ES2236616T3 - 1-(2,5'-anhydro-lixofuranosil) timina para la sintesis de fluoro-3-deoxinucleotidos radiomarcados. - Google Patents
1-(2,5'-anhydro-lixofuranosil) timina para la sintesis de fluoro-3-deoxinucleotidos radiomarcados.Info
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Abstract
Compuesto de fórmula (1) en la que R representa Br, J o R1-SO3, en la que R1 significa un alquilo C1-C5 no sustituido o sustituido o un fenilo no sustituido o sustituido; X representa O o NR¿¿, en la que R¿¿ representa un grupo protector usual para N, y R¿ representa hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C7 respectivamente sustituido o no sustituido, alquenilo C2- C7 o alquinilo C2-C7.
Description
1-(2,5'-anhidro-lixofuranosil)timina
para la síntesis de
fluoro-3-deoxinucleótidos
radiomarcados.
La invención se refiere a compuestos, que son
adecuados como sustancias precursoras aptas para marcado para la
preparación especialmente de
3'-[^{18}F]fluoro-3'-deoxinucleótidos,
procedimientos para su preparación y su uso para la síntesis
especialmente de
3'-[^{18}F]fluoro-3'-deoxinucleótidos.
En la medicina nuclear se pueden estudiar con
ayuda de la denominada tomografía por emisión de positrones (PET)
modos de actuar de sustancias endógenas o extrañas, por ejemplo, de
fármacos, procesos metabólicos de sustancias en el cerebro y otros
órganos, especialmente de tumores. Precisamente en el diagnóstico de
tumores se usa frecuentemente la PET. Para este fin se inyectan
compuestos biológicamente relevantes, marcados con radionúclidos que
emiten positrones y la radiación \gamma emitida se registra en
tomogramas.
Como compuestos marcados se pueden usar a este
respecto 3'-deoxinucleótidos, que presentan en la
posición 3' un radionúclido que emite positrones, por ejemplo, el
^{18}F.
Ejemplo de un compuesto marcado de este tipo es
la
3'-[^{18}F]fluoro-3'-deoxitimidina
([^{18}F]FLT).
que se enriquece en células que se
dividen rápidamente, como las presentes en tumores. De esta forma se
localizan, por ejemplo, tumores, en especial en el cerebro, pero
también en el tronco, o se evalúa junto a la terapia la procedencia
de un tratamiento o se procura su
optimización.
La preparación de [^{18}F]FLT pasa hasta
ahora por varias etapas intermedias, en las que se usan o generan
productos químicos altamente tóxicos, que se deben separar luego
completamente antes de la aplicación del marcador de proliferación
[^{18}F]FLT, con lo que estos no dañan a las personas que
las experimentan.
De esta forma, Grierson J. R. y Shields A. F.
describen en Nucl. Med. Biol., 2000, 27, 143 - 156 una
síntesis costosa de precursores de marcado para la preparación de
[^{18}F]FLT, en la que en parte se usan compuestos
altamente tóxicos, como el fosgeno. A este respecto se trabaja con
grupos protectores de N de tipo dimetoxibencilo, que se deben
escindir por oxidación con amonionitrato de cerio (IV). Sin embargo,
los compuestos de cerio son tóxicos, por ello se deben separar de
forma cuantitativa en una reacción de precipitación reproducible.
Estas secuencias operativas se llevan a cabo por lo general de forma
manual, lo que se debe evitar de nuevo por motivos de protección
frente a la radiación, ya que la exposición a la radiación y el
peligro de contaminación de personas se debe mantener tan bajo como
sea posible.
Machulla y col. en J. Radioanal. Nucl.
Chem., 2000, 243, 843 - 846 y Wodarski y col. en J. Labelled
Cpd. Radiopharm, 2000, 43, 1211 - 1218 describen la síntesis de
precursores de marcado para la preparación de [^{18}F]FLT,
en la que sin embargo se aplican condiciones de reacción extremas,
por ejemplo se usa temperaturas de reacción de aproximadamente 160ºC
y DMSO como disolvente. Esto admite un cambio de la síntesis por
módulos de síntesis que se adquieran comercialmente cuando
generalmente sólo se limite a esto. Además el DMSO, como disolvente
de alto punto de ebullición, sólo puede prepararse de forma muy
complicada.
La presente invención se basa, por tanto, en el
objetivo de proporcionar un compuesto apto para marcado para la
síntesis de 3'-deoxinucleótidos, que presenten en la
posición 3' un radionucleótido que emita positrones, como el
^{18}F, que no presente las desventajas conocidas según el estado
de la técnica.
