ES2236185T3 - Una composicion farmaceutica para el tratamiento del dolor agudo, cronico y/o neuropatico y migrañas. - Google Patents
Una composicion farmaceutica para el tratamiento del dolor agudo, cronico y/o neuropatico y migrañas.Info
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Abstract
La combinación de un agonista parcial de receptores de nicotina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y un antagonista de NMDA o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Description
Una composición farmacéutica para el tratamiento
del dolor agudo, crónico y/o neuropático y migrañas.
La presente invención se refiere a composiciones
farmacéuticas para el tratamiento del dolor agudo, crónico y/o
neuropático y la migraña en un mamífero (por ejemplo un ser humano),
que comprenden un agonista parcial de receptores de nicotina (NRPA)
y un agente analgésico, que es un antagonista de NMDA. El término
NRPA se refiere a todos los compuestos químicos que se unen en
sitios receptores específicos para acetilcolina nicotínica
neuronales en tejido de mamífero y provocan una respuesta agonista
parcial. Una respuesta agonista parcial se define aquí para
referirse a un efecto funcional parcial o incompleto en un ensayo
funcional dado. Adicionalmente, un agonista parcial también exhibirá
algún grado de actividad antagonista por su capacidad para bloquear
la acción de un agonista total (Feldman, R.S., Meyer, J.S. &
Quenzer, L.F. Principles of Nueropsychopharmacology, 1997;
Sinauer Assoc. Inc.). La presente invención puede usarse para tratar
a mamíferos (por ejemplo, seres humanos) de dolor agudo, crónico y/o
neuropático con una disminución en la gravedad de los efectos
secundarios no deseados tales como provocar náuseas y/o un trastorno
estomacal.
Compuestos azapolicíclicos condensados que se
unen a sitios receptores específicos de acetilcolina nicotínica
neuronales y son útiles para modular la función colinérgica se
mencionan en los documentos WO 9818798-A1, WO
9935131-A1 y WO 9955680-A1.
Los agentes analgésicos disminuyen la percepción
del dolor. En modelos animales de estados de dolor, los compuestos
activos inhiben la percepción del dolor agudo. Estos compuestos
también inhiben procesos de sensibilización al dolor en los que la
percepción de lo doloroso de un estímulo dado se incrementa sin
ningún cambio en la intensidad del estímulo. En los seres humanos
también se ha encontrado que los agentes analgésicos disminuyen
tanto la percepción del como la sensibilización al dolor agudo. Los
agentes analgésicos opioides, en particular, siguen siendo el medio
más eficaz para aliviar el dolor intenso a lo largo de un amplio
espectro, incluyendo estados de dolor inflamatorios así como
neuropáticos. Sin embargo, aunque los agentes analgésicos tienen una
utilidad terapéutica en el tratamiento del dolor, hay desventajas
significativas en el uso de compuestos analgésicos. Específicamente,
muchos de estos compuestos que se han probado en seres humanos
pueden provocar efectos secundarios potencialmente graves tales como
complicaciones gastrointestinales incluyendo náuseas, émesis,
úlceras y constipación, depresión respiratoria y dependencia
psicológica y fisíca.
La presente invención se refiere a una
composición farmacéutica para el tratamiento del dolor agudo,
crónico y/o neuropático y la migraña, que comprende (a) un agonista
parcial de receptores de nicotina o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables; (b) un antagonista de NMDA y (c) un
portador farmacéuticamente aceptable; en la que los agentes activos
"a" y "b" anteriores están presentes en cantidades que
hacen a la composición eficaz para tratar el dolor agudo, crónico
y/o neuropático y la migraña.
Un agonista parcial nicotínico combinado con un
antagonista de NMDA puede inhibir la sensibilización al dolor y la
percepción del dolor mientras reduce la incidencia de efectos
secundarios no deseables. Un agonista parcial nicotínico combinado
con un antagonista de NMDA puede inhibir la sensibilización al dolor
y la percepción del dolor mientras reduce la incidencia de efectos
secundarios no deseables. Se ha apreciado desde hace mucho tiempo
que la nicotina tiene propiedades antinociceptivas, pero su uso ha
estado limitado por un escaso espectro de actividad, efectos
secundarios y menos eficacia que los opioides. Esto puede deberse a
una falta de especificidad de la nicotina para receptores
neuromusculares, ganglionares y del sistema nervioso central. El
desarrollo de agonistas parciales de nicotina con afinidades para
subtipos de receptores específicos es un procedimiento para reducir
potencialmente los efectos secundarios y mejorar la eficacia.
En una realización más específica de esta
invención, el agonista parcial de receptores de nicotina se
selecciona de:
9-bromo-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;
9-cloro-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;
9-fluoro-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;
9-etil-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;
9-metil-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;
9-fenil-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;
9-vinil-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;
9-bromo-3-metil-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;
3-bencil-9-bromo-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;
3-bencil-9-cloro-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;
9-acetil-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2a]-[1,5]diazocin-8-ona;
9-yodo-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2a]-[1,5]diazocin-8-ona;
9-ciano-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2a]-[1,5]diazocin-8-ona;
9-etinil-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2a]-[1,5]diazocin-8-ona;
9-(2-propenil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2a][1,5]diazocin-8-ona;
9-(2-propil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2a][1,5]diazocin-8-ona;
9-carbometoxi-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2a][1,5]diazocin-8-ona;
9-carboxialdehído-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido-[1,2a][1,5]diazocin-8-ona;
9-(2,6-difluorofenil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2a][1,5]diazocin-8-ona;
9-fenil-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2a]-[1,5]diazocin-8-ona;
9-(2-fluorofenil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido-[1,2a][1,5]diazocin-8-ona;
9-(4-fluorofenil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido-[1,2a][1,5]diazocin-8-ona;
9-(3-fluorofenil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido-[1,2a][1,5]diazocin-8-ona;
9-(3,5-difluorofenil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2a][1,5]diazocin-8-ona;
9-(2,4-difluorofenil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2a][1,5]diazocin-8-ona;
9-(2,5-difluorofenil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2a][1,5]diazocin-8-ona;
6-metil-5-oxo-6,13-diazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]-pentadeca-2(10),3,8-trieno;
5-oxo-6,13-diazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]pentadeca-2(10),3,8-trieno;
6-oxo-5,7,13-triazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]pentadeca-2(10),3,8-trieno;
4,5-difluoro-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno;
5-fluoro-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno-4-carbonitrilo;
4-etinil-5-fluoro-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno;
5-etinil-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno-4-carbonitrilo;
6-metil-5-tia-5-dioxa-6,13-diazatetraciclo-[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]-pentadeca-2(10),3,8-trieno;
10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno;
4-fluoro-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno;
4-metil-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno;
4-trifluorometil-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno;
4-nitro-10-azatriciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno;
7-metil-5,7,13-triazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]-pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno;
6-metil-5,7,13-triazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]-pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno;
6,7-dimetil-5,7,13-triazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]-pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno;
6-metil-7-fenil-5,7,13-triazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]-pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno;
