ES2234833T3 - Proceso para la produccion de derivados de carboestirilo. - Google Patents

Proceso para la produccion de derivados de carboestirilo.

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ES2234833T3 ES01926119T ES01926119T ES2234833T3 ES 2234833 T3 ES2234833 T3 ES 2234833T3 ES 01926119 T ES01926119 T ES 01926119T ES 01926119 T ES01926119 T ES 01926119T ES 2234833 T3 ES2234833 T3 ES 2234833T3
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Muneaki Kurimura
Takao Nishi
Jun-Ichi Minamikawa
Michiaki Tominaga
Norihiro Fukuyama
Akihiro Yamamoto
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Abstract

Un proceso para producir un derivado de carboestirilo representado por la siguiente fórmula general (I): en la que A representa un grupo de fórmula: -(CH2)4- y R representa un grupo ciclohexilo, que consiste en la reacción de un derivado de carboestirilo representado por la fórmula general (II) que se muestra a continuación: con un derivado de tetrazol representado por la siguiente fórmula general (III): en la que X representa un átomo de halógeno, y A y R son como se han definido antes, en presencia de un catalizador de transferencia de fase en un disolvente que es agua solamente.

Description

Proceso para la producción de derivados de carboestirilo.
Campo técnico
La presente invención se refiere a un nuevo proceso para la producción de derivados de carboestirilo, y más en particular, a un nuevo proceso para la producción de derivados de carboestirilo representados por la siguiente fórmula general (I):
1
en la que A represente un grupo de fórmula -(CH_{2})_{4}-; R representa un grupo cicloalquilo; y el enlace entre las posiciones 3- y 4- de la estructura principal de carboestirilo representa un enlace doble.
Antecedentes en la técnica
El compuesto representado por la fórmula general antes descrita (I), en concreto el compuesto que es el objeto de la presente invención, se conoce por ser útil como agente antitrombótico, como agente para mejorar la circulación cerebral, como agente anti-inflamatorio, como agente anti-úlcera, como agente hipotensor, como agente anti-asmático y como inhibidor de fosfodiesterasa, etc. (véase JP-A-56-49378 y USP Nº 4.277.479).
Los derivados de carboestirilo representados por la fórmula general (I) han sido producidos hasta ahora por reacción de un derivado de carboestirilo representado por la siguiente fórmula general (II):
2
en la que el enlace entre las posiciones 3- y 4 de la estructura principal de carboestirilo es un enlace doble o simple, con un derivado de tetrazol representado por la siguiente fórmula general (III'):
3
en la que X' representa un átomo de halógeno, A representa un grupo alquileno inferior y R representa un grupo cicloalquilo, en presencia de una base inorgánica o una base orgánica (véase: JP-A-56-49378; USP Nº 4.277.479; y Chem. Pharm. Bull., 31(4), 1151-1157 (1983)).
Descripción de la invención
De acuerdo con el proceso conocido antes mencionado, el rendimiento del compuesto de fórmula general (I) es de tan sólo un 50 a 74%, ya que también se forma un compuesto en el que el derivado de tetrazol de fórmula general (III') ha reaccionado no solamente con el grupo hidroxilo del derivado de carboestirilio de fórmula general (II) sino también con la posición 1- del derivado de carboestirilo de fórmula general (II) simultáneamente. Dado que la impureza contaminante así formada resulta difícil de eliminar, la producción de un compuesto de fórmula general (I) con una alta pureza ha requerido un complicado proceso de purificación.
El objeto de la presente invención es proporcionar un proceso para producir un derivado de carboestirilo representado por la fórmula general (I) a un bajo coste y según un procedimiento sencillo. Otro objeto de la presente invención es proporcionar un proceso para producir un derivado de carboestirilo representado por la fórmula general (I) sin recurrir a ningún proceso de purificación complicado, en un alto rendimiento y con una alta pureza. Otro objeto más de la presente invención consiste en proporcionar un proceso ventajoso desde el punto de vista industrial para producir derivados de carboestirilo representados por la fórmula general (I).