Según la invención esto se consigue mediante un
compuesto que se caracteriza porque presenta la estructura de
fórmula (1):
en la
que
R representa Br, J o
R^{1}-SO_{3}, en la que R^{1} significa un
alquilo C_{1}-C_{5} no sustituido o sustituido o
un fenilo no sustituido o
sustituido;
X representa O o RN'', en la que
R'' significa un grupo protector usual para N usual,
y
R' representa hidrógeno, halógeno,
como F, Cl o Br, alquilo C_{1}-C_{7}
respectivamente sustituido o no sustituido, como metilo o etilo,
alquenilo C_{2}-C_{7} o alquinilo
C_{2}-C_{7}.
En cuanto a "grupos protectores usuales" en
el sentido de la presente invención se trata de aquellos restos
orgánicos que se pueden proteger con sus funciones amino de forma
temporal contra al ataque de reactivos. Son conocidos para el
especialista en la técnica aquellos grupos protectores usuales para
funciones amino. Se trata, por ejemplo, de grupo benciloxicarbonilo,
los terc-butoxicarbonilo, los
9-fluorenilmetoxicarbonilo, los trifenilmetilo o los
nitrobencenosulfenilo.
En cuanto a los sustituyentes presentes en
alquilo C_{1}-C_{7}, alquenilo
C_{2}-C_{7} o alquinilo
C_{2}-C_{7} puede tratarse de halógenos, como F,
Cl, Br, NO_{2}, Ph_{3}Sn, Bu_{3}SN, Me_{3}SN, Ph_{3}Si,
Bu_{3}Si y/o Me_{3}Si.
Según la presente fórmula (I) R representa
R^{1}SO_{3}, en la que R^{1} puede ser un alquilo
C_{1}-C_{5} no sustituido o sustituido. Ejemplo
de un alquilo C_{1}-C_{5} no sustituido es el
metilo, es decir, R^{1}-SO_{3} comprende
metanosulfonilo. Estos son favorables, ya que la reacción, con la
que estos se incorporan en el compuesto de acuerdo con la invención,
por ejemplo, la mesilación transcurre rápidamente y se obtiene el
compuesto de acuerdo con la invención en altos rendimientos.
El sustituyente en alquilo
C_{1}-C_{5} es preferiblemente un grupo aceptor
de electrones, con lo que el resto R representa un buen grupo
saliente. Ejemplos de grupos aceptores de electrones son halógenos
como el F, Cl, Br y I, así como NO_{2}, en los que es
especialmente adecuado el F debido a la favorable propiedad de
aceptor de electrones. En cuanto a alquilo
C_{1}-C_{5} sustituido puede estar sustituido
desde un átomo de H hasta todos los átomos de H del resto alquilo
por sustituyentes aceptores de electrones, que se pueden seleccionar
independientemente unos de otros. Un representante especialmente
preferido del resto alquilo C_{1}-C_{5}
sustituido es el CF_{3}, es decir,
R^{1}-SO_{3} comprende trifluorometanosulfonilo,
que representa un grupo saliente especialmente bueno.
Como ya se ha indicado anteriormente, el resto
R^{1} puede ser un fenilo no sustituido o un fenilo sustituido. A
este respecto el fenilo 1 puede presentar varios sustituyentes, que
pueden ser iguales o distintos entre ellos. Los sustituyentes se
pueden encontrar en la posición o-, m- y/o p- respecto al resto
SO_{3}. Ejemplos de sustituyentes adecuados son los restos alquilo
C_{1}-C_{5}, como el metilo o grupos aceptores
de electrones, especialmente halógenos como F, Cl, Br y I, así como
el grupo NO_{2}, por lo que el resto R representa un buen grupo
saliente. Restos R^{1}-SO_{3} preferidos con
fenilo sustituido comprenden 4-nitrofenilsulfonilo o
p-toluenosulfonilo, que son grupos salientes
especialmente buenos.
Compuestos de acuerdo con la invención
especialmente preferidos son la
1-(3'-O-mesil-2,5'-anhidro-\beta-D-lixofuranosil)timina,
1-(3'-O-mesil-2,5'-anhidro-\beta-D-lixofuonosil)uridina
y
1-(3'-O-mesil-2,5'-anhidro-\beta-D-lixofuranosil)citidina.
