ES2237135T3 - Derivados de oxindol como liberadores de la hormona del crecimiento. - Google Patents
Derivados de oxindol como liberadores de la hormona del crecimiento.Info
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Abstract
Un derivado de oxindol de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: en donde R1, R2, R3 y R4 son iguales o diferentes y cada uno es independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente substituido, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono opcionalmente substituido, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono opcionalmente substituido, arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente substituido, un grupo heteroarilo mono- o bi-cíclico de 5 a 7 miembros opcionalmente substituido que contiene de uno a tres átomos seleccionados del grupo que consiste en átomos de nitrógeno, azufre y oxígeno, halógeno, ciano, nitro, hidroxi, amino opcionalmente substituido, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi(de 1 a 6 átomos de carbono)-carbonilo, sulfamoílo opcionalmente substituido, carbamoílo opcionalmente substituido, alquil(de 1 a 6 átomos de carbono)-tio, alquil(de 1 a 6 átomos de carbono)-sulfinilo, alquil(de 1 a 6 átomos de carbono)-sulfonilo, alquil(de 1 a 6 átomos de carbono)-sulfonilamino o alcanoil(de 1 a 6 átomos de carbono)-amino, con tal de que la totalidad de R1, R2, R3 y R4 no sean simultáneamente hidrógeno.
Description
Derivados de oxindol como liberadores de la
hormona del crecimiento.
La presente invención se refiere a un derivado de
oxindol útil para liberador de la hormona del crecimiento, etc.
Diversos factores están relacionados con el
crecimiento de los individuos. Sin embargo, la hormona del
crecimiento debe ser aparentemente el factor más importante para el
crecimiento, ya que la secreción excesiva de hormona del crecimiento
puede dar como resultado gigantismo o acromegalia y la deficiencia
en la hormona del crecimiento puede dar como resultado enanismo. Se
sabe que la hormona de crecimiento tiene efectos básicos sobre los
procesos metabólicos del cuerpo: incrementar la velocidad de
síntesis de proteínas, disminuir la velocidad y utilización de
carbohidratos e incrementar la movilización de ácidos grasos libres
y el uso de ácidos grasos para
energía.
energía.
Se sabe que diversos compuestos, tales como
arginina,
L-3,4-dihidroxifenilalanina
(L-DOPA), glucagón, vasopresina, y la hipoglucemia
inducida por insulina provocan una liberación de hormona del
crecimiento. También se sabe que actividades tales como el sueño y
el ejercicio liberan hormona del crecimiento. Estos compuestos y
actividades provocan indirectamente que la hormona del crecimiento
se libere de la pituitaria actuando sobre el hipotálamo de varios
modos tales como disminuir la secreción de somatostatina e
incrementar la secreción del conocido secretagogo factor liberador
de hormona del crecimiento (GRF) o una hormona liberadora de hormona
del crecimiento endógena desconocida.
Proporcionar hormona del crecimiento exógena se
usa como un modo de incrementar niveles de hormona del crecimiento.
Las fuentes de hormona del crecimiento usadas son a partir de
extracciones de glándulas pituitarias de cadáveres u hormona del
crecimiento recombinante. Sin embargo, la hormona del crecimiento
resultante es muy costosa y los productos extraídos de glándulas
pituitarias tienen riesgos de que enfermedades asociadas con la
fuente de la glándula pituitaria pudieran transmitirse al receptor
de la hormona del crecimiento. La hormona del crecimiento debe
administrarse mediante inyección o mediante pulverización nasal,
debido a que su administración oral es
difícil.
difícil.
Otro modo de incrementar los niveles de hormona
del crecimiento es administrar compuestos que estimulan la
liberación de hormona del crecimiento endógena tales como GRF o sus
derivados (Schoen W. R. y otros, "Growth hormone secretagogues"
en Annual Reports in Medicinal Chemistry: Academic Press, Vol. 28,
Capítulo 19, 1993) y compuestos peptidílicos (US 4.411.890). Estos
péptidos son considerablemente más pequeños que las hormonas del
crecimiento, pero todavía son sensibles a diversas proteasas. Por lo
tanto, su potencial para la biodisponibilidad oral es bajo.
WO 94/01369 describe compuestos no peptídicos
útiles como liberadores de la hormona del crecimiento. Aunque estos
compuestos son estables bajo diversos ambientes fisiológicos y
aplicables parenteralmente, intransalmente u oralmente, estos
compuestos no se han aprobado como un fármaco.
J. Chem. Soc. Perkin Trans. I,
1975-1979(1991) describe que se formaban
derivados de benzodiazocina calentando derivados de oxindol en
presencia de catalizador ácido.
Chem. Pharm. Bull., 21,
960-971(1973) describe que los derivados de
oxindol sin substituyentes en su anillo bencénico tienen efectos
analgésicos y antiinflamatorios.
GB-1.125.671 analiza derivados de
oxindol pero no menciona su utilidad como liberadores de la hormona
del crecimiento.
US 5.283.241 analiza un grupo adicional de
derivados de oxindol.
Los inventores de la presente invención han
llevado a cabo intensivamente una investigación sobre liberadores
de la hormona del crecimiento, y han encontrado que derivados de
oxindol y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos son
liberadores de la hormona del crecimiento que son aplicables como
una medicina. Así, se ha conseguido la presente invención.
Esto es, la presente invención es como sigue:
[1] Un derivado de oxindol de Fórmula I o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo:
en
donde
(R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son iguales
o diferentes y cada uno es independientemente hidrógeno, alquilo
opcionalmente substituido, alquenilo opcionalmente substituido,
alquinilo opcionalmente substituido, arilo opcionalmente
substituido, heteroarilo opcionalmente substituido, halógeno, ciano,
nitro, hidroxi, amino opcionalmente substituido, alcoxi, alcanoílo,
alcoxicarbonilo, sulfamoílo opcionalmente substituido, carbamoílo
opcionalmente substituido, alquiltio, alquilsulfinilo,
alquilsulfonilo, alquilsulfonilamino o alcanoilamino, con tal de que
la totalidad de R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} no sean
simultáneamente hidrógeno.
R^{5} es arilo opcionalmente substituido o
heteroarilo opcionalmente substituido;
Z es -O- o -NH-;
uno de W^{1} y W^{2} es hidrógeno, alquilo o
-Y-CON(R^{10})R^{11};
el otro de W^{1} y W^{2} es
n es 1, 2 ó 3; m es 0, 1, 2 ó
3;
Y es un enlace sencillo o alquileno de 1 a 3
átomos de carbono;
R^{6} y R^{7} son iguales o diferentes y cada
uno es independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente
substituido o cicloalquilo opcionalmente substituido; o R^{6} y
R^{7} se toman junto con el átomo de nitrógeno adyacente para
formar un anillo heterocíclico saturado opcionalmente
substituido;
R^{8} y R^{9} son iguales o diferentes y cada
uno es independientemente hidrógeno o alquilo opcionalmente
substituido; o R^{8} y R^{9} se toman junto con el átomo de
carbono adyacente para formar un cicloalcano opcionalmente
substituido o un anillo heterocíclico saturado opcionalmente
substituido;
R^{8} y R^{6} pueden tomarse juntos para
formar alquileno de 1 a 5 átomos de carbono, en cuyo caso R^{7} es
hidrógeno, alquilo opcionalmente substituido o cicloalquilo
opcionalmente substituido y R^{9} es hidrógeno o alquilo
opcionalmente substituido;
R^{10} y R^{11} son iguales o diferentes y
cada uno es independientemente hidrógeno o alquilo; R^{10} y
R^{11} se toman junto con el átomo de nitrógeno adyacente para
formar un anillo heterocíclico saturado opcionalmente
substituido;
distinto a los compuestos de fórmula
GB-1.125.671, según se define en la reivindicación
1.
[2] Un derivado de oxindol o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con [1] en donde
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son independientemente
hidrógeno, alquilo opcionalmente substituido por halógeno, alquenilo
opcionalmente substituido, alquinilo opcionalmente substituido,
carbamoílo opcionalmente substituido, halógeno, ciano, nitro,
alcanoílo, alcoxicarbonilo, alquilsulfinilo o alquilsulfonilo, con
tal de que la totalidad de R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} no
sean simultáneamente hidrógeno.
[3] Un derivado de oxindol o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con [1] en donde
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son independientemente
hidrógeno, trifluorometilo, carbamoílo, halógeno,
4-carbamoil-1-butinilo,
4-alquilcarbamoil-1-butinilo,
4-dialquilcarbamoil-1-butinilo,
4-morfolinocarbonil-1-butinilo,
-C\equivC-(CH_{2})_{k}-Q, en donde k
es 1 ó 2; Q es hidroxi, alquilsulfonilo, alcanoilamino,
alquilureido,
2-oxo-1-imidazolidinilo
o
2-oxo-1,3-oxazolin-3-ilo,
con tal de que la totalidad de R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4}
no sean simultáneamente hidrógeno.
[4] Un derivado de oxindol o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con [3] en donde
tanto R^{2} como R^{4} son hidrógeno.
[5] Un derivado de oxindol o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con [1] en donde
tanto R^{2} como R^{4} son hidrógeno; R^{1} es
trifluorometilo, cloro o bromo; y R^{3} es carbamoílo, halógeno,
4-carbamoil-1-butinilo,
4-alquilcarbamoil-1-butinilo,
4-dialquilcarbamoil-1-butinilo,
4-morfolinocarbonil-1-butinilo,
-C\equivC-(CH_{2})_{k}-Q, en donde k y
Q son como se definen previamente.
[6] Un derivado de oxindol o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con [1] en donde
tanto R^{2} como R^{4} son hidrógeno; R^{1} es
trifluorometilo, cloro o bromo; y R^{3} es carbamoílo.
[7] Un derivado de oxindol o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con uno cualquiera
de [1] a [6] en donde R^{5} es fenilo opcionalmente substituido o
2-naftilo opcionalmente substituido.
[8] Un derivado de oxindol o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con uno cualquiera
de [1] a [6] en donde R^{5} es fenilo opcionalmente substituido
por halógeno o halógenos y/o trifluorometilo o trifluorometilos o
2-naftilo opcionalmente substituido por halógeno o
halógenos y/o trifluorometilo o trifluorometilos.
[9] Un derivado de oxindol o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con uno cualquiera
de [1] a [8] en donde R^{6} y R^{7} son independientemente
alquilo opcionalmente substituido o cicloalquilo opcionalmente
substituido; o R^{6} y R^{7} se toman junto con el átomo de
nitrógeno adyacente para formar un anillo heterocíclico saturado
opcionalmente substituido.
[10] Un derivado de oxindol o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con uno cualquiera
de [1] a [9] en donde uno de W^{1} y W^{2} es hidrógeno o
-CONHR^{10} y el otro de W^{1} y W^{2} es
\vskip1.000000\baselineskip
en donde n, m, R^{6}, R^{7},
R^{8}, R^{9} y R^{10} son como se definen en
[1].
[11] Un derivado de oxindol o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con uno cualquiera
de [1] a [9] en donde uno de W^{1} y W^{2} es hidrógeno y el
otro de W^{1} y W^{2} es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde p es un número entero de 2
a 7; y R^{12} y R^{13} son independientemente alquilo
opcionalmente
substituido.
[12] Un derivado de oxindol o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con uno cualquiera
de [1] a [9], en donde
(1) W^{1} es hidrógeno; y W^{1}
es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(2) W^{2} es hidrógeno; y W^{1}
es
en donde p1 es un número entero de
2 a 7; p2 es un número entero de 3 a 7; y R^{12} y R^{13} son
independientemente alquilo opcionalmente
substituido.
[13] Un derivado de oxindol o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con [11] o [12] en
donde R^{12} y R^{13} son independientemente metilo o
etilo.
[14] Un isómero óptico de un derivado de oxindol
de acuerdo con uno cualquiera de [1] a [13], del que la
configuración en la posición C-3 es equivalente a la
de
(+)-1-dietilaminoetil-4-trifluorometil-6-carbamoil-3-hidroxi-3-(2-clorofenil)oxindol,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[15] Un medicamento que contiene un derivado de
oxindol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo
con uno cualquiera de [1] a [14] y un portador o diluyente
farmacéuticamente aceptable.
[16] Un derivado de oxindol o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con uno cualquiera
de [1] a [14] para usar en terapia.
[17] Uso de un derivado de oxindol o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la
reivindicación 17, para la fabricación de un medicamento que es un
liberador de hormona del crecimiento.
"Alquilo" es alquilo de 1 a 6 átomos de
carbono lineal o ramificado. Ejemplos típicos son metilo, etilo,
propilo, 1-metiletilo, butilo,
1-metilpropilo, 2-metilpropilo,
pentilo, 1-metilbutilo,
2-metilbutilo, 1-etilpropilo,
hexilo, 1-metilpentilo,
2-metilpentilo y 1-etilbutilo. Los
alquilos en "alquiltio", "alquilsulfinilo",
"alquilsulfonilo" y "alquilsulfonilamino" tienen el mismo
significado.
"Alquenilo" es alquenilo de 2 a 6 átomos de
carbono lineal o ramificado. Ejemplos típicos son vinilo,
1-propenilo, 2-propenilo,
1-butenilo, 2-butenilo,
3-butenilo y 3-pentenilo.
"Alquinilo" es alquinilo de 2 a 6 átomos de
carbono lineal o ramificado. Ejemplos típicos son etinilo,
1-propinilo, 2-propinilo,
3-butinilo y 2-pentinilo.
"Alcoxi" es alcoxi de 1 a 6 átomos de
carbono lineal o ramificado. Ejemplos típicos son metoxi, etoxi,
propoxi, 1-metiletoxi, butoxi,
1-metilpropoxi, 2-metilpropoxi,
pentoxi, 1-metilbutoxi,
2-metilbutoxi, 1-etilpropoxi,
hexoxi, 1-metilpentoxi,
2-metilpentoxi y 1-etilbutoxi. El
alcoxi en "alcoxicarbonilo" tiene el mismo significado.
"Alcanoílo" es alcanoílo de 1 a 6 átomos de
carbono lineal o ramificado. Ejemplos típicos son formilo, acetilo,
propanoílo y butanoílo. El alcanoílo en "alcanoilamino" tiene
el mismo significado.
"Alquileno de 1 a 5 átomos de carbono"
incluye alquileno de 1 a 5 átomos de carbono lineal o ramificado.
Ejemplos típicos son metileno, etileno, propileno, trimetileno,
tetrametileno, 1-metiltrimetileno,
2-metiltrimetileno, pentametileno,
1-metiltetrametileno y
2-metiltetrametileno. "Alquileno de 1 a 3 átomos
de carbono" en Y incluye alquileno de 1 a 3 átomos de carbono
lineal o ramificado. Ejemplos típicos son metileno, etileno y
trimetileno, preferiblemente metileno y etileno.
Los substituyentes del "alquilo substituido"
son halógeno, amino opcionalmente substituido, alcoxi,
alcoxicarbonilo, arilo, hidroxi, carboxi, carbamoílo opcionalmente
substituido, alcanoílo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, (grupo
heterocíclico saturado)-carbonilo, alcanoilamino,
alquilsulfonilamino, ureido opcionalmente substituido,
alcoxicarbonilamino, un grupo heterocíclico saturado opcionalmente
substituido y sulfamoílo opcionalmente substituido.
Ejemplos preferidos de alquilo substituido en
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son alquilos substituidos por
halógeno o halógenos tales como trifluorometilo, pentafluoroetilo y
2-cloroetilo.
Los substituyentes del "alquenilo
substituido" y el "alquinilo substituido" son halógeno,
amino opcionalmente substituido, alcoxi, alcoxicarbonilo, arilo,
hidroxi, carboxi, carbamoílo opcionalmente substituido, alcanoílo,
arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, (grupo heterocíclico
saturado)-carbonilo, alcanoilamino,
alquilsulfonilamino, ureido opcionalmente substituido,
alcoxicarbonilamino, un grupo heterocíclico saturado opcionalmente
substituido y sulfamoílo opcionalmente substituido.
Ejemplos preferidos de alquinilo substituido en
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son 1-alquinilo
de 3 a 6 átomos de carbono substituido por un substituyente o
substituyentes polares tales como hidroxi, alquilsulfonilamino,
alcanoilamino, alquilureido, oxo-(grupo heterocíclico saturado) (por
ejemplo,
2-oxo-1-imidazolidinilo,
2-oxo-1,3-oxazolin-3-ilo)
y carbamoílo opcionalmente substituido. Los ejemplos incluyen
4-carbamoil-1-butinilo,
4-alquilcarbamoil-1-butinilo,
4-dialquilcarbamoil-1-butinilo,
4-morfolinocarbonil-1-butinilo,
-C\equivC-(CH_{2})_{k}-Q, en donde k y
Q son como se definen previamente.
"Arilo" es arilo de 6 a 10 átomos de
carbono. Ejemplos típicos son fenilo, 1-naftilo y
2-naftilo. El arilo en "arilcarbonilo" tiene el
mismo significado.
"Heteroarilo" es heteroarilo mono- o
bi-cíclico de 5 a 7 miembros que contiene de 1 a 3
átomos de nitrógeno, azufre y/u oxígeno. Ejemplos típicos incluyen
heteroarilo monocíclico de 5 a 7 miembros que contiene de 1 a 3
átomos de nitrógeno, azufre y/u oxígeno tal como piridilo,
piridazinilo, isotiazolilo, pirrolilo, furilo, tienilo, tiazolilo,
imidazolilo, pirimidinilo, tiadiazolilo, pirazolilo, oxazolilo,
isoxazolilo, pirazinilo, isotiazolilo, triazinilo, triazolilo,
imidazolidinilo, oxadiazolilo, triazolilo, triazinilo y tetrazolilo;
heteroarilo bicíclico de 5 a 7 miembros que contiene de 1 a 3
átomos de nitrógeno, azufre y/u oxígeno tal como indolilo,
cromenilo, quinolilo, isoquinolilo, benzofuranilo, benzotienilo,
benzoxazolilo, benzotiazolilo, bencisoxazolilo, bencisotiazolilo,
benzotriazolilo y bencimidazolilo. El heteroarilo en
"heteroarilcarbonilo" tiene el mismo significado.
"Cicloalquilo" es cicloalquilo de 3 a 8
átomos de carbono. Ejemplos típicos son ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo, ciclohexilo, ciclohexilo y ciclooctilo.
"Cicloalcano" es cicloalcano de 3 a 8 átomos
de carbono. Ejemplos típicos son ciclopropano, ciclobutano,
ciclopentano, ciclohexano, cicloheptano y ciclooctano.
"Anillo heterocíclico saturado" es un anillo
heterocíclico saturado monocíclico de 5 a 7 miembros que contiene
de 1 a 3 átomos de nitrógeno, azufre y/u oxígeno. Ejemplos típicos
incluyen anillos heterocíclicos saturados monocíclicos de 5 miembros
que contienen de 1 a 3 átomos de nitrógeno, azufre y/u oxígeno,
tales como tetrahidrofurano, pirrolidina, pirazolina, tiazolidina y
oxazolidina; anillos heterocíclicos saturados monocíclicos de 6
miembros que contienen de 1 a 3 átomos de nitrógeno, azufre y/u
oxígeno, tales como piperidina, morfolina, tiamorfolina y
piperazina, anillos heterocíclicos saturados monocíclicos de 7
miembros que contienen de 1 a 3 átomos de nitrógeno, azufre y/u
oxígeno, tales como perhidroazepina.
"Grupo heterocíclico saturado" es un radical
formado retirando hidrógeno de un anillo heterocíclico saturado. El
grupo heterocíclico saturado en "(grupo heterocíclico
saturado)-carbonilo" tiene el mismo
significado.
Los substituyentes del "arilo substituido",
"fenilo substituido", "2-naftilo
substituido", "heteroarilo substituido", "cicloalquilo
substituido", "cicloalcano substituido", "anillo
heterocíclico saturado substituido" y "grupo heterocíclico
saturado substituido" se seleccionan de halógeno, arilo,
heteroarilo, alquilo opcionalmente substituido, alquenilo,
alquinilo, amino opcionalmente substituido, ciano, nitro, hidroxi,
mercapto, alcoxi, alcanoílo, alcoxicarbonilo, carboxi, sulfamoílo
opcionalmente substituido, carbamoílo opcionalmente substituido,
alquilsulfamoilamino, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo,
alquilsulfonilamino y alcanoilamino.
Los substituyentes del "anillo heterocíclico
saturado substituido" y el "grupo heterocíclico saturado
substituido" también incluyen oxo. Ejemplos del "oxo-(anillo
heterocíclico saturado)" y "oxo-(grupo heterocíclico
saturado)" incluyen oxo-(anillos o grupos heterocíclicos
saturados de 5 miembros), tales como pirrolidinona
(pirrolidinonilo), tiazolidinona (tiazolidinonilo),
2-oxo-1,3-oxazolina
(2-oxo-1,3-oxazolinilo)
y 2-oxo-imidazolidina
(2-oxo-imidazolidinilo);
oxo-(anillos o grupos heterocíclicos saturados de 6 miembros) tales
como piperidinona (piperidinonilo).
Ejemplos preferidos de substituyentes de "arilo
substituido" y "heteroarilo substituido" en R^{5} son
halógeno, alcoxi y alquilo substituido por halógeno o halógenos,
especialmente cloro, flúor, metoxi y trifluorometilo.
"Halógeno" es flúor, cloro, bromo y
yodo.
Los substituyentes de "amino substituido" se
seleccionan de alquilo opcionalmente substituido por hidroxi o
alcoxi. El amino puede estar substituido por dos
substituyentes.
Los substituyentes de "sulfamoílo
substituido", "carbamoílo substituido" y "ureido
substituido" se seleccionan de alquilo opcionalmente substituido
por hidroxi o alcoxi. El sulfamoílo, el carbamoílo y el ureido
pueden estar substituidos por dos substituyentes. Cuando el
sulfamoílo, el carbamoílo o el ureido está substituido por dos
substituyentes, los dos substituyentes pueden tomarse junto con un
átomo de nitrógeno adyacente para formar un anillo heterocíclico
saturado tal como morfolina.
El derivado de indol puede estar en la forma de
un isómero óptico puro, un isómero óptico parcialmente purificado,
un racemato, una mezcla de diastereoisómeros o similares. Isómeros
ópticos preferidos de los derivados de indol son los isómeros
ópticos de los que las configuraciones en la 3ª posición son
equivalentes a las de
(+)-1-dietilaminoetil-4-trifluorometil-6-carbamoil-3-hidroxi-3-(2-clorofenil)oxindol.
Los isómeros ópticos son distinguibles habitualmente por sus tiempos
de retención en HPLC en una Chiralpak OD™ con isopropanol/hexano
como el eluyente. El isómero óptico mencionado se eluye
habitualmente más tarde que su enantiómero.
Sales farmacéuticamente aceptables de los
derivados de oxindol incluyen sales con ácidos inorgánicos y sales
con ácidos orgánicos. Ejemplos típicos de las sales con ácidos
inorgánicos son las sales de hidrocloruro, hidrobromuro, nitrato,
sulfato y fosfato. Ejemplos típicos de las sales con ácidos
orgánicos son las sales de formiato, acetato, trifluoroacetato,
propionato, lactato, tartrato, oxalato, fumarato, maleato, citrato,
malonato, metanosulfonato y bencenosulfonato. En el caso de que los
derivados de oxindol tengan un grupo o grupos ácidos tales como
carboxilo, pueden formarse sales de los mismos con bases. Las sales
incluyen sales con bases orgánicas tales como las sales de arginina,
lisina y trimetilamonio; sales con bases inorgánicas tales como las
sales de metal alcalino (sodio, potasio, etc.), metales
alcalinotérreos (calcio, bario, etc.) y amonio. El derivado de
oxindol o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede estar
en la forma de un solvato tal como un hidrato.
El derivado de oxindol de Fórmula I puede
producirse, por ejemplo, mediante los siguientes métodos.
Método
A
en donde R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, Z, n y m son
como se definen previamente. X es cloro, bromo, yodo, metanosulfoxi
o toluenosulfoxi; M es bromuro de litio o magnesio, yoduro de
magnesio o cloruro de magnesio; W^{3} es hidrógeno, alquilo o
-Y-CON(R^{10})R^{11} en donde
R^{10} y R^{11} son como se definen
previamente.
El compuesto (4) se produce haciendo reaccionar
un derivado de isatina (2) con el compuesto (3) en presencia de una
base. La reacción puede llevarse a cabo de acuerdo con condiciones
convencionales de reacciones de alquilación en N. La base incluye un
hidruro alcalino tal como hidruro sódico, hidruro potásico y
similares; una amida alcalina tal como amida sódica, amida de litio
y similares; un alcóxido alcalino tal como
t-butóxido potásico, metóxido sódico y similares; y
similares. La cantidad de la base es habitualmente de 1 a 10
equivalentes, preferiblemente de 1,5 a 5 equivalentes, por
equivalente del derivado de isatina (2). Cuando se usa una sal del
compuesto (3), tal como el hidrocloruro y similares, los
equivalentes correspondientes de la base pueden añadirse en exceso.
La cantidad de compuesto (3) es habitualmente de 1 a 3
equivalentes, preferiblemente de 1,2 a 2 equivalentes, por
equivalente del derivado de isatina (2). El disolvente de reacción
incluye un disolvente orgánico inerte tal como tetrahidrofurano
(THF), N,N-dimetilformamida (DMF) y similares. La
temperatura de reacción puede estar en el intervalo de 0ºC hasta el
punto de ebullición del disolvente, preferiblemente en el intervalo
de temperatura ambiente a 80ºC.
El compuesto (6) se produce haciendo reaccionar
el compuesto (4) con el compuesto (5). La reacción del compuesto
(4) con el compuesto (5) puede llevarse a cabo mediante métodos
convencionales. La cantidad de compuesto (5) es habitualmente de 1 a
2 equivalentes por equivalente de compuesto (4). El disolvente de
reacción incluye éteres tales como éter dietílico, THF y similares.
La temperatura de reacción puede estar en el intervalo de -78ºC a
temperatura ambiente.
El grupo hidroxi del compuesto (6) puede
convertirse en un grupo amino, si es necesario. La cloración del
compuesto (6) con cloruro de tionilo, seguida por azidación y
reducción, proporciona la amina correspondiente. La cloración se
lleva a cabo habitualmente sin disolventes a la temperatura entre
temperatura ambiente y 50ºC. La azidación se realiza, por ejemplo,
usando azida alcalina, tal como azida sódica, en presencia de una
base tal como trietilamina, en un disolvente inerte, tal como THF y
DMF, a la temperatura entre temperatura ambiente y 80ºC. El agente
reductor incluye cloruro de estaño. El disolvente de reacción
incluye alcoholes tales como metanol y etanol. La temperatura de
reacción puede estar en el intervalo de temperatura ambiente hasta
el punto de ebullición del disolvente.
El derivado de oxindol (7) puede producirse
introduciendo alquilo o
-Y-CON(R^{10})R^{11} en donde
R^{10} y R^{11} son como se definen previamente en el compuesto
(6) o la amina correspondiente, si es necesario. La introducción de
alquilo o -Y-CON(R^{10})R^{11}
puede llevarse a cabo mediante métodos convencionales, por ejemplo,
reacción con haluro de alquilo,
X^{1}-Y-CON(R^{10})R^{11}
en donde R^{10} y R^{11} son como se definen previamente;
X^{1} es cloro, bromo, yodo, metanosulfonilo o toluenosulfonilo,
o R^{10}-NCO en donde R^{10} es como se define
previamente, en presencia o ausencia de una base. La base incluye un
hidruro alcalino, tal como hidruro sódico, hidruro potásico y
similares; una amida alcalina, tal como amida sódica, amida de
litio y similares; una base orgánica, tal como trietilamina,
etildiisopropilamina y similares. La cantidad de la base es
habitualmente de 1 a 10 equivalentes por equivalente de compuesto
(6) o la amina correspondiente. La cantidad del haluro de alquilo,
X^{1}-Y-CON(R^{10})R^{11}
o R^{10}-NCO, es habitualmente de 1 a 10
equivalentes por equivalente de compuesto (6) o la amina
correspondiente. El disolvente de reacción incluye disolventes
inertes tales como THF, DMF y similares. La temperatura de reacción
puede estar en el intervalo de 0ºC hasta el punto de ebullición del
disolvente, preferiblemente en el intervalo de temperatura ambiente
a 80ºC.
Método
B
en donde R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, n, m, X, M y
W^{3} son como se definen
previamente.
El compuesto (8) se produce haciendo reaccionar
el derivado de isatina (2) y el compuesto (5) mediante el mismo
método que en la reacción del compuesto (4) con el compuesto (5).
El grupo hidroxilo del compuesto (8) puede convertirse en un grupo
amino mediante el mismo método que en la conversión del grupo
hidroxilo del compuesto (6). A continuación, los derivados de
oxindol (7) y (9) pueden producirse haciendo reaccionar el
compuesto (8) con el compuesto (3) mediante el mismo método que en
la reacción del derivado de isatina (2) con el compuesto (3),
seguido por la introducción de alquilo o
-Y-CON(R^{10})R^{11} en donde
R^{10} y R^{11} son como se definen previamente, si es
necesario. Esta reacción produce normalmente el derivado de oxindol
(9) de forma principal.
El derivado de isatina (2) puede prepararse, por
ejemplo, como sigue.
en donde R^{1}, R^{2}, R^{3}
y R^{4} son como se definen
previamente.
El derivado de isatina (2) puede prepararse de
acuerdo con el método de Sandmeyer ((Org. Sinth., Coll. Vol. I,
321(1941)). El derivado de isatina (2) se prepara haciendo
reaccionar el derivado de anilina (10) con hidrato de cloral e
hidroxilamina en agua bajo reflujo para dar el compuesto (11),
seguido por tratar el compuesto con ácido y a continuación con
agua. El ácido incluye ácido sulfúrico concentrado, ácido
polifosfórico y similares. El ácido puede usarse preferiblemente
como un disolvente. La temperatura en el tratamiento con ácido
puede estar en el intervalo de 50 a 100ºC. El tratamiento con agua
se realiza añadiendo la mezcla de reacción a agua. La temperatura
del tratamiento con agua está preferiblemente en el intervalo de
0ºC hasta temperatura ambiente. Puede usarse hielo en lugar de
agua, debido a que el tratamiento forma gran cantidad de calor.