6,7-dimetil-5,8,14-triazatetraciclo[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno;
5,8,14-triazatetraciclo[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno;
14-metil-5,8,14-triazatetraciclo[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno;
5-oxa-7,13-diazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]-pentadeca-2(10),3,6,8-tetraeno;
6-metil-5-oxa-7,13-diazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]-pentadeca-2(10),3,6,8-tetraeno;
4-cloro-10-azatriciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno;
cianuro de
10-azatriciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-4-ilo;
1-(10-azatriciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-4-il)-1-etanona;
10-azatriciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-4-ol;
7-metil-5-oxa-6,13-diazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]-pentadeca-2,4(8),6,9-tetraeno;
4,5-dicloro-10-azatriciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno;
11-azatriciclo[7.3.1.0^{2,7}]trideca-2(7),3,5-trieno-5-carbonitrilo;
1-[11-azatriciclo[7.3.1.0^{2,7}]trideca-2(7),3,5-trien-5-il]-1-etanona;
1-[11-azatriciclo[7.3.1.0^{2,7}]trideca-2(7),3,5-trien-5-il]-1-propanona;
4-fluoro-11-azatriciclo[7.3.1.0^{2,7}]trideca-2(7),3,5-trieno-5-carbonitrilo;
5-fluoro-11-azatriciclo[7.3.1.0^{2,7}]trideca-2(7),3,5-trieno-4-carbonitrilo;
6-metil-7-tia-5,14-diazatetraciclo[10.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]-hexadeca-2(10),3,5,8-tetraeno;
6-metil-5,7,14-triazatetraciclo[10.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]-hexadeca-2(10),3,5,8-tetraeno;
6,7-dimetil-5,7,14-triazatetraciclo[10.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]-hexadeca-2(10),3,5,8-tetraeno;
5,7,14-triazatetraciclo[10.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]hexadeca-2(10),3,5,8-tetraeno;
5,6-dimetil-5,7,14-triazatetraciclo[10.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]-hexadeca-2(10),3,6,8-tetraeno;
5-metil-5,7,14-triazatetraciclo[10.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]-hexadeca-2(10),3,6,8-tetraeno;
6-(trifluorometil)-7-tia-5,14-diazatetraciclo-[10.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]hexadeca-2(10),3,5,8-tetraeno;
5,8,15-triazatetraciclo[11.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]heptadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno;
7-metil-5,8,15-triazatetraciclo[11.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]-heptadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno;
6-metil-5,8,15-triazatetraciclo[11.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]-heptadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno;
6,7-dimetil-5,8,15-triazatetraciclo[11.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]-heptadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno;
7-oxa-5,14-diazatetraciclo[10.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]hexadeca-2(10),3,5,8-tetraeno;
6-metil-7-oxa-5,14-diazatetraciclo[10.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]-hexadeca-2(10),3,5,8-tetraeno;
5-metil-7-oxa-6,14-diazatetraciclo[10.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]-hexadeca-2(10),3,5,8-tetraeno;
6-metil-5-oxa-7,14-diazatetraciclo[10.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]-hexadeca-2(10),3,6,8-tetraeno;
7-metil-5-oxa-6,14-diazatetraciclo[10.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]-hexadeca-2(10),3,6,8-tetraeno;
4,5-difluoro-11-azatriciclo[7.3.1.0^{2,7}]trideca-2(7),3,5-trieno;
4-cloro-5-fluoro-11-azatriciclo[7.3.1.0^{2,7}]trideca-2(7),3,5-trieno;
5-cloro-4-fluoro-11-azatriciclo[7.3.1.0^{2,7}]trideca-2(7),3,5-trieno;
4-(1-etinil)-5-fluoro-11-azatriciclo[7.3.1.0^{2,7}]trideca-2(7),3,5-trieno;
5-(1-etinil)-4-fluoro-11-azatriciclo[7.3.1.0^{2,7}]trideca-2(7),3,5-trieno;
5,6-difluoro-11-aza-triciclo[7.3.1.0^{2,7}]trideca-2,4,6-trieno;
6-trifluorometil-11-aza-triciclo[7.3.1.0^{2,7}]trideca-2,4,6-trieno;
6-metoxi-11-aza-triciclo[7.3.1.0^{2,7}]trideca-2(7),3,5-trieno;
11-aza-triciclo[7.3.1.0^{2,7}]trideca-2(7),3,5-trien-6-ol;
6-fluoro-11-aza-triciclo[7.3.1.0^{2,7}]trideca-2(7),3,5-trieno;
11-aza-triciclo[7.3.1.0^{2,7}]trideca-2(7),3,5-trien-5-ol;
4-nitro-11-aza-triciclo[7.3.1.0^{2,7}]trideca-2(7),3,5-trieno;
5-nitro-11-aza-triciclo[7.3.1.0^{2,7}]trideca-2(7),3,5-trieno;
5-fluoro-11-aza-triciclo[7.3.1.0^{2,7}]trideca-2(7),3,5-trieno;
y
6-hidroxi-5-metoxi-11-aza-triciclo[7.3.1.0^{2,7}]trideca-2(7),3,5-trieno
y
sus sales farmacéuticamente aceptables y sus
isómeros ópticos.
Preferiblemente, el agonista parcial de
receptores de nicotina se selecciona de:
9-bromo-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;
9-cloro-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;
9-fluoro-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;
9-acetil-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2a]-[1,5]diazocin-8-ona;
9-yodo-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2a]-[1,5]diazocin-8-ona;
9-ciano-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2a]-[1,5]diazocin-8-ona;
9-carbometoxi-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2a][1,5]diazocin-8-ona;
9-carboxialdehído-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido-[1,2a][1,5]diazocin-8-ona;
9-(2,6-difluorofenil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2a][1,5]diazocin-8-ona;
9-fenil-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2a]-[1,5]diazocin-8-ona;
9-(2-fluorofenil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2a][1,5]diazocin-8-ona;
6-metil-5-tia-5-dioxa-6,13-diazatetraciclo-[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]-pentadeca-2(10),3,8-trieno;
4-fluoro-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno;
4-trifluorometil-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno;
4-nitro-10-azatriciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno;
6-metil-5,7,13-triazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]-pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno;
6,7-dimetil-5,8,14-triazatetraciclo[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno;
5,8,14-triazatetraciclo[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno;
5-oxa-7,13-diazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]pentadeca-2(10),3,6,8-tetraeno;
6-metil-5-oxa-7,13-diazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]-pentadeca-2(10),3,6,8-tetraeno;
cianuro de
10-azatriciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-4-ilo;
1-(10-azatriciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-4-il)-1-etanona;
11-azatriciclo[7.3.1.0^{2,7}]trideca-2(7),3,5-trieno-5-carbonitrilo;
1-[11-azatriciclo[7.3.1.0^{2,7}]trideca-2(7),3,5-trien-5-il]-1-etanona;
1-[11-azatriciclo[7.3.1.0^{2,7}]trideca-2(7),3,5-trien-5-il]-1-propanona;
4-fluoro-11-azatriciclo[7.3.1.0^{2,7}]trideca-2(7),3,5-trieno-5-carbonitrilo;
5-fluoro-11-azatriciclo[7.3.1.0^{2,7}]trideca-2(7),3,5-trieno-4-carbonitrilo;
6-metil-7-tia-5,14-diazatetraciclo[10.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]-hexadeca-2(10),3,5,8-tetraeno;
6-metil-5,7,14-triazatetraciclo[10.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]-hexadeca-2(10),3,5,8-tetraeno;
6,7-dimetil-5,7,14-triazatetraciclo[10.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]-hexadeca-2(10),3,5,8-tetraeno;
6-metil-7-oxa-5,14-diazatetraciclo[10.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]-hexadeca-2(10),3,5,8-tetraeno;
6-metil-5-oxa-7,14-diazatetraciclo[10.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]-hexadeca-2(10),3,6,8-tetraeno;
5,6-difluoro-11-aza-triciclo[7.3.1.0^{2,7}]trideca-2,4,6-trieno;
6-trifluorometil-11-aza-triciclo[7.3.1.0^{2,7}]trideca-2,4,6-trieno;
6-metoxi-11-aza-triciclo[7.3.1.0^{2,7}]trideca-2(7),3,5-trieno;
6-fluoro-11-aza-triciclo[7.3.1.0^{2,7}]trideca-2(7),3,5-trieno;
y
11-aza-triciclo[7.3.1.0^{2,7}]trideca-2(7),3,5-trien-5-ol;
y sus sales farmacéuticamente aceptables y sus isómeros ópticos.
En una realización más específica de la
invención, el antagonista de NMDA se selecciona de dextrometorfano,
derivados de
2-piperidinol-1-alcanol
como los descritos en la Patente de Estados Unidos Nº 5.272.160 e
incorporados aquí mediante referencia, eliprodil e ifenprodil.
La invención también se refiere al uso de una
composición farmacéutica que comprende: (a) un agonista parcial de
receptores de nicotina o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables; (b) un antagonista de NMDA o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables y (c) un portador farmacéuticamente
aceptable, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento
del dolor agudo, crónico y/o neuropático y la migraña en un
mamífero.