De forma sorprendente se comprobó ahora que
partiendo de los compuestos de acuerdo con la invención, de forma
más sencilla y rápida, se pueden preparar el compuesto
[^{18}F]FLT usado en al tomografía por emisión de
positrones y otro 3'-deoxinucleótido marcado en la
posición 3' con un radionucleido que emite positrones. Con los
compuestos de acuerdo con la invención se proporcionan sustancias
precursoras para la síntesis de marcadores de proliferación, como
[^{18}F]FLT, que sobre la base de la protección
intramolecular no liberan producto tóxico alguno a partir de la
escisión de grupos protectores respecto a grupos funcionales que se
derivatizan (5'-O y posición N-3) en
la hidrólisis para dar la molécula final, por ejemplo,
[^{18}F]FLT. Esto facilita el procesamiento de la solución
de reacción y la validación del procedimiento de síntesis hasta un
radiofármaco aplicable, regulado por GMP/GLP. El radiomarcado, por
ejemplo, hasta [^{18}F]FLT transcurre de forma sencilla,
rápida en buenos rendimientos, mayor pureza y en condiciones
suaves.
La estructura anhidro incorporada en los
compuestos de acuerdo con la invención sustituye el uso
alternativamente necesario de grupos protectores en las posiciones
N^{3} y 5'. A este respecto no se ha descrito hasta ahora la
protección intramolecular de aquellos grupos funcionales que no se
deben derivatizar. Esta protección intramolecular evita
completamente la formación de productos de grupos protectores
escindidos en la hidrólisis básica de la estructura anhidro, que se
generan en los procedimientos actuales durante la hidrólisis del
compuesto precursor en cantidades equimolares.
Es además objeto de la presente invención un
procedimiento para la preparación del compuesto de acuerdo con la
invención de fórmula (1), en el que en un compuesto de fórmula
(2)
en la que X y R' son como se
definen previamente, se incorpora el resto R, en la que R presenta
los significados
anteriores.
La incorporación de R puede tener lugar de forma
conocida en función de la naturaleza química de R. Tales
procedimientos son conocidos por el especialista en la técnica, él
conoce las condiciones de reacción, productos químicos y equipos
necesarios a tal efecto.
Por ejemplo, se puede introducir el
R^{1}-SO_{2} en el compuesto de acuerdo con la
invención, de modo que se hace reaccionar el compuesto (2) con
R^{1}-SO_{2}Hal, en el que R^{1} se define
como anteriormente y Hal representa un halógeno, especialmente
cloro. Ejemplos de R^{1}-SO_{2}Hal son el
cloruro de metanosulfonilo, cloruro de
4-nitrofenilsulfonilo, cloruro de
p-toluenosulfonilo y cloruro del ácido
trifluorometanosulfónico. Esta reacción se puede llevar a cabo de
forma favorable a temperatura más moderada. Como disolvente se puede
usar piridina seca o una mezcla seca de trietilamina /
diclorometano. El compuesto de fórmula (2) se puede disponer en el
disolvente y añadir a esto el compuesto de fórmula
R^{1}-SO_{2}Hal.
El aislamiento y purificación del compuesto de
acuerdo con la invención puede tener lugar de forma conocida. Para
este fin se puede separar, por ejemplo, el disolvente a presión
reducida y se purifica cromatográficamente el producto bruto, por
ejemplo, en gel de sílice.
El compuesto de fórmula (2) se puede preparar
partiendo de timidina, uridina o citidina mediante generación de la
formación de éter intramolecular, incorporación del grupo protector
de R e inversión de la configuración. Estas reacciones son conocidas
por el especialista en la técnica, es decir, él conoce las
condiciones de reacción, productos químicos y equipos necesarios a
tal efecto.
Se representa a continuación de forma resumida
una ruta de síntesis para el compuesto de acuerdo con la invención,
partiendo de timidina, en la que el procedimiento de acuerdo con la
invención representa la última etapa. Este procedimiento se puede
aplicar también de forma análoga para la preparación del compuesto
de acuerdo con la invención partiendo de uridina o citidina.
A este respecto el resto R posee los significados
anteriores. En este esquema de reacción están reproducidas las
condiciones de reacción favorables de los pasos individuales con
abreviaturas usuales. Con 1 se designa el compuesto de partida
timidina. La ruta de síntesis de 1 hasta el compuesto de acuerdo con
la invención comprende ocho etapas. De esto son conocidos de la
bibliografía la incorporación del grupo protector de tipo tritilo y
acetilo y la inversión de la configuración.
Si se encuentran comercialmente disponibles los
productos que se indican en el esquema de síntesis precedente como
intermedios, la síntesis del compuesto de acuerdo con la invención
puede comenzar obviamente partiendo de los compuestos
comerciales.