El derivado de isatina (2) se prepara haciendo
reaccionar derivados de anilina (10) con cloruro de oxalilo,
seguido por reacción intramolecular de
Friedel-Crafts. Estas dos reacciones también pueden
realizarse de una sola vez en el mismo recipiente. El disolvente de
reacción incluye disolventes halogenados tales como cloruro de
metileno, 1,2-dicloroetano y similares. La reacción
puede llevarse a cabo sin disolventes. En la reacción de
Friedel-Craft, puede añadirse un ácido de Lewis. El
ácido de Lewis incluye cloruro de aluminio y similares.
en donde R^{1}, R^{2}, R^{3}
y R^{4} son como se definen previamente; R^{14} y R^{15} son
independientemente
alquilo.
El derivado de isatina (2) puede prepararse de
acuerdo con el método de Gassman (J. Am. Chem. Soc., 96,
5508(1974)). El compuesto (12) se prepara mediante la
cloración del derivado de anilina (10) seguido por añadir el
compuesto: R^{14}SCH_{2}CO_{2}R^{15} y a continuación una
base. El disolvente de reacción incluye disolventes halogenados
tales como cloruro de metileno, 1,2-dicloroetano y
similares. El agente de cloración incluye cloruro de sulfurilo,
cloruro de t-butoxi y similares. La temperatura de
la cloración y la adición de compuesto:
R^{14}SCH_{2}CO_{2}R^{15} puede estar en el intervalo de -20
a -78ºC. La base incluye bases orgánicas tales como trietilamina y
similares. La adición de una base puede llevarse a cabo calentando
la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y manteniendo la
mezcla a la temperatura.
El compuesto (13) se produce tratando el
compuesto (12) con un ácido. El ácido incluye ácido clorhídrico,
ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico y similares. La temperatura
de reacción puede ser temperatura ambiente. Esta reacción puede
llevarse a cabo en el mismo recipiente de la reacción previa,
sucesivamente.
El compuesto (2) se produce mediante la oxidación
del compuesto (13). El agente oxidante incluye óxido de
cobre(II) y similares. La temperatura de reacción puede
estar en el intervalo de temperatura ambiente hasta la temperatura
de ebullición del disolvente. El disolvente de reacción incluye un
disolvente orgánico inerte tal como acetona, acetonitrilo y
similares.
en donde R^{1}, R^{2}, R^{3}
y R^{4} son como se definen previamente; R^{15} y R^{16} son
independientemente
alquilo.
El derivado de isatina (2) puede prepararse
mediante la reacción de Reisert. Por ejemplo, la reacción de
Reisert de nitrotolueno (14) con oxalato de dialquilo en presencia
de alcóxido metálico en un disolvente alcohólico proporciona el
cetoéster (15) (J. Am. Chem. Soc., 78, 221 (1956)).
Combinaciones adecuadas del oxalato de dialquilo, el alcóxido
metálico y el disolvente alcohólico son oxalato de
dimetilo-metóxido sódico-metanol,
oxalato de dimetilo-metóxido
potásico-metanol y oxalato de
dimetilo-etóxido sódico-etanol.
Tratar el cetoéster (15) con peróxido de hidrógeno acuoso en
presencia de ácido tal como ácido perclórico (J. Org. Chem.,
16, 1785 (1951)) seguido por metilación usando
metanol-cloruro de hidrógeno o cloruro de tionilo
proporciona el éster (16). La reducción del grupo nitro con Fe-ácido
acético, tricloruro de titanio acuoso o cloruro de
estaño(II) forma el oxindol (17) (Synthesis, 1993,
51). Las dos etapas de conversión del oxindol (17) en la isatina (2)
se efectúan tratando tribromuro de piridinio seguido por hidrólisis
usando ácido tal como bromuro de hidrógeno (Tetrahedron Lett.,
39, 7679 (1998)).
En las reacciones previas, los grupos funcionales
en cada compuesto pueden protegerse si es necesario. Los grupos
protectores incluyen los grupos protectores bien conocidos
(Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene, A
Wiley-Interscience Publication (1981) etc.) y
similares.
El derivado de oxindol (1) producido de acuerdo
con los métodos previos puede ser una mezcla de isómeros. En ese
caso, cada isómero puede aislarse mediante un método adecuado tal
como cromatografía en sílice y similares, en la fase final o una
fase intermedia.
Los isómeros ópticos del derivado de oxindol (1)
pueden obtenerse mediante métodos de resolución óptica
convencionales tales como la recristalización de las sales del
mismo con un ácido óptico tal como ácido tartárico y similares.
El profármaco del derivado de oxindol (1) puede
obtenerse mediante métodos convencionales (como los descritos en
Chemistry and Industry, 1980, 435; Advanced Drug Discovery
Reviews 3, 39(1989)).
La sal farmacéuticamente aceptable del derivado
de oxindol (1) o un profármaco del mismo puede formarse mezclando
el derivado de oxindol (1) o un profármaco del mismo con un ácido
farmacéuticamente aceptable tal como cloruro de hidrógeno, ácido
cítrico, ácido metanosulfónico y similares, en un disolvente tal
como agua, metanol, etanol, acetona y similares.
Ejemplos específicamente preferidos de los
derivados de oxindol son:
1-(2-Dietilaminoetil)-4-trifluorometil-6-carbamoil-3-hidroxi-3-(2-cloro-3-piridil)oxindol,
1-(2-Dietilaminoetil)-4-trifluorometil-6-carbamoil-3-hidroxi-3-(2-cloro-3-tienil)oxindol,
1-(2-Dietilaminoetil)-4-trifluorometil-6-carbamoil-3-hidroxi-3-(5-indolil)oxindol,
1-(2-Dietilaminoetil)-4-trifluorometil-6-[3-(3-metil-2-oxo-1-imidazolidinil)-1-propinil]-3-hidroxi-3-(2-clorofenil)oxindol,
1-(2-Dietilaminoetil)-4-trifluorometil-6-[4-(3-metil-2-oxo-1-imidazolidinil)-1-butinil]-3-hidroxi-3-(2-clorofe-
nil)oxindol,
nil)oxindol,
1-(2-Dietilaminoetil)-4-trifluorometil-6-[4-dimetilcarbamoil-1-butinil]-3-hidroxi-3-(2-clorofenil)oxindol,
1-(2-Dietilaminoetil)-4-trifluorometil-6-[5-dimetilcarbamoil-1-pentinil]-3-hidroxi-3-(2-clorofenil)oxindol,
1-(2-Dietilaminoetil)-4-trifluorometil-6-dimetilcarbamoiletinil-3-hidroxi-3-(2-clorofenil)oxindol,
1-(2-Dietilaminoetil)-4-trifluorometil-6-carbamoiletinil-3-hidroxi-3-(2-cloro-4-bromofenil)oxindol,
1-(2-Dietilaminoetil)-4-trifluorometil-6-(2-carbamoiletenil)-3-hidroxi-3-(2-cloro-4-bromofenil)oxindol,
1-(2-Dietilaminoetil)-4-trifluorometil-6-(2-carbamoiletil)-3-hidroxi-3-(2-cloro-4-bromofenil)oxindol,
1-(2-Dietilaminoetil)-4-trifluorometil-6-(4-amino-1-butinil)-3-hidroxi-3-(2-clorofenil)oxindol,
1-(2-Dietilaminoetil)-4-trifluorometil-6-(4-acetamino-1-butinil)-3-hidroxi-3-(2-clorofenil)oxindol,
1-(2-Dietilaminoetil)-4-trifluorometil-6-(5-carboxi-1-pentinil)-3-hidroxi-3-(2-clorofenil)oxindol,
1-(2-Dietilaminoetil)-4-trifluorometil-6-sulfamoil-3-hidroxi-3-(2-clorofenil)oxindol,
1-(2-Dietilaminoetil)-4-trifluorometil-6-metilsulfamoil-3-hidroxi-3-(2-clorofenil)oxindol,
1-(2-Dietilaminoetil)-4-trifluorometil-6-dimetilsulfamoil-3-hidroxi-3-(2-clorofenil)oxindol,
1-(2-Dietilaminoetil)-4-trifluorometil-6-(4-sulfamoil-1-butinil)-3-hidroxi-3-(2-clorofenil)oxindol,
1-(2-Dietilaminoetil)-4-trifluorometil-6-carbamoil-3-hidroxi-3-(1-aftil)oxindol,
1-(2-Dietilaminoetil)-4-trifluorometil-7-carbamoil-3-hidroxi-3-(2-clorofenil)oxindol,
1-(2-Dietilaminoetil)-6-carbanoil-3-hidroxi-3-(2-clorofenil)oxindol,
1-(2-Dietilaminoetil)-4-metil-6-carbamoil-3-hidroxi-3-(2-clorofenil)oxindol,
1-(2-Dietilaminoetil)-4-metoxi-6-carbamoil-3-hidroxi-3-(2-clorofenil)oxindol,
1-(2-Dietilaminoetil)-4-fluoro-6-carbamoil-3-hidroxi-3-(2-clorofenil)oxindol,
1-(2-Dietilaminoetil)-4-ciano-6-carbamoil-3-hidroxi-3-(2-clorofenil)oxindol,
1-(2-Dietilaminoetil)-4-hidroxi-6-carbamoil-3-hidroxi-3-(2-clorofenil)oxindol,
1-(2-Dietilaminoetil)-5-trifluorometil-6-carbamoil-3-hidroxi-3-(2-clorofenil)oxindol,
1-(2-Dietilaminoetil)-5-cloro-6-carbamoil-3-hidroxi-3-(2-clorofenil)oxindol,
1-(2-Dietilaminoetil)-4-trifluorometil-5-cloro-6-carbamoil-3-hidroxi-3-(2-clorofenil)oxindol,
1-(2-(2-Piperidinil)etil-4-trifluorometil-6-carbamoil-3-hidroxi-3-(2-clorofenil)oxindol,
1-(2-(2-Pirrolidinil)etil)-4-trifluorometil-6-carbamoil-3-hidroxi-3-(2-clorofenil)oxindol,
1-(2-(N-metil-2-pirrolidinil)etil)-4-trifluorometil-6-carbamoil-3-hidroxi-3-(2-clorofenil)oxindol,
1-(2-Piperidinilmetil)-4-trifluorometil-6-carbamoil-3-hidroxi-3-(2-clorofenil)oxindol,
1-(3-Amino-3-metilbutil)-4-trifluorometil-6-carbamoil-3-hidroxi-3-(2-clorofenil)oxindol,
1-(3-Aminobutil)-4-trifluorometil-6-carbamoil-3-hidroxi-3-(2-clorofenil)oxindol,
1-(4-Dimetilamino-3,3-dimetilbutil)-4-trifluorometil-6-carbamoil-3-hidroxi-3-(2-clorofenil)oxindol,
1-(2-Dietilaminoetil)-4-trifluorometil-6-carbamoil-3-hidroxi-3-(2,3-diclorofenil)oxindol,
1-(2-Dietilaminoetil)-4-trifluorometil-6-carbamoil-3-hidroxi-3-(2-cloro-4-metoxifenil)oxindol,
1-(2-Dietilaminoetil)-4-trifluorometil-6-carbamoil-3-hidroxi-3-(2-cloro-4-bromofenil)oxindol,
y
1-(2-Dietilaminoetil)-4-trifluorometil-6-carbamoil-3-hidroxi-3-(2,3,4-triclorofenil)oxindol.
Los derivados de oxindol de la presente invención
tienen efectos y una utilización similares a los de la hormona del
crecimiento, debido a que los derivados de oxindol pueden estimular
la liberación de hormona del crecimiento desde la pituitaria.
Ejemplos de los efectos y la utilización de la hormona del
crecimiento son como sigue:
- estimulación de la liberación de hormona del crecimiento en la tercera edad; tratamiento de adultos deficientes en hormona del crecimiento; prevención de efectos secundarios catabólicos de los glucocorticoides; prevención y tratamiento de la osteoporosis; estimulación del sistema inmunitario; aceleración de la curación de heridas; aceleración de la reparación de fracturas óseas; tratamiento del retardo del crecimiento; tratamiento de fallo o insuficiencia renal agudos o crónicos; tratamiento de estatura corta fisiológica incluyendo niños deficientes en hormona del crecimiento y estatura corta asociada con una enfermedad crónica; tratamiento de la obesidad y retardo del crecimiento asociado con la obesidad; tratamiento de retardo del crecimiento asociado con el síndrome de Prader-Willi y el síndrome de Turner; aceleración de la recuperación y reducción de la hospitalización de pacientes quemados o después de cirugía principal tal como cirugía gastrointestinal; tratamiento del retardo del crecimiento intrauterino, displasia esquelética, hipercortisolismo y síndrome de Cushing; inducción de la liberación de hormona del crecimiento pulsatoria; substitución de hormona del crecimiento en pacientes estresados; tratamiento de osteocondrodisplasias, síndrome de Noonan, esquizofrenia, depresiones, enfermedad de Alzheimer, curación de heridas retardada y privación psicosocial; tratamiento de la disfunción pulmonar y dependencia ventilatoria; atenuación de respuestas catabólicas proteínicas después de cirugía principal; tratamiento de síndromes de malabsorción; reducción de caquexia y pérdida de proteínas debido a enfermedad crónica tal como cáncer o SIDA; aceleración de ganancia de peso y acrecentamiento proteínico en pacientes con TPN (nutrición parenteral total); tratamiento de hiperinsulinemia incluyendo nesidioblastosis; tratamiento adyuvante de la inducción de la ovulación y para prevenir y tratar úlceras gástricas y duodenales; estimulación del desarrollo tímico; prevención de la decadencia de la función tímica relacionada con la edad; terapia adyuvante para pacientes con hemodiálisis crónica; tratamiento de pacientes inmunosuprimidos; potenciación de la respuesta de anticuerpos después de la vacunación; mejora en la resistencia muscular y la movilidad en personas de la tercera edad delicadas; mantenimiento del grosor de la piel, homeostasis metabólica, homeostasis renal en personas de la tercera edad delicadas; estimulación de osteoblastos, remodelación ósea y crecimiento de cartílagos en personas de la tercera edad delicadas; tratamiento de enfermedades neurológicas tales como neuropatía periférica inducida por fármacos, síndrome de Guillian-Barre, esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple, accidentes cerebrovasculares y enfermedades de desmielinización; estimulación del sistema inmunitario en animales de compañía; tratamiento de trastornos de la edad en animales de compañía; promoción del crecimiento en ganado; estimulación del crecimiento de lana en ovejas; y similares.
En particular, los derivados de oxindol son
útiles para tratar trastornos médicos resultantes de una
deficiencia en la hormona del crecimiento.
Los derivados de oxindol de la presente invención
pueden aplicarse no solo a seres humanos sino también a diversos
mamíferos no humanos tales como ratones, ratas, perros, vacas,
caballos, cabras, ovejas, conejos, cerdos y similares.
El derivado de oxindol de la presente invención
puede administrarse oralmente o parenteralmente
(intramuscularmente, intravenosamente, subcutáneamente,
percutáneamente, intransalmente, mediante supositorio, mediante
gotas oculares, mediante inyección en el cerebro). Formas
farmacéuticas incluyen formas generalmente aceptables, por ejemplo
polvos, gránulos, gránulos finos, tabletas, cápsulas, píldoras,
jarabes, suspensiones, inyecciones tales como soluciones,
emulsiones, supositorios para administración a través del recto,
preparaciones dérmicas (pomadas, cremas, lociones, etc.) y
similares.
Estas composiciones pueden prepararse mediante
los métodos convencionales usando portadores o diluyentes
convencionales. Las composiciones sólidas tales como tabletas
pueden prepararse mezclando el compuesto activo con portadores o
excipientes convencionales farmacéuticamente aceptables tales como
lactosa, sacarosa, almidón de maíz o similares; aglutinantes tales
como hidroxipropilcelulosa, polivinilpirrolidona,
hidroxipropilmetilcelulosa o similares, agentes desintegrantes
tales como carboximetilcelulosa sódica, glicolato sódico de almidón
o similares; lubricantes tales como ácido esteárico, estearato
magnésico o similares; o conservantes o similares. Para la
administración parenteral, tal como soluciones y suspensiones, el
compuesto activo puede disolverse o suspenderse en un portador o
diluyente fisiológicamente aceptable tal como agua, solución salina,
aceite, solución de dextrosa o similares, que puede contener
agentes auxiliares tales como ajustadores del pH, tampones,
estabilizantes, solubilizantes, emulsionantes, sales para influir en
la presión osmótica y similares, si se desea.
La dosis y la frecuencia para la administración
del derivado de oxindol o un profármaco del mismo o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo varía generalmente dependiendo
de la especie que ha de ser curada, la ruta de administración, la
gravedad de los síntomas, el peso corporal y similares. El derivado
de oxindol, un profármaco del mismo y una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo se administran habitualmente a un adulto (peso
corporal: 60 kg) en una dosis de aproximadamente 1 mg a
aproximadamente 1 g, preferiblemente de aproximadamente 1 mg a
aproximadamente 200 mg, más preferiblemente de aproximadamente 5 mg
a aproximadamente 50 mg al día en una porción o varias porciones.
También pueden administrarse una vez al día en de 2 días a 1 semana.
No se observaron efectos tóxicos a dosis terapéuticas.
La presente invención se describirá con detalle a
continuación, refiriéndose a Ejemplos de Referencia y Ejemplos, que
no son limitativos de la presente invención.
Ejemplo de referencia
1
Se añadieron sucesivamente sulfato sódico (17,55
g, 4,0 equivalentes), una solución caliente (alrededor de 80ºC) de
3,5-dicloroanilina (10,0 g, 61,5 mmol) en H_{2}O
(50 ml) y HCl al 37% (6,1 ml) y una solución de hidrocloruro de
hidroxilamina (16,3 g, 2,8 equivalentes) en H_{2}O (75 ml) con
agitación rápida a una solución de monohidrato de
tricloroacetaldehído (13,25 g, 1,3 equivalentes) en H_{2}O (150
ml). Una vez que la adición era completa, la mezcla de reacción se
calentó a reflujo durante 2 min y a continuación se dejó enfriar
hasta temperatura ambiente. El precipitado marrón claro resultante
se filtró, se lavó con H_{2}O (200 ml) y a continuación se secó
para dar la isonitrosoacetalinida en bruto (20,13 g).
El producto previo (20,13 g) se añadió en
porciones a ácido sulfúrico concentrado (72 ml) agitado
rápidamente, a tal velocidad que se mantenía la temperatura de
reacción de 50ºC a 70ºC. La solución resultante se agitó a 80ºC
durante 10 min, después de lo cual la mezcla se dejó enfriar hasta
temperatura ambiente. La mezcla enfriada se vertió cuidadosamente
sobre hielo (alrededor de 300 g). La mezcla de hielo se dejó
reposar durante 1 hora. El precipitado naranja formado se filtró, se
lavó con H_{2}O (300 ml) y a continuación se secó para dar
4,6-dicloroisatina.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}, 270
MHz) d 11,34 (s ancho, 1H), 7,25 (d, J=1,6 Hz, 1H), 6,89 (d, J=1,6
Hz, 1H).
Ejemplo de referencia
2
Este compuesto (2,5:1) se preparó mediante el
mismo método que se describe en el Ejemplo de Referencia 1, usando
3-bromoanilina en lugar de
3,5-dicloroanilina.
4-Bromoisatina:
- ^{1}H NMR (CDCl_{3}, 270 MHz) \delta 11,17 (s ancho, 1H), 7,46 (dd, J=8,0, 8,0 Hz, 1H), 7,22 (dd, J=0,7, 8,0 Hz, 1H), 6,89 (dd, J=0,7, 8,0 Hz, 1H).
6-Bromoisatina:
- ^{1}H NMR (CDCl_{3}, 270 MHz) \delta 11,10 (s ancho, 1H), 7,47 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,26 (dd, J=1,7 y 7,9 Hz, 1H), 7,08 (d, J=1,7 Hz, 1H).
Ejemplo de referencia
3
Este compuesto se preparó mediante el mismo
método que se describe en el Ejemplo de Referencia 1, usando
2-bromoanilina en lugar de
3,5-dicloroanilina.
^{1}H NMR (CDCl_{3}, 270 MHz) \delta 7,94
(s ancho, 1H), 7,71 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,59 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,06
(dd, J=7,9 y 7,9 Hz, 1H).
Ejemplo de referencia
4
Este compuesto se preparó mediante el mismo
método que se describe en el Ejemplo de Referencia 1, usando
3,5-dimetilanilina en lugar de
3,5-dicloroanilina.
^{1}H NMR (CDCl_{3}, 270 MHz) \delta 7,72
(s ancho, 1H), 6,69 (s, 1H), 6,51 (s, 1H), 2,53 (s, 3H), 2,36 (s,
3H).
Ejemplo de referencia
5
Este mezcla (2:4:1) se preparó mediante el mismo
método que se describe en el Ejemplo de Referencia 1, usando
3-cloro-5-yodoanilina
(J. Med. Chem., 1991, 34, 1243) en lugar de
3,5-dicloroanilina.
4-Yodo-6-cloroisatina:
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}, 270
MHz) \delta 11,17 (s ancho, 1H), 7,57 (m ancho, 1H), 6,94 (m
ancho, 1H).
4-Cloro-6-yodoisatina:
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}, 270
MHz) \delta 11,25 (s ancho, 1H), 7,53 (m ancho, 1H), 7,20 (m
ancho, 1H).
Ejemplo de referencia
6
Se añadió cloruro de sulfurilo (1,2 equivalentes)
a -78ºC a una solución de 3-trifluoroanilina (3,29
g, 10 mmol) en diclorometano (10 ml). La solución de reacción se
agitó durante 30 min. Se añadió a continuación a la mezcla
metiltioacetato de etilo (1,2 equivalentes) y la agitación se
continuó durante 2 horas más, a -78ºC. Se añadió a continuación
trietilamina (7 ml). A continuación, la mezcla se dejó calentar
hasta temperatura ambiente. Se añadió a la mezcla una cantidad en
exceso de HCl 1N y la mezcla se agitó durante la noche. La fase
orgánica se separó, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró. La
purificación se llevó a cabo mediante cromatografía en gel de sílice
(hexano/acetato de etilo 3:1) para dar
3-metiltio-4-trifluorometiloxindol.
^{1}H NMR (CDCl_{3}, 270 MHz) \delta 8,35
(s ancho, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,14 (s, 1H), 4,32 (1H,
s), 2,07 (s, 3H).
Se añadieron cloruro de cobre(II) (1,5
equivalentes) y óxido de cobre (1,5 equivalentes) a una solución de
3-metiltio-4-trifluorometiloxindol
(1 mmol) en acetona (6 ml). La mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 3 horas. Se añadió a la mezcla resultante HCl 1N,
seguido por acetato de etilo. La fase de acetato de etilo se
separó, se lavó adicionalmente con ácido clorhídrico 1N y salmuera
y a continuación se secó sobre MgSO_{4} anhidro. Después de la
filtración, el disolvente se evaporó para dar
4-trifluorometilisatina cuantitativamente.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}, 270
MHz) \delta 8,61 (s ancho, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,17
(d, 1H).
Ejemplo de referencia
7
La mezcla de 4-cloroisatina y
6-cloroisatina (1:1) se preparó mediante el mismo
método que se describe en el Ejemplo de Referencia 1, usando
3-cloroanilina en lugar de
3,5-dicloroanilina.
4-Cloroisatina:
- ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 11,2 (1H, s), 7,55 (1H, J=8 Hz, t), 7,06 (1H, J=0,5, 8,0 Hz, dd), 6,85 (1H, J=0,5, 8,0 Hz, dd).
6-Cloroisatina:
- ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 11,2 (1H, s), 7,53 (1H, J=8,0 Hz, d), 7,11 (1H, J=2,0, 8,0 Hz, dd), 6,94 (1H, J=2,0 Hz, d).
La mezcla de 4-cloroisatina y
6-cloroisatina (1:1, 1,03 g, 5,67 mmol) y
N-bromosuccinimida (1,23 g, 6,91 mmol) se disolvió
en DMF (10 ml) y la mezcla se agitó a 60ºC durante 3 horas y a
continuación se enfrió hasta temperatura ambiente. Se añadió a la
mezcla de reacción NaHCO_{3} acuoso saturado y la mezcla se
extrajo con una mezcla de tolueno y acetato de etilo (1:1). La fase
orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre MgSO_{4} anhidro
para dar la mezcla del título (1:1).
5-Bromo-4-cloroistaina:
- ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}, 270 MHz) \delta 11,3 (1H, s), 7,90 (1H, J=8,5 Hz, d), 6,82 (1H, J=8,5 Hz, d).
5-Bromo-6-cloroisatina:
- ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}, 270 MHz) \delta 11,3 (1H, s), 7,88 (1H, s), 7,13 (1H, s).
Ejemplo de referencia
8
Se añadió con agitación NaH al 60% (1,67 g, 10,2
mmol) al compuesto del Ejemplo de Referencia 1 (1,00 g, 4,63 mmol)
en DMF (10 ml), seguido por hidrocloruro de cloruro de
2-dietilaminoetilo (876,4 mg, 5,09 mmol). La mezcla
se agitó a 60ºC durante 9 horas, después de lo cual la mezcla de
reacción se enfrió hasta temperatura ambiente. Se añadió a
continuación agua y la mezcla se extrajo con una mezcla de tolueno
y acetato de etilo (1:1). La fase orgánica se lavó con salmuera y a
continuación se secó sobre MgSO_{4}. Después de la concentración,
se llevó a cabo purificación mediante cromatografía en gel de
sílice (acetato de etilo) para dar el compuesto del título.
^{1}H NMR (CDCl_{3}, 270 MHz) \delta 7,05
(d, J=1,5 Hz, 1H), 6,91 (d, J=1,5 Hz, 1H), 3,77 (t, J=6 Hz, 2H),
2,68 (t, J=6 Hz, 2H), 2,54 (q, J=7 Hz, 4H), 0,97 (t, J=7 Hz,
6H).
Ejemplo de referencia
9
Este compuesto se preparó mediante el mismo
método que se describe en el Ejemplo de Referencia 8, usando
hidrocloruro de cloruro de 2-diisopropilaminoetilo
en lugar de hidrocloruro de cloruro de
2-dietilaminoetilo.
^{1}H NMR (CDCl_{3}, 270 MHz) \delta 7,04
(d, J=1,3 Hz, 1H), 6,87 (s, 1H), 3,69 (t, J=6,6 Hz, 2H), 3,03 (hep,
J=6,6 Hz, 2H), 2,70 (t, J=6,3 Hz, 2H), 0,96 (d, J=6,3 Hz, 12H).
\newpage
Ejemplo de referencia
10
Estos compuestos se prepararon mediante el mismo
método que se describe en el Ejemplo de Referencia 8, usando la
mezcla del Ejemplo de Referencia 2 (2,5:1) en lugar del compuesto
del Ejemplo de Referencia 1. La separación de la
1-(2-dietilaminoetil)-4-bromoisatina
y la
1-(2-dietilaminoetil)-6-bromoisatina
se llevó a cabo mediante cromatografía en gel de sílice
(hexano:acetato de etilo, gradiente de 1:1 a 0:1).
^{1}H NMR (CDCl_{3}, 270 MHz) \delta 7,44
(d, J=7,7 Hz, 1H), 7,25 (dd, J=1,5, 7,7 Hz, 1H), 7,17 (d, J=1,5 Hz,
1H), 3,77 (t, J=6,6 Hz, 2H), 2,69 (t, J=6,6 Hz, 2H), 2,55 (q, J=7,1
Hz, 4H), 0,97 (t, J=7,1 Hz, 6H).
1-(2-Dietilaminoetil)-6-bromoisatina:
- ^{1}H NMR (CDCl_{3}, 270 MHz) \delta 7,39 (dd, J=7,8, 7,8 Hz, 1H), 7,23 (d, J=7,8 Hz, 1H), 6,90 (d, J=7,8 Hz, 1H), 3,80 (t, J=6,8 Hz, 2H), 2,68 (t, J=6,8 Hz, 2H), 2,56 (q, J=7,1 Hz, 4H), 0,97 (t, J=7,1 Hz, 6H).
Ejemplo de referencia
11
Este compuesto se preparó mediante el mismo
método que se describe en el Ejemplo de Referencia 8, usando
hidrocloruro de cloruro de 3-dimetilaminoetilo en
lugar de hidrocloruro de cloruro de
2-dietilaminoetilo y usando la mezcla del Ejemplo de
Referencia 2 (2,5:1) en lugar del compuesto del Ejemplo de
Referencia 1. La purificación se llevó a cabo mediante cromatografía
en gel de sílice (hexano:acetato de etilo, gradiente 1:1 a
0,1:1).
^{1}H NMR (CDCl_{3}, 270 MHz) \delta 7,40
(dd, J=6,9, 7,9 Hz, 1H), 7,24 (d, J=7,9 Hz, 1H), 6,89 (d, J=7,9 Hz,
1H), 3,83 (t, J=6,8 Hz, 2H), 2,57 (t, 2H, J=6,8 Hz, 2H), 2,29 (s,
6H).
Ejemplo de referencia
12
Este compuesto se preparó mediante el mismo
método que se describe en el Ejemplo de Referencia 8, usando
hidrocloruro de cloruro de 3-dimetilaminopropilo en
lugar de hidrocloruro de cloruro de
2-dietilaminoetilo y usando la mezcla del Ejemplo de
Referencia 2 (2,5:1) en lugar del compuesto del Ejemplo de
Referencia 1. La purificación se llevó a cabo mediante cromatografía
en gel de sílice (hexano:acetato de etilo, gradiente de 1:1 a
0,1:1).
^{1}H NMR (CDCl_{3}, 270 MHz) \delta 7,39
(dd, J=7,8, 7,8 Hz, 1H), 7,23 (d, J=7,8 Hz, 1H), 6,97 (d, J=7,8 Hz,
1H), 3,81 (t, J=6,8 Hz, 2H), 2,33 (t, J=6,8 Hz, 2H), 2,18 (s, 6H),
1,84 (dt, J=6,8, 6,8 Hz, 2H).
Ejemplo de referencia
13
Este compuesto se preparó mediante el mismo
método que se describe en el Ejemplo de Referencia 8, usando el
compuesto del Ejemplo de Referencia 3 en lugar del compuesto del
Ejemplo de Referencia 1.
^{1}H NMR (CDCl_{3}, 270 MHz) \delta 7,70
(dd, J=1,3, 8,2 Hz, 1H), 7,58 (dd, J=1,3, 7,3 Hz, 1H), 6,98 (dd,
J=7,3, 8,2 Hz, 1H), 4,27 (t, J=6,8 Hz, 2H), 2,69 (t, J=6,8 Hz, 2H),
2,51 (q, J=7,1 Hz, 4H), 0,89 (t, J=7,1 Hz, 6H).