En vista de la situación actual mencionada, los autores de la presente invención han llevado a cabo diversos estudios con el propósito de conseguir los objetivos mencionados. Como resultado, se ha observado en el curso del proceso de los estudios de manera sorprendente, que cuando se utiliza un catalizador de transferencia de fase como catalizador, se forma un compuesto de fórmula general (I) dado por la reacción entre el grupo hidroxilo del derivado de carboestirilo de fórmula general (II) y el derivado de tetrazol de fórmula general (III'), y apenas se forma un compuesto dado por la reacción entre la posición 1- del derivado de carboestirilo de fórmula general (I) y el derivado de tetrazol de fórmula general (III'), y prosigue la reacción específicamente para la posición, según lo cual se pueden alcanzar los objetos de la presente invención. Basándose en este hallazgo, se ha completado la presente invención.
De acuerdo con la presente invención, se puede conseguir el derivado carboestirilo objetivo representado por la fórmula general (I) en un alto rendimiento y con una alta pureza haciendo reaccionar un derivado de carboestirilo representado por la siguiente fórmula general (II):
4
con un derivado de tetrazol representado por la siguiente fórmula general (III):
5
en la que X representa un átomo de halógeno, A representa un grupo tetrametileno y R representa un grupo ciclohexilo, en presencia de un catalizador de transferencia de fase en un disolvente, que es agua sola.
De acuerdo con el proceso de la presente invención, se puede hacer reaccionar el grupo hidroxilo del derivado de carboestirilo de fórmula general (II) y el derivado de tetrazol de fórmula general (III) selectivamente, según lo cual se puede producir el derivado de carboestirilo de fórmula general (I) objetivo a escala industrial, a un bajo coste, según un procedimiento sencillo, en un alto rendimiento y con una alta pureza.
Mejor modo de realización de la invención
Como átomo de halógeno representado por X en la fórmula general (III), se puede mencionar átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo y átomo de yodo, prefiriéndose en particular entre ellos átomo de cloro.
A continuación, se explicará el proceso de la presente invención con mayor detalle haciendo referencia a los esquemas de reacción.
\newpage
Esquema de reacción 1
6
en el que X, A y R son como se han definido.
En el esquema de reacción 1, se lleva a cabo la reacción entre el compuesto de fórmula general (II) y un compuesto de fórmula general (III) en agua solamente como disolvente en presencia de un catalizador de transferencia de fase y también un compuesto básico.
Entre los compuestos básicos, se pueden utilizar los conocidos de manera extensiva. Entre sus ejemplos se incluyen bases inorgánicas como hidróxido sódico, hidróxido potásico, hidróxido de cesio, hidróxido de litio, carbonato sódico, carbonato potásico, carbonato de cesio, carbonato de litio, hidrogen carbonato sódico, hidrogen carbonato potásico, carbonato de plata y similares; metales alcalinos como sodio, potasio y similares; alcoholatos como metilato sódico, etilato sódico y similares; sales metálicas de ácidos orgánicos como acetato sódico y similares; bases orgánicas como trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, N,N-dimetilanilina, N-metilmorfolina, 4-dimetilaminopiridina, 1,5-diazabicilco[4.3.0]non-5-eno (DBN), 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO) y similares. Entre estas bases, se prefieren sobre todo bases inorgánicas como carbonato potásico, carbonato de cesio, carbonato de litio y similares.
Como catalizador de transferencia de fase, se pueden mencionar, por ejemplo sales de amonio cuaternario sustituidas con un radical seleccionado del grupo que consiste en grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 18 átomos de carbono, grupo fenil alquilo inferior y grupo fenilo, como por ejemplo cloruro de tetrabutilamonio, bromuro de tetrabutilamonio, fluoruro de tetrabutilamonio, yoduro de tetrabutilamonio, hidróxido de tetrabutilamonio, hidrogen sulfato de tetrabutilamonio, cloruro de tributilmetilamonio, cloruro de tributilbencilamonio, cloruro de tetrapentilamonio, bromuro de tetrapentilamonio, cloruro de tetrahexilamonio, cloruro de bencildimetiloctilamonio, cloruro de metiltrihexilamonio, cloruro de bencilmetiloctadecanilamonio, cloruro de metiltridecanilamonio, cloruro de benciltripropilamonio, cloruro de benciltrietilamonio, cloruro de feniltrietil-amonio, cloruro de tetraetilamonio, cloruro de tetrametilamonio y similares; sales de fosfonio sustituidas con un radical seleccionado del grupo que consiste en grupos alquilo de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 18 átomos de carbono como cloruro de tetrabutilfosfonio y similares; y sales de piridinio sustituidas con un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 18 átomos de carbono como cloruro de 1-dodecanilpiridinio y similares. Entre estos catalizadores de transferencia de fase, se prefieren en particular sales de amonio cuaternario sustituidas con un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 18 átomos de carbono como cloruro tetrabutilamonio y similares. Como iones de formación de sal en estas sales se prefieren ión hidroxilo, ión sulfato de hidrógeno e iones de halógeno, entre los cuales se prefiere sobre todo ión cloruro. Si se desea, se puede añadir sulfito sódico o similares al sistema de reacción de la reacción mencionada con el fin de prevenir la coloración causada por la oxidación.