El procedimiento de acuerdo con la invención
muestra un conjunto de ventajas. De esta forma se usan como eductos
o disolventes reactivos comerciales, que se proporcionan rápida y
económicamente. Además se usan en general prácticas de laboratorio
usuales, como reacción a temperatura ambiente, realización de las
reacciones con agitación usual, uso de gas inerte y procedimientos
cromatográficos para el aislamiento y purificación de productos. La
temperatura de reacción en el procedimiento de acuerdo con la
invención es baja, de modo que no se requiere dispositivo costoso
alguno para el calentamiento. Los disolventes usados en el
procedimiento de acuerdo con la invención son por lo general de bajo
punto de ebullición y se pueden separar por tanto fácilmente. Además
se pueden usar disolventes en el procedimiento de acuerdo con la
invención, como acetonitrilo, que en comparación con DMSO perturban
menos la separación mediante HPLC. El procedimiento de acuerdo con
la invención es automatizable, de modo que es ventajoso por motivos
técnicos de protección frente a la radiación, ya que la exposición a
la radiación y la contaminación de personas se mantiene tan baja
como sea posible. Partiendo de los compuestos de acuerdo con la
invención preparados con el procedimiento de acuerdo con la
invención se pueden preparar de forma más sencilla y más rápida
compuestos marcados con un radionúclido que emite positrones usados
en la tomografía por emisión de positrones, por ejemplo,
[^{18}F]FLT, que se obtienen en mayor rendimiento y en
mayor pureza. A pesar de las rutas de síntesis que se muestran
anteriormente costosas las etapas individuales son de realizar
rápido y con buenos rendimientos. Con el procedimiento de acuerdo
con la invención se aporta una síntesis capaz de competir frente a
otros procedimientos en lo referente al rendimiento y pureza de, por
ejemplo, [^{18}F]FLT y es superior respecto a la formación
de productos de hidrólisis tóxicos.
Es además objeto de la presente invención el uso
del compuesto de acuerdo con la invención para la inclusión de un
nucleófilo en la posición 3'. En cuanto a los nucleófilos se trata
de partículas "que buscan el núcleo" como aniones, carbaniones
o bases de Lewis, que atacan un compuesto electrófilo. Estos
nucleófilos pueden ser radionúclidos que emiten positrones. Ejemplo
de un nucleófilo es el ^{18}F^{-}. A continuación se describe
para la ilustración de esta inclusión la preparación de
[^{18}F]FLT. El especialista en la técnica está, sobre la
base de estas informaciones, en la situación de incluir también
otros nucleófilos en el compuesto de acuerdo con la invención.
En la preparación de [^{18}F]FLT se
sustituye en un compuesto de acuerdo con la invención el resto R por
^{18}F, tiene lugar a este respecto una inversión de la
configuración, y a continuación se hidroliza la estructura anhidro.
Ya que en los compuestos de acuerdo con la invención sobre la base
de la ciclización intramolecular no se presenta grupo protector
alguno, es posible una hidrólisis básica simple del compuesto
intermedio marcado en solución homogénea hasta el producto deseado
[^{18}F]FLT, sin que se escindan hidrolizados de grupos
protectores tóxicos. La hidrólisis puede tener lugar en medio ácido
o básico. A este respecto se considera el uso, por ejemplo, de sosa
cáustica o ácido clorhídrico, que forma tras la neutralización el
cloruro de sodio no tóxico (sal común), en donde este se puede
separar mediante la subsiguiente purificación, por ejemplo, mediante
HPLC.
Durante la reacción de marcado se puede hacer
reaccionar el compuesto de acuerdo con la invención con fluoruro
[^{18}F] en un disolvente orgánico, especialmente acetonitrilo, en
presencia de una base, como el carbonato de potasio, y un ligando
neutro macrocíclico, como Kryptofix® 222 de la compañía Merck, para
dar el [^{18}F]FLT protegido mediante la estructura
anhidro, que se hidroliza. El producto bruto [^{18}F]FLT se
puede purificar cromatográficamente, por ejemplo, con un cartucho de
purificación y/o mediante HPLC (por ejemplo, eluyente:
H_{2}O:etanol = 92,5:7,5, isocráticamente; columna: Phenomenex
LUNA 5 \mu 250 x 4,6 mm).
Con el uso de acuerdo con la invención es posible
de forma sorprendentemente más sencilla y rápida bajo condiciones
suaves en buenos rendimientos y en mayor pureza, incluir
nucleófilos, preparar especialmente marcadores de proliferación.