Ejemplo de referencia
14
Este compuesto se preparó mediante el mismo
método que se describe en el Ejemplo de Referencia 8, usando
5-bromoisatina en lugar del compuesto del Ejemplo
de Referencia 1.
^{1}H NMR (CDCl_{3}, 270 MHz) \delta 7,69
(d, J=2 Hz, 1H), 7,69 (dd, J=9, 2 Hz, 1H), 6,88 (d, J=9 Hz, 1H),
3,78 (t, J=6,5 Hz, 2H), 2,68 (t, J=6,5 Hz, 2H), 2,55 (q, J=7 Hz,
4H), 0,96 (t, J=7 Hz, 6H).
Ejemplo de referencia
15
Este compuesto se preparó mediante el mismo
método que se describe en el Ejemplo de Referencia 8, usando
5-cloroisatina en lugar del compuesto del Ejemplo
de Referencia 1.
^{1}H NMR (CDCl_{3}, 270 MHz) \delta 7,55
(d, J=2 Hz, 1H), 7,54 (dd, J=9, 2 Hz, 1H), 6,92 (d, J=9 Hz, 1H),
3,79 (t, J=7 Hz, 2H), 2,69 (t, J=7 Hz, 2H), 2,55 (q, J=7 Hz, 4H),
0,97 (t, J=7 Hz, 6H).
Ejemplo de referencia
16
Este compuesto se preparó mediante el mismo
método que se describe en el Ejemplo de Referencia 8, usando
hidrocloruro de cloruro de 3-dietilaminopropilo en
lugar de hidrocloruro de cloruro de
2-dietilaminoetilo y usando
5-cloroisatina en lugar del compuesto del Ejemplo
de Referencia 1.
Ejemplo de referencia
17
Este compuesto se preparó mediante el mismo
método que se describe en el Ejemplo de Referencia 8, usando el
compuesto del Ejemplo de Referencia 4 en lugar del compuesto del
Ejemplo de Referencia 1.
^{1}H NMR (CDCl_{3}, 270 MHz) \delta 6,67
(s, 1H), 6,54 (s, 1H), 3,76 (t, J=7,0 Hz, 2H), 2,68 (t, J=7,0 Hz,
2H), 2,58 (q, J=7,1 Hz, 4H), 2,52 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 1,00 (t,
J=7,1 Hz, 6H).
Ejemplo de referencia
18
Esta mezcla (3:1) se preparó mediante el mismo
método que se describe en el Ejemplo de Referencia 8, usando la
mezcla del Ejemplo de Referencia 5 en lugar del compuesto del
Ejemplo de Referencia 1.
1-(2-Dietilaminoetil)-4-yodo-6-cloroisatina:
- ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}, 270 MHz) \delta 7,53 (d, J=1,5 Hz, 1H), 6,99 (d, J=1,5 Hz, 1H), 3,77 (t, J=6,4 Hz, 2H), 2,67 (t, J=6,4 Hz, 2H), 2,55 (q, J=7,1 Hz, 4H), 0,97 (t, J=7,1 Hz, 6H).
1-(2-Dietilaminoetil)-6-yodo-4-cloroisatina:
- ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}, 270 MHz) \delta 7,46 (s, 1H), 7,30 (s, 1H), 3,77 (t, J=6,4 Hz, 2H), 2,67 (t, J=6,4 Hz, 2H), 2,55 (q, J=7,1 Hz, 4H), 0,97 (t, J=7,1 Hz, 6H).
Ejemplo de referencia
19
Este compuesto se preparó mediante el mismo
método que se describe en el Ejemplo de Referencia 8, usando el
compuesto del Ejemplo de Referencia 6 en lugar del compuesto del
Ejemplo de Referencia 1.
^{1}H NMR (CDCl_{3}, 270 MHz) \delta 7,73
(t, J=9 Hz, 1H), 7,40 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,31 (m, 1H), 3,87 (t,
J=6,0 Hz, 2H), 2,85 (t, J=6,0 Hz, 2H), 2,60 (q, J=6,3 Hz, 4H), 1,03
(t, J=6,3 Hz, 6H).
Ejemplo de referencia
20
Esta mezcla (1,8:1) se preparó mediante el mismo
método que se describe en el Ejemplo de Referencia 8, usando la
mezcla del Ejemplo de Referencia 7 en lugar del compuesto del
Ejemplo de Referencia 1.
1-(2-Dietilaminoetil)-5-bromo-4-cloroisatina:
- ^{1}H NMR (CDCl_{3}, 270 MHz) \delta 7,79 (d, J=8,5 Hz, 1H), 6,81 (d, J=8,5 Hz, 1H), 3,79 (t, J=6,5 Hz, 2H), 2,68 (t, J=6,5 Hz, 2H), 2,56 (q, J=7 Hz, 4H), 0,96 (t, J=7 Hz, 6H).
1-(2-Dietilaminoetil)-5-bromo-4-cloroisatina:
- ^{1}H NMR (CDCl_{3}, 270 MHz) \delta 7,79 (1H, s), 7,15 (1H, s), 3,77 (t, J=6,5 Hz, 2H), 2,69 (t, J=6,5 Hz, 2H), 2,55 (q, J=7 Hz, 4H), 0,96 (t, J=7 Hz, 6H).
\newpage
Ejemplo de referencia
21
Se añadieron
t-butildimetilsilil(2-propiniloxi)silano
(244,8 mg, 1,5 equivalentes) y yoduro de cobre(I) (8,3 mg,
22% en moles) a la mezcla del Ejemplo de Referencia 18 (3:1, 392,0
mg, 0,98 mmol) y cloruro de
bis(trifenilfosfina)paladio(II) (33,7 mg, 20%
en moles) en trietilamina (4,0 ml). La mezcla se agitó a 60ºC
durante 1,5 horas. Después de enfriar, se añadió agua y la mezcla
se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre
MgSO_{4} anhidro y se concentró. La purificación se levó a cabo
mediante cromatografía en gel de sílice (hexano:acetato de etilo,
gradiente de 1:1 a 1:1,5) para dar la mezcla deseada (2:1).
1-(2-Dietilaminoetil)-4-cloro-6-(3-t-butildimetilsililoxi-1-propinil)isatina:
- ^{1}H NMR (CDCl_{3}, 270 MHz) \delta 7,08 (d, J=1,7 Hz, 1H), 6,93 (d, J=1,7 Hz, 1H), 4,63 (s, 2H), 3,76 (t, J=6,4 Hz, 2H), 2,67 (t, J=6,4 Hz, 2H), 2,55 (q, J=7,1 Hz, 4H), 0,97 (t, J=7,1 Hz, 6H), 0,93 (s, 9H), 0,18 (s, 6H).
1-(2-Dietilaminoetil)-6-cloro-4-(3-t-butildimetilsililoxi-1-propinil)isatina:
- ^{1}H NMR (CDCl_{3}, 270 MHz) \delta 7,06 (s, 1H), 6,87 (s, 1H), 4,56 (s, 2H), 3,78 (t, J=6,4 Hz, 2H), 2,67 (t, J=6,4 Hz, 2H), 2,55 (q, J=7,1 Hz, 4H), 0,97 (t, J=7,1 Hz, 6H), 0,95 (s, 9H), 0,17 (s, 6H).
Ejemplo de referencia
22
Esta mezcla (3,7:1) se preparó mediante el mismo
método que se describe en el Ejemplo de Referencia 21, usando
t-butildimetilsilil(3-butiniloxi)silano
en lugar de
t-butildimetilsilil(2-propiniloxi)silano
1-(2-Dietilaminoetil)-4-cloro-6-(4-t-butildimetilsililoxi-1-butinil)isatina:
- ^{1}H NMR (CDCl_{3}, 270 MHz) \delta 7,03 (d, J=1,7 Hz, 1H), 6,88 (d, J=1,7 Hz, 1H), 3,88 (t, J=7,0 Hz, 2H), 3,75 (t, J=6,6 Hz, 2H), 2,74 (t, J=7,0 Hz, 2H), 2,67 (t, J=6,6 Hz, 2H), 2,54 (q, J=7,1 Hz, 4H), 0,97 (t, J=7,1 Hz, 6H), 0,91 (s, 9H), 0,09 (s, 6H).
1-(2-Dietilaminoetil)-6-cloro-4-(4-t-butildimetilsililoxi-1-butinil)isatina:
- ^{1}H NMR (CDCl_{3}, 270 MHz) \delta 7,03 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 3,88 (t, J=7,0 Hz, 2H), 3,83 (t, J=6,6 Hz, 2H), 2,74 (t, J=7,0 Hz, 2H), 2,67 (t, J=6,6 Hz, 2H), 2,54 (q, J=7,1 Hz, 4H), 0,97 (t, J=7,1 Hz, 6H), 0,92 (s, 9H), 0,10 (s, 6H).
Ejemplo de referencia
23
Se añadió en porciones una solución de
n-butil-litio en
n-hexano (1,55 N, 10,12 ml) a -78ºC a una solución
de 2-bromonaftaleno (2,952 g) en THF anhidro (25
ml). La solución de reacción se agitó durante 30 min. Se añadió a
continuación en porciones a la mezcla una solución de
4,6-dicloroisatina (1,54 g) en THF anhidro (25 ml)
durante 50 min. La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas. A
continuación, la mezcla se dejó calentar hasta temperatura
ambiente. Se añadió a la mezcla HCl 1N y se extrajo mediante
acetato de etilo. La fase orgánica se separó, se lavó con HCl 1N y
salmuera y se secó sobre MgSO_{4} y se concentró. La purificación
se llevó a cabo mediante cromatografía en gel de sílice
(hexano:acetato de etilo, gradiente de 2:1 a 1:1) para dar el
compuesto del título (0,652 g, rendimiento: 27%).
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}, 300
MHz) \delta 6,93 (1H, s), 6,96 (1H, d, J=1,7 Hz), 7,12 (1H, d,
J=1,7 Hz), 7,23 (1H, m), 7,49 (2H, m), 7,80-7,94
(4H, m), 10,80 (1H, s ancho).
Ejemplo de referencia
24
Este compuesto se preparó mediante el mismo
método que se describe en el Ejemplo de Referencia 8, usando una
mezcla de
4-trifluorometil-6-yodoisatina
y
6-trifluorometil-4-yodoisatina
en lugar del compuesto del Ejemplo de Referencia 18. La
purificación se lleva a cabo mediante cromatografía en gel de
sílice.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 7,71 (s, 1H),
7,68 (s, 1H), 3,80 (t, 2H, J=6,1 Hz), 2,69 (t, 2H, J=6,1 Hz), 2,55
(q, 4H, J=7,1 Hz), 0,97 (t, 6H, J=7,1 Hz).
Se añadió en porciones a temperatura ambiente el
reactivo de Grignard que se preparaba a partir de
2-bromonaftaleno (98,5 mg, 1,5 equivalentes) y
magnesio (11,4 mg, 1,5 equivalentes) a una solución del compuesto
del Ejemplo de Referencia 8 (102,6 mg, 0,317 mmol) en THF anhidro
(0,6 ml). La mezcla de reacción se agitó durante la noche. Se
añadió metanol para detener la reacción y se concentró. Se añadió a
continuación NaHCO_{3} acuoso saturado y la mezcla se extrajo con
acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4} anhidro
y se concentró. La purificación mediante cromatografía en gel de
sílice (metanol al 1% en cloroformo) daba el compuesto del título,
33,3 mg.
^{1}H NMR (CDCl_{3}, 270 MHz) \delta 7,98
(d, J=2 Hz, 1H), 7,78-7,83 (m, 2H), 7,77 (d, J=8,5
Hz, 1H), 7,44-7,50 (m, 2H), 7,36 (dd, J=8, 2 Hz,
1H), 7,04 (d, J=1,5 Hz, 1H), 6,95 (d, J=1,5 Hz, 1H), 3,87 (dt,
J=13, 6,5 Hz, 1H), 3,69 (dt, J=13, 6,5 Hz, 1H), 2,70 (t, J=6,5 Hz,
2H), 2,56 (q, J=7 Hz, 4H), 0,96 (t, J=7 Hz, 6H).
Este compuesto se preparó mediante el mismo
procedimiento que se describe en el Ejemplo 1, usando
1-bromo-3-fluorobenceno
en lugar de 2-bromonaftaleno.
^{1}H NMR (CDCl_{3}, 270 MHz) \delta
7,24-7,32 (m, 1H), 7,13-7,21 (m,
2H), 7,03 (d, J=1,5 Hz, 1H), 6,96-7,03 (m, 1H),
6,92 (d, J=1,5 Hz, 1H), 3,88 (dt, J=14, 7 Hz, 1H), 3,65 (dt, J=14,
7 Hz, 1H), 2,69 (t, J=7 Hz, 1H), 2,68 (t, J=7 Hz, 1H), 2,55 (q, J=7
Hz, 4H), 0,95 (t, J=7 Hz, 6H).
Este compuesto se preparó mediante el mismo
procedimiento que se describe en el Ejemplo 1, usando
1-bromo-4-fluorobenceno
en lugar de 2-bromonaftaleno.
^{1}H NMR (CDCl_{3}, 270 MHz) \delta
7,35-7,42 (m, 2H), 7,03 (d, J=1,5 Hz, 1H),
6,97-7,07 (m, 2H), 6,91 (d, J=1,5 Hz, 1H),
3,66-3,88 (m, 2H), 2,70 (t, J=7 Hz, 2H), 2,57 (q,
J=7 Hz, 4H), 0,96 (t, J=7 Hz, 6H).
Este compuesto se preparó mediante el mismo
procedimiento que se describe en el Ejemplo 1, usando
1-bromo-4-metoxianisol
en lugar de 2-bromonaftaleno.
^{1}H NMR (CDCl_{3}, 270 MHz) \delta 7,21
(d, J=9 Hz, 2H), 7,03 (d, J=1,5 Hz, 1H), 6,90 (d, J=1,5 Hz, 1H),
6,85 (d, J=9 Hz, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,82 (dt, J=14, 6,5 Hz, 1H),
3,67 (dt, J=14, 6,5 Hz, 1H), 2,68 (t, J=6,5 Hz, 2H), 2,55 (q, J=7
Hz, 4H), 0,96 (t, J=7 Hz, 6H).
Este compuesto se preparó mediante el mismo
procedimiento que se describe en el Ejemplo 1, usando
1-bromo-3,4-difluorobenceno
en lugar de 2-bromonaftaleno.
^{1}H NMR (CDCl_{3}, 270 MHz) \delta
7,29-7,37 (m, 1H), 7,04-7,14 (m,
2H), 7,03 (d, J=1,5 Hz, 1H), 6,91 (d, J=1,5 Hz, 1H), 3,89 (dt,
J=14, 7 Hz, 1H), 3,65 (dt, J=14, 7 Hz, 1H),
2,65-2,72 (m, 2H), 2,55 (q, J=7 Hz, 4H), 0,94 (t,
J=7 Hz, 6H).
Este compuesto se preparó mediante el mismo
procedimiento que se describe en el Ejemplo 1, usando
1-bromo-2-fluorobenceno
en lugar de 2-bromonaftaleno.
^{1}H NMR (CDCl_{3}, 270 MHz) \delta 7,97
(ddd, J=1,9, 7,8, 7,8 Hz, 1H), 7,21-7,36 (m, 3H),
6,96 (d, J=1,7 Hz, 1H), 6,91 (d, J=1,7 Hz, 1H),
6,89-6,97 (m, 1H), 3,75-3,90 (m,
3H), 2,51-2,82 (m, 6H), 1,03 (t, J=7,3 Hz, 6H).
Este compuesto se preparó mediante el mismo
procedimiento que se describe en el Ejemplo 1, usando
1-bromo-2-clorobenceno
en lugar de 2-bromonaftaleno.
^{1}H NMR (CDCl_{3}, 270 MHz) \delta 8,16
(dd, J=1,5, 7,5 Hz, 1H), 7,40 (ddd, J=1,5, 7,5, 7,5 Hz, 1H),
7,23-7,33 (m, 2H), 6,95 (d, J=1,7 Hz, 1H), 6,88 (d,
J=1,7 Hz, 1H), 3,90-4,01 (m, 1H),
3,65-3,75 (m, 1H), 2,52-2,85 (m,
6H), 1,03 (t, J=7,3 Hz, 6H).
Este compuesto se preparó mediante el mismo
procedimiento que se describe en el Ejemplo 1, usando
1-bromo-2-trifluorobenceno
en lugar de 2-bromonaftaleno.
^{1}H NMR (CDCl_{3}, 270 MHz) \delta 8,42
(ancho, 1H), 7,66-7,69 (m, 2H), 7,48 (dd, J=7,6,
7,6 Hz, 1H), 6,95 (d, J=1,5 Hz, 1H), 6,88 (d, J=1,5 Hz, 1H),
3,91-4,02 (m, 1H), 3,59-3,69 (m,
1H), 2,75-2,86 (m, 2H), 2,49-2,71
(m, 4H), 1,01 (t, J=7,1 Hz, 6H).
Este compuesto se preparó mediante el mismo
procedimiento que se describe en el Ejemplo 1, usando
1-bromo-3,4-diclorobenceno
en lugar de 2-bromonaftaleno.
^{1}H NMR (CDCl_{3}, 270 MHz) \delta 7,53
(d, J=2, 1 Hz, 1H), 7,40 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,27 (dd, J=2,1, 8,4
Hz, 1H), 7,04 (d, J=1,7 Hz, 1H), 6,90 (d, J=1,7 Hz, 1H),
3,81-3,91 (m, 1H), 3,65-3,75 (m,
1H), 2,70 (t, J=5,6 Hz, 2H), 2,56 (q, J=7,1 Hz, 4H), 0,94 (t, J=7,1
Hz, 6H).
Se añadió en porciones a 0ºC el reactivo de
organolitio que se preparaba a partir de una solución de
N,N-dimetilbencenosulfonamida (40,0 mg, 0,22 mmol)
en THF anhidro (1,0 ml) y
n-butil-litio (0,135 ml, 1,6 M en
hexanos) a 0ºC a una solución del compuesto de Ejemplo de
Referencia 8 (45,4 mg, 0,14 mmol) en THF anhidro (0,6 ml). La
mezcla se agitó durante la noche. Se añadió metanol para detener la
reacción y se concentró. Se añadió a continuación NaHCO_{3}
acuoso saturado y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La
fase orgánica se secó sobre MgSO_{4} anhidro y se concentró. La
purificación mediante cromatografía en gel de sílice (metanol al 1%
en cloroformo) daba el compuesto del título.
^{1}H NMR (CDCl_{3}, 270 MHz) \delta 8,61
(d, J=7,6 Hz, 1H), 7,74-7,66 (m, 2H), 7,51 (dd,
J=7,6, 7,6 Hz, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,84 (s, 1H),
3,52-3,57 (m, 2H), 2,83-2,90 (m,
2H), 2,60 (s, 6H), 2,53-2,72 (m, 4H), 1,01 (t, J=7,1
Hz, 6H).
Este compuesto se preparó mediante el mismo
procedimiento que se describe en el Ejemplo 1, usando el compuesto
del Ejemplo de Referencia 9 en lugar del compuesto del Ejemplo de
Referencia 8.
^{1}H NMR (CDCl_{3}, 270 MHz) \delta 7,93
(d, J=2,0 Hz, 1H), 7,78-7,83 (m, 3H),
7,45-7,51 (m, 2H), 7,35 (dd, J=2,0, 8,6 Hz, 1H),
7,05 (d, J=1,7 Hz, 1H), 6,95 (d, J=1,7 Hz, 1H),
3,56-3,77 (m, 2H), 2,99-3,08 (m,
2H), 2,70 (t, J=6,8 Hz, 2H), 0,98 (d, J=6,6 Hz, 6H), 0,97 (d, J=6,6
Hz, 6H).
Este compuesto se preparó mediante el mismo
procedimiento que se describe en el Ejemplo 1, usando el compuesto
del Ejemplo de Referencia 9 en lugar del compuesto del Ejemplo de
Referencia 8 y usando
1-bromo-2-clorobenceno
en lugar de 2-bromonaftaleno.
\newpage
^{1}H NMR (CDCl_{3}, 270 MHz) \delta 8,12
(dd, J=1,3, 7,9 Hz, 1H), 7,24-7,43 (m, 3H), 6,94
(d, J=1,7 Hz, 1H), 6,86 (d, J=1,7 Hz, 1H), 3,57-3,81
(m, 2H), 3,02-3,11 (m, 2H),
2,63-2,82 (m, 2H), 1,05 (d, J=6,6 Hz, 6H), 1,04 (d,
J=6,6 Hz, 6H).
Este compuesto se preparó mediante el mismo
procedimiento que se describe en el Ejemplo 1, usando el compuesto
del Ejemplo de Referencia 9 en lugar del compuesto del Ejemplo de
Referencia 8 y usando
1-bromo-2-trifluorometilbenceno
en lugar de 2-bromonaftaleno.
^{1}H NMR (CDCl_{3}, 270 MHz) \delta 8,31
(ancho, 1H), 7,68-7,71 (m, 2H),
7,45-7,51 (m, 2H), 7,49 (dd, J=7,6, 7,6 Hz, 1H),
6,95 (d, J=1,7 Hz, 1H), 6,87 (d, J=1,7 Hz, 1H),
3,54-3,76 (m, 2H), 3,01-3,13 (m,
2H), 2,69 (t, J=7,4 Hz, 2H), 1,04 (d, J=6,6 Hz, 6H), 1,03 (d, J=6,6
Hz, 6H).
Este compuesto se preparó mediante el mismo
procedimiento que se describe en el Ejemplo 10, usando el compuesto
del Ejemplo de Referencia 9 en lugar del compuesto del Ejemplo de
Referencia 8.
^{1}H NMR (CDCl_{3}, 270 MHz) \delta 8,54
(d, J=8,3 Hz, 1H), 7,66-7,74 (m, 2H),
7,49-7,55 (m, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,85 (s, 1H),
3,81-3,83 (m, 1H), 3,53-3,55 (m,
1H), 3,05 (m, 2H), 2,67-2,75 (m, 2H), 2,61 (s, 6H),
1,02-1,06 (m, 12H).
Este compuesto se preparó mediante el mismo
procedimiento que se describe en el Ejemplo 1, usando el compuesto
del Ejemplo de Referencia 9 en lugar del compuesto del Ejemplo de
Referencia 8 y usando
1-bromo-3,4-diclorobenceno
en lugar de 2-bromonaftaleno.
^{1}H NMR (CDCl_{3}, 270 MHz) \delta 7,47
(d, J=2,1 Hz, 1H), 7,40 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,19 (dd, J=2,1, 8,5 Hz,
1H), 7,05 (d, J=1,7 Hz, 1H), 6,92 (d, J=1,7 Hz, 1H),
3,53-3,76 (m, 2H), 2,99-3,08 (m,
2H), 2,68 (t, J=6,6 Hz, 2H), 0,97 (d, J=6,6 Hz, 6H), 0,96 (d, J=6,6
Hz, 6H).
Este compuesto se preparó mediante el mismo
procedimiento que se describe en el Ejemplo 1, usando el compuesto
del Ejemplo de Referencia 16 en lugar del compuesto del Ejemplo de
Referencia 8.
^{1}H NMR (CDCl_{3}, 270 MHz) \delta 7,96
(s, 1H), 7,74 (m, 3H), 7,41-7,48 (m, 3H), 7,29 (dd,
J=8, 2 Hz, 1H), 6,89 (d, J=8 Hz, 1H), 3,96 (dt, J=14, 7 Hz, 1H),
3,74 (dt, J=14, 7 Hz, 1H), 2,75 (t, J=7 Hz, 2H), 2,61 (q, J=7 Hz,
2H), 2,60 (q, J=7 Hz, 2H), 0,99 (t, J=7 Hz, 6H).
Este compuesto se preparó mediante el mismo
procedimiento que se describe en el Ejemplo 1, usando el compuesto
del Ejemplo de Referencia 15 en lugar del compuesto del Ejemplo de
Referencia 8 y usando
1-bromo-2-metoxibenceno
en lugar de 2-bromonaftaleno.
^{1}H NMR (CDCl_{3}, 270 MHz) \delta 7,69
(dd, J=7,5, 2 Hz, 1H), 7,31 (td, J=8, 2 Hz, 1H), 7,26 (dd, J=8, 2
Hz, 1H), 7,08 (d, J=2 Hz, 1H), 7,04 (ddd, J=8, 7,5, 2 Hz, 1H), 6,85
(d, J=8 Hz, 1H), 6,84 (dd, J=8, 2 Hz, 1H), 3,83 (t, J=7 Hz, 2H),
3,62 (s, 3H), 2,75 (t, J=7 Hz, 2H), 2,64 q, J=7 Hz, 4H), 1,06 (t,
J=7 Hz, 6H).
Este compuesto se preparó mediante el mismo
procedimiento que se describe en el Ejemplo 1, usando el compuesto
del Ejemplo de Referencia 16 en lugar del compuesto del Ejemplo de
Referencia 8 y usando
1-bromo-2-fluorobenceno
en lugar de 2-bromonaftaleno.
^{1}H NMR (CDCl_{3}, 270 MHz) \delta 7,91
(td, J=7,5, 2 Hz, 1H), 7,18-7,36 (m, 3H), 7,08 (d,
J=2 Hz, 1H), 6,93 (td, J=8, 2 Hz, 1H), 6,90 (d, J=8,5 Hz, 1H),
3,68-3,95 (m, 2H), 2,53-2,70 (m,
6H), 1,92-2,05 (m, 2H), 1,08 (t, J=7 Hz, 6H).
Este compuesto se preparó mediante el mismo
procedimiento que se describe en el Ejemplo 1, usando el compuesto
del Ejemplo de Referencia 16 en lugar del compuesto del Ejemplo de
Referencia 8 y usando
1-bromo-2-metoxibenceno
en lugar de 2-bromonaftaleno.
^{1}H NMR (CDCl_{3}, 270 MHz) \delta 7,72
(dd, J=8, 2 Hz, 1H), 7,31 (td, J=8, 2 Hz, 1H), 7,25 (dd, J=8, 2 Hz,
1H), 7,05 (td, J=8, 2 Hz, 1H), 7,05 (d, J=2 Hz, 1H), 6,85 (d, J=8
Hz, 1H), 6,82 (d, J=8 Hz, 1H), 3,77 (t, J=7 Hz, 2H), 3,59 (s, 3H),
2,54-2,62 (m, 6H), 1,85-1,96 (m,
2H), 1,04 (t, J=7 Hz, 6H).
Este compuesto se preparó mediante el mismo
procedimiento que se describe en el Ejemplo 1, usando el compuesto
del Ejemplo de Referencia 16 en lugar del compuesto del Ejemplo de
Referencia 8.
^{1}H NMR (CDCl_{3}, 270 MHz) \delta 7,90
(d, J=2 Hz, 1H), 7,76-7,82 (m, 1H), 7,77 (d, J=9
Hz, 1H), 7,45-7,50 (m, 2H), 7,33 (dd, J=8, 2 Hz,
1H), 7,30 (d, J=2 Hz, 1H), 7,26 (dd, J=8, 2 Hz, 1H), 6,92 (d, J=8
Hz, 1H), 3,72-3,79 (m, 2H),
2,47-2,58 (m, 6H), 1,83-1,94 (m,
2H), 0,99 (t, J=7 Hz, 6H).
Este compuesto se preparó mediante el mismo
procedimiento que se describe en el Ejemplo 1, usando
1-(2-dietilaminoetil)-4-bromoisatina
(Ejemplo de Referencia 10) en lugar del compuesto del Ejemplo de
Referencia 8 y usando
1-bromo-2-fluorobenceno
en lugar de 2-bromonaftaleno.
^{1}H NMR (CDCl_{3}, 270 MHz) \delta 8,00
(ddd, J=2,1, 7,8, 7,8 Hz, 1H), 7,05-7,47 (m, 4H),
6,88-6,95 (m, 2H), 3,83 (t, J=7,3 Hz, 2H),
2,53-2,82 (m, 6H), 1,03 (t, J=7,1 Hz, 6H).
Este compuesto se preparó mediante el mismo
procedimiento que se describe en el Ejemplo 1, usando
1-(2-dietilaminoetil)-4-bromoisatina
(Ejemplo de Referencia 10) en lugar del compuesto del Ejemplo de
Referencia 8 y usando
1-bromo-2-metoxibenceno
en lugar de 2-bromonaftaleno.
1H NMR (CDCl_{3}, 270 MHz) \delta 7,72 (d
ancho, 1H), 7,31 (ddd, J=1,8, 7,7, 7,7 Hz, 1H),
7,01-7,20 (m, 3H), 6,86 (dd, J=1,3, 7,7 Hz, 1H),
6,83 (d, J=8,3 Hz, 1H), 3,79-3,86 (m, 2H), 3,58 (s,
3H), 2,70-2,76 (m, 2H), 2,63 (q, J=6,9 Hz, 4H), 1,06
(t, J=6,9 Hz, 6H).
Este compuesto se preparó mediante el mismo
procedimiento que se describe en el Ejemplo 1, usando
1-(2-dietilaminoetil)-4-bromoisatina
(Ejemplo de Referencia 10) en lugar del compuesto del Ejemplo de
Referencia 8.
^{1}H NMR (CDCl_{3}, 270 MHz) \delta 8,00
(d, J=1,6 Hz, 1H), 7,75-7,85 (m, 3H),
7,44-7,50 (m, 2H), 7,34 (dd, J=2,0, 8,6 Hz, 1H),
7,19-7,30 (m, 2H), 6,97 (dd, J=1,0, 7,6 Hz, 1H),
3,61-3,93 (m, 2H), 2,72 (t, J=6,9 Hz, 2H), 2,57 (q,
J=7,1 Hz, 4H), 0,97 (t, J=7,1 Hz, 6H).
Este compuesto se preparó mediante el mismo
procedimiento que se describe en el Ejemplo 1, usando
1-(2-dietilaminoetil)-4-bromoisatina
(Ejemplo de Referencia 10) en lugar del compuesto del Ejemplo de
Referencia 8 y usando
4-bromo-bifenilo en lugar de
2-bromonaftaleno.
^{1}H NMR (CDCl_{3}, 270 MHz) \delta
7,54-7,58 (m, 4H), 7,20-7,47 (m,
8H), 6,97 (d, J=5,6 Hz, 1H), 3,86 (m, 2H),
2,64-2,85 (m, 6H), 1,03 (t, J=7,1 Hz, 6H).