En otra realización más específica de esta
invención el agonista parcial de receptores de nicotina se
selecciona de:
9-bromo-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;
9-cloro-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;
9-fluoro-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;
9-etil-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;
9-metil-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;
9-fenil-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;
9-vinil-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;
9-bromo-3-metil-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;
3-bencil-9-bromo-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;
3-bencil-9-cloro-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;
9-acetil-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2a]-[1,5]diazocin-8-ona;
9-yodo-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2a]-[1,5]diazocin-8-ona;
9-ciano-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2a]-[1,5]diazocin-8-ona;
9-etinil-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2a]-[1,5]diazocin-8-ona;
9-(2-propenil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2a]-[1,5]diazocin-8-ona;
9-(2-propil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2a]-[1,5]diazocin-8-ona;
9-carbometoxi-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2a][1,5]diazocin-8-ona;
9-carboxialdehído-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2a][1,5]diazocin-8-ona;
9-(2,6-difluorofenil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2a][1,5]diazocin-8-ona;
9-fenil-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2a]-[1,5]diazocin-8-ona;
9-(2-fluorofenil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido-[1,2a][1,5]diazocin-8-ona;
9-(4-fluorofenil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido-[1,2a][1,5]diazocin-8-ona;
9-(3-fluorofenil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido-[1,2a][1,5]diazocin-8-ona;
9-(3,5-difluorofenil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2a][1,5]diazocin-8-ona;
9-(2,4-difluorofenil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2a][1,5]diazocin-8-ona;
9-(2,5-difluorofenil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2a][1,5]diazocin-8-ona;
6-metil-5-oxo-6,13-diazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]-pentadeca-2(10),3,8-trieno;
5-oxo-6,13-diazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]pentadeca-2(10),3,8-trieno;
6-oxo-5,7,13-triazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]pentadeca-2(10),3,8-trieno;
4,5-difluoro-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno;
5-fluoro-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno-4-carbonitrilo;
4-etinil-5-fluoro-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno;
5-etinil-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno-4-carbonitrilo;
6-metil-5-tia-5-dioxa-6,13-diazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]-pentadeca-2(10),3,8-trieno;
10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno;
4-fluoro-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno;
4-metil-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno;
4-trifluorometil-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno;
4-nitro-10-azatriciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno;
7-metil-5,7,13-triazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]-pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno;
6-metil-5,7,13-triazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]-pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno;
6,7-dimetil-5,7,13-triazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]-pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno;
6-metil-7-fenil-5,7,13-triazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]-pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno;
6,7-dimetil-5,8,14-triazatetraciclo[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno;
5,8,14-triazatetraciclo[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno;
14-metil-5,8,14-triazatetraciclo[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno;
5-oxa-7,13-diazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]-pentadeca-2(10),3,6,8-tetraeno;
6-metil-5-oxa-7,13-diazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]-pentadeca-2(10),3,6,8-tetraeno;
4-cloro-10-azatriciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno;
cianuro de
10-azatriciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-4-ilo;
1-(10-azatriciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-4-il)-1-etanona;
10-azatriciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-4-ol;
7-metil-5-oxa-6,13-diazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]-pentadeca-2,4(8),6,9-tetraeno;
4,5-dicloro-10-azatriciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno;
11-azatriciclo[7.3.1.0^{2,7}]trideca-2(7),3,5-trieno-5-carbonitrilo;
1-[11-azatriciclo[7.3.1.0^{2,7}]trideca-2(7),3,5-trien-5-il]-1-etanona;
1-[11-azatriciclo[7.3.1.0^{2,7}]trideca-2(7),3,5-trien-5-il]-1-propanona;
4-fluoro-11-azatriciclo[7.3.1.0^{2,7}]trideca-2(7),3,5-trieno-5-carbonitrilo;
5-fluoro-11-azatriciclo[7.3.1.0^{2,7}]trideca-2(7),3,5-trieno-4-carbonitrilo;
6-metil-7-tia-5,14-diazatetraciclo[10.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]-hexadeca-2(10),3,5,8-tetraeno;
6-metil-5,7,14-triazatetraciclo[10.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]-hexadeca-2(10),3,5,8-tetraeno;
6,7-dimetil-5,7,14-triazatetraciclo[10.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]-hexadeca-2(10),3,5,8-tetraeno;
5,7,14-triazatetraciclo[10.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]hexadeca-2(10),3,5,8-tetraeno;
5,6-dimetil-5,7,14-triazatetraciclo[10.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]-hexadeca-2(10),3,6,8-tetraeno;
5-metil-5,7,14-triazatetraciclo[10.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]-hexadeca-2(10),3,6,8-tetraeno;
6-(trifluorometil)-7-tia-5,14-diazatetraciclo-[10.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]hexadeca-2(10),3,5,8-tetraeno;
5,8,15-triazatetraciclo[11.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]heptadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno;
7-metil-5,8,15-triazatetraciclo[11.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]-heptadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno;
6-metil-5,8,15-triazatetraciclo[11.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]-heptadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno;
6,7-dimetil-5,8,15-triazatetraciclo[11.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]-heptadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno;
7-oxa-5,14-diazatetraciclo[10.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]hexadeca-2(10),3,5,8-tetraeno;
6-metil-7-oxa-5,14-diazatetraciclo[10.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]-hexadeca-2(10),3,5,8-tetraeno;
5-metil-7-oxa-6,14-diazatetraciclo[10.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]-hexadeca-2(10),3,5,8-tetraeno;
6-metil-5-oxa-7,14-diazatetraciclo[10.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]-hexadeca-2(10),3,6,8-tetraeno;
7-metil-5-oxa-6,14-diazatetraciclo[10.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]-hexadeca-2(10),3,6,8-tetraeno;
4,5-difluoro-11-azatriciclo[7.3.1.0^{2,7}]trideca-2(7),3,5-trieno;
4-cloro-5-fluoro-11-azatriciclo[7.3.1.0^{2,7}]trideca-2(7),3,5-trieno;
5-cloro-4-fluoro-11-azatriciclo[7.3.1.0^{2,7}]trideca-2(7),3,5-trieno;
4-(1-etinil)-5-fluoro-11-azatriciclo[7.3.1.0^{2,7}]trideca-2(7),3,5-trieno;
5-(1-etinil)-4-fluoro-11-azatriciclo[7.3.1.0^{2,7}]trideca-2(7),3,5-trieno;
5,6-difluoro-11-aza-triciclo[7.3.1.0^{2,7}]trideca-2,4,6-trieno;
6-trifluorometil-11-aza-triciclo[7.3.1.0^{2,7}]trideca-2,4,6-trieno;
6-metoxi-11-aza-triciclo[7.3.1.0^{2,7}]trideca-2(7),3,5-trieno;
11-aza-triciclo[7.3.1.0^{2,7}]trideca-2(7),3,5-trien-6-ol;
6-fluoro-11-aza-triciclo[7.3.1.0^{2,7}]trideca-2(7),3,5-trieno;
11-aza-triciclo[7.3.1.0^{2,7}]trideca-2(7),3,5-trien-5-ol;
4-nitro-11-aza-triciclo[7.3.1.0^{2,7}]trideca-2(7),3,5-trieno;
5-nitro-11-aza-triciclo[7.3.1.0^{2,7}]trideca-2(7),3,5-trieno;
5-fluoro-11-aza-triciclo[7.3.1.0^{2,7}]trideca-2(7),3,5-trieno;
y
6-hidroxi-5-metoxi-11-aza-triciclo[7.3.1.0^{2,7}]trideca-2(7),3,5-trieno
y
sus sales farmacéuticamente aceptables y sus
isómeros ópticos.