Este procedimiento de preparación es automatizable, es decir, se
puede construir un dispositivo con el que este procedimiento se
puede llevar a cabo de forma automática. Por motivos técnicos de
protección frente a la radiación se prefiere esto, ya que la
exposición a la radiación y la contaminación de personas en un
procedimiento completamente automático es baja. Debido a que el
marcador de proliferación se obtiene en gran pureza, si se sintetiza
este partiendo del compuesto de acuerdo con la invención, se puede
administrar este a los pacientes bien inmediatamente o sin otras
etapas de purificación costosas, sin se den en pacientes efectos
indeseados por impurezas eventuales. Sobre la base del gran
rendimiento que se obtiene en el marcador de proliferación se pueden
preparar en una radiosíntesis suficiente cantidad en marcador para
estudiar varios pacientes.
El siguiente ejemplo aclara más detalladamente la
invención, sin limitar no obstante la misma.
Los puntos de fusión no están corregidos (Büchi,
Flawil, Suiza modelo "535"). Los análisis elementales se
realizaron en el Organisch Chemischen Institute (Instituto de
Química Orgánica) de la Universidad de Heidelberg. Los espectros de
masas (FAB) se recogieron con un Jeol
JMS-SX-102A. Se recogieron
espectros de resonancia nuclear (RMN ^{1}H, ^{13}C) con un
espectrómetro Bruker AM-500 o un Bruker
AC-250 (sustancia de referencia:
tetrametilsilano).
Se adquirieron los productos químicos y
disolventes, también exentos de agua, a Aldrich® (Deisenhofen,
Alemania) o a Merck® (Darmstadt, Alemania). Los disolventes eran de
calidad analítica y se usaron sin más purificación. La cromatografía
en columna se realizó en gel de sílice 60 (malla 230 - 400, Fluka®;
Sigma-Aldrich®, Deisenhofen, Alemania). Las placas
de cromatografía en capa fina (Polygram® SIL G/UV254 nm) se
adquirieron a Macherey-Nagel (Dueren, Alemania).
La purificación semi-preparativa
del producto bruto [^{18}F]FLT tuvo lugar con HPLC con uso
de una columna RP C18 de tipo "LUNA" (250 x 21 mm, 5 \mu), de
Phenomenex (Torrance; CA, EEUU). Condiciones: isocráticas;
etanol/agua = 7,5/92,5 (en relación v/v); flujo: 10 ml/min. Se usó
un filtro en línea, "tipo A-410" (2 \mum) de
Upchurch Scientific (Oak Harbor, EEUU). Detector de radioactividad:
Beckman Coulter "modelo 170" (Fullerton, CA, EEUU). La
alimentación automatizada sobre la columna de HPLC tuvo lugar
mediante una válvula Motor de 6 vías (Besta "modelo 7060L"
Wilhelmsfeld, Alemania).
Componentes de HPLC analítica: detector de
radioactividad: tipo BIOSCAN, contador de flujo A' con diodo
(Macarthur, NW, Washington DC). Columna: LUNA (250 x 4,6 mm, 5
\mu; C18); Phenomenex, (Torrance; CA, EEUU). Condiciones:
isocráticas; etanol/agua = 7,5/92,5 (v/v); flujo: 1 ml/min.
Calibrador de radioisótopo Capintec
CRC-2N (Pittsburg, PA, EEUU).
El fluoruro [^{18}F] abandonó el ciclotrón
Scanditronix "MC 32 MI" del Deutschen Krebsforschungszentrum
(DKFZ, Heildelberg, Alemania) mediante la reacción de
^{18}O(p, n) ^{18}F con uso de una diana de agua
[^{18}O]. El fluoruro [^{18}F] se separó con un cartucho de
CHROMAFIX® - 30 PS-HCO_{3}
(Macherey-Nagel, Düren, Alemania) y se eluyó con 0,2
ml de solución de K_{2}CO_{3} 0,05 M como solución de fluoruro
[^{18}F] de potasio acuosa.
Se disuelve timidina (1) (5,15 g; 21,26 mmol) en
100 ml de piridina seca y se agita en gas inerte con cloruro de
tritilo (7,02 g; 25,18 mmol) durante 30 minutos a reflujo. Se vierte
la mezcla de reacción cuidadosamente en 1,5 l de agua helada y se
agita otros 30 minutos. Se succiona el precipitado formado. Se
separa la mayor parte de la humedad residual mediante secado
azeotrópico en dos veces con etanol en evaporador rotativo. A
continuación se seca el sólido con vacío de bomba de aceite.
La recristalización a partir de una mezcla de
benceno/acetona da lugar al compuesto (2) en un rendimiento de 8,60
g (17,75 mmol, 83,5% del valor teórico).