Este compuesto se preparó mediante el mismo
procedimiento que se describe en el Ejemplo 1, usando
1-(2-dietilaminoetil)-6-bromoisatina
(Ejemplo de Referencia 10) en lugar del compuesto del Ejemplo de
Referencia 8 y usando
1-bromo-2-fluorobenceno
en lugar de 2-bromonaftaleno.
^{1}H NMR (CDCl_{3}, 270 MHz) \delta 7,86
(ddd, J=1,9, 7,8, 7,8 Hz, 1H), 6,90-7,48 (m, 6H),
3,83 (t, J=6,9 Hz, 2H), 2,55-2,82 (m, 6H), 1,05 (t,
J=7,1 Hz, 6H).
Este compuesto se preparó mediante el mismo
procedimiento que se describe en el Ejemplo 1, usando el compuesto
del Ejemplo de Referencia 13 en lugar del compuesto del Ejemplo de
Referencia 8 y usando
1-bromo-2-fluorobenceno
en lugar de 2-bromonaftaleno.
^{1}H NMR (CDCl_{3}, 270 MHz) \delta 7,91
(ddd, J=1,9, 7,6, 7,6 Hz, 1H), 6,78-7,57 (m, 6H),
4,20-4,48 (m, 2H), 2,37-2,75 (m,
6H), 0,97 (t, J=7,3 Hz, 6H).
Este compuesto se preparó mediante el mismo
procedimiento que se describe en el Ejemplo 1, usando el compuesto
del Ejemplo de Referencia 13 en lugar del compuesto del Ejemplo de
Referencia 8.
^{1}H NMR (CDCl_{3}, 270 MHz) \delta 7,97
(s, 1H), 7,75-7,83 (m, 3H),
7,41-7,49 (m, 4H), 7,20 (dd, J=1,3, 7,3 Hz, 1H),
6,91 (dd, J=7,8, 7,8 Hz, 1H), 4,31 (t, J=6,8 Hz, 2H),
2,69-2,84 (m, 2H), 2,53-2,66 (m,
4H), 0,96 (t, J=7,3 Hz, 6H).
Este compuesto se preparó mediante el mismo
procedimiento que se describe en el Ejemplo 1, usando el compuesto
del Ejemplo de Referencia 13 en lugar del compuesto del Ejemplo de
Referencia 8 y usando
4-bromo-bifenilo en lugar de
2-bromonaftaleno.
^{1}H NMR (CDCl_{3}, 270 MHz) \delta
7,33-7,56 (m, 10H), 7,24 (dd, J=7,5, 1 Hz, 1H),
6,94 (dd, J=8, 7,5 Hz, 1H), 4,29 (t, J=7 Hz, 2H),
2,70-2,87 (m, 2H), 2,56-2,75 (m,
4H), 0,96 (t, J=7 Hz, 6H).
Este compuesto se preparó mediante el mismo
procedimiento que se describe en el Ejemplo 1, usando el compuesto
del Ejemplo de Referencia 14 en lugar del compuesto del Ejemplo de
Referencia 8 y usando
1-bromo-2-fluorobenceno
en lugar de 2-bromonaftaleno.
^{1}H NMR (CDCl_{3}, 270 MHz) \delta 7,86
(td, J=8, 2 Hz, 1H), 7,43-7,49 (m, 1H), 7,43 (dd,
J=8, 2 Hz, 1H), 7,23 (d, J=2 Hz, 1H), 6,94 (ddd, J=12, 8, 1 Hz, 1H),
6,84 (dd, J=8, 3 Hz, 1H), 3,73-3,93 (m, 2H),
2,68-2,76 (m, 2H), 2,62 (q, J=7 Hz, 2H), 2,61 (q,
J=7 Hz, 2H), 1,03 (t, J=7 Hz, 6H).
Este compuesto se preparó mediante el mismo
procedimiento que se describe en el Ejemplo 1, usando el compuesto
del Ejemplo de Referencia 14 en lugar del compuesto del Ejemplo de
Referencia 8.
^{1}H NMR (CDCl_{3}, 270 MHz) \delta 7,95
(d, J=2 Hz, 1H), 7,75-7,80 (m, 1H), 7,75 (d, J=8,5
Hz, 1H), 7,44-7,49 (m, 3H), 7,41 (d, J=2 Hz, 1H),
7,37 (d, J=2 Hz, 1H), 6,84 (d, J=8,5 Hz, 1H), 3,94 (dt, J=14, 7 Hz,
1H), 3,71 (dt, J=14, 7 Hz, 1H), 2,73 (t, J=7 Hz, 1H), 2,71 (t, J=7
Hz, 1H), 2,59 (q, J=7 Hz, 2H), 2,58 (q, J=7 Hz, 2H), 0,98 (t, J=7
Hz, 6H).
Este compuesto se preparó mediante el mismo
procedimiento que se describe en el Ejemplo 1, usando la mezcla del
Ejemplo de Referencia 20 en lugar del compuesto del Ejemplo de
Referencia 8 y se separó mediante cromatografía en gel de sílice
(metanol al 0,5% en cloroformo).
^{1}H NMR (CDCl_{3}, 270 MHz) \delta 8,00
(d, J=1,5 Hz, 1H), 7,78-7,84 (m, 2H), 7,77 (d,
J=8,5 Hz, 1H), 7,65 (d, J=8 Hz, 1H), 7,44-7,50 (m,
2H), 7,34 (dd, J=8,5, 2 Hz, 1H), 6,84 (d, J=8,5 Hz, 1H), 3,88 (dt,
J=14, 6,5 Hz, 1H), 3,73 (dt, J=14, 6,5 Hz, 1H), 2,72 (t, J=6,5 Hz,
2H), 2,57 (q, J=7 Hz, 4H), 0,96 (t, J=7 Hz, 6H).
Este compuesto se preparó mediante el mismo
procedimiento que se describe en el Ejemplo 1, usando la mezcla del
Ejemplo de Referencia 20 en lugar del compuesto del Ejemplo de
Referencia 8 y se separó mediante cromatografía en gel de sílice
(metanol al 0,5% en cloroformo).
^{1}H NMR (CDCl_{3}, 270 MHz) \delta 7,93
(d, J=1,5 Hz, 1H), 7,76-7,81 (m, 2H), 7,76 (d, J=8
Hz, 1H), 7,45-7,50 (m, 2H), 7,46 (s, 1H), 7,41 (dd,
J=8,5, 2 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 3,93 (dt, J=14, 6,5 Hz, 1H), 3,70
(dt, J=14, 6,5 Hz, 1H), 2,73 (t, J=6,5 Hz, 2H), 2,60 (q, J=7 Hz,
4H), 0,98 (t, J=7 Hz, 6H).
Este compuesto se preparó mediante el mismo
procedimiento que se describe en el Ejemplo 1, usando el compuesto
del Ejemplo de Referencia 11 en lugar del compuesto del Ejemplo de
Referencia 8.
^{1}H NMR (CDCl_{3}, 270 MHz) \delta 8,01
(d, J=1,7 Hz, 1H), 7,74-7,84 (m, 3H),
7,43-7,49 (m, 2H), 7,33 (dd, J=2,0, 8,6 Hz, 1H),
7,18-7,28 (m, 2H), 6,96 (dd, J=1,3, 7,3 Hz, 1H),
3,84 (t, J=6,7 Hz, 2H), 2,70 (dt, J=12,5, 6,7 Hz, 1H), 2,52 (dt,
J=12,5, 6,7 Hz, 1H), 2,26 (s, 6H).
Este compuesto se preparó mediante el mismo
procedimiento que se describe en el Ejemplo 1, usando el compuesto
del Ejemplo de Referencia 11 en lugar del compuesto del Ejemplo de
Referencia 8 y usando
1-bromo-3,4-difluorobenceno
en lugar de 2-bromonaftaleno.
^{1}H NMR (CDCl_{3}, 270 MHz) \delta
7,18-7,35 (m, 3H), 7,07-7,15 (m,
2H), 6,90 (dd, J=1,5, 7,1 Hz, 1H), 3,73-3,90 (m,
2H), 2,69 (dt J=12,7, 6,4 Hz, 1H), 2,51 (dt J=12,7, 6,4 Hz, 1H),
2,24 (s, 6H).
Este compuesto se preparó mediante el mismo
procedimiento que se describe en el Ejemplo 1, usando el compuesto
del Ejemplo de Referencia 12 en lugar del compuesto del Ejemplo de
Referencia 8.
^{1}H NMR (CDCl_{3}, 270 MHz) \delta 8,00
(d, J=2,0 Hz, 1H), 7,75-7,85 (m, 3H),
7,43-7,49 (m, 2H), 7,18-7,29 (m,
3H), 6,99 (dd, J=1,3, 7,3 Hz, 1H), 3,76 (t, J=6,9 Hz, 2H),
2,25-2,49 (m, 2H), 2,19 (s, 6H),
1,82-1,93 (m, 2H).
Este compuesto se preparó mediante el mismo
procedimiento que se describe en el Ejemplo 1, usando el compuesto
del Ejemplo de Referencia 12 en lugar del compuesto del Ejemplo de
Referencia 8 y usando
1-bromo-3,4-difluorobenceno
en lugar de 2-bromonaftaleno.
^{1}H NMR (CDCl_{3}, 270 MHz) \delta
7,19-7,30 (m, 3H), 6,95-7,15 (m,
3H), 3,66-3,78 (m, 2H), 2,22-2,44
(m, 2H), 2,14 (s, 6H), 1,79-1,87 (m, 2H).
Este compuesto se preparó mediante el mismo
procedimiento que se describe en el Ejemplo 1, usando
1-(2-dietilaminoetil)-4-bromoisatina
(Ejemplo de Referencia 10) en lugar del compuesto del Ejemplo de
Referencia 8 y usando
1-bromo-3-fluorobenceno
en lugar de 2-bromonaftaleno.
^{1}H NMR (CDCl_{3}, 270 MHz) \delta
7,14-7,33 (m, 5H), 7,00 (dddd, J=1,5, 1,5, 8,4, 8,4
Hz, 1H), 6,93 (dd, J=1,3, 7,3 Hz, 1H), 3,87 (dt, J=13,7, 6,8 Hz,
1H), 3,71 (dt, J=13,7, 6,8 Hz, 1H), 2,70 (t, J=6,8 Hz, 2H), 2,55
(q, J=7,2 Hz, 4H), 0,95 (t, J=7,2 Hz, 6H).
Este compuesto se preparó mediante el mismo
procedimiento que se describe en el Ejemplo 1, usando
1-(2-dietilaminoetil)-4-bromoisatina
(Ejemplo de Referencia 10) en lugar del compuesto del Ejemplo de
Referencia 8 y usando
1-bromo-4-fluorobenceno
en lugar de 2-bromonaftaleno.
^{1}H NMR (CDCl_{3}, 270 MHz) \delta
7,34-7,42 (m, 2H), 7,18-7,26 (m,
2H), 6,90-7,07 (m, 3H), 3,83 (m, 2H),
2,57-2,73 (m, 6H), 0,88-1,09 (m,
6H).
Este compuesto se preparó mediante el mismo
procedimiento que se describe en el Ejemplo 1, usando
1-(2-dietilaminoetil)-4-bromoisatina
(Ejemplo de Referencia 10) en lugar del compuesto del Ejemplo de
Referencia 8 y usando
1-bromo-4-metoxibenceno
en lugar de 2-bromonaftaleno.
^{1}H NMR (CDCl_{3}, 270 MHz) \delta
7,18-7,33 (m, 4H), 6,84-6,93 (m,
3H), 3,79 (s, 3H), 3,66-3,85 (m, 2H), 2,68 (t,
J=7,1 Hz, 2H), 2,56 (q, J=7,2 Hz, 4H), 0,97 (t, J=7,2 Hz, 6H).
Este compuesto se preparó mediante el mismo
procedimiento que se describe en el Ejemplo 1, usando
1-(2-dietilaminoetil)-4-bromoisatina
(Ejemplo de Referencia 10) en lugar del compuesto del Ejemplo de
Referencia 8 y usando
1-bromo-3,4-difluorobenceno
en lugar de 2-bromonaftaleno.
^{1}H NMR (CDCl_{3}, 270 MHz) \delta
7,18-7,33 (m, 4H), 6,84-6,93 (m,
3H), 3,79 (s, 3H), 3,66-3,85 (m, 2H), 2,68 (t,
J=7,1 Hz, 2H), 2,56 (q, J=7,2 Hz, 4H), 0,97 (t, J=7,2 Hz, 6H).
Este compuesto se preparó mediante el mismo
procedimiento que se describe en el Ejemplo 1, usando
1-bromonaftaleno en lugar de
2-bromonaftaleno.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}, 270
MHz: hidrocloruro) \delta 10,53 (s ancho, 1H), 8,2 (ancho, 1H),
7,93-7,96 (m, 2H), 7,18-7,68 (m,
6H), 4,25 (m, 2H), 3,26-3,52 (m, 6H),
1,20-1,24 (m, 6H).
Este compuesto se preparó mediante el mismo
procedimiento que se describe en el Ejemplo 1, usando el compuesto
del Ejemplo de Referencia 17 en lugar del compuesto del Ejemplo de
Referencia 8.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}, 270
MHz: hidrocloruro) \delta 10,61 (s ancho, 1H),
7,78-7,92 (m, 4H), 7,48-7,51 (m,
2H), 7,18 (d, J=8,61 Hz, 1H), 7,06 (s, 1H), 6,70 (m, 2H), 4,10 (m,
2H), 3,20-3,31 (m, 6H), 2,36 (s, 3H), 1,90 (s, 3H),
1,21 (t, J=6,6 Hz, 6H).
Este compuesto se preparó mediante el mismo
procedimiento que se describe en el Ejemplo 1, usando el compuesto
del Ejemplo de Referencia 19 en lugar del compuesto del Ejemplo de
Referencia 8.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}, 270
MHz: hidrocloruro) \delta 10,38 (s ancho, 1H),
7,72-7,91 (m, 6H), 7,42-7,56 (m,
3H), 7,16 (d, J=6,9 Hz, 1H), 6,99 (s, 1H), 4,18 (t, J=6,6 Hz, 2H),
3,16-3,37 (m, 6H), 1,21 (t, J=6,9 Hz, 6H).
Se preparó
4-cloro-6-(4-t-butildimetilsililoxi-1-butinil)-1-(2-dietilaminoetil)-3-hidroxi-3-(2-naftil)oxindol
como una mezcla de regioisómeros mediante el mismo procedimiento
que se describe en el Ejemplo 1, usando la mezcla del Ejemplo de
Referencia 22 en lugar del compuesto del Ejemplo de Referencia 8. Se
añadió HF acuoso al 46% (0,1 ml) a una solución de esta mezcla (36
mg) en acetonitrilo anhidro (0,8 ml) y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadió a continuación
NaHCO_{3} acuoso saturado y la mezcla se extrajo con acetato de
etilo. La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4} anhidro y se
concentró. La purificación se llevó a cabo mediante cromatografía
en gel de sílice (metanol:cloroformo, gradiente de 1:40 a 1:30) para
dar el compuesto del título (4,9 mg).
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}, 270
MHz: hidrocloruro) \delta 7,97 (s, 1H), 7,75-7,83
(m, 3H), 7,44-7,50 (m, 2H), 7,36 (dd, J=1,8, 8,7 Hz,
1H), 7,10 (d, J=1,2 Hz, 1H), 6,95 (d, J=1,2 Hz, 1H),
3,72-3,91 (m, 4H), 2,70-2,76 (m,
4H), 2,60 (q, J=7,1 Hz, 4H), 0,98 (t, J=7,1 Hz, 6H).
Se preparó
4-cloro-6-(3-t-butildimetilsililoxi-1-propinil)-1-(2-dietilaminoetil)-3-hidroxi-3-(2-naftil)oxindol
como una mezcla de regioisómeros mediante el mismo procedimiento
que se describe en el Ejemplo 1, usando la mezcla del Ejemplo de
Referencia 21 en lugar del compuesto del Ejemplo de Referencia 8. El
grupo sililo se retiró mediante el mismo procedimiento que en el
Ejemplo 44 y se separó usando cromatografía en gel de sílice para
dar el compuesto del título.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}, 270
MHz: hidrocloruro) \delta 7,99 (d, J=1,7 Hz, 1H),
7,75-7,84 (m, 3H), 7,44-7,50 (m,
2H), 7,36 (dd, J=1,8, 8,7 Hz, 1H), 7,11 (d, J=1,2 Hz, 1H), 6,96 (d,
J=1,2 Hz, 1H), 4,50 (s, 2H), 3,83 (t, J=6,3 Hz, 2H),
2,71-2,85 (m, 2H), 2,65 (q, J=7,2 Hz, 4H), 0,99 (t,
J=7,2 Hz, 6H).
Se añadieron t-butóxido potásico
(18,7 mg, 0,167 mmol) y N,N-dietilcloroacetamida
(27 \mul, 0,197 mmol) a una solución del compuesto del Ejemplo 6
(40,0 mg, 0,0973 mmol) en THF anhidro (1,0 ml). La mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 6 horas. Se añadieron a continuación
H_{2}O y NaHCO_{3} acuoso saturado y la mezcla se extrajo con
acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4} anhidro
y se concentró. La purificación mediante cromatografía en gel de
sílice (metanol:cloroformo, 1:40) daba el compuesto libre (41,6
mg). Bajo una corriente de nitrógeno, se añadió al compuesto libre
solución de HCl 4N/dioxano (0,3 ml). Después de que el disolvente
se evaporara, se añadió éter y el sólido blanco formado se filtró
para dar el compuesto del título (20,6 mg,
38%).
38%).
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}, 270
MHz: hidrocloruro) \delta\delta 10,41 (s ancho, 1H), 7,97
(ddd, J=1,8, 7,9, 7,9 Hz, 1H), 7,64 (d, J=1,5 Hz, 1H),
7,33-7,48 (m, 2H), 7,26 (d, J=1,5 Hz, 1H),
7,08-7,18 (m, 1H), 4,17-4,26 (m,
2H), 4,12 (s, 2H), 3,20-3,40 (m, 10H), 1,26 (t,
J=7,1 Hz, 6H), 1,07 (t, J=6,8 Hz, 3H), 0,99 (t, J=7,1 Hz, 3H).
Se añadió NaH al 60% (14,3 mg) a una solución del
compuesto del Ejemplo de Referencia 23 (41,0 mg) en éter dimetílico
de dietilenglicol (1 ml) y la mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 1 hora. Se añadió a la mezcla hidrocloruro de
cloruro de dietilaminopropilo (22,2 mg) y la mezcla se agitó a 90ºC
durante 7 horas. Después de enfriar, se añadió a esto HCl 1N (1
ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4} anhidro y se
concentró. La purificación se llevó a cabo mediante HPLC para dar el
compuesto del título (28,8 mg).
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}, 300
MHz: trifluoroacetato) \delta 1,21 (t, J=7,1 Hz, 6H), 1,99 (m,
2H), 3,10-3,45 (m, 8H), 7,06 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,28
(d, J=1,7 Hz, 1H), 7,31 (dd, J=8,6, 1,8 Hz, 1H), 7,52 (m, 2H),
7,82-7,94 (m, 4H), 9,15 (s ancho, 1H), 11,24 (s,
1H).
Este compuesto se preparó mediante el mismo
procedimiento que se describe en el Ejemplo 1, usando el compuesto
del Ejemplo de Referencia 24 en lugar del compuesto del Ejemplo de
Referencia 8.
^{1}H NMR (CDCl_{3}, 270 MHz) \delta 7,87
(d, J=1,8 Hz, 1H), 7,73-7,82 (m, 3H), 7,68 (s, 1H),
7,61 (s, 1H), 7,43-7,48 (m, 2H), 7,20 (dd, J=1,8,
8,7 Hz, 1H), 3,68-3,91 (m, 2H), 2,70 (t, J=5,8 Hz,
2H), 2,56 (q, J=7,0 Hz, 4H), 0,96 (t, J=7,0 Hz, 6H).
Se preparó
4-trifluorometil-6-(3-t-butildimetilsililoxi-1-propinil)-1-(2-dietilaminoetil)-3-hidroxi-3-(2-naftil)oxindol
mediante el mismo procedimiento que se describe en el Ejemplo de
Referencia 21, usando el compuesto del Ejemplo 48. El grupo sililo
se retiró mediante el mismo procedimiento que en Ejemplo 44 y se
separó mediante cromatografía en gel de sílice para dar el
compuesto del título.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}, 270
MHz: hidrocloruro) \delta 10,21 (s ancho, 1H),
7,77-7,92 (m, 5H), 7,48-7,52 (m,
2H), 7,42 (s, 1H), 7,18-7,25 (m, 1H), 7,04 (s, 1H),
5,46 (s ancho, 1H), 4,39 (s, 2H), 4,17 (m, 2H),
3,20-3,37 (m, 6H), 1,20 (t, J=6,9 Hz, 6H).
Bajo una corriente de nitrógeno, se añadió
paladio al 10%/carbono (4,0 mg) a una solución de
4-cloro-6-(4-hidroxi-1-butinil)-1-(2-dietilaminoetil)-3-hidroxi-3-(2-naftil)oxindol
(8,6 mg, 0,0180 mmol) en metanol (1,5 ml). La mezcla se agitó bajo
una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante una hora.
Después de la filtración con Celite, el disolvente se retiró para
dar el compuesto del título (8,7 mg).
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}:
hidrocloruro) \delta 10,50 (s ancho, 1H),
7,80-7,93 (m, 4H), 7,48-7,52 (m,
2H), 7,18-7,28 (m, 2H), 6,94 (s, 1H), 6,86 (s, 1H),
4,13-4,18 (m, 2H), 3,45 (t, J=6,4 Hz, 2H),
3,21-3,40 (m, 6H), 2,67 (t, J=7,8 Hz, 2H),
1,64-1,72 (m, 2H), 1,46-1,54 (m,
2H), 1,22 (t, J=7,1 Hz, 6H).
Las estructuras de los compuestos obtenidos en
los Ejemplos 1 a 50 se muestran a continuación.
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Una mezcla de ácido 4-pentinoico
(210 mg, 2,14 mmol), hidrocloruro de morfolina (265 mg, 2,14 mmol),
1-hidroxibenzotriazol (338 mg, 2,50 mmol), WSC HCl
(484 mg, 2,52 mmol) y trietilamina (0,37 m l, 2,65 mmol) en DMF (7
ml) se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. Se añadió agua. La
mezcla se extrajo con acetato de etilo-tolueno y
los extractos se lavaron con agua, se secaron sobre MgSO_{4} y se
concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en
columna de gel de sílice con hexano/acetato de etilo 1:1 a 1:5 para
dar el compuesto del título (325 mg, 91%).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
3,64-3,70 (m, 6H), 3,48-3,50 (m,
2H), 2,56 (s, 2H), 2,56 (s, 2H), 1,97 (s, 1H).
El compuesto del título (26,1 mg) se preparó a
partir del
1-(2-dietilaminoetil)-4-trifluorometil-6-yodo-3-hidroxi-3-(2-naftil)oxindol
del Ejemplo 48 (35 mg, 0,0616 mmol) y
4-morfolinocarbonil-1-butino
mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo de
Referencia 21. El hidrocloruro del compuesto del título se obtuvo
tratando con HCl 4N en dioxano seguido por concentración hasta
sequedad.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}: hidrocloruro) \delta 10,31 (s
ancho, 1H), 7,79-7,91 (m, 4H), 7,73 (s, 1H),
7,48-7,51 (m, 2H), 7,36 (s, 1H),
7,17-7,25 (m, 1H), 7,03 (s, 1H), 4,17 (m, 2H),
3,08-3,57 (m, 14H), 2,71 (s, 4H), 1,20 (t, 6H, J=7,1
Hz).
El compuesto del título (18,0 mg) se preparó a
partir del
1-(2-dietilaminoetil)-4-trifluorometil-6-yodo-3-hidroxi-3-(2-naftil)oxindol
del Ejemplo 48 (40,1 mg, 0,0706 mmol) y
3-dimetilamino-1-propino
mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo de
Referencia 21. El hidrocloruro del compuesto del título se obtuvo
tratando con HCl 4 N en dioxano seguido por concentración hasta
sequedad.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}, 270 MHz: hidrocloruro) \delta 11,05
(s ancho, 1H), 10,76 (s ancho, 1H), 8,02 (s, 1H),
7,79-7,92 (m, 4H), 7,61 (s, 1H),
7,48-7,52 (m, 2H), 7,20 (d, 1H, J=10,2 Hz), 7,10
(s, 1H), 4,40 (s, 2H), 4,21-4,23 (m, 2H),
3,18-3,38 (m, 6H), 2,91 (s, 6H), 1,21 (t, 6H, J=7,3
Hz).
El compuesto del título (370 mg, 95%) se preparó
a partir de ácido 4-pentinoico (250 mg, 2,55 mmol) e
hidrocloruro de dietilamina (310 mg, 2,83 mmol) mediante un
procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 51(1).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
3,39 (q, 2H, J=6,8 Hz), 3,31 (q, 2H, J=6,8 Hz), 2,56 (s, 2H), 2,55
(s, 2H), 1,96 (s, 1H), 1,19 (t, 3H, J=6,8 Hz), 1,12 (t, 3H, J=6,8
Hz).
El compuesto del título (28,9 mg) se preparó a
partir del
1-(2-dietilaminoetil)-4-trifluorometil-6-yodo-3-hidroxi-3-(2-naftil)oxindol
del Ejemplo 48 (40,5 mg, 0,0713 mmol) y
4-dietilcarbamoil-1-butino
mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo de
Referencia 21. El hidrocloruro del compuesto del título se obtuvo
tratando con HCl 4 N en dioxano seguido por concentración hasta
sequedad.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}, 270 MHz: hidrocloruro) \delta 10,28
(s ancho, 1H), 7,79-7,91 (m, 4H), 7,72 (s, 1H),
7,48-7,51 (m, 2H), 7,35 (s, 1H), 7,17 (d, 1H, J=8,9
Hz), 7,03 (s, 1H), 4,16 (m, 2H), 3,17-3,37 (m, 6H),
2,63-2,72 (m, 4H), 1,19 (t, 6H, J=7,8 Hz), 1,14 (t,
3H, J=7,1 Hz), 1,03 (t, 3H, J=7,1 Hz).
El compuesto del título (34,9 mg, 82%) se preparó
a partir del
1-(2-dietilaminoetil)-4-trifluorometil-6-yodo-3-hidroxi-3-(2-naftil)oxindol
del Ejemplo 48 (40,9 mg, 0,0720 mmol) y
4-t-butoxicarbonil-1-butino
mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo de
Referencia 21.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
7,87 (s, 1H), 7,71-7,81 (m, 3H),
7,42-7,48 (m, 2H), 7,3 (s, 1H),
7,19-7,23 (m, 2H), 3,69-3,92 (m,
2H), 2,68-2,76 (m, 4H), 2,51-2,60
(m, 6H), 1,49 (s, 9H), 0,95 (t, 6H, J=7,1 Hz).
Tratar
1-(2-dietilaminoetil)-4-trifluorometil-6-(4-t-butoxicarbonil-1-butinil)-3-hidroxi-3-(2-naftil)oxindol
(25,5
mg, 0,0429 mmol) con HCl 4 N en dioxano (1 ml) a 50ºC durante 2 h seguido por evaporación del disolvente hasta sequedad daba el compuesto del título (19,7 mg, 80%).
mg, 0,0429 mmol) con HCl 4 N en dioxano (1 ml) a 50ºC durante 2 h seguido por evaporación del disolvente hasta sequedad daba el compuesto del título (19,7 mg, 80%).
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 12,37 (s ancho, 1H), 10,28
(s ancho, 1H), 7,79-7,98 (m, 4H), 7,72 (s, 1H),
7,48-7,51 (m, 2H), 7,34-7,37 (m,
1H), 7,17-7,21 (m, 1H), 7,04 (s, 1H),
4,08-4,21 (m, 2H), 3,09-3,44 (m,
6H), 2,69-2,78 (m, 2H), 2,55-2,61
(m, 2H), 1,19 (t, 6H, J=6,9 Hz).
Una mezcla del
1-(2-dietilaminoetil)-4-trifluorometil-6-yodo-3-hidroxi-3-(2-naftil)oxindol
del Ejemplo 48 (582 mg, 1, 24 mmol), Zn(CN)_{2} al
60% (172 mg, 0,879 mmol) y (PPh_{3})_{4}Pd (177 mg,
0,153 mmol) en DMF (6 ml) se agitó durante 2,5 h a 80ºC. Se añadió
NaHCO_{3} acuoso saturado. La mezcla se extrajo con
tolueno-acetato de etilo y los extractos se lavaron
con NaHCO_{3} acuoso saturado, se secaron sobre MgSO_{4} y se
concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en
columna de gel de sílice con cloroformo/metanol de 80:1 a 50:1 para
dar el compuesto del título (382 mg, 66%).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
7,86 (d, 1H, J=2,0 Hz), 7,74-7,82 (m, 3H), 7,64 (s,
1H), 7,45-7,50 (m, 3H), 7,18 (dd, 1H, J=2,0, 8,7
Hz), 3,75-3,93 (m, 2H), 2,73 (t, 2H, J=6,3 Hz),
2,49-2,63 (m, 4H), 0,95 (t, 6H, J=7,1 Hz).
Se añadió KOH en polvo (alrededor de 1 g) a 50ºC
a una solución del
1-(2-dietilaminoetil)-4-trifluorometil-6-ciano-3-hidroxi-3-(2-naftil)oxindol
del Ejemplo 55 (185 mg, 0,396 mmol) en t-butanol (8
ml). La mezcla se agitó durante 1 h a 50ºC y se hizo pasar a través
de un bloque de celita. La celita se lavó con THF y el filtrado se
concentró. El residuo se dispersó entre agua y acetato de etilo y la
capa orgánica se separó. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4}
y se concentró para dar el compuesto del título (198 mg,
cuantitativo). El hidrocloruro del compuesto del título se obtuvo
tratando con HCl 4 N en dioxano seguido por concentración hasta
sequedad.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}: hidrocloruro) \delta 10,06 (s
ancho, 1H), 8,36 (s ancho, 1H), 8,20 (s, 1H),
7,79-7,93 (m, 5H), 7,48-7,53 (m,
2H), 7,20 (dd, 1H, J=1,3, 8,3 Hz), 7,08 (s, 1H), 4,19 (m, 2H),
3,14-3,36 (m, 6H), 1,20 (t, 6H, J=7,9 Hz).