Preferiblemente, el agonista parcial de
receptores de nicotina se selecciona de:
9-bromo-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;
9-cloro-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;
9-fluoro-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;
9-acetil-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2a][1,5]diazocin-8-ona;
9-yodo-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2a][1,5]diazocin-8-ona;
9-ciano-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2a][1,5]diazocin-8-ona;
9-carbometoxi-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2a]-[1,5]diazocin-8-ona;
9-carboxialdehído-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido-[1,2a][1,5]diazocin-8-ona;
9-(2,6-difluorofenil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2a][1,5]diazocin-8-ona;
9-fenil-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2a]-[1,5]diazocin-8-ona;
9-(2-fluorofenil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido-[1,2a][1,5]diazocin-8-ona;
6-metil-5-tia-5-dioxa-6,13-diazatetraciclo-[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]-pentadeca-2(10),3,8-trieno;
4-fluoro-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno;
4-trifluorometil-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno;
4-nitro-10-azatriciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno;
6-metil-5,7,13-triazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]-pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno;
6,7-dimetil-5,8,14-triazatetraciclo[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno;
5,8,14-triazatetraciclo[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno;
5-oxa-7,13-diazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]-pentadeca-2(10),3,6,8-tetraeno;
6-metil-5-oxa-7,13-diazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]-pentadeca-2(10),3,6,8-tetraeno;
cianuro de
10-azatriciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-4-ilo;
1-(10-azatriciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-4-il)-1-etanona;
11-azatriciclo[7.3.1.0^{2,7}]trideca-2(7),3,5-trieno-5-carbonitrilo;
1-[11-azatriciclo[7.3.1.0^{2,7}]trideca-2(7),3,5-trien-5-il]-1-etanona;
1-[11-azatriciclo[7.3.1.0^{2,7}]trideca-2(7),3,5-trien-5-il]-1-propanona;
4-fluoro-11-azatriciclo[7.3.1.0^{2,7}]trideca-2(7),3,5-trieno-5-carbonitrilo;
5-fluoro-11-azatriciclo[7.3.1.0^{2,7}]trideca-2(7),3,5-trieno-4-carbonitrilo;
6-metil-7-tia-5,14-diazatetraciclo[10.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]-hexadeca-2(10),3,5,8-tetraeno;
6-metil-5,7,14-triazatetraciclo[10.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]-hexadeca-2(10),3,5,8-tetraeno;
6,7-dimetil-5,7,14-triazatetraciclo[10.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]-hexadeca-2(10),3,5,8-tetraeno;
6-metil-7-oxa-5,14-diazatetraciclo[10.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]-hexadeca-2(10),3,5,8-tetraeno;
6-metil-5-oxa-7,14-diazatetraciclo[10.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]-hexadeca-2(10),3,6,8-tetraeno;
5,6-difluoro-11-aza-triciclo[7.3.1.0^{2,7}]trideca-2,4,6-trieno;
6-trifluorometil-11-aza-triciclo[7.3.1.0^{2,7}]trideca-2,4,6-trieno;
6-metoxi-11-aza-triciclo[7.3.1.0^{2,7}]trideca-2(7),3,5-trieno;
6-fluoro-11-aza-triciclo[7.3.1.0^{2,7}]trideca-2(7),3,5-trieno;
y
11-aza-triciclo[7.3.1.0^{2,7}]trideca-2(7),3,5-trien-5-ol;
y las sales farmacéuticamente aceptables y los isómeros ópticos de
los compuestos precedentes.
En una realización más específica los
antagonistas de NMDA se seleccionan de dextrometorfano, derivados de
2-piperidinol-1-alcanol
como los descritos en la Patente de EE.UU. Nº 5.272.160, eliprodil
e ifenprodil.
Esta invención también se refiere a una
composición farmacéutica para tratar un trastorno o estado
seleccionado del grupo que consiste en enfermedades y estados en los
que predomina el dolor, incluyendo el dolor agudo, el dolor crónico,
el dolor neuropático y la migraña, e incluyendo daño a los tejidos
blandos y periférico, tal como un trauma agudo, osteoartritis,
artritis reumatoide, dolor músculo-esquelético,
particularmente después de un trauma, dolor espinal, dolor dental,
síndromes de dolor miofascial, cefalea, dolor por episiotomía, y
quemaduras; dolor profundo y visceral, tal como dolor cardíaco,
dolor muscular, dolor ocular, dolor orofacial, por ejemplo
odontalgia, dolor abdominal, dolor ginecológico, por ejemplo
dismenorrea, y dolor de parto; dolor asociado con daño nervioso y
radicular, tal como dolor asociado con trastornos nerviosos
periféricos, por ejemplo atrapamiento de un nervio y avulsiones del
plexo braquial, amputación, neuropatías periféricas, tic doloroso,
dolor facial atípico, daños radiculares nerviosos y aracnoiditis;
dolor asociado con un carcinoma, a menudo denominado dolor
canceroso; dolor del sistema nervioso central, tal como dolor debido
a daño en la médula espinal o en el bulbo cerebral; dolor lumbar;
ciática; cefalea, incluyendo migraña, cefalea de tensión aguda o
crónica, cefalea en racimo, dolor temporomandibular y dolor del seno
maxilar; espondilitis anquilosante, gota; dolor postoperatorio; y
dolor en cicatrices, en un mamífero, incluyendo un ser humano, que
comprende: (a) un agonista parcial de receptores de nicotina o una
de sus sales farmacéuticamente aceptables; (b) un antagonista de
NMDA o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y (c) un
portador farmacéuticamente aceptable, en la que los agentes activos
"a" y "b" anteriores están presentes en cantidades que
hacen a la composición eficaz para tratar el dolor agudo, crónico
y/o neuropático y la migraña.
Esta invención también se refiere al uso de una
composición farmacéutica que comprende: (a) un agonista parcial de
receptores de nicotina o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables; (b) un antagonista de NMDA o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables y (c) un portador farmacéuticamente
aceptable, para la fabricación de un medicamento para tratar un
trastorno o un estado seleccionado del grupo que consiste en
enfermedades y estados en los que predomina el dolor, incluyendo el
dolor agudo, el dolor crónico, el dolor neuropático y la migraña, e
incluyendo daño a los tejidos blandos y periférico, tal como un
trauma agudo, osteoartritis, artritis reumatoide, dolor
músculo-esquelético, particularmente después de un
trauma, dolor espinal, dolor dental, síndromes de dolor miofascial,
cefalea, dolor por episiotomía, y quemaduras; dolor profundo y
visceral, tal como dolor cardíaco, dolor muscular, dolor ocular,
dolor orofacial, por ejemplo odontalgia, dolor abdominal, dolor
ginecológico, por ejemplo dismenorrea, y dolor de parto; dolor
asociado con daño nervioso y radicular, tal como dolor asociado con
trastornos nerviosos periféricos, por ejemplo atrapamiento de un
nervio y avulsiones del plexo braquial, amputación, neuropatías
periféricas, tic doloroso, dolor facial atípico, daños radiculares
nerviosos y aracnoiditis; dolor asociado con un carcinoma, a menudo
denominado dolor canceroso cáncer; dolor del sistema nervioso
central, tal como dolor debido a daño en la médula espinal o en el
bulbo cerebral; dolor lumbar; ciática; cefalea, incluyendo migraña,
cefalea de tensión aguda o crónica, cefalea en racimo, dolor
temporomandibular y dolor del seno maxilar; espondilitis
anquilosante, gota; dolor postoperatorio; y dolor en cicatrices, en
un mamífero, incluyendo un ser humano.
El término "tratar", según se usa aquí, se
refiere a invertir, aliviar, inhibir o frenar el avance de, o
prevenir el trastorno o el estado al que se aplica tal término, o
uno o más síntomas de tal trastorno o estado. El término
"tratamiento", según se usa aquí, se refiere al acto de tratar,
según se define "tratar" inmediatamente antes.
El químico de experiencia normal reconocerá que
ciertos compuestos de esta invención contendrán uno o más átomos que
pueden estar en una configuración estereoquímica o geométrica
particular, dando lugar a estereoisómeros e isómeros
configuracionales. Todos estos isómeros y sus mezclas se incluyen en
esta invención. También se incluyen hidratos de los compuestos de
esta invención.
El químico de experiencia normal reconocerá que
ciertas combinaciones de sustituyentes que contienen heteroátomos
listados en esta invención definen compuestos que serán menos
estables bajo condiciones fisiológicas (por ejemplo, las que
contienen enlaces de acetal o animal). De acuerdo con esto, tales
compuestos se prefieren menos.