Datos analíticos para el compuesto (2): punto de
fusión 133,0 - 136,9ºC, TLC (cromatografía en capa fina)
(V_{MeOH}: V_{CH2Cl2} = 1,19) R_{f} = 0,29; RMN ^{1}H
(CDCl_{3}) = 9,36 (s, 1H, N-H), 7,56 (c, ^{4}J =
1,1 Hz, 1H, G-H), 7,44 - 7,19 (m, 15H,
Tr-H), 6,43 (dd,
^{3}J_{1'-H,2'-Hx} = 8,1 Hz,
^{3}J_{1'-H,2'-He}= 5,9 Hz, 1H,
1'-H), 4,62 - 4,51 (m, 1H, 3'-H),
4,07 (ddd, ^{3}J_{4'-H,5'-H}=
2,9 Hz, ^{3}J_{4'-H,5'-H}= 2,9
Hz, ^{3}J_{4'-H,3'-H}= 2,9 Hz,
1H, 4'-H), 3,45 (dd, ^{2}J = 10,3 Hz, ^{3}J =
2,9 Hz, 1H, 5'-H), 3,36 (dd, ^{2}J = 10,5 Hz,
^{3}J = 3,1 Hz, 1H, 5'-H), 3,07 (d, ^{3}J = 4,4
Hz, 1H, 3'-O-H), 2,44 (ddd, ^{2}J
= 13,5 Hz, ^{3}J_{z'-He,1'-H}=
5,8 Hz, ^{3}J_{z'-He,3'-H}= 2,8
Hz, 1H, 2'-He), 2,29 (ddd, ^{2}J = 13,7 Hz,
^{3}J_{2'-Hx,1'-H}= 7,6 Hz,
^{3}J_{2'-Hx,3'-H}= 6,2 Hz, 1H,
2'-Hx), 1,47 (d, ^{4}J = 1,1 Hz, 3H,
5-CH_{3}); LRMS (FAB+) calculado para
C_{29}H_{28}O_{5}N_{2}Na [M+Na]^{+} 507 analizado:
507, calculado para C_{29}H_{29}O_{5}N_{2}
[M+H]^{+} 485, analizado: 485, calculado para
C_{29}H_{28}O_{5}N_{2} [M]^{+} 484 analizado:
484.
Se disuelve
5'-O-tritiltimidina (2) (31,65 g;
65,32 mmol) en THF seco en gas inerte y agitación. Tras enfriar
hasta -10ºC se añade trietilamina (21,0 ml) y luego en 5 minutos
cloruro de mesilo (7,0 ml) en porciones y se agita durante otros 30
minutos con enfriamiento. A continuación se añaden 60 ml de agua, 60
ml de etanol y 100 ml de solución de NaOH 1 M y se agita la mezcla
de reacción a reflujo durante 90 minutos. Después de estos se añaden
100 ml de solución de NaOH 10 M y se mantiene otros 45 minutos a
reflujo. Se elimina el disolvente y se adiciona agua al residuo. Se
extrae la fase acuosa dos veces con 400 ml de acetato de etilo y se
seca la fase orgánica con sulfato de magnesio. En esto se genera un
precipitado blanco que tras filtración en diclorometano / acetato de
etilo (volumen 1/1) se separa por gravedad y se filtra de nuevo. Se
concentran las fases orgánicas reunidas, se absorben sobre 30 g de
gel de sílice y se cromatografía. Eluyente: V_{MeOH}: V_{CH2Cl2}
= 1,19 con trietilamina al 0,1%.
Rendimiento en compuesto (3): 20,0
g, (41,275 mmol; 63,2% del valor
teórico).