Se añadió n-yodosuccinimida
(41,13 g, 1,5 equivalentes) a H_{2}SO_{4} (110 ml, 96%)
agitando bajo una atmósfera de nitrógeno a 0-5ºC. La
mezcla de color negro/rojo oscuro resultante se agitó a
0-5ºC durante 40 min. Se añadió gota a gota a esto
3-nitrobenzotrifluoruro de 2-metilo
disponible comercialmente (25,0 g, 121,9 mmol) en H_{2}SO_{4}
(75 ml). Una vez que la adición era completa, alrededor de 1 hora,
la mezcla se agitó a 5-10ºC durante 5 horas. La
mezcla resultante se vertió en hielo (600 ml) y se extrajo con
EtOAc (400 ml, 3 x 200 ml). Los extractos se combinaron, se lavaron
con Na_{2}SO_{3} acuoso saturado (500 ml) y H_{2}O (400 ml).
La fase orgánica se secó a continuación (MgSO_{4} anhidro).
Después de la filtración, el disolvente se retiró a vacío para dar
un aceite oscuro. La purificación se llevó a cabo mediante
cromatografía en columna (gel de sílice, eluyente hexano) para dar
el compuesto del título como un aceite amarillo/verde claro que se
solidificaba al reposar (34,81 g, 86%).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 270 MHz)
\delta 2,494 (3H, dd, J=1,65 y 1,65 Hz), 8,145 (1H, dd, J=1,3 y
0,7 Hz), 8,195 (1H, s).
Se añadió oxalato de dimetilo (127,79 g, 5,0
equivalentes) a metilato sódico (216,4 ml, 28%, 5,0 equivalentes).
La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1,5
horas. Se añadió a continuación a la mezcla
3-nitrobenzotrifluoruro de
5-yodo-2-metilo
(71,64 g, 216,4 mmol), disuelto en MeOH (216 ml). La mezcla de color
rojo oscuro se agitó a continuación a temperatura ambiente durante
6 horas y se dejó durante la noche. El disolvente se retiró a vacío
para dar un sólido rojo que se añadió subsiguientemente a HCl
acuoso 2,5 N (800 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (500 ml y 2 x
300 ml). Los extractos se combinaron y se secaron (MgSO_{4}
anhidro). Después de la filtración, el disolvente se retiró a vacío
para dar un sólido amarillo del producto en bruto (161,41 g). Una
fracción de este se purificó mediante cromatografía en columna (gel
de sílice, eluyente hexano:EtOAc de 15:1 a 10:1) para dar el
compuesto del título como un sólido amarillo.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 270 MHz)
\delta 3,957 (3H, s), 4,624 (2H, s), 8,291 (1H, d, J=1,3 Hz),
8,544 (1H, d, J=2,0 Hz).
Se añadió solución acuosa de H_{2}O_{2} al
30% (266 ml) seguido por HClO_{4} al 70% (41 ml) a
3-[2-nitro-4-yodo-6-(trifluorometil)fenil]-2-oxopropanoato
de metilo en bruto preparado previamente (40,98 g) en AcOH (750
ml). La mezcla resultante se agitó a 50ºC (temperatura del baño)
durante 4,5 horas. La solución se enfrió y se añadió
Na_{2}SO_{3} sólido (100 g). El disolvente se retiró a
continuación a vacío. El sólido naranja resultante se suspendió en
EtOAc (500 ml) y se lavó con H_{2}O (300 ml). La fase orgánica se
extrajo a continuación con NaHCO_{3} acuoso saturado:NaOH acuoso
2N (6:1, 600 ml) seguido por NaHCO_{3} acuoso saturado (200 ml).
Los extractos acuosos se combinaron y se enfriaron en un baño de
hielo-agua. La solución se acidificó a continuación
con HCl acuoso al 35%. El sólido resultante se aisló mediante
filtración y se secó para dar el compuesto del título como un
sólido amarillo (7,086 g). La fase orgánica se reextrajo a
continuación con NaHCO_{3} acuoso saturado (6 x 50 ml). Los
extractos se combinaron y se enfriaron en un baño de
hielo-agua y a continuación se acidificaron con HCl
acuoso al 35%. El sólido resultante se aisló mediante filtración y
se secó para dar el compuesto del título como un sólido
amarillo
(6,896 g).
(6,896 g).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 270 MHz)
\delta 4,162 (2H, s), 8,266 (1H, d, J=1,3 Hz), 8,509 (1H, d,
J=1,65 Hz).
Se disolvió ácido
[2-nitro-4-yodo-6-(trifluorometil)fenil]acético
(34,7 g, 96,2 mmol) en HCl/MeOH (300 ml) y la solución se calentó a
reflujo durante 4,5 horas. El disolvente se retiró a vacío y el
aceite resultante se disolvió en EtOAc (400 ml). La solución se
lavó con NaHCO_{3} acuoso saturado (60 ml, 100 ml y 80 ml) y a
continuación se secó (MgSO_{4} anhidro). Después de la
filtración, el disolvente se retiró a vacío para dar el compuesto
del título (33,11 g, 92%).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 270 MHz)
\delta 3,726 (3H, s), 4,109 (2H, s), 8,258 (1H, s), 8,486 (1H, d,
J=1,65 Hz).
Se añadió TiCl_{3} acuoso al 20% (815 g, 12,4
equivalentes) a
[2-nitro-4-yodo-6-(trifluorometil)fenil]acetato
de metilo (33,11 g, 85,1 mmol) en MeOH (1000 ml) a 0ºC. El baño de
enfriamiento se retiró y la mezcla resultante se agitó a temperatura
ambiente durante 3 horas y a continuación se dejó durante la noche.
Se añadió a continuación a la mezcla HCl acuoso 6 N (900 ml) y la
mezcla se extrajo con EtOAc:tolueno (1:1, 3 x 1000 ml) y
EtOAc:tolueno (2:1, 3 x 900 ml y 3 x 500 ml). Los extractos se
combinaron y se secaron (MgSO_{4} anhidro). Después de la
filtración, el disolvente se retiró a vacío para dar un sólido
marrón claro. La purificación se llevó a cabo mediante
cristalización en EtOH (300 ml) para dar el compuesto del título
como un sólido cristalino marrón claro (21,588 g, 78%).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 270 MHz)
\delta 3,970 (2H, s), 7,387 (1H, s), 7,597 (1H, s), 7,930 (1H, s
ancho).
Se añadió perbromuro de bromuro de piridinio
(91,32 g, 90%, 4,0 equivalentes) a
4-trifluorometil-6-yodooxindol
(21,00 g, 64,2 mmol) suspendido en t-BuOH (610 ml).
La mezcla resultante se agitó rápidamente a temperatura ambiente
durante 4 horas. Se añadió agua (1200 ml) y la mezcla se agitó
hasta que todo el material se había disuelto. La solución roja se
extrajo a continuación con EtOAc (4 x 250 ml). Los extractos se
combinaron, se lavaron con agua (3 x 400 ml) y a continuación se
secaron (MgSO_{4} anhidro). Después de la filtración, el
disolvente se retiró a vacío para dar el producto en bruto deseado
como un sólido púrpura/gris claro (35,11 g).
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}, 270 MHz) \delta 7,563 (1H, s),
7,780 (1H, s), 11,735 (1H, s ancho).
El
3,3-dibromo-4-trifluorometil-6-yodooxindol
en bruto (35,11 g) preparado previamente se disolvió en MeOH (1200
ml) y se añadió H_{2}O (300 ml). La mezcla resultante se calentó
a reflujo durante 3 horas y a continuación se añadió HBr acuoso al
48% (10 ml). La solución se calentó a continuación a reflujo durante
27 horas. El disolvente MeOH se retiró a vacío para dar un sólido
marrón/amarillo. El sólido se aisló mediante filtración, lavando el
sólido recogido con cantidades copiosas de H_{2}O. El sólido se
secó a continuación durante la noche en un desecador de vacío (NaOH
como desecante) para dar la isatina deseada como un sólido marrón
claro (20,8214 g, 95% (dos etapas)).
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}, 270 MHz) \delta 7,552 (1H, s),
7,680 (1H, s), 11,310 (1H, s ancho, NH).
El compuesto del título (35,8 mg, 6,5%) se
preparó a partir de
4-trifluorometil-6-yodoisatina
(400 mg, 1,17 mmol) y bromuro de 2-naftilmagnesio
mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
7,77-7,87 (m, 4H), 7,71 (s, 1H), 7,56 (s, 1H),
7,47-7,50 (m, 2H), 7,21-7,26 (m,
1H).
El compuesto del título (13,9 mg, 33%) se preparó
a partir de
4-trifluorometil-6-yodo-3-hidroxi-(2-naftil)oxindol
(34,5 mg, 0,0735 mmol) e hidrocloruro de
3-cloropropil-N,N-dietilamina
mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo de
Referencia 8.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
7,71-7,77 (m, 4H), 7,67 (s, 1H), 7,63 (s, 1H),
7,42-7,46 (m, 2H), 7,24 (d, 1H, J=10,2 Hz),
3,28-3,46 (m, 2H), 2,48-2,82 (m,
6H), 1,97-2,01 (m, 2H), 1,11 (t, 6H, J=6,8 Hz).
El compuesto del título (3,7 mg, 34%) se preparó
a partir de
3-dietilaminopropiloxi-4-trifluorometil-6-yodo-3-(2-naftil)oxindol
(12,4 mg, 0,0213 mmol) y
1-propin-3-ol
mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo de
Referencia 21.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
7,70-7,79 (m, 4H), 7,53 (s, 1H),
7,42-7,47 (m, 2H), 7,39 (s, 1H), 7,19 (d, 1H, J=8,3
Hz), 4,52 (s, 2H), 3,11-3,39 (m, 8H),
2,22-2,25 (m, 2H), 1,37 (t, 6H, J=7,4 Hz).
Una mezcla de
1-(2-dietilaminoetil)-4-trifluorometil-6-ciano-3-hidroxi-3-(2-naftil)oxindol
(30 mg, 0,0642 mmol), HCl concentrado (2 ml) y ácido acético (2 ml)
se calentó a reflujo durante 5 h. Los disolventes en exceso se
retiraron azeotrópicamente a vacío usando tolueno para dar ácido
carboxílico en bruto. El residuo se disolvió en DMF (0,5 ml) y se
añadieron hidrocloruro de morfolina (5,6 mg, 0,0453 mmol),
1-hidroxibenzotriazol (7,5 mg, 0,0555 mmol), WSC HCl
(8,5 mg, 0,0453 mmol) y trietilamina (0,04 ml, 0,287 mmol). La
mezcla se agitó durante 16 h a temperatura ambiente y se diluyó con
NaHCO_{3} acuoso saturado. La mezcla se extrajo con acetato de
etilo-tolueno y los extractos se lavaron con
NaHCO_{3} acuoso saturado, se secaron sobre MgSO_{4} y se
concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en
columna de gel de sílice con cloroformo/metanol de 30:1 a 25:1 para
dar el compuesto del título (4,8 mg, 18%).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
7,90 (s, 1H), 7,74-7,83 (m, 3H),
7,46-7,49 (m, 2H), 7,34 (s, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,22
(dd, 1H, J=2,0, 8,6 Hz), 3,55-3,90 (m, 10H),
2,69-2,87 (m, 2H), 2,62 (q, 4H, J=7,1 Hz), 0,97 (t,
6H, J=7,1 Hz).
Una mezcla de
4-trifluorometilisatina (450 mg, 2,09 mmol) y
N-yodosuccinimida (800 mg, 3,72 mmol) en
H_{2}SO_{4} concentrado (5 ml) se agitó durante 6 h a 40ºC y se
vertió en hielo triturado. La mezcla se extrajo con acetato de etilo
y los extractos se lavaron con Na_{2}SO_{3} acuoso, se secaron
sobre MgSO_{4} y se concentraron. El residuo se purificó mediante
cromatografía en columna de gel de sílice con hexano/acetato de
etilo 3:1 para dar el compuesto del título (296 mg, 42%).
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 11,24 (s ancho, 1H), 8,15
(d, 1H, J=8,4 Hz), 7,14 (d, 1H, J=8,4 Hz).
El compuesto del título (245 mg, 76%) se preparó
a partir de
7-yodo-4-trifluorometilisatina
(250 mg, 0,733 mmol) e hidrocloruro de
2-cloroetil-N,N-dietilamina
mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo de
Referencia 8.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
8,15 (d, 1H, J=8,4 Hz), 7,09 (d, 1H, J=8,4 Hz), 4,40 (t, 2H, J=6,5
Hz), 2,60 (t, 2H, J=6,5 Hz), 2,45 (q, 4H, J=7,3 Hz), 0,82 (t, 6H,
J=7,3 Hz).
El compuesto del título (103 mg, 53%) se preparó
a partir de
1-(2-dietilaminoetil)-7-yodo-4-trifluorometilisatina
(152 mg, 0,345 mmol) y bromuro de 2-naftilmagnesio
mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
8,01 (d, 1H, J=8,2 Hz), 7,88 (s, 1H), 7,73-7,84 (m,
3H), 7,44-7,48 (m, 2H), 7,19 (dd, 1H, J=2,0, 8,6
Hz), 7,08 (d, 1H, J=8,2 Hz), 4,24-4,45 (m, 2H),
2,39-2,83 (m, 6H), 0,88 (t, 6H, J=7,1 Hz).
El compuesto del título (28,2 mg) se preparó a
partir de
1-(2-dietilaminoetil)-4-trifluorometil-7-yodo-3-hidroxi-3-(2-naftil)oxindol
(43,4 mg, 0,0764 mmol) y
4-morfolinocarbonil-1-butino
mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo de
Referencia 21. El hidrocloruro del compuesto del título se obtuvo
tratando con HCl 4 N en dioxano seguido por concentración hasta
sequedad.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}: hidrocloruro) \delta 10,19 (s
ancho, 1H), 7,79-7,92 (m, 4H), 7,65 (d, 1H, J=8,2
Hz), 7,48-7,51 (m, 2H), 7,40 (d, 1H, J=8,2 Hz),
7,11-7,28 (m, 1H), 7,04 (s, 1H),
4,41-4,60 (m, 2H), 3,14-3,60 (m,
14H), 2,76-2,80 (m, 4H), 1,17-1,23
(m, 6H).
(Isómeros ópticos del compuesto del
Ejemplo
51)
El compuesto racémico
1-(2-dietilaminoetil)-4-trifluorometil-6-(4-morfolinocarbonil-1-butinil)-3-hidroxi-3-(2-
naftil)oxindol del Ejemplo 51 se separó en los enantiómeros (+) y (-) usando una HPLC preparativa en una Chiralpak OD™ con hexano/isopropanol/dietilamina 80:20:1 como el eluyente. El exceso enantiómero se determinó usando HPLC en una Chiralpak AD™ (250 x 4,6 mm) con hexano/isopropanol/dietilamina 100:100:1 como el eluyente al caudal de 0,5 ml/min. Bajo estas condiciones, se eluyeron dos enantiómeros en el tiempo de retención de 11,2 y 18,7 min, respectivamente.
naftil)oxindol del Ejemplo 51 se separó en los enantiómeros (+) y (-) usando una HPLC preparativa en una Chiralpak OD™ con hexano/isopropanol/dietilamina 80:20:1 como el eluyente. El exceso enantiómero se determinó usando HPLC en una Chiralpak AD™ (250 x 4,6 mm) con hexano/isopropanol/dietilamina 100:100:1 como el eluyente al caudal de 0,5 ml/min. Bajo estas condiciones, se eluyeron dos enantiómeros en el tiempo de retención de 11,2 y 18,7 min, respectivamente.
Una mezcla de
1-(2-dietilaminoetil)-4-trifluorometil-6-yodo-3-hidroxi-3-(2-naftil)oxindol
del Ejemplo 48 (100 mg, 0,176 mmol) y cloruro de tionilo (2 ml) se
agitó durante 1,5 h a temperatura ambiente y el reaccionante en
exceso se evaporó a vacío para dar el cloruro en bruto. El residuo
se disolvió en DMF (1,5 ml) y se añadieron trietilamina (0,06 ml,
0,43 mmol) y NaN_{3} (27 mg, 0,415 mmol). La mezcla se agitó
durante 2,5 h a 70ºC. Se añadió NaHCO_{3} acuoso saturado. La
mezcla se extrajo con acetato de etilo-tolueno y
los extractos se lavaron con NaHCO_{3} acuoso saturado, se
secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron para dar la azida en
bruto (100 mg, 96%). La azida en bruto (89 mg, 0,15 mmol) se
disolvió en MeOH (1,5 ml) y SnCl_{2}-2 H_{2}O
(58,5 mg, 0,259 mmol). La mezcla se agitó durante 1,5 h a
temperatura ambiente y se concentró. Se añadieron al residuo
NaHCO_{3} acuoso saturado y acetato de etilo y la capa orgánica se
separó. La capa se secó sobre MgSO_{4} y se concentró. El residuo
se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con
cloroformo/metanol 40:1 para dar el compuesto del título.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
7,77-7,85 (m, 3H), 7,72 (d, 1H, J=8,7 Hz), 7,67 (s,
1H), 7,60 (s, 1H), 7,45-7,50 (m, 2H), 7,12 (dd, 1H,
J=1,8, 8,7 Hz), 3,85-3,95 (m, 1H),
3,64-3,74 (m, 1H), 2,68 (t, 2H, J=6,6 Hz), 2,54 (q,
4H, J=7,1 Hz), 2,47 (s ancho, 2H), 0,96 (t, 6H, J=7,1 Hz).
El compuesto del título (34,3 mg) se preparó a
partir de
1-(2-dietilaminoetil)-4-trifluorometil-6-yodo-3-amino-3-(2-naftil)oxindol
(36,3 mg, 0,0640 mmol) y
4-morfolinocarbonil-1-butino
mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo de
Referencia 21. El hidrocloruro del compuesto del título se obtuvo
tratando con HCl 4 N en dioxano seguido por concentración hasta
sequedad.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}: hidrocloruro) \delta 10,38 (s
ancho, 1H), 7,89-7,95 (m, 5H),
7,57-7,60 (m, 2H), 7,49 (s, 1H), 7,15 (d, 1H, J=9,2
Hz), 4,15-4,39 (m, 2H), 3,19-3,57
(m, 14H), 2,72-2,75 (m, 4H), 1,22 (t, 6H, J=7,1
Hz).
Se añadió gota a gota BuLi 1,53 N en hexano (0,54
ml, 0,826 mmol) durante 10 min a -78ºC a una solución de
1-bromo-2-fluorobenceno
(0,09 ml, 0,823 mmol) en THF (4 ml) y la mezcla se agitó durante 10
min. La solución resultante se transfirió a continuación a la
solución enfriada de
1-(2-dietilaminoetil)-4-trifluorometil-6-yodoisatina
(330 mg, 0,75 mmol) en THF (2 ml) a -78ºC a través de una cánula.
La mezcla se agitó durante 30 min a la misma temperatura y la
reacción se extinguió con NaHCO_{3} acuoso. La mezcla se extrajo
con acetato de etilo y los extractos se secaron sobre MgSO_{4} y
se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en
columna de gel de sílice con cloroformo/metanol de 50:1 a 30:1 para
dar el compuesto del título (35,9 mg, 9%).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
7,88 (dd, 1H, J=7,1, 7,1 Hz), 7,60 (s, 1H), 7,56 (s, 1H),
7,21-7,35 (m, 2H), 6,89 (ddd, 1H, J=1,5, 8,1, 11,8
Hz), 3,75-3,95 (m, 2H), 2,54-2,83
(m, 6H), 1,03 (t, 6H, J=6,9 Hz).
El compuesto del título (19,2 mg) se preparó a
partir de
1-(2-dietilaminoetil)-4-trifluorometil-6-yodo-3-hidroxi-3-(2-fluorofenil)oxindol
(27,4 mg, 0,0511 mmol) y
4-morfolinocarbonil-1-butino
mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo de
Referencia 21. El hidrocloruro del compuesto del título se obtuvo
tratando con HCl 4 N en dioxano seguido por concentración hasta
sequedad.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}: hidrocloruro) \delta 10,43 (s
ancho, 1H), 7,91 (dd, 1H, J=7,3, 7,3 Hz), 7,68 (s, 1H),
7,14-7,38 (m, 4H), 7,01 (dd, 1H, J=8,3, 10,9 Hz),
4,10-4,30 (m, 2H), 3,24-3,63 (m,
14H), 2,69 (m, 4H), 1,24 (t, 6H, J=7,1 Hz).
Se añadió gota a gota BuLi 1,53 N en hexano (1,45
ml, 2,22 mmol) durante 10 min a -78ºC a una solución de
2-bromobenzotrifluoruro (0,3 ml, 2,23 mmol) en THF
(1,5 ml) y la mezcla se agitó durante 10 min. La solución resultante
(1,2 ml, 0,82 mmol) se añadió a continuación gota a gota a la
solución enfriada de
1-(2-dietilaminoetil)-4-trifluorometil-6-yodoisatina
(352 mg, 0,8 mmol) en THF (4 ml) a -78ºC a través de una jeringa.
La mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó
durante 30 min. La reacción se extinguió con NaHCO_{3} acuoso. La
mezcla se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre MgSO_{4} y
se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en
columna de gel de sílice con cloroformo/metanol de 50:1 a 40:1 para
dar el compuesto del título (96,3 mg, 21%).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
8,44 (d, 1H, J=7,9 Hz), 7,60-7,74 (m, 3H),
7,45-7,53 (m, 2H), 4,01-4,08 (m,
1H), 3,60-3,70 (m, 1H), 2,50-2,87
(m, 6H), 1,01 (t, 6H, J=7,1 Hz).
El compuesto del título (22,1 mg) se preparó a
partir de
1-(2-dietilaminoetil)-4-trifluorometil-6-yodo-3-hidroxi-3-(2-trifluorometilfenil)oxindol
(25,2 mg, 0,043 mmol) y
4-morfolinocarbonil-1-butino
mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo de
Referencia 21. El hidrocloruro del compuesto del título se obtuvo
tratando con HCl 4 N en dioxano seguido por concentración hasta
sequedad.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}: hidrocloruro) \delta 10,27 (s
ancho, 1H), 8,42 (d, 1H, J=7,7 Hz), 7,82 (dd, 1H, J=7,7, 7,7 Hz),
7,66-7,70 (m, 2H), 7,59 (dd, 1H, J=7,7, 7,7 Hz),
7,49 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 4,06-4,26 (m, 2H),
3,26-3,57 (m, 14H), 2,69-2,75 (m,
4H), 1,24 (t, 6H, J=6,9 Hz).
El compuesto del título (26,1 mg, 63%) se preparó
a partir de
1-(2-dietilaminoetil)-4-trifluorometil-6-yodo-3-hidroxi-3-(2-trifluorometilfenil)oxindol
(49,8 mg, 0,0849 mmol) mediante un procedimiento similar al descrito
en el Ejemplo 55.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
8,47 (d, 1H, J=7,8 Hz), 7,73 (dd, 1H, J=7,8, 7,8 Hz), 7,65 (d, 1H,
J=7,8 Hz), 7,57 (s, 1H), 7,51 (dd, 1H, J=7,8, 7,8 Hz), 7,42 (s, 1H),
4,11-4,22 (m, 1H), 3,60-3,70 (m,
1H), 2,82-2,93 (m, 1H), 2,51-2,74
(m, 5H), 1,00 (t, 6H, J=7,1 Hz).
Una mezcla de ácido 4-pentinoico
(189 mg, 1,93 mmol) y cloruro de tionilo (1,5 ml) se calentó a
reflujo durante 1 h y el reaccionante en exceso se eliminó por
evaporación. El residuo se disolvió en THF (5 ml) y se añadió gota
agota al amoníaco acuoso concentrado (5 ml) enfriado con hielo. La
mezcla se agitó durante 2 h a temperatura ambiente, se acidificó
añadiendo ácido clorhídrico y se extrajo con acetato de etilo. Las
capas orgánicas se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron. El
residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de
sílice con acetato de etilo para dar el compuesto del título (61,1
mg, 33%).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
5,61 (s ancho, 2H), 2,43-2,58 (m, 4H), 2,03 (s,
1H).
El compuesto del título (28,9 mg) se preparó a
partir del
1-(2-dietilaminoetil)-4-trifluorometil-6-yodo-3-hidroxi-3-(2-naftil)oxindol
del Ejemplo 48 (50,1 mg, 0,0881 mmol) y
4-carbamoil-1-butino
mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo de
Referencia 21. El hidrocloruro del compuesto del título se obtuvo
tratando con HCl 4 N en dioxano seguido por concentración hasta
sequedad.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}: hidrocloruro) \delta 10,01 (s
ancho, 1H), 7,79-7,94 (m, 4H), 7,71 (s, 1H),
7,47-7,53 (m, 2H), 7,44 (s ancho, 1H), 7,37 (s, 1H),
7,14-7,28 (m, 1H), 7,03 (s ancho, 1H), 6,94 (s
ancho, 1H), 4,12-4,19 (m, 2H),
3,13-3,50 (m, 6H), 2,69 (t, 2H, J=7,3 Hz), 2,40 (t,
2H, J=7,3 Hz), 1,19 (t, 6H, J=7,3 Hz).
El compuesto del título (170 mg, 83%) se preparó
a partir del
1-(2-dietilaminoetil)-4-trifluorometil-6-yodo-3-hidroxi-3-(2-naftil)oxindol
del Ejemplo 48 (195 mg, 0,343 mmol) y
3-t-butoxicarbonilamino-1-propino
mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo de
Referencia 21.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
7,88 (s, 1H), 7,72-7,82 (m, 3H),
7,43-7,49 (m, 2H), 7,4 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,21
(dd, 1H, J=2,0, 8,9 Hz), 4,84 (s ancho, 1H), 4,20 (d, 2H, J=5,6
Hz), 3,76-3,91 (m, 2H), 2,66-2,79
(m, 2H), 2,50-2,64 (m, 4H), 1,49 (s, 9H), 0,95 (t,
6H, J=7,1 Hz).
El hidrocloruro del compuesto del título se
obtuvo tratando
1-(2-dietilaminoetil)1-4-trifluorometil-6-(3-t-butoxicarbonilamino-1-propinil)-3-hidroxi-3-(2-naftil)oxindol
con HCl 4 N en dioxano al 50ºC durante 1,5 h seguido por
concentración hasta sequedad.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 10,63 (s ancho, 1H), 8,53 (s
ancho, 3H), 7,79-7,99 (m, 5H),
7,47-7,56 (m, 2H), 7,44 (s, 1H),
7,11-7,25 (m, 1H), 7,10 (s, 1H),
4,12-4,28 (m, 2H), 4,08 (m, 2H),
3,13-3,39 (m, 6H), 1,21 (t, 6H, J=7,1 Hz).
Una mezcla de
1-(2-dietilaminoetil)-4-trifluorometil-6-(3-amino-1-propinil)-3-hidroxi-3-(2-naftil)oxindol
(40 mg, 0,074 mmol), isocianato de etilo (0,0065 ml, 0,0821 mmol) y
trietilamina (0,025 ml, 0,0821 mmol) en THF (0,5 ml) se agitó
durante 4 h a temperatura ambiente y la reacción se extinguió con
NaHCO_{3} acuoso saturado. La mezcla se extrajo con acetato de
etilo y los extractos se secaron sobre MgSO_{4} y se
concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en
columna con cloroformo/metanol de 40:1 a 20:1 para dar el compuesto
del título (20,6 mg). El hidrocloruro del compuesto del título se
obtuvo tratando con HCl 4 N en dioxano seguido por concentración
hasta sequedad.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}: hidrocloruro) \delta 10,21 (s
ancho, 1H), 7,79-7,96 (m, 4H), 7,74 (s, 1H),
7,47-7,56 (m, 2H), 7,39 (s, 1H),
7,14-7,28 (m, 1H), 7,05 (s ancho, 1H), 6,35 (s
ancho, 1H), 6,08 (s ancho, 1H), 4,13-4,18 (m, 4H),
3,17-3,41 (m, 6H), 3,04 (q, 2H, J=7,1 Hz), 1,19 (t,
6H, J=6,9 Hz), 1,01 (t, 3H, J=7,1 Hz).
El compuesto del título (26,3 mg) se preparó a
partir de
1-(2-dietilaminoetil)-4-trifluorometil-6-(3-amino-1-propinil)-3-hidroxi-3-(2-naftil)oxindol
(40 mg, 0,0704 mmol) y cloruro de metanosulfonilo mediante un
procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 67. El hidrocloruro
del compuesto del título se obtuvo tratando con HCl 4 N en dioxano
seguido por concentración hasta sequedad.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}: hidrocloruro) \delta 10,24 (s
ancho, 1H), 7,79-7,92 (m, 5H), 7,74 (t, 1H, J=6,1
Hz), 7,48-7,52 (m, 2H), 7,45 (s, 1H),
7,18-7,25 (m, 1H), 5 7,07 (s, 1H),
4,14-4,16 (m, 4H), 3,18-3,33 (m,
6H), 3,07 (s, 3H), 1,20 (t, 6H, J=7,1 Hz).
Se preparó
N-hidroxietil-4-pentinamida
(128 mg, 45%) a partir de ácido 4-pentinoico (200
mg, 2,03 mmol) y 2-etanolamina mediante un
procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 65(1). El
compuesto del título (34,2 mg) se preparó a partir del
1-(2-dietilaminoetil)-4-trifluorometil-6-yodo-3-hidroxi-3-(2-naftil)oxindol
del Ejemplo 48 (50,4 mg, 0,0887 mmol) y
N-hidroxietil-4-pentinamida
mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo de
Referencia 21. El hidrocloruro del compuesto del título se obtuvo
tratando con HCl 4 N en dioxano seguido por concentración hasta
sequedad.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}: hidrocloruro) \delta 10,27 (s
ancho, 1H), 8,03 (m, 1H), 7,78-7,92 (m, 4H), 7,72
(s, 1H), 7,48-7,51 (m, 2H), 7,37 (s, 1H),
7,14-7,28 (m, 1H), 7,04 (s ancho, 1H), 4,16 (m,
2H), 3,72 (m, 2H), 3,12-3,44 (m, 8H), 2,70 (t, 2H,
J=7,3 Hz), 2,43 (t, 2H, J=7,3 Hz), 1,19 (t, 6H, J=6,8 Hz).