La reacción se lleva a cabo normalmente a una temperatura no inferior a la temperatura ambiente y no superior a 200ºC, preferiblemente a una temperatura comprendida entre 50 y 150ºC. El período de reacción oscila normalmente entre aproximadamente una hora y aproximadamente 10 horas. Se recomienda el uso del compuesto (III) normalmente en una cantidad de al menos 0,5 moles, preferiblemente entre 0,5 y 1,5 moles por cada mol del compuesto (II), el uso del compuesto básico normalmente en una cantidad comprendida entre 1 y 5 moles por mol del compuesto (II), y el uso del catalizador de transferencia de fase normalmente en una cantidad comprendida entre 0,1 y 1 mol, preferiblemente entre 0,1 y 0,5 moles por mol del compuesto (II).
El compuesto de fórmula general (I) obtenido a través de la reacción mencionada se puede aislar fácilmente a través de medios de separación convencionales. Entre dichos medios de separación, se pueden mencionar por ejemplo método de extracción utilizando un disolvente, método de dilución, método de recristalización, cromatografía de columna, cromatografía de capa fina preparativa, etc.
Ejemplos
A continuación, se explica más concretamente el proceso de la presente invención haciendo referencia a los ejemplos. La invención no queda limitada en absoluto por ello.
Ejemplo de referencia 1
Se introdujeron en un matraz de tres bocas que tenía una capacidad de 300 ml 10,00 g de 6-hidroxi-3,4-dihidrocarboestiril, 16,36 g de 1-ciclohexil-5-(4-clorobutil)-1,2,3,4-tetrazol, 10,16 g de carbonato potásico, 3,00 g de cloruro de tetrabutilamonio, 0,05 g de sulfito sódico, 30 ml de tolueno y 50 ml de agua. Se calentó el contenido del matraz a reflujo durante 8 horas. Después del enfriado de la reacción a la temperatura ambiente, se recogió el producto cristalino depositado por filtración y se lavó con 50 ml de agua. A continuación, se introdujo el cristal bruto así obtenido en 70 ml de metanol al 90% enfriado a 5ºC, y se agitó a 5ºC durante 10 minutos para lavarlo. Se recogió el cristal por filtración y se volvió a lavar en el filtro de succión con 20 ml de metanol al 90% enfriado a 5ºC. Se secó el cristal para obtener 21,46 g (rendimiento 95%) de 6-[4-(1-ciclohexil-1,2,3,4-tetrazol-5-il)butoxi]-3,4-dihidro-carboestirilo como un producto cristalino de tipo aguja incoloro.
Pureza: 99,80%, p.f.: 158-159ºC
Se midió la pureza por cromatografía de líquidos de alto rendimiento en las siguientes condiciones:
Columna: YMC Pack SIL A-002 (fabricada por YMC Co.)
Fase móvil: diclorometano/n-hexano/metanol = 20/10/1
Detector: UV, 254 nm
Velocidad de flujo: 0,90 ml/min.
Tiempo de retención: 4,7 min.
Ejemplo 2
Se introdujeron en un matraz que tenía una capacidad de 200 ml 12,00 g de 6-hidroxi-3,4-dihidrocarboestirilo, 19,60 g de 1-ciclohexil-5-(4-clorobutil)-1,2,3,4-tetrazol, 8,20 g de solución acuosa al 50% de cloruro de tetrabutilamonio, 12,20 g de carbonato potásico, 0,60 g de sulfito sódico y 60 ml de agua. Se calentó el contenido del matraz a reflujo durante 8 horas con agitación. Después de la reacción, se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se recogió el cristal bruto depositado una vez por filtración. Después del lavado, primero con 36 ml de metanol y después con 60 ml de agua, se volvió a introducir el cristal en un matraz que tenía una capacidad de 200 ml y se calentó a reflujo junto con 84 ml de metanol durante 2 horas. Se enfrió la solución así obtenida a 10ºC. Se recogió el cristal por filtración, se lavó primero con 24 ml de metanol y después con 24 ml de agua y se secó a 80ºC. Según esto, se obtuvieron 23,84 g (rendimiento 87,7%) de 6-[4-(1-ciclohexil-1,2,3,4-tetrazol-5-il)butoxi]-3,4-dihidrocarbostirilo como un producto cristalino de tipo aguja incoloro.
Pureza: 99,89%, p.f.: 158-159ºC
Se midió la pureza por cromatografía de líquidos de alto rendimiento (HPLC) en las mismas condiciones que las del ejemplo de referencia 1.