En combinación con el NRPA, la invención incluye
un antagonista de NMDA. Los compuestos de NRPA particulares listados
anteriormente, que pueden emplearse en el método y las composiciones
farmacéuticas de esta invención, pueden elaborarse mediante
procedimientos conocidos en las industrias químicas, por ejemplo
mediante los métodos descritos en los documentos WO 9818798 A1, WO
9935131-A1 y la Solicitud de Patente Provisional de
Estados Unidos Nº 60/083.556, presentada el 29 de Abril de 1998.
Algunos de los métodos de preparación útiles para elaborar los
compuestos de esta invención pueden requerir la protección de una
funcionalidad alejada (es decir, amina primaria, amina secundaria,
carboxilo). La necesidad de tal protección variará dependiendo de la
naturaleza de la funcionalidad alejada y las condiciones de los
métodos de preparación. La necesidad de tal protección es
determinada fácilmente por un experto en la industria, y se describe
en ejemplos descritos cuidadosamente en las solicitudes citadas
anteriormente. Los materiales de partida y los reactivos para los
compuestos de NRPA empleados en esta invención también están
fácilmente disponibles o pueden sintetizarse fácilmente por los
expertos en la industria usando métodos convencionales de síntesis
orgánica. Algunos de los compuestos usados aquí están relacionados
con, o se derivan de, compuestos encontrados en la naturaleza y, de
acuerdo con esto, muchos de tales compuestos están disponibles
comercialmente o se presentan en la literatura o se preparan
fácilmente a partir de otras sustancias disponibles normalmente
mediante métodos que se presentan en la literatura.
Algunos de los compuestos de NRPA empleados en
esta invención son ionizables en condiciones fisiológicas. Así, por
ejemplo, algunos de los compuestos de esta invención son ácidos y
forman una sal con un catión farmacéuticamente aceptable. Todas
estas sales están dentro del alcance de esta invención y pueden
prepararse mediante métodos convencionales. Por ejemplo, pueden
prepararse simplemente al poner en contacto las entidades ácida y
básica, habitualmente en una relación estequiométrica, en un medio
acuoso, no acuoso o parcialmente acuoso, según sea apropiado. Las
sales se recuperan mediante filtración, mediante precipitación con
un no disolvente seguido por filtración, mediante evaporación del
disolvente o, en el caso de las soluciones acuosas, mediante
liofilización, según sea apropiado.
Además, algunos de los compuestos de NRPA
empleados en esta invención son básicos, y forman una sal con un
anión farmacéuticamente aceptable. Todas estas sales están dentro
del alcance de la invención y pueden prepararse mediante métodos
convencionales. Por ejemplo, pueden prepararse simplemente al poner
en contacto las entidades ácida y básica, habitualmente en una
relación estequiométrica, en un medio acuoso, no acuoso o
parcialmente acuoso, según sea apropiado. Las sales se recuperan
mediante filtración, mediante precipitación con un no disolvente
seguido por filtración, mediante evaporación del disolvente o, en el
caso de soluciones acuosas, mediante liofilización, según sea
apropiado.
Además, cuando los compuestos de NRPA empleados
en esta invención forman hidratos o solvatos, también están dentro
del alcance de la invención.
Algunos de los compuestos de esta invención son
quirales, y como tales se someten a preparación a través de rutas
sintéticas quirales, o son separables mediante resolución
convencional o medios cromatográficos. Todas las formas ópticas de
los compuestos de esta invención están dentro del alcance de la
invención.
La utilidad de los compuestos de NRPA empleados
en la presente invención como agentes medicinales en el tratamiento
del dolor en mamíferos (por ejemplo seres humanos) se demuestra
mediante la actividad de los compuestos de esta invención en ensayos
convencionales y, en particular, los ensayos descritos
posteriormente. Estos incluyen modelos de dolor de unión a
receptores nicotínicos neuronales y en animales. Tales ensayos
también proporcionan un medio por el que pueden compararse las
actividades de los compuestos de esta invención entre sí y con las
actividades de otros compuestos conocidos. Los resultados de estas
comparaciones son útiles para determinar niveles de dosificación en
mamíferos, incluyendo seres humanos, para el tratamiento de tales
enfermedades.
La administración de las composiciones de esta
invención puede ser a través de cualquier método que aporte un
compuesto de esta invención sistémicamente y/o localmente. Estos
métodos incluyen rutas orales y rutas transdérmicas, etc.
Generalmente, los compuestos de esta invención se administran
oralmente, pero puede utilizarse la administración parenteral (por
ejemplo, intravenosa, intramuscular, subcutánea o intramedular). Los
dos compuestos diferentes de esta invención pueden
co-administrarse simultáneamente o secuencialmente
en cualquier orden, o puede administrarse una sola composición
farmacéutica que comprende un NRPA como el descrito anteriormente y
un antagonista de NMDA como el descrito anteriormente en un portador
farmacéuticamente aceptable.
La cantidad y la distribución temporal de los
compuestos administrados se basarán, por supuesto, en el juicio del
médico que prescribe. Así, debido a la variabilidad de paciente a
paciente, las dosificaciones dadas posteriormente son una guía y el
médico puede valorar las dosis del agente para alcanzar la actividad
que el médico considere apropiada para el paciente individual. Al
considerar el grado de actividad deseado, el médico debe equilibrar
una variedad de factores tales como la función cognitiva, la edad
del paciente, la presencia de enfermedad preexistente, así como la
presencia de otras enfermedades (por ejemplo, cardiovasculares). Los
siguientes párrafos proporcionan intervalos de dosificación
preferidos para los diversos componentes de esta invención (basados
en un peso medio del ser humano de 70 kg).
Ensayo de unión a receptores: La eficacia
de los compuestos activos para suprimir la unión de nicotina a
sitios receptores específicos se determina mediante el siguiente
procedimiento que es una modificación de los métodos de Lippiello,
P. M. y Fernandes, K. G. (en The Binding of
L-[^{3}H]Nicotine To A Single Class of
High-Affinity Sites in Rat Brain Membranes,
Molecular Pharm., 29, 448-54, (1986))
y Anderson, D. J. y Arneric, S. P. (en Nicotinic Receptor
Binding of ^{3}H-Cystisine,
^{3}H-Nicotine and
^{3}H-Methylcarmbamy1choline In Rat Brain,
European J. Pharm., 253, 261-67
(1994)). Ratas Sprague-Dawley macho
(200-300 g) de Charles River se alojaron en grupos
en jaulas de alambre de acero inoxidable colgantes y se mantuvieron
en un ciclo de luz/oscuridad de 12 horas (período de luz de 7 a.m.-7
p.m.). Recibieron Purina Rat Chow estándar y agua a voluntad. Las
ratas fueron sacrificadas por decapitación. Los cerebros se
extirparon inmediatamente después de la decapitación. Las membranas
se prepararon a partir de tejido cerebral de acuerdo con los métodos
de Lippiello y Fernandez (Molec. Pharmacol, 29,
448-454, (1986) con algunas modificaciones. Los
cerebros enteros se extirparon, se enjuagaron con tampón enfriado en
hielo y se homogeneizaron a 0º en 10 volúmenes de tampón (p/v)
usando un Brinkmann Polytron™, graduación 6, durante 30 segundos. El
tampón consistía en Tris HCl 50 mM a un pH de 7,5 a temperatura
ambiente. El homogenado se sedimentó mediante centrifugación (10
minutos; 50.000 x g; 0º a 4ºC). El sobrenadante se separó por
vertido y las membranas se suspendieron suavemente con el Polytron y
se centrifugaron de nuevo (10 minutos; 50.000 x g; 0 a 4ºC). Después
de la segunda centrifugación, las membranas se resuspendieron en
tampón de ensayo a una concentración de 1,0 g/100 ml. La composición
del tampón de ensayo estándar era Tris HCl 50 mM, NaCl 120 mM, KCl 5
mM, MgCl_{2} 2 mM, CaCl_{2} 2 mM y tiene un pH de 7,4 a
temperatura
ambiente.
ambiente.