Se añadió gota a gota yoduro de
2-clorofenilmagnesio 0,67 N preparado recientemente
en éter (15 ml, 10,1 mmol) a una solución de
1-(2-dietilaminoetil)-4-trifluorometil-6-yodoisatina
(4 g, 9,09 mmol) en una mezcla de éter dietílico (60 ml) y tolueno
(20 ml) ), durante 20 min a temperatura ambiente. La mezcla se agitó
durante 2 min a la misma temperatura y la reacción se extinguió con
NaHCO_{3} acuoso. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y los
extractos se lavaron con NaHCO_{3} acuoso saturado, se secaron
sobre MgSO_{4} y se concentraron. El residuo se purificó mediante
cromatografía en columna de gel de sílice con cloroformo/metanol de
100:1 a 50:1 para dar el compuesto del título (2,81 g, 56%).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
8,09 (d, 1H, J=6,8 Hz), 7,61 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,41 (dd, 1H,
J=6,8, 6,8 Hz), 7,21-7,32 (m, 2H),
3,97-4,11 (m, 1H), 3,68-3,78 (m,
1H), 2,55-2,84 (m, 6H), 1,03 (t, 6H, J=7,1 Hz).
El compuesto del título (26,5 mg) se preparó a
partir de
1-(2-dietilaminoetil)-4-trifluorometil-6-yodo-3-hidroxi-3-(2-clorofenil)oxindol
(35,2 mg, 0,0637 mmol) y
4-morfolinocarbonil-1-butino
mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo de
Referencia 21. El hidrocloruro del compuesto del título se obtuvo
tratando con HCl 4 N en dioxano seguido por concentración hasta
sequedad.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}: hidrocloruro) \delta 10,33 (s
ancho, 1H), 8,06 (d, 1H, J=7,4 Hz), 7,64 (s, 1H), 7,46 (dd, 1H,
J=7,4, 7,4 Hz), 7,12-7,39 (m, 4H),
4,11-4,34 (m, 1H), 3,20-3,65 (m,
14H), 2,68 (m, 4H), 1,24 (t, 6H, J=7,1 Hz).
El compuesto del título (75,7 mg, cuantitativo)
se preparó a partir del
1-(2-dietilaminoetil)-4-trifluorometil-6-yodo-3-hidroxi-3-(2-naftil)oxindol
del Ejemplo 48 (75,1 mg, 0,132 mmol) y propionato de
t-butilo mediante un procedimiento similar al
descrito en el Ejemplo de Referencia 21.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
7,73-7,86 (m, 4H), 7,61 (s, 1H),
7,44-7,49 (m, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,27 (dd, 1H,
J=2,0, 8,6 Hz), 3,87-3,97 (m, 1H),
3,70-3,80 (m, 1H), 2,67 (t, 2H, J=6,3 Hz),
2,44-2,58 (m, 4H), 1,42 (s, 9H), 0,89 (t, 6H, J=7,1
Hz).
El hidrocloruro del compuesto del título (72,8
mg, 100%) se obtuvo tratando
1-(2-dietilaminoetil)-4-trifluorometil-6-(2-t-butoxicarbonil-1-etinil)-3-hidroxi-3-(2-naftil)oxindol
(73 mg, 0,129 mmol) con HCl 4 N en dioxano a 50ºC durante 2 h
seguido por concentración hasta sequedad.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 7,83-7,97
(m, 5H), 7,54-7,56 (m, 3H),
7,14-7,31 (m, 1H), 4,22-4,26 (m,
2H), 3,17-3,54 (m, 6H), 1,13-1,23
(m, 6H).
Una solución de
1-(2-dietilaminoetil)-4-trifluorometil-6-(2-carboxi-1-etinil)-3-hidroxi-3-(2-naftil)oxindol
(35 mg, 0,064 mmol), hidrocloruro de morfolina (14,6 mg, 0,118
mmol), 1-hidroxibenzotriazol (11 mg, 0,0814 mmol),
WSC HCl (14,7 mg, 0,0767 mmol) y trietilamina (0,04 ml, 0,287 mmol)
en DMF (0,6 ml) se agitó durante 21 h a temperatura ambiente y se
añadió NaHCO_{3} acuoso saturado. La mezcla se extrajo con
acetato de etilo-tolueno y los extractos se lavaron
con NaHCO_{3} acuoso saturado, se secaron sobre MgSO_{4} y se
concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en
columna de gel de sílice con cloroformo/metanol de 50:1 a 30:1 para
dar el compuesto del título (2,5 mg, 4,6%).
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 7,73-7,81
(m, 4H), 7,45-7,55 (m, 3H),
7,22-7,30 (m, 2H), 3,48-3,96 (m,
10H), 2,51-2,71 (m, 6H), 0,89 (t, 6H, J=7,1
Hz).
(Isómero óptico del compuesto del
Ejemplo
70)
El compuesto racémico
1-(2-dietilaminoetil)-4-trifluorometil-6-yodo-3-hidroxi-3-(2-clorofenil)oxindol
se separó en los enantiómeros (+) y (-) usando una HPLC preparativa
en una Chiralpak OD™ con isopropanol al 6%/hexano como el eluyente.
El exceso enantiómero se determinó usando HPLC en una Chiralpak OD™
(250 x 4,6 mm) con isopropanol al 7%/hexano como el eluyente al
caudal de 0,5 ml/min. Bajo estas condiciones, los enantiómeros (+) y
(-) se eluyeron en un tiempo de retención de 20,8 y 16,7 min,
respectivamente.
Enantiómero (+): [\alpha]_{D} +43,2º
(c = 0,210, MeOH)
Enantiómero (-): [\alpha]_{D} -49,0º
(c = 0,220, MeOH).
El compuesto del título (246 mg) se preparó a
partir de
(+)-1-(2-dietilaminoetil)-4-trifluorometil-6-yodo-3-hidroxi-3-(2-clorofenil)oxindol
(300 mg, 0,543 mmol) y
4-morfolinocarbonil-1-butino
mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo de
Referencia 21. El hidrocloruro del compuesto del título se obtuvo
tratando con HCl 4 N en dioxano seguido por concentración hasta
sequedad. Los espectros de NMR del compuesto del título exhibían lo
mismo que en el Ejemplo 70.
(Isómero óptico del compuesto del
Ejemplo
93)
Se añadió gota a gota isotionato de etilo (2,47
ml, 31,2 mmol) a 0ºC a una solución de propargilamina (2 ml, 31,2
mmol) en THF (100 ml) y la mezcla se agitó durante 30 min a
temperatura ambiente. El disolvente se evaporó y el sólido residual
se lavó con éter para dar el compuesto del título (3,43 g, 87%).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
4,75 (ancho, 2H), 4,02 (d, 1H, J=12,0 Hz), 3,96 (d, 1H, J=12,0 Hz),
3,23 (q, 2H, J=7,3 Hz), 2,22 (m, 1H), 1,14 (t, 3H, J=7,3 Hz).
El compuesto del título (232 mg) se preparó a
partir del
(+)-1-(2-dietilaminoetil)-4-trifluorometil-6-yodo-3-hidroxi-3-(2-clorofenil)oxindol
del Ejemplo 72(1) (347 mg, 0,628 mmol) y
N-etil-N'-propargilurea
mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo de
Referencia 21. El hidrocloruro del compuesto del título se obtuvo
tratando con HCl 4 N en dioxano seguido por concentración hasta
sequedad.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 10,36 (s ancho, 1H), 8,06
(d, 1H, J=6,9 Hz), 7,65 (s, 1H), 5 7,47 (dd, 1H, J=7,6, 7,6 Hz),
7,14-7,39 (m, 4H), 6,33 (s ancho, 1H), 6,06 (s
ancho, 1H), 4,11-4,33 (m, 4H),
3,20-3,45 (m, 6H), 3,03 (q, 2H, J=7,1 Hz), 1,25 (t,
6H, J=7,1 Hz), 1,00 (t, 3H, J=7,1 Hz).
[\alpha]_{D} +63,9º (c = 0,504,
MeOH)
(Isómero óptico del compuesto del
Ejemplo
78)
El compuesto del título (335 mg, 63%) se preparó
a partir del
(+)-1-(2-dietilaminoetil)-4-trifluorometil-6-yodo-3-hidroxi-3-(2-clorofenil)oxindol
del Ejemplo 72(1) (645 mg, 1, 17 mmol) mediante un
procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 55.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
8,07 (d, 1H, J=7,6 Hz), 7,57 (s, 1H), 7,40-7,47 (m,
2H), 7,33 (ddd, 1H, J=1,5, 7,6, 7,6 Hz), 7,24 (dd, 1H, J=1,5, 7,9
Hz), 4,03-4,13 (m, 1H), 3,73-3,83
(m, 1H), 2,59-2,78 (m, 6H), 1,01 (t, 6H, J=7,1
Hz).
[\alpha]_{D} +72,8º (c = 0,338,
MeOH)
El compuesto del título (248 mg, 66%) se preparó
a partir de
(+)-1-(2-dietilaminoetil)-4-trifluorometil-6-ciano-3-hidroxi-3-(2-clorofenil)oxindol
(289 mg, 0,64 mmol) mediante un procedimiento similar al descrito en
el Ejemplo 56.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}: hidrocloruro) \delta 10,41 (s
ancho, 1H), 8,33 (s ancho, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,08 (d, 1H, J=7,3
Hz), 7,84 (s, 1H), 7,77 (s ancho, 1H), 7,48 (ddd, 1H, J=1,7, 7,6,
7,6 Hz), 7,11-7,40 (m, 4H),
4,16-4,36 (m, 2H), 3,25-3,51 (m,
6H), 1,26 (t, 6H, J=7,3 Hz).
[\alpha]_{D} +75,7º (c = 0,412,
MeOH).
El compuesto del título (270 mg) se preparó a
partir del
(+)-1-(2-dietilaminoetil)-4-trifluorometil-6-yodo-3-hidroxi-3-(2-clorofenil)oxindol
del Ejemplo 72(1) (347 mg, 0,628 mmol) y
1-metanosulfonilamino-2-propino
mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo de
Referencia 21. El hidrocloruro del compuesto del título se obtuvo
tratando con HCl 4 N en dioxano seguido por concentración hasta
sequedad.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}: hidrocloruro) \delta 10,40 (s
ancho, 1H), 8,06 (d, 1H, J=7,6 Hz), 7,67-7,72 (m,
2H), 7,47 (dd, 1H, J=7,6, 7,6 Hz), 7,14-7,40 (m,
5H), 4,11-4,37 (m, 4H), 3,20-3,40
(m, 6H), 3,05 (s, 3H), 1,25 (t, 6H, J=7,3 Hz).
[\alpha]_{D} +68,1º (c = 0,228,
MeOH).
(Isómero óptico del compuesto del
Ejemplo
56)
El compuesto racémico
1-(2-dietilaminoetil)-4-trifluorometil-6-yodo-3-hidroxi-3-(2-naftil)oxindol
del Ejemplo 48 se separó en los enantiómeros (+) y (-) usando una
HPLC preparativa en una Chiralpak OD™ con isopropanol al 10%/hexano
como el eluyente. El exceso enantiómero se determinó usando HPLC en
una Chiralpak OD™ (250 x 4,6 mm) con isopropanol al 12%/hexano como
el eluyente al caudal de 0,5 ml/min. Bajo estas condiciones, los
enantiómeros (+) y (-) se eluyeron con el tiempo de retención de
16,0 y 18,7 min, respectivamente.
Enantiómero (+): [\alpha]_{D} +4,25º
(c = 0,574, MeOH)
Enantiómero (-): [\alpha]_{D} -1,82º
(c = 0,440, MeOH).
El compuesto del título (298 mg, 59%) se preparó
a partir de
(-)-1-(2-dietilaminoetil)-4-trifluorometil-6-yodo-3-hidroxi-3-(2-naftil)oxindol
(619 mg, 1,09 mmol) mediante un procedimiento similar al descrito
en el Ejemplo 55. Los espectros de NMR del compuesto del título
exhibían lo mismo que en el Ejemplo 55.
El compuesto del título (196 mg, 95%) se preparó
a partir del
1-(2-dietilaminoetil)-4-trifluorometil-6-ciano-3-hidroxi-3-(2-naftil)oxindol
ópticamente activo previo (185 mg, 0,396 mmol) mediante un
procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 56.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}: hidrocloruro) \delta 10,26 (s
ancho, 1H), 8,38 (s ancho, 1H), 8,21 (s ancho, 1H),
7,79-7,92 (m, 6H), 7,48-7,53 (m,
2H), 7,20 (d, 1H, J=9,9 Hz), 7,08 (s, 1H), 4,21 (m, 2H),
3,20-3,44 (m, 6H), 1,21 (t, 6H, J=7,1 Hz).
[\alpha]_{D} -12,2º (c = 0,118,
MeOH)
El compuesto del título (740 mg) se preparó a
partir del
(+)-1-(2-dietilaminoetil)-4-trifluorometil-6-yodo-3-hidroxi-3-(2-clorofenil)oxindol
del Ejemplo 72(1) (102 mg, 0,185 mmol) y
N-hidroxietil-4-pentinamida
mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo de
Referencia 21. El hidrocloruro del compuesto del título se obtuvo
tratando con HCl 4 N en dioxano seguido por concentración hasta
sequedad.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}: hidrocloruro) \delta 10,30 (s
ancho, 1H), 8,01-8,09 (m, 2H), 7,64 (s, 1H), 7,46
(ddd, 1H, J=1,5, 7,4, 7,4 Hz), 7,14-7,40 (m, 4H),
4,70 (s ancho, 1H), 4,13-4,31 (m, 2H),
3,10-3,48 (m, 10H), 2,68 (t, 2H, J=7,3 Hz), 2,40 (t,
2H, J=7,3 Hz), 1,24 (t, 6H, J=7,1 Hz).
[\alpha]_{D} +66,2º (c = 0,172,
MeOH)
El compuesto del título (316 mg, 64%) se preparó
a partir de
1-(2-dietilaminoetil)-4-trifluorometil-6-yodo-3-hidroxi-3-(2-clorofenil)oxindol
(600 mg, 1,09 mmol) mediante un procedimiento similar al descrito
en el Ejemplo 74(1). Los espectros de NMR del compuesto del
título exhibían lo mismo que en el Ejemplo 74(1).
El compuesto del título (297 mg, cuantitativo) se
preparó a partir de
1-(2-dietilaminoetil)-4-trifluorometil-6-ciano-3-hidroxi-3-(2-clorofenil)oxindol
(261 mg, 0,578 mmol) mediante un procedimiento similar al que se
describe en el Ejemplo 56. Los espectros de NMR del compuesto del
título exhibían lo mismo que en el 74(2).
Una mezcla de
1-(2-dietilaminoetil)-4-trifluorometil-6-yodo-3-hidroxi-3-(2-naftil)oxindol
del Ejemplo 48 (300 mg, 0,527 mmol), trietilamina (0,15 ml, 1,08
mmol) y (PPh_{3})_{2}PdCl_{2} (40 mg, 0,087 mmol) en un
disolvente mixto de etanol (1,5 ml) y tolueno (1,5 ml) se agitó
durante 7 h a 60ºC bajo atmósfera de CO. Se añadió NaHCO_{3}
acuoso saturado y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Los
extractos se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron. El residuo
se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con
cloroformo/metanol 50:1 para dar el compuesto del título (273 mg,
cuantitativo).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
8,06 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,87 (d, 1H, J=2,0 Hz),
7,72-7,81 (m, 3H), 7,44-7,49 (m,
2H), 7,21 (dd, 1H, J=2,0, 8,7 Hz), 4,47 (q, 2H, J=7,1 Hz),
3,78-3,99 (m, 2H), 2,74 (t, 2H, J=6,3 Hz), 2,57 (q,
4H, J=6,9 Hz), 1,45 (t, 3H, J=7,1 Hz), 0,95 (t, 6H, J=6,9 Hz).
Se añadió NaOH acuoso 4 N (0,13 ml, 0,52 mmol) a
una solución de
1-(2-dietilaminoetil)-4-trifluorometil-6-etoxicarbonil-3-hidroxi-3-(2-naftil)oxindol
(43,4 mg, 0,0843 mmol) en un disolvente mixto de metanol (0,2 ml) y
THF (0,2 ml) y la mezcla se agitó durante 2 h a temperatura
ambiente. El disolvente se retiró a vacío y se añadió HCl 4 N en
dioxano. El disolvente se evaporó a vacío de nuevo. El residuo se
disolvió en DMF (1 ml) e hidrocloruro de dimetilamina (125 mg, 0,53
mmol), 1-hidroxibenzotriazol (220 mg, 0,163 mmol),
WSC HCl (309 mg, 0,161 mmol) y trietilamina (0,1 ml, 0,617 mmol).
La mezcla se agitó durante 64 h a temperatura ambiente y se añadió
NaHCO_{3} acuoso saturado. La mezcla se extrajo con acetato de
etilo-tolueno y los extractos se lavaron con
NaHCO_{3} acuoso saturado, se secaron sobre MgSO_{4} y se
concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en
columna de gel de sílice con cloroformo/metanol de 50:1 a 20:1 para
dar el compuesto del título (206 mg). El hidrocloruro del compuesto
del título se obtuvo tratando con HCl 4 N en dioxano seguido por
concentración hasta sequedad.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}: hidrocloruro) \delta 10,37 (s
ancho, 1H), 7,83-7,94 (m, 4H), 7,79 (s, 1H),
7,49-7,52 (m, 2H), 7,41 (s, 1H), 7,20 (dd, 1H,
J=2,0, 8,6 Hz), 7,06 (s, 1H), 4,20 (m, 2H),
3,00-3,48 (m, 6H), 3,05 (s, 3H), 3,03 (s, 3H), 1,20
(t, 6H, J=7,1 Hz).
El compuesto del título (18,7 mg, 26%) se preparó
a partir de
1-(2-dietilaminoetil)-4-trifluorometil-6-etoxicarbonil-3-hidroxi-3-(2-naftil)oxindol
(65,9 mg, 0,128 mmol) y 2-etanolamina mediante un
procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 80.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}: hidrocloruro) \delta 10,14 (s
ancho, 1H), 8,95 (t, 1H, J=5,3 Hz), 8,21 (s, 1H),
7,79-7,92 (m, 6H), 7,48-7,52 (m,
2H), 7,20 (dd, 1H, J=1,5, 8,4 Hz), 7,10 (s, 1H),
4,18-4,23 (m, 2H), 3,17-3,72 (m,
10H), 1,21 (t, 6H, J=7,3 Hz).
Se añadió gota a gota hidruro de
diisotubilaluminio 1,01 N en tolueno (0,36 ml, 0,364 mmol) a una
solución de
1-(2-dietilaminoetil)-4-trifluorometil-6-etoxicarbonil-3-hidroxi-3-(2-naftil)oxindol
(605 mg, 0, 118 mmol) en tolueno (1 ml). La mezcla se dejó calentar
hasta temperatura ambiente durante 4 h. Se añadieron NaHCO_{3}
acuoso saturado y acetato de etilo. Los materiales insolubles se
retiraron mediante filtración y la capa orgánica se separó, se secó
sobre MgSO_{4} y se concentró. El residuo se purificó mediante
cromatografía en columna de gel de sílice con cloroformo/metanol de
30:1 a 15:1 para dar el compuesto del título (5 mg, 9%).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
7,89 (s, 1H), 7,72-7,82 (m, 3H),
7,44-7,49 (m, 2H), 7,31 (s, 2H), 7,22 (dd, 1H,
J=2,0, 8,6 Hz), 4,82 (s, 2H), 3,79-3,92 (m, 2H),
2,62-2,84 (m, 2H), 2,60 (q, 4H, J=7,1 Hz), 0,97 (t,
6H, J=7,1 Hz).
El compuesto del título (10,4 mg, 20%) se preparó
a partir de
1-(2-dietilaminoetil)-4-trifluorometil-6-etoxicarbonil-3-hidroxi-3-(2-naftil)oxindol
(50,3 mg, 0,0978 mmol) e hidrocloruro de metilamina mediante un
procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 80.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}: hidrocloruro) \delta 10,16 (s
ancho, 1H), 8,94 (ancho, 1H), 8,19 (s, 1H),
7,79-7,92 (m, 5H), 7,48-7,52 (m,
2H), 7,17-7,25 (m, 1H), 7,10 (s, 1H),
4,18-4,22 (m, 2H), 3,20-3,44 (m,
6H), 2,87 (d, 3H, J=4,3 Hz), 1,21 (t, 6H, J=7,3 Hz).
Se añadió DMF (0,5 ml) a
Pd_{2}(dba)_{3}CHCl_{3} (60,1 mg, 5% en moles)
y PPh_{3} (60,9 mg, 20% en moles) bajo una atmósfera de nitrógeno.
El precipitado resultante se agitó a temperatura ambiente durante
30 minutos, tiempo durante el cual el color cambiaba de rojo a
amarillo/naranja. Se añadió a esto
1-(2-dietilaminoetil)-3-hidroxi-3-(2-clorofenil)-4-bromo-6-yodooxindol
(626,4 mg, 1,16 mmol) disuelto en DMF anhidra (1,0 ml). Se añadió a
continuación Zn(CN)_{2} a la solución roja
resultante. El precipitado resultante se calentó a continuación
hasta 60ºC (temperatura del baño) y la agitación se continuó a esta
temperatura durante 4 horas. La mezcla se dejó enfriar hasta
temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc:tolueno (1:1, 10 ml). La
mezcla se lavó con H_{2}O (6 ml). La fase acuosa se extrajo a
continuación con EtOAc:tolueno (1:1, 5 ml x 5). Las fases orgánicas
se combinaron y se secaron (MgSO_{4} anhidro). Después de la
filtración, el disolvente se retiró a vacío. El sólido naranja
obtenido se purificó a continuación mediante cromatografía de
desarrollo rápido (gel de sílice, eluyente MeOH al 1% a 2% a 3% en
CHCl_{3}) para dar el compuesto del título como un sólido
marrón/naranja claro (462,6 mg, 91%).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 270 MHz)
\delta 1,030 (6H, t, J=7,3 Hz), 2,666 (5H, m), 2,763 (1H, m),
3,679 (1H, ddd, J=11,6, 5,9 y 5,9 Hz), 4,109 (1H, ddd, J=14,6, 5,9 y
5,9 Hz), 7,140 (1H, d, J=1,3 Hz), 7,272-7,360 (2H,
m), 7,410 (1H, d, J=1,0 Hz), 7,423 (1H, m), 8,197 (1H, dd, J=7,9 y
1,6 Hz).
Se añadió KOH en polvo (1,2 g, 20 equivalentes) a
1-(2-dietilaminoetil)-3-hidroxi-3-(2-clorofenil)-4-bromo-6-cianooxindol
(462,6 mg, 1,06 mmol) disuelto en t-BuOH anhidro
(30 ml) a 50ºC. La solución resultante se agitó durante 1 hora y a
continuación se enfrió hasta temperatura ambiente. Se añadió yodo y
la mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Los extractos se
combinaron y se secaron (MgSO_{4} anhidro). Después de la
filtración, el disolvente se retiró a vacío para dar un sólido
marrón claro. La purificación se llevó a cabo mediante
cromatografía en columna (gel de sílice, eluyente
EtOAc:EtOH:Et_{3}N, 80:20:2) para dar el compuesto del título como
un sólido blanco (346,5 mg, 69%).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 270 MHz)
\delta 1,025 (6H, t, J=7,3 Hz), 2,619 (2H, q, J=6,9 Hz), 2,638
(2H, q, J=7,3 Hz), 2,725 (1H, m), 2,816 (1H, m), 3,836 (1H, m),
3,958 (1H, m), 5,828 (1H, s ancho), 6,486 (1H, s ancho),
7,201-7,344 (2H, m), 7,412 (1H, ddd, J=7,6, 1,3 y
1,3 Hz), 7,508 (2H, m), 8,236 (1H, dd, J=7,9 y 1,3 Hz).
Se añadieron Et_{3}N anhidro (0,5 ml), tolueno
anhidro (0,5 ml) y THF anhidro (0,5 ml) a
1-(2-dietilaminoetil)-3-hidroxi-3-(2-clorofenil)-4-bromo-6-yodooxindol
(21,0 mg, 3,89 x 10^{-5} mol),
N-etil-N'-propargilurea
(7,36 mg, 1,5 equivalentes),
Pd(PPh_{3})_{2}Cl_{2} (4,10 mg, 15% en moles) y
CuI (1,10 mg, 15% en moles). La mezcla amarilla resultante se
calentó hasta 50ºC (temperatura del baño) y se agitó a esa
temperatura durante 2 horas. El disolvente se retiró a continuación
a vacío para dar un sólido amarillo. La purificación se llevó a
cabo mediante cromatografía en columna (gel de sílice, MeOH al 10%
en CHCl_{3}) para dar el compuesto del título (18,8 mg, 86%) como
un sólido marrón claro.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 270 MHz)
\delta 0,958 (6H, t, J=7,25 Hz), 0,993 (3H, t, J=7,3 Hz),
2,486-2,637 (3H, m), 3,014 (3H, m), 3,757 (1H, t
ancho, J=6,6 Hz), 3,877 (0,67H, d ancho, J=5,6 Hz), 4,062 (1,33H, d
ancho, J=5,9 Hz), 5,991 (1H, t ancho, J=5,6 Hz), 6,247 (1H, t
ancho, J=5,6 Hz), 7,096 (1H, d, J=1,3 Hz), 7,128 (1H, d, J=1,3 Hz),
7,310 (1H, td, J=7,9 y 1,65 Hz), 7,359 (1H, td, J=7,9 y 1,65 Hz),
7,449 (1H, td, J=7,3 y 1,65 Hz), 8,126 (1H, dd, J=7,9 y 1,65
Hz).
Se añadieron Et_{3}N anhidro (0,5 ml), tolueno
anhidro (0,5 ml) y THF anhidro (0,5 ml) a
1-(2-dietilaminoetil)-3-hidroxi-3-(2-clorofenil)-4-bromo-6-yodooxindol
(25,0 mg, 4,64 x 10^{-5} mol),
3-(2-oxo-1-imidazolidinil)-1-propino
(8,6 mg, 1,5 equivalentes),
Pd(PPh_{3})_{2}Cl_{2} (4,88 mg, 15% en moles) y
CuI (1,32 mg, 15% en moles) bajo una atmósfera de nitrógeno. La
mezcla amarilla resultante se calentó hasta 50ºC (temperatura del
baño) y se agitó a esta temperatura durante 1 hora 20 minutos. El
disolvente se retiró a continuación a vacío para dar un sólido
amarillo. La purificación se llevó a cabo mediante cromatografía en
columna (gel de sílice, MeOH al 6% en CHCl_{3}) para dar el
compuesto del título (23,9 mg, 92%) como un sólido marrón claro.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 270 MHz)
\delta 1,183 (6H, t, J=7,3 Hz), 2,920 (5H, m), 3,122 (1H, m),
3,481 (3H, m), 3,602 (2H, m), 4,043 (1H, m), 4,194 (2H, s), 4,703
(1H, s ancho), 7,111-7,432 (5H, m), 8,226 (1H, dd,
J=7,43 y 1,65 Hz).
Se añadieron Et_{3}N anhidro (0,5 ml), tolueno
anhidro (0,5 ml) y THF anhidro (0,5 ml) a
1-(2-dietilaminoetil)-3-hidroxi-3-(2-clorofenil)-4-bromo-6-yodooxindol
(31,5 mg, 5,84 x 10^{-5} mol),
3-(2-oxo-1,3-oxazolin-3-oxazolin-3-il)-1-propino
(10,95 mg, 1,5 equivalentes),
Pd(PPh_{3})_{2}Cl_{2} (6,15 mg, 15% en moles) y
CuI (1,7 mg, 15% en moles) bajo una atmósfera de nitrógeno. La
mezcla amarilla resultante se calentó hasta 50ºC (temperatura del
baño) y se agitó a esa temperatura durante 1 hora y 20 minutos. El
disolvente se retiró a continuación a vacío para dar un sólido
amarillo. La purificación se llevó a cabo mediante cromatografía en
columna (gel de sílice, MeOH al 30% en CHCl_{3}) para dar el
compuesto del título (24,9 mg, 63%) como un sólido blanco. El
hidrocloruro del compuesto del título se obtuvo tratando con HCl 4 N
en dioxano seguido por concentración hasta sequedad.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}, 270 MHz: Hidrocloruro) \delta 1,234
(6H, t ancho, J=6,6 Hz), 3,315 (8H, m), 3,683 (2H, t, J=7,6 Hz),
4,116 (1H, m), 4,201 (1H, m), 4,310 (2H, s),
7,253-7,497 (5H, m), 8,146 (1H, dd, J=7,4 y 1,65
Hz).
Se añadió DMF anhidra (0,5 ml) a
Pd_{2}(dba)_{3}CHCl_{3} (5,69 mg, 5% en moles)
y trifenilfosfina (5,76 mg, 20% en moles) bajo una atmósfera de
nitrógeno. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30
minutos para dar una mezcla naranja/amarilla. Se añadió a esto
1-(2-dietilaminoetil)-3-hidroxi-3-(2-clorofenil)-4-cloro-6-yodooxindol
(57,0 mg, 1,1 x 10^{-4} mol) seguido por
Zn(CN)_{2} (17,2 mg, 0,8 equivalentes, 60%). La
suspensión resultante se calentó hasta 60ºC (temperatura del baño) y
se agitó a esa temperatura durante 3 horas. La mezcla se dejó
enfriar y se diluyó con EtOAc:tolueno (10 ml, 1:1). La mezcla se
lavó con H_{2}O (2 x 10 ml) y se secó (MgSO_{4} anhidro).
Después de la filtración, el disolvente se retiró a vacío para dar
el compuesto del título en bruto.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 270 MHz)
\delta 1,031 (6H, t, J=7,3 Hz), 2,6494 (6H, m), 3,732 (1H, m),
4,075 (1H, m), 7,231-7,480 (5H, m), 8,176 (1H, d,
J=7,9 Hz).
