un
tamiz de 1 mm, lo que condujo respectivamente a un granulado
homogéneo. Tras un tiempo de granulado de aproximadamente 10 minutos
se hizo pasar el granulado a través de un tamiz de 1 mm, y tras la
adición con mezclado de un 0,5% de estearato de magnesio se
obtuvieron comprimidos de 10 mm con bisel en una prensa excéntrica
(Korsch Ek0).
Ya en el caso de 10 kN de fuerza de prensado, los
comprimidos presentan una resistencia a la rotura de aproximadamente
160N.
Se determinó la consecución de una acción
retardante sólo tras el tableteado por medio del siguiente ensayo
(Kollidon SR / paracetamol 1:1) mediante la liberación de
- a)
- la mezcla física,
- b)
- los granulados (mezclador Stephan: 650 rpm, 85ºC, 12,5 minutos),
- c)
- comprimidos obtenidos a partir de la mezcla física (10 mm, bisel; fuerza de prensado: 18kN),
- d)
- comprimidos obtenidos a partir de los granulados (10 mm, bisel; fuerza de prensado: 18kN).
La tabla 8 muestra que ni en la mezcla física, ni
tampoco en los granulados en fusión, está presente una acción
retardante. Un efecto es identificable sólo tras el tableteado,
estando retardada aún más intensamente la liberación en el caso de
comprimidos obtenidos a partir del granulado en fusión. Este
resultado muestra que el procedimiento de granulado en fusión según
la invención con la mezcla formulada a partir de acetato de
polivinilo y polivinilpirrolidona, preferentemente en proporción
ponderal 8 : 2, intensifica claramente el efecto retardante en los
comprimidos.
La liberación de producto activo de los
comprimidos se llevó a cabo según el método de paletas en agua
completamente desalinizada a 37ºC durante 16 horas.
Se agitó una mezcla de Kollidon SR / cafeína, que
estaba compuesta por un 50% de Kollidon SR y 50% de cafeína, en un
mezclador oscilante (firma Turbula, tipo T 10B). La mezcla se amasó
en una extrusora mono husillo (firma Haake, tipo Rheocord 90) a una
temperatura de 50ºC para dar una masa homogénea. Por medio de un
dispositivo de corte se cortaron las barras para dar un granulado,
que se hizo pasar de nuevo a través de un tamiz de 1 mm, y se prensó
en una prensa excéntrica (Korsch Ek0) para dar comprimidos de 10 mm
con bisel tras la adición con mezclado de un 0,5% de estearato de
magnesio.
Se determinó el tamaño de grano medio por medio
de difracción de láser. Se indica el valor de D [4,3].
Ejemplo
comparativo
Se agitaron previamente 400 g de una mezcla de
Methocel K15M / paracetamol, que estaba compuesta por un 50% de
Methocel K15M y un 50% de paracetamol, en un mezclador Stephan, con
calefacción de camisa, y se granularon a aproximadamente 85ºC con un
índice de revoluciones de 650 rpm durante 12,5 minutos. Se hizo
pasar la mezcla aún caliente a través de un tamiz de 1 mm. Tras la
adición con mezclado de un 0,5% de estearato de magnesio y un 1% de
Aerosil 200 se obtuvieron comprimidos de 10 mm con bisel en una
prensa excéntrica Korsch Ek0.
Al efecto de granulado ausente se añaden las
propiedades de fluidez claramente peores, así como las propiedades
de comprimido peores. Debido al frágil paracetamol, en lugar de un
granulado se llega incluso a un desmenuzado de grano debido a la
rotura de cristales.
El tamaño de grano medio se determinó por medio
de difracción de láser. Se indica el valor de D [4,3]. La
determinación del ángulo de inclinación se efectuó según el método
de Pfrengle conforme a DIN 53916. Las propiedades de comprimido se
determinaron con una máquina de ensayo de comprimidos de la firma
Kraemer (tipo HT-TMB). Para la determinación del
tiempo t_{50} se liberaron los comprimidos durante 16 horas a 37ºC
en agua completamente desalinizada (método de paletas).
Ejemplo
comparativo
Al paracetamol dispuesto en el mezclador
intensivo se añade el alcohol esteárico fundido, y se granula 12,5
minutos. El granulado enfriado se hace pasar a través de un tamiz de
1 mm. Se hizo pasar la mezcla aún caliente a través de un tamiz de 1
mm. Tras la adición con mezclado de un 0,5% de estearato de magnesio
y un 1% de Aerosil 200 se obtuvieron comprimidos de 10 mm con bisel
en una prensa excéntrica Korsch Ek0.