Datos analíticos para el compuesto (3): punto de
fusión 246,0 - 248,0ºC; TLC (cromatografía en capa fina)
(V_{MeOH}: V_{CH2Cl2} = 1,19) R_{f} = 0,33; RMN ^{1}H
(CDCl_{3}) = 9,09 (s, b, 1H, N-H), 7,61 (c,
^{4}J = 0,8 Hz, 1H, 6-H), 7,51 - 7,20 (m, 15H,
Tr-H), 6,18 (dd,
^{3}J_{1'-H,2'-Hx} = 8,3 Hz,
^{3}J_{1'-H,2'-He}= 2,3 Hz, 1H,
1'-H), 4,48 - 4,40 (m, 1H, 3'-H),
4,03 (ddd, ^{3}J_{4'-H,5'-H}=
5,3 Hz, ^{3}J_{4'-H,5'-H}= 5,3
Hz, ^{3}J_{4'-H,3'-H}= 3,2 Hz,
1H, 4'-H), 3,64 (dd, ^{2}J = 10,2 Hz, ^{3}J =
5,1 Hz, 1H, 5'-H), 3,49 (dd, ^{2}J = 10,2 Hz,
^{3}J = 5,5 Hz, 1H, 5'-H), 3,10 (s, b, 1H,
3'-O-H), 2,56 (ddd, ^{2}J = 14,9
Hz, ^{3}J_{z'-Hx,1'-H}= 8,4 Hz,
^{3}J_{z'-He,3'-H}= 5,4 Hz, 1H,
2'-Hx), 2,17 (dd, ^{2}J = 15,3 Hz,
^{3}J_{2'-Hz,1'-H}= 2,1 Hz,
2'-He), 1,76 (d, ^{4}J = 1,3 Hz, 3H,
5-CH_{3}); LRMS (FAB+) calculado para
C_{29}H_{28}O_{5}N_{2}Na [M+Na]^{+} 507 analizado:
507, calculado para C_{29}H_{29}O_{5}N_{2}
[M+H]^{+} 485, analizado 485, calculado para
C_{29}H_{28}O_{5}N_{2} [M]^{+} 484, analizado:
484.
Se disuelve
1-(5'-O-tritil-2-deoxi-\beta-D-lixofuranosil)timina
(2) (19,5 g; 0,0402 mol) en un matraz de una boca de 1 l en gas en
270 ml de piridina seca bajo gas inerte. Se añade con enfriamiento
por baño de hielo mediante un embudo de goteo anhídrido acético (44
ml; 47,52 g; 0,4655 mol; 11,5 equivalentes) y se mantiene tras la
adición durante 30 minutos a reflujo. A continuación se añaden 400
ml de ácido acético al 80% y se calienta otras dos horas a reflujo.
El disolvente se elimina en el evaporador rotativo, se recoge el
residuo en diclorometano, se absorbe en gel de sílice y se purifica
mediante cromatografía. Eluyente: VC_{H2Cl2}/V_{MeOH} =
95/5.
Tras rotación de las fracciones correspondientes
queda un sólido débilmente amarillo, espumoso. Rendimiento en
compuesto (4): 7,96 g; (28,00 mmol; 70% del valor teórico).
Se disuelve
1-(3'-O-acetil-2-deoxi-\beta-D-lixofuranosil)timina
(4) (7,56 g; 26,5953 mmol) bajo gas inerte y enfriamiento de baño de
hielo en 100 ml de diclorometano exento de agua. Se añade
trietilamina (11,1 ml, 80,077 mmol) y a continuación cloruro de
mesilo en porciones (6,2 ml, 80,1047 mmol) y se agita durante una
hora. Se eliminó el disolvente, se absorbió el residuo sobre gel de
sílice y se purificó por cromatografía en columna. Eluyente:
V_{CH2Cl2}/V_{MeOH} = 95/5.
Tras rotación de las fracciones correspondientes
queda un aceite marrón.
Rendimiento en compuesto (5): 7,3 g (18,52 mmol;
65,8% del valor teórico).
Se disuelven
1-(3'-O-acetil-5'-O-mesil-\beta-D-lixofuranosil)timina
(5) (10,2 g; 28,155 mmol) bajo gas inerte en 180 ml de acetona
exenta de agua en un reactor de vidrio de 100 ml, calentado,
resistente a la presión. Se añade yoduro de sodio (30,12 g, 200,947
mmol) y se calienta el reactor cerrado durante 8 horas hasta 110ºC.
Se adiciona a la suspensión pardo-rojiza formada gel
de sílice, se elimina el disolvente y se seca el residuo durante la
noche a vacío de bomba de aceite. La purificación por cromatografía
en columna subsiguiente dio 7,3 g de un aceite marrón. Eluyente:
V_{CH2Cl2}/V_{MeOH} = 95/5.
Rendimiento en compuesto (6): 7,3 g; (18,52 mmol,
65,8% del valor teórico).
Se disuelve
1-(3'-O-acetil-5'-yodo-2-deoxi-\beta-D-lixofuranosil)timina
(6) (5,16 g; 13,09 mmol) en 300 ml de acetonitrilo exento de agua.
Se calienta acetato de plata (11,03 g; 66,08 mmol; 5 equivalentes)
en un matraz de una boca de 500 ml con gas y se añade bajo gas
inerte la solución de
1-(5'-yodo-3'-O-acetil-2-deoxi-\beta-D-lixofuranosil)timina.