El
1-(2-dietilaminoetil)-3-(2-clorofenil)-3-hidroxi-4-cloro-6-cianooxindol
en bruto (1,1 x 10^{-4} mol) se disolvió en
t-BuOH anhidro (2 ml) y se calentó hasta 50ºC
(temperatura del baño), mientras se agitaba bajo una atmósfera de
nitrógeno. Se añadió KOH sólido (123 mg, 20 eq.) y la mezcla se
agitó rápidamente a 50ºC durante 1 hora. La mezcla se dejó enfriar
y se añadió hielo (alrededor de 10 g). La mezcla bifásica se
extrajo a continuación con EtOAc (2 x 20 ml). Los extractos se
combinaron y se secaron (MgSO_{4} anhidro). Después de la
filtración, el disolvente se retiró a vacío. La purificación se
llevó a cabo mediante cromatografía de desarrollo rápido (gel de
sílice, eluyente MeOH al 5% en CHCl_{3} y EtOAc:EtOH:Et_{3}N,
80:10:2) para dar el compuesto del título (21,1 mg, 44% (dos
etapas)).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 270 MHz)
\delta 1,046 (6H, t, J=7,3 Hz), 2,676 (5H, m), 2,866 (1H, m),
3,816 (1H, m), 4,054 (1H, m), 5,800 (1H, s ancho), 6,522 (1H, s
ancho), 7,160-7,307 (2H, m), 7,342 (1H, d, J=1,0
Hz), 7,414 (1H, dt, J=6,3 y 1,65 Hz), 7,464 (1H, s), 8,217 (1H, dd,
J=6,6 y 1,0 Hz).
Se añadió gota a gota n-BuLi 1,47
N en hexano (15,8 ml, 23,2 mmol) a temperatura ambiente a una
suspensión de etilenurea (2,0 g, 23,2 mmol) en THF (80 ml). Se
añadió 3-bromopropino (2,0 ml, 22,4 mmol) y la
mezcla se agitó durante 30 min a temperatura ambiente y a
continuación durante 2 h a 50ºC. Se añadió KHSO_{4} acuoso al 5%
y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se
secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron. El residuo se purificó
mediante cromatografía en columna de gel de sílice con
hexano/acetato de etilo de 1:1 a 0:1 para dar el compuesto del
título (641 mg, 22%).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
4,74 (s ancho, 1H), 4,02 (d, 2H, J=2,4 Hz),
3,41-3,57 (m, 4H), 2,24 (t, 1H, J=2,4 Hz).
Una mezcla de
1-(2-dietilaminoetil)-4-trifluorometil-6-yodo-3-hidroxi-3-(2-clorofenil)oxindol
(720 mg, 0,13
mmol), 3-(2-oxo-1-imidazolidinil)-1-propino (280 mg, 0,226 mmol), trietilamina (1 ml), CuI (12,8 mg, 0,0372 mmol) y (PPh_{3})_{2}PdCl_{2} (22,6 mg, 0,0322 mmol) en un disolvente mixto de THF (0,5 ml) y tolueno (0,5 ml) se agitó durante 3 h a 50ºC. Se añadieron agua y NaHCO_{3} acuoso saturado y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con cloroformo/metanol de 30:1 a 20:1 para dar el compuesto del título (625 mg). El compuesto se disolvió en dioxano (4 ml) y se añadió HCl 4 N en dioxano (1,5 ml). El disolvente se evaporó azeotrópicamente con tolueno. El sólido residual se lavó con éter y se secó a vacío para dar el hidrocloruro (583 mg, 77%).
mmol), 3-(2-oxo-1-imidazolidinil)-1-propino (280 mg, 0,226 mmol), trietilamina (1 ml), CuI (12,8 mg, 0,0372 mmol) y (PPh_{3})_{2}PdCl_{2} (22,6 mg, 0,0322 mmol) en un disolvente mixto de THF (0,5 ml) y tolueno (0,5 ml) se agitó durante 3 h a 50ºC. Se añadieron agua y NaHCO_{3} acuoso saturado y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con cloroformo/metanol de 30:1 a 20:1 para dar el compuesto del título (625 mg). El compuesto se disolvió en dioxano (4 ml) y se añadió HCl 4 N en dioxano (1,5 ml). El disolvente se evaporó azeotrópicamente con tolueno. El sólido residual se lavó con éter y se secó a vacío para dar el hidrocloruro (583 mg, 77%).
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}: hidrocloruro) \delta 10,30 (s
ancho, 1H), 8,06 (d, 1H, J=7,3 Hz), 7,71 (s, 1H),
7,16-7,49 (m, 5H), 6,63 (s, 1H),
4,12-4,33 (m, 4H), 3,26-3,50 (m,
10H), 1,24 (t, 6H, J=7,1 Hz).
Se añadieron NaH al 60% (460 mg, 11,5 mmol) y
3-bromopropino (1,0 ml, 11,2 mmol) a una suspensión
de 2-oxazolina (1,0 g, 11,5 mmol) en THF (40 ml). La
mezcla se agitó durante 1 h a 50ºC y a continuación durante 3 h a
60ºC, se vertió en KHSO_{4} acuoso al 5% y se extrajo con acetato
de etilo. Las capas orgánicas se secaron sobre MgSO_{4} y se
concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en
columna de gel de sílice con hexano/acetato de etilo 1:1 para dar
el compuesto del título (1,02 g, 71%).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
4,37 (dd, 2H, J=7,1, 8,7 Hz), 4,10 (d, 2H, J=2,4 Hz), 3,67 (dd, 2H,
J=7,1, 8,7 Hz), 2,31 (t, 1H, J=2,4 Hz).
Una mezcla de
1-(2-dietilaminoetil)-4-trifluorometil-6-yodo-3-hidroxi-3-(2-clorofenil)-oxindol
(796 mg, 0,144 mmol),
3-(2-oxo-1,3-oxazolin-3-il)-1-propino
(464 mg, 0,371 mmol), CuI (10,8 mg, 0,0567 mmol) y
(PPh_{3})_{2}PdCl_{2} (18,6 mg, 0,0265 mmol) en
trietilamina (1 ml) se agitó durante 4,5 h a 50ºC. Se añadieron agua
y NaHCO_{3} acuoso saturado y la mezcla se extrajo con acetato de
etilo. Los extractos se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron.
El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de
sílice con cloroformo/metanol de 80:1 a 50:1 para dar el compuesto
del título (738 mg). El compuesto se disolvió en dioxano (2 ml) y
se añadió HCl 4 N en dioxano (1 ml). El disolvente se evaporó
azeotrópicamente con tolueno. El sólido residual se lavó con éter y
se secó a vacío par dar el hidrocloruro (528 mg, 63%).
^{1}H-NMR
(DMSO-d3: hidrocloruro) \delta 10,48 (s ancho,
1H), 8,06 (d, 1H, J=7,9 Hz), 7,78 (s, 1H),
7,28-7,49 (m, 5H), 4,07-4,38 (m,
6H), 3,71 (dd, 2H, J=8,1, 8,1 Hz), 3,26-3,44 (m,
6H), 1,25 (t, 6H, J=7,1 Hz).
Se añadió gota a gota un yoduro de
2,4-diclorofenilmagnesio 0,794 N recientemente
preparado en éter (0,45 ml, 0,387 mmol) a temperatura ambiente a una
solución de
1-(2-dietilaminoetil)-4-trifluorometil-6-yodoisatina
(150 mg, 0,341 mmol) en un disolvente mixto de éter dietílico (2
ml) y tolueno (1 ml). La mezcla se agitó durante 1 h a la misma
temperatura y la reacción se extinguió con NaHCO_{3} acuoso. La
mezcla se extrajo con acetato de etilo y los extractos se secaron
sobre MgSO_{4} y se concentraron. El residuo se purificó mediante
cromatografía en columna de gel de sílice con cloroformo/metanol de
80:1 a 50:1 para dar el compuesto del título (111 mg, 55%).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
8,03 (d, 1H, J=8,4 Hz), 7,61 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,39 (dd, 1H,
J=2,0, 8,4 Hz), 7,26 (d, 1H, J=2,0 Hz), 3,98-4,08
(m, 1H), 3,68-3,80 (m, 1H),
2,51-2,79 (m, 6H), 1,02 (t, 6H, J=7,3 Hz).
El compuesto del título (412 mg, 64%) se preparó
a partir de
1-(2-dietilaminoetil)-4-trifluorometil-6-yodo-3-hidroxi-3-(2,4-diclorofenil)oxindol
(782 mg, 0,138 mmol) mediante un procedimiento similar al descrito
en el Ejemplo 55.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
8,04 (d, 1H, J=8,6 Hz), 7,58 (d, 1H, J=0,7 Hz), 7,42 (d, 1H, J=0,7
Hz), 7,41 (dd, 1H, J=1,8, 8,6 Hz), 7,26 (d, 1H, J=1,8 Hz),
4,06-4, 17 (m, 1H), 3,68-3,78 (m,
1H), 2,53-2,86 (m, 6H), 1,00 (t, 6H, J=7,1 Hz).
Se añadió KOH en polvo (alrededor de 300 mg) a
50ºC a una solución de
1-(2-dietilaminoetil)-4-trifluorometil-6-ciano-3-hidroxi-3-(2,4-diclorofenil)oxindol
(315 mg, 0,648 mmol) en t-butanol (5 ml). La mezcla
se agitó durante 30 min a la misma temperatura y se hizo pasar a
través de un bloque de celita. La celita se lavó con THF y el
filtrado se concentró. El residuo se dispersó entre agua y acetato
de etilo y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se secó
sobre MgSO_{4} y se concentró para dar el compuesto del título
(248 mg, 66%). El compuesto se disolvió en dioxano (2,5 ml) y se
añadió HCl 4 N en dioxano (0,5 ml). El disolvente se evaporó
azeotrópicamente con tolueno hasta sequedad para dar el
hidrocloruro (331 mg, 94%).
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}: hidrocloruro) \delta 10,37 (s
ancho, 1H), 8,35 (s ancho, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,08 (d, 1H, J=8,9
Hz), 7,85 (s, 1H), 7,80 (s ancho, 1H), 7,50-7,61 (m,
3H), 4,13-4,39 (m, 2H), 3,16-3,47
(m, 6H), 1,26 (t, 6H, J=7,3 Hz).
Se añadió gota a gota BuLi 1,47 N en hexano (0,77
ml, 1,13 mmol) a -78ºC a una solución de
1-bromo-2,4-difluorobenceno
(0,13 ml, 1,15 mmol) en THF (7,5 ml) y la mezcla se agitó durante
15 min. Se añadió a la solución resultante una solución de
1-(2-dietilaminoetil)-4-trifluorometil-6-yodoisatina
(500 mg, 1,14 mmol) en THF (6 ml) durante 15 min a -78ºC. La mezcla
se agitó durante 40 min a la misma temperatura y la reacción se
extinguió con NaHCO_{3} acuoso. La mezcla se extrajo con acetato
de etilo y los extractos se secaron sobre MgSO_{4} y se
concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en
columna de gel de sílice con cloroformo/metanol de 80:1 a 50:1 para
dar el compuesto del título (576 mg, 91%).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
7,63 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,46-7,54 (m, 1H),
7,25-7,33 (m, 1H), 6,83-6,90 (m,
2H), 3,78-3,88 (m, 2H), 2,71 (t, 2H, J=6,4 Hz), 2,59
(q, 4H, J=7,1 Hz), 1,02 (dt, 6H, J=2,1, 7,1 Hz).
El compuesto del título (278 mg, 85%) se preparó
a partir de
1-(2-dietilaminoetil)-4-trifluorometil-6-yodo-3-hidroxi-3-(2,4-difluorofenil)oxindol
(400 mg, 0,722 mmol) mediante un procedimiento similar al descrito
en el Ejemplo 91(2).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
7,51-7,60 (m, 2H), 7,49 (s, 1H),
7,26-7,36 (m, 1H), 6,82-6,93 (m,
2H), 3,77-3,94 (m, 2H), 2,72 (dt, 2H, J=2,4, 6,3
Hz), 2,58 (q, 4H, J=7,1 Hz), 0,99 (dt, 6H, J=2,2, 7,1 Hz).
El compuesto del título (234 mg, 88%) se preparó
a partir de
1-(2-dietilaminoetil)-4-trifluorometil-6-ciano-3-hidroxi-3-(2,4-difluorofenil)oxindol
(238 mg, 0,525 mmol) mediante un procedimiento similar al descrito
en el Ejemplo 91.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}: hidrocloruro) \delta 10,36 (s
ancho, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,73-7,87
(m, 2H), 6,99-7,47 (m, 4H),
4,19-4,35 (m, 2H), 3,21-3,40 (m,
6H), 1,25 (t, 6H, J=7,1 Hz).
El compuesto del título (206 mg, 48%) se preparó
a partir de
1-(2-dietilaminoetil)-4-trifluorometil-6-yodo-3-hidroxi-3-(2-clorofenil)oxindol
(408 mg, 0,738 mmol) mediante un procedimiento similar al descrito
en el Ejemplo 73. Los espectros de NMR del compuesto del título
exhibían lo mismo que en el Ejemplo 73.
El compuesto del título (137 mg, 51%) se preparó
a partir de
1-(2-dietilaminoetil)-4-trifluorometil-6-yodoisatina
(200 mg, 0,454 mmol) y 2,5-diclorobromobenceno
mediante un procedimiento similar a descrito en el Ejemplo
92(1).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
8,08 (s ancho, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,27 (dd, 1H,
J=2,4, 8,6 Hz), 7,15 (d, 1H, J=8,6 Hz), 3,93-4,03
(m, 1H), 3,70-3,80 (m, 1H),
2,53-2,82 (m, 6H), 1,02 (t, 6H, J=7,1 Hz).
El compuesto del título (585 mg, 81%) se preparó
a partir de
1-(2-dietilaminoetil)-4-trifluorometil-6-yodo-3-hidroxi-3-(2,5-diclorofenil)oxindol
(870 mg, 1,48 mmol) mediante un procedimiento similar al descrito
en el Ejemplo 91(2).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
8,08 (s ancho, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,30 (dd, 1H,
J=2,5, 8,3 Hz), 7,17 (d, 1H, J=8,3 Hz), 4,01-4,11
(m, 1H), 3,72-3,82 (m, 1H),
2,49-2,86 (m, 6H), 0,99 (t, 6H, J=7,1 Hz).
El compuesto del título (34,8 mg, 75%) se preparó
a partir de
1-(2-dietilaminoetil)-4-trifluorometil-6-ciano-3-hidroxi-3-(2,5-diclorofenil)oxindol
(41,7 mg, 0,0857 mmol) mediante un procedimiento similar al descrito
en el Ejemplo 91.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}: hidrocloruro) \delta 10,36 (s
ancho, 1H), 8,35 (s ancho, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,04 (d, 1H, J=2,6
Hz), 7,85 (s, 1H), 7,80 (s ancho, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,48 (dd, 1H,
J=2,6, 8,6 Hz), 7,37 (d, 1H, J=8,6 Hz), 4,16-4,39
(m, 2H), 3,24-3,45 (m, 6H), 1,26 (t, 6H, J=7,1
Hz).
El compuesto del título (206 mg, 48%) se preparó
a partir del
(+)-1-(2-dietilaminoetil)-4-trifluorometil-6-yodo-3-hidroxi-3-(2-naftil)oxindol
del Ejemplo 76(1) (239 mg, 0,42 mmol) mediante un
procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 61(1). Los
espectros de NMR del compuesto del título exhibían lo mismo que en
el Ejemplo 61(1).
El compuesto del título (172 mg, 43%) se preparó
a partir del
1-(2-dietilaminoetil)-4-trifluorometil-6-yodo-3-amino-3-(2-naftil)oxindol
ópticamente activo del Ejemplo 95 (485 mg, 0,0855 mmol) mediante un
procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 91(2).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
7,71-7,83 (m, 4H), 7,63 (s, 1H),
7,46-7,53 (m, 3H), 7,10 (dd, 1H, J=2,0, 8,6 Hz),
3,91-3,99 (m, 1H), 3,66-3,76 (m,
1H), 2,67-2,72 (m, 2H), 2,53 (q, 4H, J=7,2 Hz),
2,52 (s ancho, 2H), 0,93 (t, 6H, J=7,2 Hz).
El compuesto del título (151 mg, 79%) se preparó
a partir de
1-(2-dietilaminoetil)-4-trifluorometil-6-ciano-3-amino-3-(2-naftil)oxindol
ópticamente activo (160 mg, 0,0343 mmol) mediante un procedimiento
similar al descrito en el Ejemplo 91.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}: hidrocloruro) \delta 10,31 (s
ancho, 1H), 8,48 (s ancho, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,00 (s, 1H),
7,82-7,94 (m, 5H), 7,50-7,61 (m,
2H), 7,16 (d, 1H, J=8,6 Hz), 4,18-4,41 (m, 2H),
3,13-3,81 (m, 6H), 1,23 (t, 6H, J=7,1 Hz).
Se añadió una solución de
3-bromopiridina (40,8 mg, 0,0249 ml, 1,05 eq) en
Et_{2}O anhidro (0,5 ml) a una solución de n-BuLi
(0,16 ml, 1,0 eq, 1,53 M en hexanos) a -78ºC, en Et_{2}O anhidro
(1,0 ml), y bajo una atmósfera de nitrógeno. El precipitado de
color amarillo claro resultante se agitó a -78ºC durante 30 minutos
y a continuación se añadió gota a gota una solución de la isatina
1-(2-dietilaminoetil)-4-
bromoisatina (80,0 mg, 2,46 x 10^{-4} mol), en Et_{2}O anhidro
(1,5 ml). La solución se agitó durante 7,5 horas más. Se añadió
NH_{4}Cl acuoso saturado (1,5 ml) a la mezcla de reacción de color
marrón resultante y la reacción se dejó calentar hasta temperatura
ambiente. La mezcla se extrajo con EtOAc y los extractos combinados
se secaron (Na_{2}SO_{4} anhidro). Después de la filtración, el
disolvente se retiró a vacío. La purificación se llevó a cabo
mediante cromatografía en columna (gel de sílice, MeOH del 1% a
1,5% a 2% en CHCl_{3}) para dar el compuesto del título como un
aceite amarillo claro (35,5 mg, 36%).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 270 MHz)
\delta 0,946 (6H, t, J=7,3 Hz), 2,561 (4H, q, J=7,3 Hz), 2,706
(4H, m), 3,784 (2H, t, J=6,6 Hz), 6,916 (1H, dd, J=7,3 y 1,0 Hz),
7,174-7,305 (3H, m), 7,928 (1H, td, J=8,25 y 2,0
Hz), 8,413 (1H, d, J=2,0 Hz), 8,475 (1H, dd, J=4,95 y 1,3 Hz).
Se añadió n-BuLi (0,18 ml, 1,1
eq, 1,53 M en hexanos) a 3-bromoquinolina (56,3 mg,
1,1 eq) en Et_{2}O anhidro (1,0 ml) a -50ºC (temperatura interna)
y bajo una atmósfera de nitrógeno. La agitación se continuó durante
20 minutos y a continuación se añadió
1-(2-dietilaminoetil)-4-bromoisatina
(80,0 mg, 2,46 x 10^{-4} moles) en Et_{2}O anhidro (2,0 ml) al
precipitado de color rojo/marrón resultante y la mezcla de color
azul oscuro resultante se agitó durante 8,5 horas más a -50ºC. Se
añadió NH_{4}Cl acuoso saturado (1,5 ml) y la mezcla se dejó
calentar hasta temperatura ambiente. La mezcla se extrajo con EtOAc
y los extractos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4} anhidro).
Después de la filtración, el disolvente se retiró a vacío. La
purificación se llevó a cabo mediante cromatografía de desarrollo
rápido (gel de sílice, eluyente MeOH al 2% en CHCl_{3}) para dar
el compuesto del título como un aceite amarillo (5,3 mg, 5%).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 270 MHz)
\delta 0,964 (6H, t, J=7,3 Hz), 2,592 (2H, q, J=7,3 Hz), 2,604
(2H, q, J=7,3 Hz), 2,747 (2H, m), 3,830 (2H, m), 6,966 (1H, dd,
J=7,1 y 1,0 Hz), 7,228-7,283 (2H, m), 7,549 (1H, t,
J=8,25 Hz), 7,710 (1H, ddd, J=6,9, 1,3 y 1,3 Hz), 7,845 (1H, d,
J=8,2 Hz), 8,443 (1H, d, J=2,3 Hz), 8,654 (1H, d, J=2,3 Hz).
Se añadió n-BuLi (0,423 ml, 1,53
M en hexanos, 2,1 eq) a benzo[b]tiofeno (86,8 mg, 2,1
eq) en THF anhidra (2 ml) a -40ºC (temperatura del baño). La
solución incolora resultante se agitó durante 30 minutos, después
de lo cual se añadió
1-(2-dietilaminoetil)-4-bromoisatina
(100,0 mg, 3,08 x 10^{-4} moles) en THF anhidro (2 ml). La
agitación se continuó a -40ºC durante 9 horas. Se añadió NH_{4}Cl
acuoso saturado (1,5 ml) y la mezcla se dejó calentar hasta
temperatura ambiente. La mezcla se extrajo con EtOAc y los
extractos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4} anhidro). Después
de la filtración, el disolvente se retiró a vacío. La purificación
se llevó a cabo mediante cromatografía en columna (gel de sílice,
eluyente MeOH al 1%-2% en CHCl_{3}) para dar el compuesto del
título como un aceite amarillo (43,0 mg, 30%).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 270 MHz)
\delta 0,970 (6H, t, J=7,3 Hz), 2,564 (2H, q, J=6,9 Hz), 2,578
(2H, q, J=7,3 Hz), 2,727 (2H, m), 3,792 (2H, m), 6,948 (1H, dd,
J=6,9 y 2,3 Hz), 7,186 (1H, s), 7,305 (4H, m), 7,678 (1H, ddd,
J=4,6, 3,7 y 3,0 Hz), 7,778 (1H, m).
Se añadió n-BuLi (0,423 ml, 1,53
M en hexanos, 2,1 eq) a benzo[b]furano (76,4 mg, 2,1
eq) en THF anhidro (2 ml) a -40ºC (temperatura del baño). La
solución de color amarillo claro resultante se agitó durante 30
minutos, después de lo cual se añadió
1-(2-dietilaminoetil)-4-bromoisatina
(100,0 mg, 3,08 x 10^{-4} moles) in THF anhidro (2 ml). La
agitación se continuó a -40ºC durante 9 horas. Se añadió NH_{4}Cl
acuoso saturado (1,5 ml) y la mezcla se dejó calentar hasta
temperatura ambiente. La mezcla se extrajo con EtOAc y los
extractos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4} anhidro). Después
de la filtración, el disolvente se retiró a vacío. La purificación
se llevó a cabo mediante cromatografía en columna (gel de sílice,
eluyente MeOH al 1%-2% en CHCl_{3}) para dar el compuesto del
título como un aceite amarillo (29,0 mg, 21%).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 270 MHz)
\delta 0,992 (6H, t, J=6,9 Hz), 1,256 (1H, s ancho), 2,581 (2H,
q, J=7,3 Hz), 2,596 (2H, q, J=6,9 Hz), 2,736 (2H, m), 3,836 (2H, m),
6,919 (1H, s), 6,943 (1H, dd, J=7,3 y 10,3 Hz), 7,249 (4H, m),
7,374 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,552 (1H, m).
Se añadió n-BuLi (0,40 ml, 1,70 M
en pentano, 2,1 eq) a
3-bromobenzo[b]tiofeno (146,5 mg, 2,2
eq) en THF anhidro (2 ml) a -40ºC (temperatura del baño). La
solución de color amarillo claro resultante se agitó durante 30
minutos, después de lo cual se añadió
1-(2-dietilaminoetil)-4-bromoisatina
(100,0 mg, 3,08 x 10^{-4} moles) in THF anhidro (2 ml). La
agitación se continuó a -40ºC durante 9 horas. Se añadió NH_{4}Cl
acuoso saturado (1,5 ml) y la mezcla se dejó calentar hasta
temperatura ambiente. La mezcla se extrajo con EtOAc y los
extractos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4} anhidro). Después
de la filtración, el disolvente se retiró a vacío. La purificación
se llevó a cabo mediante cromatografía en columna (gel de sílice,
eluyente MeOH al 1%-2% en CHCl_{3}) para dar el compuesto del
título como un polvo amarillo/marrón (119,3 mg, 84%).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 270 MHz)
\delta 1,025 (6H, t, J=7,3 Hz), 2,616 (2H, q, J=7,3 Hz), 2,656
(2H, q, J=7,2 Hz), 2,705 (1H, m), 2,884 (1, ddd, J=13,5, 7,9 y 7,9
Hz), 3,732 (1H, ddd, J=12,5, 7,6 y 4,9 Hz), 4,061 (1H, ddd, J=14,2,
7,6 y 7,6 Hz), 6,930 (1H, d, J=7,3 Hz), 7,248 (3H, m), 7,393 (2H,
m), 7,689 (1H, ddd, J=4,3, 2,6 y 2,6 Hz), 7,845 (1H, ddd, J=4,3,
2,6 y 2,6 Hz).
Se añadió t-BuLi (0,38 ml, 2,1
eq, 1,7 en pentano) a -40ºC (temperatura del baño) a
3-bromotiofeno (105,5 mg, 2,1 eq) en THF anhidra (2
ml) bajo una atmósfera de nitrógeno y con agitación. La agitación
se continuó durante 30 minutos, después de los cuales se añadió
gota a gota
1-(2-dietilaminoetil)-4-bromoisatina
(100,0 mg, 3,08 x 10^{-4} mol) en THF anhidro (2 ml). La solución
de color rojo resultante se agitó a -40ºC durante 8 horas. Se
añadió NH_{4}Cl acuoso saturado (1,5 ml) y la mezcla de reacción
se dejó calentar hasta temperatura ambiente. La mezcla se extrajo
con EtOAc y los extractos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}
anhidro). Después de la filtración, el disolvente se retiró a
vacío. La purificación se llevó a cabo mediante cromatografía en
columna (gel de sílice, eluyente MeOH al 1% a 2% en CHCl_{3})
para dar el compuesto del título como una espuma de color marrón
claro (124,5 mg, 99%).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 270 MHz)
\delta 1,037 (6H, t, J=7,3 Hz), 2,660 (4H, m), 2,724 (1H, m),
2,872 (1H, m), 3,736 (1H, ddd, J=14,2, 7,9 y 5,3 Hz), 4,017 (1H,
ddd, J=14,5, 7,6 y 7,6 Hz), 6,893 (1H, d, J=5,3 Hz), 6,902 (1H, dd,
J=7,3 y 1,0 Hz), 7,157-7,269 (3H, m), 7,301 (1H, d,
J=5,3 Hz).
Se añadió t-BuLi (0,38 ml, 2,1
eq, 1,7 M en pentano) a -78ºC (temperatura del baño) a
3-bromofurano (95,1 mg, 2,1 eq) en THF anhidro (2
ml) bajo una atmósfera de nitrógeno y con agitación. La agitación
se continuó durante 1 hora, después de lo cual se añadió gota a
gota
1-(2-dietilaminoetil)-4-bromoisatina
(100,0 mg, 3,08 x 10^{-4} moles) en THF anhidro (2 ml). La
solución de color rojo resultante se agitó a -40ºC durante 8 horas.
Se añadió NH_{4}Cl acuoso saturado (1,5 ml) y la mezcla de
reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente. La mezcla se
extrajo con EtOAc y los extractos combinados se secaron
(Na_{2}SO_{4} anhidro). Después de la filtración, el disolvente
se retiró a vacío. La purificación se llevó a cabo mediante
cromatografía en columna (gel de sílice, eluyente MeOH de 1% a 2%
en CHCl_{3}) para dar el compuesto del título como un sólido
amarillo (103,3 mg, 85%).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 270 MHz)
\delta 1,207 (6H, t, J=7,3 Hz), 2,618 (4H, q, J=7,3 Hz), 2,746
(2H, m), 3,809 (2H, m), 6,431 (1H, d, J=2,0 Hz), 6,913 (1H, dd,
J=7,3 y 1,6 Hz), 7,178-7,274 (3H, m), 7,398 (1H, d,
J=2,0 Hz).
Se añadió n-BuLi (0,22 ml, 1,1
eq, 1,53 M en hexanos) a -78ºC (temperatura del baño) a indol (39,7
mg, 1,1 eq) en THF anhidro (2 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno y
con agitación. La agitación se continuó durante 1 hora, después de
lo cual se burbujeó CO_{2} (g) a través de la solución durante
alrededor de 30 minutos. La mezcla de reacción se dejó calentar a
continuación hasta temperatura ambiente y se agitó a temperatura
ambiente durante 30 minutos más. El disolvente se retiró a vacío
para dar un sólido blanco/amarillo claro que se dejó bajo vacío (10
mm de Hg) durante 17 horas. Se añadió THF anhidro (2 ml) al sólido
así secado, bajo una atmósfera de nitrógeno. La solución
transparente resultante se enfrió hasta -78ºC (temperatura del baño)
y se añadió gota a gota t-BuLi (0,20 ml, 1,1 eq,
1,7 M en pentano). La solución incolora se agitó durante 1 hora y
se añadió gota a gota
1-(2-dietilaminoetil)-4-bromoisatina
(100,0 mg, 3,08 x 10^{-4} moles) en THF anhidro (2 ml). La
solución de color rojo resultante se agitó a -40ºC durante 7,5
horas. Se añadió H_{2}O (1,5 ml) a la solución y la mezcla se dejó
calentar hasta temperatura ambiente. Se añadió a continuación
NH_{4}Cl acuoso saturado (1,5 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc
y los extractos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4} anhidro).
Después de la filtración, el disolvente se retiró a vacío. La
purificación se llevó a cabo mediante cromatografía en columna (gel
de sílice, eluyente MeOH de 1% a 1,5% en CHCl_{3}) para dar el
compuesto del título como un aceite rojo (39,4 mg, 29%).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 270 MHz)
\delta 0,936 (6H, m, J=6,9 Hz), 2,564 (2H, q, J=7,3 Hz), 2,622
(2H, q, J=7,3 Hz), 2,735 (2H, m), 3,662 (1H, ddd, J=11,9, 5,6 y 5,6
Hz), 3,966 (1H, ddd, J=14,2, 6,9 y 6,9 Hz), 6,406 (1H, d, J=2,0
Hz), 6,883 (1H, dd, J=5,9 y 3,0 Hz), 7,047 (1H, t, J=7,3 Hz), 7,145
(1H, dt, J=7,7 y 1,0 Hz), 7,203-7,534 (4H, m), 9,530
(1H, s ancho).
Se añadió n-BuLi (0,40 ml, 2,0
eq, 1,53 M en hexanos) a -78ºC (temperatura del baño) a benzotiazol
(83,3 mg, 2,0 eq) en THF anhidro (2 ml) bajo una atmósfera de
nitrógeno y con agitación. La mezcla de reacción de color amarillo
brillante resultante se agitó durante 1 hora, después de lo cual se
añadió gota a gota
1-(2-dietilaminoetil)-4-bromoisatina
(100,0 mg, 3,08 x 10^{-4} mol) en THF anhidro (2 ml). La solución
de coloro rojo resultante se agitó a -78ºC durante 7,5 horas. Se
añadió NH_{4}Cl acuoso saturado (1,5 ml) y la mezcla de reacción
se dejó calentar hasta temperatura ambiente. La mezcla se extrajo
con EtOAc y los extractos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}
anhidro). Después de la filtración, el disolvente se retiró a vacío.