Al mal comportamiento de fluidez se añaden las
propiedades de comprimido claramente peores. El tableteado con 18 kN
de fuerza de prensado, bajo las mismas condiciones que en el ejemplo
1, era posible sólo bajo ciertas circunstancias, ya que uno de cada
2 comprimidos llega cubierto de la matriz. Los comprimidos intactos
presentan una resistencia a la rotura reducida y una friabilidad de
un 100%.
La determinación del ángulo de inclinación se
efectuó según el método de Pfrengle conforme a DIN 53916. Las
propiedades de comprimido se determinaron con una máquina de ensayo
de comprimidos de la firma Kraemer (tipo HT-TMB).
Para la determinación del tiempo t_{50} se liberaron los
comprimidos durante 16 horas a 37ºC en agua completamente
desalinizada (método de paletas).
Claims (21)
1. Procedimiento para la obtención de una forma
de administración oral o liberación de producto activo retardada,
que contiene
- a)
- una mezcla formulada de acetato de polivinilo y polivinilpirrolidona,
- b)
- al menos un producto activo,
- c)
- en caso dado polímeros hidrosolubles o aditivos lipófilos de peso molecular reducido o elevado,
- d)
- así como, en caso dado, otras substancias auxiliares habituales,
caracterizado porque la
proporción de acetato de polivinilo respecto a polivinilpirrolidona
asciende a 6 : 4 hasta
9 : 1, acetato de polivinilo y polivinilpirrolidona presentan respectivamente un peso molecular de 20.000 a 1.000.000, y el granulado de la mezcla de a) a d) o a) a c) o a) y b) y d) o a) y b) se efectúa sin adición de disolvente mediante calentamiento a 40ºC hasta 130ºC.
9 : 1, acetato de polivinilo y polivinilpirrolidona presentan respectivamente un peso molecular de 20.000 a 1.000.000, y el granulado de la mezcla de a) a d) o a) a c) o a) y b) y d) o a) y b) se efectúa sin adición de disolvente mediante calentamiento a 40ºC hasta 130ºC.
2. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado porque la combinación de producto activo:
agentes de retraso se emplea en una proporción de 5 : 95 a 85 :
15.
3. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 1 o 2, caracterizado porque el granulado de
la mezcla se efectúa mediante calentamiento a 45 hasta 100ºC.
4. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque el tamaño de
grano de los productos activos empleados se sitúa en un intervalo de
20 a 700 \mum.
5. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque como substancias
auxiliares habituales se emplean cargas, agentes explosivos y
absorbentes, agentes lubricantes, agentes de fluidez, colorantes,
estabilizadores, antioxidantes, agentes humectantes, agentes
conservantes, agentes separadores, aromas o edulcorantes.
6. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque como substancias
auxiliares se emplean cargas como lactosa, polvo de celulosa,
manita, difosfato cálcico o almidón.
7. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque, para la
obtención del granulado, se puede emplear el procedimiento de
granulado en mezclador, granulado en lecho fluidizado o granulado
por extrusión.
8. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque la obtención se
efectúa tanto continua, como también discontinuamente.
9. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque la elaboración
subsiguiente de los granulados, particularmente el tamizado forzado,
se puede efectuar tanto en estado caliente, como también en estado
enfriado.
10. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque, además de la
mezcla formulada a partir de acetato de polivinilo y
polivinilpirrolidona, se pueden emplear otras substancias auxiliares
retardantes, antes, durante o tras el granulado.
11. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque, para la
modificación adicional de la liberación, se emplean substancias
auxiliares hidrosolubles, hidrosolubles fuertemente hinchables o
lipófilas.
12. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque como
substancias hidrosolubles fuertemente hinchables se emplean
alginatos, peptinas, galactomananos, carragenanos, dextranos,
curdlan, pululan gelano, quitina, gelatina, xantano, hemicelulosas,
derivados de celulosa, como metilcelulosa,
hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa,
hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, derivados de almidón,
como almidón de carboximetilo, almidones degradados, maltodextrinas,
ácido poliacrílico, ácido polimetacrílico, polímeros de ácido
acrílico-ácido metacrílico, alcoholes polivinílicos,
polietilenglicoles de peso molecular elevado, polímeros en bloques
de polioxietilen-polioxipropileno,
polivinilpirrolidonas de peso molecular elevado, así como derivados
de los mismos.
13. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 1 a 12, caracterizado porque como
substancias lipófilas se emplean alcoholes como alcohol esteárico,
ácidos grasos, como ácido esteárico, glicéridos, ésteres de ácidos
grasos y ésteres de alcoholes grasos, polímeros lipófilos, como
etilcelulosa, acetato de celulosa, copolímeros de éster de
acrilato-éster de metacrilato, copolímeros de ácido acrílico-ácido
metacrílico, acetato ftalato de celulosa, acetato succinato de
celulosa, acetato ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato
succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, así como derivados de los
mismos.
14. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 1 a 13, caracterizado porque los polímeros
hidrosolubles son seleccionados a partir del grupo de: alcoholes
polívinílicos, polietilenglicoles, copolímeros en bloques de
polioxietileno-polioxipropileno,
polivinilpirrolidona, así como derivados, copolímeros de acetato de
vinilo-vinilpirrolidona, preferentemente
polietilenglicoles, polivinilpirrolidonas, copolímeros de acetato de
vinilo-vinilpirrolidona o maltodextrinas, así como
sales de los mismos.
15. Forma de administración oral que contiene
- a)
- una mezcla formulada de acetato de polivinilo y polivinilpirrolidona,
- b)
- al menos un producto activo,
- c)
- en caso dado polímeros hidrosolubles o aditivos lipófilos de peso molecular reducido o elevado,
- d)
- así como, en caso dado, otras substancias auxiliares habituales,
caracterizado porque la
proporción de acetato de polivinilo respecto a polivinilpirrolidona
asciende a 6 : 4 hasta
9 : 1, acetato de polivinilo y polivinilpirrolidona presentan respectivamente un peso molecular de 20.000 a 1.000.000, y el granulado de la mezcla de a) a d) o a) a c) o a) y b) y d) o a) y b) se efectúa sin adición de disolvente mediante calentamiento a 40ºC hasta 130ºC.
9 : 1, acetato de polivinilo y polivinilpirrolidona presentan respectivamente un peso molecular de 20.000 a 1.000.000, y el granulado de la mezcla de a) a d) o a) a c) o a) y b) y d) o a) y b) se efectúa sin adición de disolvente mediante calentamiento a 40ºC hasta 130ºC.
16. Formas de administración orales según la
reivindicación 15, caracterizadas porque contienen como
productos activos complementos alimenticios o aditivos, vitaminas,
substancias minerales u oligoelementos, o productos activos
farmacéuticos.
17. Formas de administración orales según una de
las reivindicaciones 15 o 16, caracterizadas porque contienen
como productos activos productos activos farmacéuticos.
18. Forma de administración oral según una de las
reivindicaciones 15 a 17, caracterizada porque el producto
activo farmacéutico es seleccionado a partir del grupo de
benzodiazepinas, agentes antihipertensivos, vitaminas, citostáticos,
anestésicos, neurolépticos, antidepresivos, antibióticos,
antimicóticos, fungicidas, productos químicos terapéuticos,
urológicos, inhibidores de agregación de trombocitos, sulfonamidas,
espamolíticos, hormonas, inmunoglobulina, sueros, terapéuticos
tiroideos, psicofármacos, agentes contra el parkinson y otros
antihipercinéticos, agentes oftálmicos, preparados de neuropatía,
reguladores del metabolismo de calcio, relajantes musculares,
narcóticos, reductores de lípidos, agentes terapéuticos para el
hígado, agentes coronarios, cardiacos, inmunoterapéuticos, péptidos
reguladores y sus inhibidores, hipnóticos, sedantes, ginecológicos,
agentes antigota, fibrinolíticos, preparados enzimáticos y proteínas
de transporte, inhibidores enzimáticos, eméticos, agentes
circulatorios, diuréticos, diagnósticos, corticoides, colinérgicos,
terapéuticos biliares, antiasmáticos, broncolíticos, agentes de
bloqueo de beta receptores, antagonistas de calcio, inhibidores de
ACE, agentes antiarterioesclerosis, antiflojísticos,
anticoagulantes, antihipotónicos, antihipoglucémicos,
antihipertónicos, antifibrinolíticos, antiepilépticos, antieméticos,
antídotos, antidiabéticos, antiarrítmicos, antianémicos,
antialérgicos, antihelmínticos, analgésicos, analépticos,
antagonistas de aldosterona, agentes
\hbox{adelgazantes.} 19. Medicamento para la liberación de producto
activo retardada, que contiene una forma de administración oral
según una de las reivindicaciones 15 a 18.
20. Medicamento para la liberación de producto
activo retardada según la reivindicación 19, caracterizada
porque se obtiene mediante prensado de una forma de administración
oral según una de las reivindicaciones 15 a 18.
21. Empleo de formas de administración orales
según una de las reivindicaciones 15 a 18 para la liberación de
producto activo retardada de complementos alimenticios o aditivos,
vitaminas, substancias minerales u oligoelementos.
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