Se realizaron ensayos habituales en tubos de
ensayo de vidrio de borosilicato. La mezcla de ensayo consistía
típicamente en 0,9 mg de proteína de membrana en un volumen de
incubación final de 1,0 ml. Se prepararon tres grupos de tubos en
los que los tubos de cada grupo contenían 50 \mul de vehículo,
blanco o una solución de compuesto de prueba, respectivamente. Se
añadieron a cada tubo 200 \mul de
[^{3}H]-nicotina en tampón de ensayo seguido por
750 \mul de la suspensión de membranas. La concentración final de
nicotina en cada tubo era 0,9 nM. La concentración final de citisina
en el blanco era 1 \muM. El vehículo consistía en agua desionizada
que contenía 30 \mul de ácido acético 1 N por 50 ml de agua. Los
compuestos de prueba y la citisina se disolvieron en vehículo. Los
ensayos se iniciaron sometiendo a turbulencia después de la adición
de la suspensión de membranas al tubo. Las muestras se incubaron a
0º a 4ºC en un baño de agua agitado enfriado con hielo. Las
incubaciones se terminaron mediante filtración rápida bajo vacío a
través de filtros de fibra de vidrio Whatman GF/B™ usando un
recogedor de tejidos de múltiples colectores Brandel™. Después de la
filtración inicial de la mezcla de ensayo, los filtros dos veces con
tampón de ensayo enfriado en hielo (5 ml cada una). Los filtros se
pusieron a continuación en viales de conteo y se mezclaron
vigorosamente con 20 ml de Ready Safe™ (Beckman) antes de la
cuantificación de la radiactividad. Las muestras se contaron en un
contador de centelleo de líquidos LKB Wallach Rackbeta™ con una
eficacia de 40-50%. Todas las determinaciones se
hicieron por triplicado.
Cálculos: La unión específica (C) a la
membrana es la diferencia entre la unión total en las muestras que
contienen vehículo solamente y membrana (A) y la unión no específica
en las muestras que contienen la membrana y citisina (B), es
decir,
Unión
específica = (C) =
(A)-(B).
La unión específica en presencia del compuesto de
prueba (E) es la diferencia entre la unión total en presencia del
compuesto de prueba (D) y la unión no específica (B), es decir, (E)
= (D)-(B).
% de Inhibición
= (1-((E)/(C)) por
100.
Los compuestos de la invención que se probaban en
el ensayo anterior exhibían valores de IC_{50} de menos de 10
\muM.
La prueba del movimiento rápido de la cola, que
prueba la función nociceptiva refleja, sigue el procedimiento
derivado de D'Amour y Smith (D'Amour, F.E., y Smith, E., A method
for determining loss of pain sensation, J. Pharmacol. Exp.
Therapeutics, 72:74-79, 1941). La prueba se realiza
con un aparato estándar obtenido de Columbus Instruments. Un haz de
calor radiante procedente de una luz de alta intensidad se enfoca
sobre la cola mientras el animal se mantiene inmovilizado. Se
registra el tiempo de respuesta, definido como el intervalo entre el
comienzo del estímulo térmico y el movimiento rápido brusco de la
cola. Tan pronto como se produzca la respuesta, el calor se retira
de la cola. Se fija un tiempo de desconexión de 14 segundos (o
menos) para prevenir el daño a la cola de un animal con un función
sensorial deficiente. La prueba se administra a un animal tres veces
en una sesión, variando la localización exacta del punto de calor
sobre la cola para minimizar la sensibilización y el daño potencial.
Los animales de control tienen una latencia de la respuesta del
movimiento rápido de la cola de aproximadamente
4,5-5,0 segundos.
La prueba de la placa caliente, que implica
mecanismos centrales así como periféricos de respuesta nociceptiva,
se efectúa con un Analgesia Meter, modelo 39D de IITC. Una rata se
pone sobre una superficie que se mantiene a 55 grados C. La
superficie está rodeada por un cilindro de plexiglás transparente
(25,4 cm de altura). La latencia entre el momento en el que la rata
se pone sobre la superficie y el momento en el que se lame cualquier
pata o intenta escapar es la latencia de la placa caliente, y el
animal se retira inmediatamente del aparato en este momento. Se
registra una determinación. Para prevenir el daño a los tejidos, las
pruebas de animales insensibles se terminan después de 40 segundos,
con ese tiempo asignado como la latencia de respuesta. Durante la
semana anterior a la prueba se les administran a las ratas breves
exposiciones a la placa caliente no funcional para adaptarlas a la
situación de la prueba. Los animales de control responden entre
10-15 segundos.
Esta prueba no permite escapar del estímulo, pero
se establece como un medio estándar para probar respuestas a un
estímulo químico nociceptivo de duración más prolongada. La
respuesta tiene dos fases que parecen tener mecanismos separados,
distintos entre sí y de las respuestas probadas usando las pruebas
listadas anteriormente, que pueden investigarse independientemente
sólo mediante el uso de esta prueba o de pruebas similares (véase
(Tjolsen y otros, 1992, citado posteriormente).
Los animales se adaptan a la situación de prueba
sin inyección de formalina durante la semana anterior a la prueba.
Se inyectan subcutáneamente cincuenta ml de solución de formalina al
5% en la superficie dorsal de la pata trasera derecha con un aguja
de calibre 30. La rata se pone a continuación en una cámara de
plexiglás abierta para permitir la observación sin impedimento de la
pata inyectada con formalina. El comportamiento relacionado con la
nocicepción se cuantifica al contar la incidencia de encogimiento o
agitación espontáneos de la pata inyectada. Los encogimientos se
cuentan para cada animal individual en períodos de 1 minuto
empezando 1-2 min. después de la inyección de
formalina, y a continuación a intervalos de 5 minutos durante el
intervalo de 10-60 minutos. Después del período de
observación de una hora, los animales son sacrificados. Los estudios
previos presentan que la duración del estímulo de dolor en la prueba
de formalina es limitada, y más allá de una hora el dolor es mínimo
(para una revisión véase Tjolsen, A., Berge, O-G.,
Hunskaar, S., Rosland, J.H. y Hole, K., The formalin test: an
evaluation of the method, Pain, 51:5-17, 1992).
Recientemente, se han desarrollado en ratas
varios modelos animales de dolor neuropático.
Modelo de Bennett: [G.J. Bennett, Pain, 33,
67-107, 1988] Bajo anestesia, la rata se pone
en una posición boca arriba y se realiza una incisión en la piel
sobre el muslo. La fascia entre el glúteo y el músculo del bíceps
femoral se diseca y el nervio ciático común derecho se expone al
nivel del muslo medio. Cerca de su trifurcación, el nervio se diseca
cuidadosamente de su tejido circundante a lo largo de una distancia
de aproximadamente 8 mm. En el grupo experimental, se atan ligaduras
flojas alrededor del nervio ciático común. Una disección similar se
realiza sobre el lado contralateral, excepto que el nervio no se
liga (cirugía simulada). También se incluye un grupo de animales de
control con cirugía simulada bilateral. La comparación de los
resultados de los lados experimentales y de control de las ratas
experimentales permite la detección de posibles efectos
contralaterales de la ligación del nervio.
En general, una dosificación eficaz para el NRPA
en el intervalo de 0,001 a 200 mg/kg/día, preferiblemente 0,001 a
10,0 mg/kg/día.
En particular, una dosificación eficaz para los
derivados de
2-piperidinol-1-alcanol
que se describen en la Patente de Estados Unidos Nº 5.272.160,
cuando se usan en las composiciones de combinación y los métodos de
esta invención, está en el intervalo de 0,1 a 20 mg/kg/día.
En particular, una dosificación eficaz para el
eliprodil, cuando se usa en las composiciones de combinación y los
métodos de esta invención, está en el intervalo de 0,01 a 0,4
mg/kg/día.
En particular, una dosificación eficaz para el
ifenprodil, cuando se usa en las composiciones de combinación y los
métodos de esta invención, está en el intervalo de 0,01 a 0,3
mg/kg/día.
Las composiciones de la presente invención se
administran generalmente en la forma de una composición farmacéutica
que comprende al menos uno de los compuestos de esta invención junto
con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Así, los
compuestos de esta invención pueden administrarse individualmente o
juntos en cualquier forma de dosificación oral, parenteral o
transdérmica convencional.