La suspensión se mantiene durante 5,5 horas a reflujo, después de
esto se añaden otros 2,18 g de acetato de plata y se hierve de nuevo
una hora a reflujo. Se adiciona a la mezcla de reacción 15 g de gel
de sílice, se elimina el disolvente y se somete el residuo a
cromatografía. Eluyente: V_{CH2Cl2}/V_{MeOH} = 85/15.
Tras la separación del disolvente y secado a alto
vacío quedan 2,24 g de aceite marrón.
Rendimiento en compuesto (7): 2,24 g; (8,41 mmol;
64,3% del valor teórico).
Se disuelve
1-(3'-O-acetil-2,5'-anhidro-\beta-D-lixofuranosil)timina
(7) (2,74 g; 10,29 mmol) en 200 ml de una mezcla de
etanol/agua/trietilamina = 4/2/1 y se agita durante 5 horas a
temperatura ambiente. Se elimina el disolvente en evaporador
rotativo, se absorbe el residuo sobre gel de sílice y se purifica
por cromatografía en columna. Eluyente: V_{CH2Cl2}/V_{MeOH} =
50/50.
Tras la separación del disolvente y secado a alto
vacío quedan 1,7 g de sólido beige amorfo.
Rendimiento en compuesto (8): 1,7 g; (7,58 mmol;
73,7% del valor teórico).
Se disuelve
1-(2,5'-anhidro-\beta-D-lixofuranosil)timina
(8) (1,64 g; 7,314 mmol) en un matraz de una boca de 250 ml
calentado con gas bajo gas inerte en diclorometano seco y se
adiciona con agitación y enfriamiento de baño de hielo en primer
lugar trietilamina (5,1 ml; 3,7 g; 36,571 mmol), a continuación en
porciones cloruro de mesilo (2,8 ml; 4,189 g; 36,571 mmol) y se deja
calentar hasta temperatura ambiente. Tras una hora de agitación a
temperatura ambiente se añade 1 ml más de TEA y 0,5 ml de cloruro de
mesilo y se deja agitar durante 45 minutos. Tras separación rotativa
del disolvente se absorbe el residuo sobre gel de sílice y se
cromatografía. Tras separación del disolvente y secado a alto vacío
quedan 270,4 mg de sólido, blanco, cristalino.
Rendimiento en compuesto (9): 270,4 mg; (0,894
mmol; 12,2% del valor teórico; peso molecular = 302,3 g).
Claims (8)
1. Compuesto de fórmula (1)
en la
que
R representa Br, J o
R^{1}-SO_{3}, en la que R^{1} significa un
alquilo C_{1}-C_{5} no sustituido o sustituido o
un fenilo no sustituido o
sustituido;
X representa O o NR'', en la que
R'' representa un grupo protector usual para N,
y
R' representa hidrógeno, halógeno,
alquilo C_{1}-C_{7} respectivamente sustituido o
no sustituido, alquenilo C_{2}-C_{7} o alquinilo
C_{2}-C_{7}.
2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que
el sustituyente en alquilo C_{1}-C_{5} es un
grupo aceptor de electrones.
3. Compuesto según la reivindicación 1, en el que
el sustituyente en fenilo es un alquilo
C_{1}-C_{5} o un grupo aceptor de
electrones.
4. Compuesto según una de las reivindicaciones
precedentes, en el que R^{1}-SO_{3} comprende
metanosulfonilo, 4-nitrofenilsulfonilo,
p-toluenosulfonilo o trifluorometanosulfonilo.
5. Compuesto según una de las reivindicaciones
precedentes que es
1-(3'-O-mesil-2,5'-anhidro-\beta-D-lixofuranosil)timina,
1-(3'-O-mesil-2,5'-anhidro-
\beta-D-lixofuranosil)uridina
o
1-(3'-O-mesil-2,5'-anhidro-\beta-D-lixofuranosil)citidina.
6. Procedimiento para la preparación del
compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 5, en el que en un
compuesto de fórmula (2)
en la que X y R' son como están
definidos anteriormente, se incorpora el resto R, en la que R
presenta los significados
anteriores.
7. Uso del compuesto según una de las
reivindicaciones 1 a 5 para la inclusión de un nucleófilo en la
posición 3'.
8. Uso según la reivindicación 9, en el que el
nucleófilo es ^{18}F.
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|---|---|---|---|
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| DE10141300A DE10141300A1 (de) | 2001-08-23 | 2001-08-23 | Markierungsfähige Verbindungen zur einfachen Synthese von 3'-[·18·F]Fluor-3'-deoxythymidin und Verfahren zu deren Herstellung |
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| Publication Number | Publication Date |
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| ES2236616T3 true ES2236616T3 (es) | 2005-07-16 |
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