Claims (15)

1. Un proceso para producir un derivado de carboestirilo representado por la siguiente fórmula general (I):
7
en la que A representa un grupo de fórmula: -(CH_{2})_{4}- y R representa un grupo ciclohexilo, que consiste en la reacción de un derivado de carboestirilo representado por la fórmula general (II) que se muestra a continuación:
8
con un derivado de tetrazol representado por la siguiente fórmula general (III):
9
en la que X representa un átomo de halógeno, y A y R son como se han definido antes, en presencia de un catalizador de transferencia de fase en un disolvente que es agua solamente.
2. Un proceso para producir un derivado de carboestirilo según la reivindicación 1, en el que se lleva a cabo la reacción a una temperatura de reacción no inferior a la temperatura ambiente y no superior a 200ºC en presencia de un compuesto básico.
3. Un proceso para producir un derivado de carboestirilo según la reivindicación 2, en el que la temperatura de reacción es de 50ºC a 150ºC.
4. Un proceso para producir un derivado de carboestirilo según la reivindicación 2, en el que dicho compuesto básico es una base inorgánica.
5. Un proceso para producir un derivado de carboestirilo según la reivindicación 1, en el que X en el derivado de tretazol representado por la fórmula general (III) es un átomo de cloro.
6. Un proceso para producir un derivado de carboestirilo según la reivindicación 1, en el que dicho catalizador de transferencia de fase es una sal de amonio cuaternario sustituida con un radical seleccionado del grupo que consiste en grupos alquilo de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 18 átomos de carbono, grupos fenil alquilo inferior y grupos fenilo, una sal de fosfonio sustituida por un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 18 átomos de carbono, una sal de piridinio sustituida por un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 18 átomos de carbono, y el ión de formación de sal en estas sales es un ión de hidroxilo, un ión sulfato de hidrógeno o un ión de halógeno.
7. Un proceso para producir un derivado de carboestirilo según la reivindicación 6, en el que dicho catalizador de transferencia de fase es una sal de amonio cuaternario sustituida por un radical seleccionado del grupo que consiste en grupos alquilo de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 18 átomos de carbono, grupos fenil alquilo inferior y grupos fenilo, y el ión que forma sal en dicha sal es un ión de halógeno.
8. Un proceso para producir un derivado de carboestirilo según la reivindicación 7, en el que dicho catalizador de transferencia de fase es una sal de amonio cuaternario sustituida con un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 18 átomos de carbono.
9. Un proceso para producir un derivado de carboestirilo según la reivindicación 7, en la que dicho ión de formación de sal en la sal es un ión de cloro.
10. Un proceso para producir un derivado de carboestirilo según la reivindicación 7, en el que dicho catalizador de transferencia de fase es cloruro de tetrabutilamonio.
11. Un proceso para producir un derivado de carboestirilo según la reivindicación 10, en el que dicho catalizador de transferencia de fase se utiliza en una cantidad comprendida entre 0,1 y 1 moles por mol del compuesto de fórmula general (II).
12. Un proceso para producir un derivado de carboestirilo según la reivindicación 11, en el que dicho catalizador de transferencia de fase se utiliza en una cantidad comprendida entre 0,1 y 0,5 moles por mol del compuesto de fórmula general (II).
13. Un proceso para preparar un derivado de carboestirilo según la reivindicación 1, en el que la reacción se lleva a cabo en presencia de un agente para prevenir la coloración causada por oxidación.
14. Un proceso para producir un derivado de carboestirilo según la reivindicación 13, en el que el agente para prevenir la coloración causada por oxidación es sulfito sódico.
15. Un proceso para producir un derivado de carboestirilo según la reivindicación 4, en el que dicha base inorgánica se selecciona entre carbonato potásico, carbonato de cesio, hidróxido de cesio, carbonato de litio, hidróxido de litio, hidróxido sódico, hidróxido potásico, hidrogen carbonato potásico, carbonato sódico, hidrogen carbonato sódico y mezclas de ellos.
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