Para la administración oral, una composición
farmacéutica puede tomar la forma de soluciones, suspensiones,
tabletas, píldoras, cápsulas, polvos y similares. Tabletas que
contienen diversos excipientes, tales como citrato sódico, carbonato
cálcico y fosfato cálcico, se emplean junto con diversos
desintegrantes tales como almidón y preferiblemente almidón de
patata o tapioca y ciertos silicatos complejos, junto con agentes
aglutinantes tales como polivinilpirrolidona, sacarosa, gelatina y
goma arábiga. Adicionalmente, agentes lubricantes tales como
estearato magnésico, laurilsulfato sódico y talco son a menudo muy
útiles para el propósito de formar tabletas. Composiciones sólidas
de un tipo similar también se emplean como cargas en cápsulas de
gelatina rellenas de materiales blandos y duros; materiales
preferidos en relación con esto también incluyen lactosa o azúcar de
la leche así como polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando
se desean suspensiones acuosas y/o elixires para la administración
oral, los compuestos de esta invención pueden combinarse con
diversos agentes edulcorantes, agentes saboreantes, agentes
colorantes, agentes emulsionantes y/o agentes de suspensión, así
como diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol, glicerina y
diversas combinaciones similares de ellos.
Para los propósitos de la administración
parenteral, pueden emplearse soluciones en aceite de sésamo o
cacahuete o en propilenglicol acuoso, así como soluciones acuosas
estériles de las correspondientes sales solubles en agua. Tales
soluciones acuosas pueden tamponarse adecuadamente, si es necesario,
y el diluyente líquido hacerse en primer lugar isotónico con
suficiente solución salina o glucosa. Estas soluciones acuosas son
especialmente adecuadas con propósitos de inyección intravenosa,
intramuscular, subcutánea e intraperitoneal. En relación con esto,
los medios acuosos estériles empleados pueden obtenerse todos
fácilmente mediante técnicas estándar bien conocidos por los
expertos en la industria.
Con propósitos de administración transdérmica,
por ejemplo, tópica, se preparan soluciones acuosas o parcialmente
acuosas estériles diluidas (habitualmente en una concentración de
aproximadamente 0,1% a 5%), por lo demás similares a las soluciones
parenterales anteriores.
Métodos para preparar diversas composiciones
farmacéuticas con una cierta cantidad de ingrediente activo son
conocidos, o serán evidentes a la luz de esta descripción, para los
expertos en esta industria. Para los ejemplos, véase Remington's
Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, Pa.,
15ª Edición (1975).
Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la
invención pueden contener 0,1%-95% del compuesto o los compuestos de
esta invención, preferiblemente 1%-70%. En cualquier caso, la
composición o la formulación que ha de administrarse contendrá una
cantidad de un compuesto o compuestos de acuerdo con la invención en
un grado eficaz para tratar el dolor del sujeto que se trata.
Claims (9)
1. La combinación de un agonista parcial de
receptores de nicotina o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables y un antagonista de NMDA o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables.
2. La combinación de acuerdo con la
reivindicación 1, en la que el antagonista de NMDA se selecciona de
un derivado de
2-piperidino-1-alcanol,
dextrometorfano, eliprodil e ifenprodil, su sales farmacéuticamente
activas y sus isómeros ópticos.
3. La combinación de acuerdo con la
reivindicación 1, en la que el agonista parcial de receptores de
nicotina se selecciona de
9-bromo-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;
9-cloro-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;
9-fluoro-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;
9-etil-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;
9-metil-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;
9-fenil-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;
9-vinil-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;
9-bromo-3-metil-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;
3-bencil-9-bromo-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;
3-bencil-9-cloro-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-8-ona;
9-acetil-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2a][1,5]diazocin-8-ona;
9-yodo-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2a][1,5]diazocin-8-ona;
9-ciano-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2a][1,5]diazocin-8-ona;
9-etinil-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2a][1,5]diazocin-8-ona;
9-(2-propenil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2a][1,5]diazocin-8-ona;
9-(2-propil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2a][1,5]diazocin-8-ona;
9-carbometoxi-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2a][1,5]diazocin-8-ona;
9-carboxialdehído-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido-[1,2a][1,5]diazocin-8-ona;
9-(2,6-difluorofenil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2a][1,5]diazocin-8-ona;
9-fenil-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2a][1,5]diazocin-8-ona;
9-(2-fluorofenil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido-[1,2a][1,5]diazocin-8-ona;
9-(4-fluorofenil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido-[1,2a][1,5]diazocin-8-ona;
9-(3-fluorofenil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido-[1,2a][1,5]diazocin-8-ona;
9-(3,5-difluorofenil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2a][1,5]diazocin-8-ona;
9-(2,4-difluorofenil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2a][1,5]diazocin-8-ona;
9-(2,5-difluorofenil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2a][1,5]diazocin-8-ona;
6-metil-5-oxo-6,13-diazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]pentadeca-2(10),3,8-trieno;
5-oxo-6,13-diazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]pentadeca-2(10),3,8-trieno;
6-oxo-5,7,13-triazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]pentadeca-2(10),3,8-trieno;
4,5-difluoro-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno;
5-fluoro-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno-4-carbonitrilo;
4-etinil-5-fluoro-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno;
5-etinil-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno-4-carbonitrilo;
6-metil-5-tia-5-dioxa-6,13-diazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]-pentadeca-2(10),3,8-trieno;
10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno;
4-fluoro-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno;
4-metil-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno;
4-trifluorometil-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno;
4-nitro-10-azatriciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno;
7-metil-5,7,13-triazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]-pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno;
6-metil-5,7,13-triazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]-pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno;
6,7-dimetil-5,7,13-triazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]-pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno;
6-metil-7-fenil-5,7,13-triazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]-pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno;
6,7-dimetil-5,8,14-triazatetraciclo[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno;
5,8,14-triazatetraciclo[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno;
14-metil-5,8,14-triazatetraciclo[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno;
5-oxa-7,13-diazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]-pentadeca-2(10),3,6,8-tetraeno;
6-metil-5-oxa-7,13-diazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]-pentadeca-2(10),3,6,8-tetraeno;
4-cloro-10-azatriciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno;
cianuro de
10-azatriciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-4-ilo;
1-(10-azatriciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-4-il)-1-etanona;
10-azatriciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-4-ol;
7-metil-5-oxa-6,13-diazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]-pentadeca-2,4(8),6,9-tetraeno;
4,5-dicloro-10-azatriciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno;
11-azatriciclo[7.3.1.0^{2,7}]trideca-2(7),3,5-trieno-5-carbonitrilo;
1-[11-azatriciclo[7.3.1.0^{2,7}]trideca-2(7),3,5-trien-5-il]-1-etanona;
1-[11-azatriciclo[7.3.1.0^{2,7}]trideca-2(7),3,5-trien-5-il]-1-propanona;
4-fluoro-11-azatriciclo[7.3.1.0^{2,7}]trideca-2(7),3,5-trieno-5-carbonitrilo;
5-fluoro-11-azatriciclo[7.3.1.0^{2,7}]trideca-2(7),3,5-trieno-4-carbonitrilo;
6-metil-7-tia-5,14-diazatetraciclo[10.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]hexadeca-2(10),3,5,8-tetraeno;
6-metil-5,7,14-triazatetraciclo[10.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]-hexadeca-2(10),3,5,8-tetraeno;
6,7-dimetil-5,7,14-triazatetraciclo[10.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]-hexadeca-2(10),3,5,8-tetraeno;
5,7,14-triazatetraciclo[10.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]hexadeca-2(10),3,5,8-tetraeno;
5,6-dimetil-5,7,14-triazatetraciclo[10.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]-hexadeca-2(10),3,6,8-tetraeno;
5-metil-5,7,14-triazatetraciclo[10.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]-hexadeca-2(10),3,6,8-tetraeno;
6-(trifluorometil)-7-tia-5,14-diazatetraciclo-[10.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]hexadeca-2(10),3,5,8-tetraeno;
5,8,15-triazatetraciclo[11.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]heptadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno;
7-metil-5,8,15-triazatetraciclo[11.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]-heptadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno;
6-metil-5,8,15-triazatetraciclo[11.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]-heptadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno;
6,7-dimetil-5,8,15-triazatetraciclo[11.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]-heptadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno;
7-oxa-5,14-diazatetraciclo[10.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]hexadeca-2(10),3,5,8-tetraeno;
6-metil-7-oxa-5,14-diazatetraciclo[10.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]-hexadeca-2(10),3,5,8-tetraeno;
5-metil-7-oxa-6,14-diazatetraciclo[10.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]-hexadeca-2(10),3,5,8-tetraeno;
6-metil-5-oxa-7,14-diazatetraciclo[10.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]-hexadeca-2(10),3,6,8-tetraeno;
7-metil-5-oxa-6,14-diazatetraciclo[10.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]-hexadeca-2(10),3,6,8-tetraeno;
4,5-difluoro-11-azatriciclo[7.3.1.0^{2,7}]trideca-2(7),3,5-trieno;
4-cloro-5-fluoro-11-azatriciclo[7.3.1.0^{2,7}]trideca-2(7),3,5-trieno;
5-cloro-4-fluoro-11-azatriciclo[7.3.1.0^{2,7}]trideca-2(7),3,5-trieno;
4-(1-etinil)-5-fluoro-11-azatriciclo[7.3.1.0^{2,7}]trideca-2(7),3,5-trieno;
5-(1-etinil)-4-fluoro-11-azatriciclo[7.3.1.0^{2,7}]trideca-2(7),3,5-trieno;
5,6-difluoro-11-aza-triciclo[7.3.1.0^{2,7}]trideca-2,4,6-trieno;
6-trifluorometil-11-aza-triciclo[7.3.1.0^{2,7}]trideca-2,4,6-trieno;
6-metoxi-11-aza-triciclo[7.3.1.0^{2,7}]trideca-2(7),3,5-trieno;
11-aza-triciclo[7.3.1.0^{2,7}]trideca-2(7),3,5-trien-6-ol;
6-fluoro-11-aza-triciclo[7.3.1.0^{2,7}]trideca-2(7),3,5-trieno;
11-aza-triciclo[7.3.1.0^{2,7}]trideca-2(7),3,5-trien-5-ol;
4-nitro-11-aza-triciclo[7.3.1.0^{2,7}]trideca-2(7),3,5-trieno;
5-nitro-11-aza-triciclo[7.3.1.0^{2,7}]trideca-2(7),3,5-trieno;
5-fluoro-11-aza-triciclo[7.3.1.0^{2,7}]trideca-2(7),3,5-trieno;
6-hidroxi-5-metoxi-11-aza-triciclo[7.3.1.0^{2,7}]trideca-2(7),3,5-trieno;
y
sus sales farmacéuticamente aceptables y sus
isómeros ópticos.
4. Una combinación de acuerdo con la
reivindicación 3, en la que el agonista parcial de receptores de
nicotina se selecciona de
9-bromo-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a]-[1,5]diazocin-8-ona;
9-cloro-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a]-[1,5]diazocin-8-ona;
9-fluoro-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a]-[1,5]diazocin-8-ona;
9-acetil-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2a]-[1,5]diazocin-8-ona;
9-yodo-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2a]-[1,5]diazocin-8-ona;
9-ciano-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2a]-[1,5]diazocin-8-ona;
9-carbometoxi-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2a][1,5]diazocin-8-ona;
9-carboxialdehído-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido-[1,2a][1,5]diazocin-8-ona;
9-(2,6-difluorofenil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2a][1,5]diazocin-8-ona;
9-fenil-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido[1,2a]-[1,5]diazocin-8-ona;
9-(2-fluorofenil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-pirido-[1,2a][1,5]diazocin-8-ona;
6-metil-5-tia-5-dioxa-6,13-diazatetraciclo-[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]pentadeca-2(10),3,8-trieno;
4-fluoro-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno;
4-trifluorometil-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno;
4-nitro-10-azatriciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno;
6-metil-5,7,13-triazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]-pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno;
6,7-dimetil-5,8,14-triazatetraciclo[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno;
5,8,14-triazatetraciclo[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno;
5-oxa-7,13-diazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]-pentadeca-2(10),3,6,8-tetraeno;
6-metil-5-oxa-7,13-diazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]-pentadeca-2(10),3,6,8-tetraeno;
cianuro de
10-azatriciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-4-ilo;
1-(10-azatriciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-4-il)-1-etanona;
11-azatriciclo[7.3.1.0^{2,7}]trideca-2(7),3,5-trieno-5-carbonitrilo;
1-[11-azatriciclo[7.3.1.0^{2,7}]trideca-2(7),3,5-trien-5-il]-1-etanona;
1-[11-azatriciclo[7.3.1.0^{2,7}]trideca-2(7),3,5-trien-5-il]-1-propanona;
4-fluoro-11-azatriciclo[7.3.1.0^{2,7}]trideca-2(7),3,5-trieno-5-carbonitrilo;
5-fluoro-11-azatriciclo[7.3.1.0^{2,7}]trideca-2(7),3,5-trieno-4-carbonitrilo;
6-metil-7-tia-5,14-diazatetraciclo[10.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]-hexadeca-2(10),3,5,8-tetraeno;
6-metil-5,7,14-triazatetraciclo[10.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]-hexadeca-2(10),3,5,8-tetraeno;
6,7-dimetil-5,7,14-triazatetraciclo[10.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]-hexadeca-2(10),3,5,8-tetraeno;
6-metil-7-oxa-5,14-diazatetraciclo[10.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]-hexadeca-2(10),3,5,8-tetraeno;
6-metil-5-oxa-7,14-diazatetraciclo[10.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]-hexadeca-2(10),3,6,8-tetraeno;
5,6-difluoro-11-aza-triciclo[7.3.1.0^{2,7}]trideca-2,4,6-trieno;
6-trifluorometil-11-aza-triciclo[7.3.1.0^{2,7}]trideca-2,4,6-trieno;
6-metoxi-11-aza-triciclo[7.3.1.0^{2,7}]trideca-2(7),3,5-trieno;
6-fluoro-11-aza-triciclo[7.3.1.0^{2,7}]trideca-2(7),3,5-trieno;
11-aza-triciclo[7.3.1.0^{2,7}]trideca-2(7),3,5-trien-5-ol;
y sus sales farmacéuticamente aceptables y sus isómeros ópticos.
5. Una composición farmacéutica, que comprende
una combinación de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4 y un portador farmacéuticamente
aceptable.
6. Una combinación de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 4, para usar como un medicamento.
7. El uso de una combinación de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para la fabricación de un
medicamento para el tratamiento del dolor agudo, crónico y/o
neuropático y la migraña.
8. El uso de acuerdo con la reivindicación 7, en
el que el agonista parcial de receptores de nicotina y el
antagonista de receptores de NMDA se administran de forma
sustancialmente simultánea.
9. El uso de una combinación de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de un trastorno o un estado
seleccionado del grupo que consiste en enfermedades y estados en los
que predomina el dolor, incluyendo el dolor agudo, el dolor crónico,
el dolor neuropático y la migraña, e incluyendo daño a los tejidos
blandos y periférico, tal como un trauma agudo, osteoartritis,
artritis reumatoide, dolor músculo-esquelético,
particularmente después de un trauma, dolor espinal, dolor dental,
síndromes de dolor miofascial, cefalea, dolor por episiotomía, y
quemaduras; dolor profundo y visceral, tal como dolor cardíaco,
dolor muscular, dolor ocular, dolor orofacial, por ejemplo
odontalgia, dolor abdominal, dolor ginecológico, por ejemplo
dismenorrea, y dolor de parto; dolor asociado con daño nervioso y
radicular, tal como dolor asociado con trastornos nerviosos
periféricos, por ejemplo atrapamiento de un nervio y avulsiones del
plexo braquial, amputación, neuropatías periféricas, tic doloroso,
dolor facial atípico, daños radiculares nerviosos y aracnoiditis;
dolor asociado con un carcinoma, a menudo denominado dolor
canceroso; dolor del sistema nervioso central, tal como dolor debido
a daño en la médula espinal o en el bulbo cerebral; dolor lumbar;
ciática; cefalea, incluyendo migraña, cefalea de tensión aguda o
crónica, cefalea en racimo, dolor temporomandibular y dolor del seno
maxilar; espondilitis anquilosante, gota; dolor postoperatorio; y
dolor en cicatrices.
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