La purificación se llevó a cabo mediante cromatografía en columna
(gel de sílice, eluyente MeOH de 1% a 3% en CHCl_{3}) para dar el
compuesto del título como un sólido amarillo claro (20,7 mg,
15%).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 270 MHz)
\delta 1,014 (6H, t, J=7,25 Hz), 1,256 (1H, s ancho), 2,622 (2H,
q, J=6,9 Hz), 2,632 (2H, q, J=7,3 Hz), 2,699 (1H, m), 2,807 (1H, m),
3,814 (1H, m), 3,881 (1H, m), 6,981 (1H, d, J=7,6 Hz), 7,244 (2H,
m), 7,308-7,488 (2H, m), 7,869 (1H, dd, J=8,25 y
1,3 Hz), 7,982 (1H, ddd, J=6,9, 0,7 y 0,7 Hz).
El compuesto del título (10,9 mg, 74%) se preparó
a partir del
1-(2-dietilaminoetil)-4-trifluorometil-6-yodo-3-hidroxi-3-(2-fluorofenil)oxindol
del Ejemplo 62(1) (18,1 mg) mediante un procedimiento
similar al descrito en el Ejemplo 55.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 300 MHz)
\delta 1,02 (6H, t, J=7,1 Hz), 2,88-2,57 (6H, m),
4,02-3,79 (2H, m), 6,93-6,86 (1H,
m), 7,36-7,22 (2H, m), 7,47 (1H, s), 7,57 (1H, s),
7,91 (1H, t, J=7,1 Hz).
El compuesto del título se preparó a partir del
1-(2-dietilaminoetil)-4-trifluorometil-6-ciano-3-hidroxi-3-(2-fluorofenil)oxindol
del Ejemplo 106 mediante un procedimiento similar al descrito en el
Ejemplo 56.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 1,22 (6H, s ancho),
3,37-3,20 (6H, m), 4,30-4,10 (2H,
m), 7,06-6,97 (1H, m), 7,42-7,20
(3H, m), 7,85-7,70 (2H, m), 7,92 (2H, t, J=6,9 Hz),
8,27 (1H, s), 9,48 (1H, s ancho).
El compuesto del título se preparó a partir de
1-(2-dietilaminoetil)-4,6-dicloro-3-hidroxi-3-(2-naftil)oxindol
mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo
61(1).
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}, 300 MHz: hidrocloruro) \delta 1,18
(6H, t, J=7,2 Hz), 3,22 (4H, q, J=7,2 Hz),
3,30-3,45 (2H, m), 4,15 (2H, d, J=7,2 Hz), 7,31 (1H,
dd, J=8,6, 1,8 Hz), 7,43 (1H, d, J=1,5 Hz),
7,56-7,61 (2H, m), 7,64 (1H, d, J=1,7 Hz),
7,91-7,96 (4H, m).
El compuesto del título (53%) se preparó a partir
de
1-(2-dietilaminoetil)-6-yodo-4-trifluorometilisatina
y bromuro de fenilmagnesio mediante un procedimiento similar al
descrito en el Ejemplo 1. El compuesto obtenido se purificó
adicionalmente mediante HPLC en fase inversa con
agua-acetonitrilo-ácido trifluoroacético.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 300 MHz:
trifluoroacetato) \delta 0,95 (6H, t, J=7,2 Hz),
2,51-2,58 (4H, m), 2,63-2,68 (2H,
m), 3,59-3,73 (1H, m), 3,80-3,89
(1H, m), 4,05 (1H, ancho), 7,23-7,33 (5H, m), 7,57
(1H, s), 7,65 (1H, s).
El compuesto del título (65,2 mg, 88%) se preparó
a partir de
1-(2-dietilaminoetil)-4-trifluorometil-6-yodo-3-hidroxi-3-(fenil)oxindol
(57,2 mg) y
4-morfolinocarbonil-1-butino
(31,1 mg) mediante un procedimiento similar al descrito en el
Ejemplo de Referencia 21. El compuesto obtenido se purificó
adicionalmente mediante HPLC en fase inversa con
agua-acetonitrilo-ácido trifluoroacético.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}, 300 MHz: trifluoroacetato) \delta
1,14-1,19 (6H, m), 2,68 (4H, s),
3,18-3,21 (4H, m), 3,28-3,29 (2H,
m), 3,50-3,59 (6H, m), 3,98-4,15
(2H, m), 6,86 (1H, ancho), 7,15-7,18 (2H, m),
7,25-7,29 (3H, m), 7,35 (1H, s), 7,61 (1H, s), 9,50
(1H, ancho).
Una mezcla de NaH al 60% (20,5 mg),
4,6-dicloroisatina (947 mg) y yodometano (0,328 ml)
en THF (20 ml) se agitó durante la noche a temperatura ambiente, se
vertió en ácido clorhídrico 1 N y se extrajo con acetato de etilo.
Los extractos se lavaron con NaCl acuoso saturado, se secaron sobre
MgSO_{4} y se concentraron. El residuo se lavó con hexano para
dar el compuesto del título (849 mg, 84%).
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta
3,12-3,11 (3H, m), 7,33-7,30 (2H,
m).
El compuesto del título (59,1 mg, 1,5%) se
preparó a partir de
1-metil-4,6-dicloroisatina
(250 mg) y bromuro de 2-naftilmagnesio mediante un
procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 300 MHz)
\delta 3,18 (3H, s), 3,96 (1H, s ancho), 6,85 (1H, d, J=1,8 Hz),
7,05 (1H, d, J=1,7 Hz), 7,28 (1H, dd, J=8,8, 2,0 Hz),
7,50-7,42 (2H, m), 7,81-7,73 (3H,
m), 7,91 (1H, d, J=1,8 Hz).
El compuesto del título (5,0 mg, 5%) se preparó a
partir de
1-metil-4,6-dicloro-3-hidroxi-(2-naftil)oxindol
(59,1 mg) mediante un procedimiento similar al descrito en el
Ejemplo 47. El compuesto obtenido se purificó adicionalmente
mediante HPLC en fase inversa con
agua-acetonitrilo-ácido trifluoroacético.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}, 300 MHz: trifluoroacetato) \delta
1,19 (6H, t, J=7,0 Hz), 2,03-1,89 (2H, m), 3,22
(3H, s), 3,40-3,07 (8H, m),
7,35-7,29 (2H, m), 7,53-7,46 (3H,
m), 7,91-7,84 (4H, m).
NaH al 60% en aceite mineral (1 g, 25 mmol) se
lavó con hexano y se suspendió en THF (50 ml). Se añadió gota a
gota a la suspensión 1,5-pentanodiol (2,62 ml, 25
mmol) a 0ºC y la mezcla se agitó durante 30 min. Se añadió cloruro
de t-butildimetilsililo (3,77 g, 25 mmol) y la
mezcla se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. La mezcla se
dispersó entre éter y K_{2}CO_{3} al 5% y la capa orgánica se
separó. La capa se secó sobre MgSO_{4} y se concentró. El residuo
se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con
hexano/acetato de etilo de 4:1 a 1:1 para dar el compuesto del
título (3,16 g, 58%).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
3,60-3,67 (m, 4H), 1,37-1,65 (m,
6H), 0,89 (s, 9H), 0,05 (s, 6H).
Se añadió
5-t-butildimetilsililoxi-1-pentanol
(1,5 g, 6,87 mmol) a una mezcla de imidazol (1,13 g, 16,6 mmol),
trifenilfosfina (2,16 g, 8,24 mmol) y yodo (1,92 g, 7,56 mmol) en
un disolvente mixto de tolueno (40 ml) y acetonitrilo (4 ml). La
mezcla se agitó durante 1 h a temperatura ambiente y se añadió
Na_{2}SO_{3} acuoso. La mezcla se extrajo con acetato de etilo
y los extractos se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron. El
residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de
sílice con hexano/acetato de etilo 10:1 para dar el compuesto del
título (1,55 g, 69%).
\newpage
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
3,61 (t, 2H, J=6,1 Hz), 3,20 (t, 2H, J=7,1 Hz), 1,85 (tt, 2H,
J=7,1, 7,1 Hz), 1,41-1,57 (m, 4H), 0,90 (s, 9H),
0,05 (s, 6H).
Se añadió
5-t-butildimetilsililoxi-1-yodopentano
(600 mg, 1,83 mmol) a una mezcla de
4-bromo-6-yodoisatina
(450 mg, 1,32 mmol) y NaH al 60% (60 mg, 1,5 mmol). La mezcla se
agitó durante 4 h a 50ºC y se añadieron agua y KHSO_{4} al 5%. La
mezcla se extrajo con tolueno-acetato de etilo y los
extractos se lavaron con KHSO_{4} al 5%, se secaron sobre
MgSO_{4} y se concentraron. El residuo se purificó mediante
cromatografía en columna de gel de sílice con hexano/acetato de
etilo 6:1 para dar el compuesto del título (615 mg, 86%).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
7,74 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 3,74 (t, 2H, J=7,4 Hz), 3,62 (t, 2H,
J=6,1 Hz), 1,41-1,75 (m, 6H), 0,87 (s, 9H), 0,04 (s,
6H).
El compuesto del título (463 mg, 75%) se preparó
a partir de
1-(5-t-butildimetilsililoxipentil)-4-bromo-6-yodoisatina
(500 mg, 0,923 mmol) y bromuro de 2-naftilmagnesio
mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
7,73-7,86 (m, 4H), 7,70 (s, 1H),
7,46-7,49 (m, 3H), 7,13 (dd, 1H, J=2,0, 8,6 Hz),
3,74-3,84 (m, 1H), 3,61-3,69 (m,
1H), 3,55 (t, 2H, J=6,3 Hz), 1,69-1,74 (m, 2H),
1,35-1,57 (m, 4H), 0,86 (s, 9H), 0,01 (s, 6H).
Se añadió fluoruro de
n-tetrabutilamonio 1 N en THF (1 ml, 1 mmol) a una
solución de
1-(5-t-butildimetilsililoxipentil)-4-bromo-6-yodo-3-hidroxi-3-(2-naftil)oxindol
(450 mg, 0,67 mmol) en THF (5 ml) y la mezcla se agitó durante 4 h a
temperatura ambiente. Se añadió KHSO_{4} al 5% y la mezcla se
extrajo con acetato de etilo. Los extractos se secaron sobre
MgSO_{4} y se concentraron. El residuo se purificó mediante
cromatografía en columna de gel de sílice con hexano/acetato de
etilo de 1:1 a 0:1 para dar el compuesto del título (349 mg,
94%).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
7,73-7,86 (m, 4H), 7,70 (d, 1H, J=1,0 Hz),
7,44-7,51 (m, 3H), 7,14 (dd, 1H, J=1,8, 8,7 Hz),
3,61-3,83 (m, 3H), 3,57 (dt, 2H, J=1,4, 6,3 Hz),
1,38-1,77 (m, 6H).
Se añadió cloruro de metanosulfonilo (0,025 ml,
0,323 mmol) a 0ºC a una solución de
1-(5-hidroxipentil)-4-bromo-6-yodo-3-hidroxi-3-(2-naftil)oxindol
(155 mg, 0,279 mmol) y trietilamina (0,06 ml, 0,43 mmol). La mezcla
se agitó durante 5 min a la misma temperatura y se añadió agua. La
mezcla se extrajo con acetato de etilo y los extractos se secaron
sobre MgSO_{4} y se concentraron. El residuo se purificó mediante
cromatografía en columna de gel de sílice con hexano/acetato de
etilo 3:1 para dar la mezcla (116 mg) del compuesto del título y
dimesilato.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
7,75-7,86 (m, 4H), 7,71 (d, 1H, J=0,7 Hz),
7,46-7,50 (m, 3H), 7,13 (dd, 1H, J=2,0, 8,6 Hz),
4,14 (t, 2H, J=6,3 Hz), 3,63-3,84 (m, 2H), 2,89 (s,
3H), 1,70-1,79 (m, 4H), 1,39-1,50
(m, 2H).
Una mezcla de
1-(5-metanosulfoniloxipentil)-4-bromo-6-yodo-3-hidroxi-3-(2-naftil)oxindol
en bruto (85,9 mg), iminodicarboxilato de
di-t-butilo (102 mg, 0,469 mmol),
K_{2}CO_{3} (112 mg, 0,81 mmol) y una cantidad traza de KI en
2-butanona (2,5 ml) se calentóa reflujo durante 3
h. Se añadió NaCl acuoso saturado y la mezcla se extrajo con
acetato de etilo. Las capas orgánicas se secaron sobre MgSO_{4} y
se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en
columna de gel de sílice con hexano/acetato de etilo 4:1 para dar
el compuesto del título (101
mg).
mg).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
7,70-7,87 (m, 5H), 7,45-7,52 (m,
3H), 7,12 (dd, 1H, J=2,0, 8,6 Hz), 3,60-3,82 (m,
2H), 3,53 (t, 2H, J=7,3 Hz), 1,32-1,85 (m, 6H), 1,48
(s, 18H).
El compuesto del título (438 mg, 61%, 2 etapas)
se preparó a partir de
1-(5-di-t-butoxicarbonilaminopentil)-4-bromo-6-yodo-3-hidroxi-3-(2-naftil)oxindol
(81,5 mg, 0,108 mmol) mediante un procedimiento similar al descrito
en el Ejemplo 55.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
7,75-7,84 (m, 4H), 7,65 (s, 1H),
7,47-7,52 (m, 3H), 7,09 (dd, 1H, J=2,0, 8,6 Hz),
3,85 (s, 1H), 3,73-3,80 (m, 2H), 3,54 (t, 2H, J=7,3
Hz), 1,34-1,80 (m, 6H), 1,49 (s, 18H).
Se añadió KOH en polvo (alrededor de 1 g) a 50ºC
a una solución de
1-(5-di-t-butoxicarbonilaminopentil)-4-bromo-6-ciano-3-hidroxi-3-(2-naftil)oxindol
(400 mg, 0,612 mmol) en t-butanol (1,5 ml). La
mezcla se agitó durante 30 min a la misma temperatura y se hizo
pasar a través de un bloque de celita. La celita se lavó con THF y
el filtrado se concentró. El residuo se dispersó entre agua y
acetato de etilo y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se
secó sobre MgSO_{4} y se concentró. El residuo se purificó
mediante cromatografía en columna de gel de sílice con
hexano/acetato de etilo de 2:3 a 1:4 para dar el compuesto del
título (321 mg, 92%).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
7,94 (s, 1H), 7,74-7,87 (m, 5H),
7,44-7,50 (m, 2H), 7,26 (s ancho, 1H), 7,15 (dd,
1H, J=2,0, 8,6 Hz), 5,81 (s ancho, 1H), 4,63 (ancho, 1H), 3,85 (s
ancho, 1H), 3,68-3,81 (m, 2H),
3,13-3,19 (m, 2H), 1,72-1,86 (m,
2H), 1,38-1,54 (m, 4H), 1,42 (s, 9H).
El hidrocloruro del compuesto del título (220 mg,
85%) se obtuvo tratando
1-(5-t-butoxicarbonilaminopentil)-4-bromo-6-carbamoil-3-hidroxi-3-(2-naftil)oxindol
(292 mg, 0,0511 mmol) con HCl 4 N en dioxano a temperatura ambiente
durante 2 h seguido por concentración hasta sequedad.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}: hidrocloruro) \delta 8,40 (s ancho,
1H), 7,98 (s, 1H), 7,76-7,92 (m, 9H),
7,47-7,53 (m, 2H), 7,12 (d, 1H, J=8,6 Hz), 7,07 (s,
1H), 3,69-3,86 (m, 2H), 2,67-2,78
(m, 2H), 1,51-1,74 (m, 4H),
1,32-1,40 (m, 2H).
Las estructuras de los compuestos obtenidos en
los Ejemplos 51 a 111 se muestran a continuación.
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Experimento
1
Los compuestos de la presente invención se
evaluaron con respecto a su actividad liberadora de la hormona del
crecimiento desde células de pituitaria de rata in vitro de acuerdo
con el método descrito en la literatura (R. G. Smith y otros,
Science, 260, 1640 (1993)).
Glándulas pituitarias extirpadas de ratas
Wistar/ST macho de 7 semanas de edad se lavaron con HBSS (solución
salina equilibrada de Hank) tres veces y se cortaron en trozos
pequeños (alrededor de 1 mm^{2}) usando unas tijeras. Los tejidos
se transfirieron a un tubo de centrífuga de fondo redondo de 15 ml
y se lavaron con HBSS (10 ml x 3). Se añadió una solución
enzimática (0,1 ml por glándula pituitaria) y la dispersión celular
se llevó a cabo en un baño de agua a 37ºC durante alrededor de
20-30 min, tiempo durante el cual la mezcla
digerida se mezcló mediante elevación y descenso sucesivos de la
suspensión usando una pipeta, cada 5 minutos. La suspensión celular
resultante se centrifugó a 1200 rpm durante 2-3 min
a temperatura ambiente y el fluido sobrenadante se descartó. Se
añadió un medio de cultivo y la suspensión celular resultante se
centrifugó de nuevo a 1200 rpm durante 2-3 min a
temperatura ambiente y el fluido sobrenadante se descartó. Este
procedimiento se repitió otras dos veces. Una parte alícuota (0,1
ml) de la suspensión celular resultante se puso en cada pocillo de
una placa de 96 pocillos en un número de 2 x 10^{4} células por
pocillo y la incubación se llevó a cabo a 37ºC bajo atmósfera de
CO_{2} al 5% durante 5 días.
El medio de cultivo se descartó y se añadió un
medio de ensayo (0,1 ml). La incubación se continuó durante 1,5 h y
las células se lavaron con el medio de ensayo. Se añadió una
solución de compuesto de prueba (0,1 ml) y la reacción se llevó a
cabo a 37ºC durante 15 min en una incubadora bajo una atmósfera de
CO_{2} al 5%. El fluido sobrenadante se recuperó y el contenido
de GH presente se midió mediante RIA (radioinmunoensayo). Una parte
alícuota de la solución se diluyó hasta 0,05 ml con un tampón de
RIA que consistía en PBS (pH 7,3) que contenía BSA al 1%, NaN_{3}
al 0,1% y EDTA 25 mM. La solución diluida, solución de GH marcada
con [^{125}I] (0,5 ml, alrededor de 10.000 cpm) y antisuero de
conejo (1:10.000) contra GH de rata (0,05 ml) se pusieron en cada
pocillo de una placa de 96 pocillos para RIA y la mezcla se incubó
durante 3 días a 4ºC. Se añadieron fracciones de membrana celular
que contenían proteína A y la mezcla se dejó reposar durante 20
minutos y se centrifugó. El fluido sobrenadante se retiró y los
precipitados se lavaron con el tampón de RIA. Se midió el contenido
de ^{125}I en los precipitados. La concentración de GH en la
muestra se calculó a partir de la curva estándar elaborada usando
la muestra de GH estándar.
Los valores de EC_{50} de los compuestos de
prueba se determinaron usando cálculo recurrente a partir de la
siguiente ecuación, donde X es la concentración del compuesto de
prueba, Y es la concentración de GH en el ensayo dado y B es el
valor de EC_{50}. C significa concentración de GH calculada
recurrentemente en ausencia de compuesto de prueba y A + C
significa concentración de GH calculada recurrentemente cuando está
presente una cantidad máxima del compuesto de prueba.
Y =
A/X(B + X) +
C
El medio de cultivo usado aquí consistía en DMEM
(Medio de Eagle Modificado de Dulbecco) que contenía suero de
caballo al 10%, suero bovino fetal al 2,5%, aminoácidos no
esenciales al 1%, estreptomicina al 0,01% y penicilina (100 UI/ml).
El medio de cultivo descrito previamente se ajustó hasta pH 7,3
añadiendo un tampón de HEPES 25 mM y la solución resultante se usó
como el medio de ensayo. Una cierta cantidad del compuesto de prueba
se disolvió en DMSO, fase en la cual la concentración del compuesto
era 1000 veces mayor que la concentración final en el ensayo, y la
parte alícuota (0,001 ml) se añadió al medio de ensayo (1 ml). La
mezcla resultante se usó como la solución de compuesto de prueba.
Se disolvieron colagenasa (400 mg), DNasa tipo I (1 mg) y BSA (1 g)
en un tampón de HEPES 25 mM (pH 7,4, 40 ml) que contenía NaCl al
0,8%, KCl al 0,037%, glucosa al 0,9%, estreptomicina al 0,01%,
penicilina (100 UI/ml) y Na_{2}HPO_{4} 0,7 mM y 10 mg/ml de
solución acuosa de CaCl_{2} (0,226 ml). La solución resultante se
ajustó hasta un volumen final de 50 ml añadiendo una tampón de
HEPES 25 mM y se esterilizó mediante filtración a través de un
filtro de 0,00022 mm. La mezcla resultante se usó como la solución
enzimática.
\newpage
El compuesto del Ejemplo 21, 70, 74 y 91 se
evaluó con respecto a su eficacia liberadora de GH bajo las
condiciones descritas previamente y mostraba valores de EC_{50}
de 4, 5, 0,5 y 1,2 nM, respectivamente.
Experimento
2
El compuesto del Ejemplo 74 (10 mg/kg/día x 2) se
administró oralmente a ratas F 344/N de 11 semanas de edad
(6/grupo) durante 9 días y se midió el incremento en el peso de
cada rata. El grupo al que se le había administrado fármaco mostraba
un incremento significativo en el peso de 19,5 \pm 2,1 g (p <
0,01), mientras que el grupo al que se le había administrado agua
destilada mostraba 13,5 \pm 2,3 g.
El compuesto del Ejemplo 91 (10 mg), lactosa
(72,5 mg), almidón de maíz (30 mg) y carboximetilcelulosa cálcica
(5 mg) se mezclan, se aglomeran con una solución acuosa de
hidroxipropilcelulosa (2 mg) y a continuación se mezclan con
estearato magnésico. La mezcla resultante se compacta en una
tableta de 120 mg.
La presente invención puede proporcionar un
derivado de oxindol o un profármaco del mismo o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo útil para un liberador de
hormona del crecimiento.
Claims (17)
1. Un derivado de oxindol de Fórmula I o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo:
en
donde
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son iguales o
diferentes y cada uno es independientemente hidrógeno, alquilo de 1
a 6 átomos de carbono opcionalmente substituido, alquenilo de 2 a 6
átomos de carbono opcionalmente substituido, alquinilo de 2 a 6
átomos de carbono opcionalmente substituido, arilo de 6 a 10 átomos
de carbono opcionalmente substituido, un grupo heteroarilo mono- o
bi-cíclico de 5 a 7 miembros opcionalmente
substituido que contiene de uno a tres átomos seleccionados del
grupo que consiste en átomos de nitrógeno, azufre y oxígeno,
halógeno, ciano, nitro, hidroxi, amino opcionalmente substituido,
alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 6 átomos de
carbono, alcoxi(de 1 a 6 átomos de
carbono)-carbonilo, sulfamoílo opcionalmente
substituido, carbamoílo opcionalmente substituido, alquil(de
1 a 6 átomos de carbono)-tio, alquil(de 1 a 6
átomos de carbono)-sulfinilo, alquil(de 1 a
6 átomos de carbono)-sulfonilo, alquil(de 1 a
6 átomos de carbono)-sulfonilamino o
alcanoil(de 1 a 6 átomos de carbono)-amino,
con tal de que la totalidad de R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4}
no sean simultáneamente hidrógeno;
R^{5} es arilo de 6 a 10 átomos de carbono
opcionalmente substituido o un grupo heteroarilo mono- o
bi-cíclico monocíclico de 5 a 7 miembros
opcionalmente substituido que contiene de uno a tres átomos
seleccionados del grupo que consiste en átomos de nitrógeno, azufre
y oxígeno;
Z es -O- o -NH-;
uno de W^{1} y W^{2} es hidrógeno, alquilo de
1 a 6 átomos de carbono o
-Y-CON(R^{10})R^{11};
el otro de W^{1} y W^{2} es
n es 1, 2 ó 3; m es 0, 1, 2 ó
3;
Y es un enlace sencillo o alquileno de 1 a 3
átomos de carbono;
R^{6} y R^{7} son iguales o diferentes y cada
uno es independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de
carbono opcionalmente substituido o cicloalquilo de 3 a 8 átomos de
carbono opcionalmente substituido; o R^{6} y R^{7} se toman
junto con el átomo de nitrógeno adyacente para formar un anillo
heterocíclico saturado monocíclico de 5 a 7 miembros opcionalmente
substituido que contiene de uno a tres átomos seleccionados del
grupo que consiste en átomos de nitrógeno, azufre y oxígeno;
R^{8} y R^{9} son iguales o diferentes y cada
uno es independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de
carbono opcionalmente substituido; o R^{8} y R^{9} se toman
junto con el átomo de carbono adyacente para formar un cicloalcano
de 3 a 8 átomos de carbono opcionalmente substituido o un anillo
heterocíclico monocíclico de 5 a 7 miembros opcionalmente
substituido que contiene de uno a tres átomos seleccionados del
grupo que consiste en átomos de nitrógeno, azufre y oxígeno;
R^{8} y R^{6} pueden tomarse juntos para
formar alquileno de 1 a 5 átomos de carbono, en cuyo caso R^{7}
es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente
substituido o cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono opcionalmente
substituido y R^{9} es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de
carbono opcionalmente substituido;
R^{10} y R^{11} son iguales o diferentes y
cada uno es independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos
de carbono; R^{10} y R^{11} se toman junto con el átomo de
nitrógeno adyacente para formar un anillo heterocíclico saturado
monocíclico de 5 a 7 miembros opcionalmente substituido que
contiene de uno a tres átomos seleccionados del grupo que consiste
en átomos de nitrógeno, azufre y oxígeno;
en donde:
los substituyentes de un grupo alquilo de 1 a 6
átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono o alquinilo
de 2 a 6 átomos de carbono opcionalmente substituido se seleccionan
independientemente del grupo que consiste en halógeno, amino
opcionalmente substituido, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono,
alcoxi(de 1 a 6 átomos de
carbono)-carbonilo, arilo de 6 a 10 átomos de
carbono, hidroxi, carboxi, carbamoílo opcionalmente substituido,
alcanoílo de 1 a 6 átomos de carbono, aril(de 6 a 10 átomos
de carbono)-carbonilo, heteroaril(mono- o
bi-cíclico de 5 a 7
miembros)-carbonilo (conteniendo el grupo
heteroarilo de uno a tres átomos seleccionados del grupo que
consiste en átomos de nitrógeno, azufre y oxígeno), un (grupo
heterocíclico saturado monocíclico de 5 a 7
miembros)-carbonilo (conteniendo el anillo
heterocíclico de uno a tres átomos seleccionados del grupo que
consiste en átomos de nitrógeno, azufre y oxígeno),
alcanoil(de 1 a 6 átomos de carbono)-amino,
alquil(de 1 a 6 átomos de carbono) -sulfonilamino, ureido
opcionalmente substituido, alcoxi(de 1 a 6 átomos de
carbono)-carbonilamino, un grupo heterocíclico
saturado monocíclico de 5 a 7 miembros opcionalmente substituido
(conteniendo el anillo heterocíclico de uno a tres átomos
seleccionados del grupo que consiste en átomos de nitrógeno, azufre
y oxígeno) y sulfamoílo opcionalmente substituido;
los substituyentes de un arilo de 6 a 10 átomos
de carbono opcionalmente substituido, un grupo heteroarilo mono- o
bi-cíclico de 5 a 7 miembros opcionalmente
substituido que tiene de uno a tres átomos seleccionados del grupo
que consiste en átomos de nitrógeno, azufre y oxígeno, un grupo
cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono opcionalmente substituido o
un grupo cicloalcano de 3 a 8 átomos de carbono opcionalmente
substituido se seleccionan independientemente del grupo que
consiste en halógeno, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, un grupo
heteroarilo mono- o bi-cíclico de 5 a 7 miembros
que contiene de uno a tres átomos seleccionados del grupo que
consiste en átomos de nitrógeno, azufre y oxígeno, alquilo de 1 a 6
átomos de carbono opcionalmente substituido, alquenilo de 2 a 6
átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, amino
opcionalmente substituido, ciano, nitro, hidroxi, mercapto, alcoxi
de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 6 átomos de carbono,
alcoxi(de 1 a 6 átomos de
carbono)-carbonilo, carboxi, sulfamoílo
opcionalmente substituido, carbamoílo opcionalmente substituido,
alquil(de 1 a 6 átomos de
carbono)-sulfamoilamino, alquil(de 1 a 6
átomos de carbono)-sulfinilo, alquil(de 1 a 6
átomos de carbono)-sulfonilo, alquil(de 1 a
6 átomos de carbono)-sulfonilamino,
alcanoil(de 1 a 6 átomos de
carbono)-amino;
los substituyentes de un grupo heterocíclico
saturado monocíclico de 5 a 7 miembros opcionalmente substituido se
seleccionan del grupo que consiste en halógeno, arilo de 6 a 10
átomos de carbono, heteroarilo mono- o bi-cíclico de
5 a 7 miembros (conteniendo el grupo heteroarilo de uno a tres
átomos seleccionados del grupo que consiste en átomos de nitrógeno,
azufre y oxígeno), alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1
a 6 átomos de carbono substituido por halógeno, alcoxi de 1 a 6
átomos de carbono y/o hidroxi, alquenilo de 2 a 6 átomos de
carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, amino opcionalmente
substituido, ciano, nitro, hidroxi, mercapto, alcoxi de 1 a 6
átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 6 átomos de carbono,
alcoxi(de 1 a 6 átomos de
carbono)-carbonilo, carboxi, sulfamoílo
opcionalmente substituido, carbamoílo opcionalmente substituido,
alquil(de 1 a 6 átomos de
carbono)-sulfamoilamino, alquil(de 1 a 6
átomos de carbono)-sulfinilo, alquil(de 1 a 6
átomos de carbono)-sulfonilo, alquil(de 1 a
6 átomos de carbono)-sulfonilamino,
alcanoil(de 1 a 6 átomos de carbono)-amino y
oxo;
los substituyentes del amino opcionalmente
substituido se seleccionan del grupo que consiste en alquilo de 1 a
6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono substituido
por hidroxi y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono substituido por
alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, y
los substituyentes del sulfamoílo opcionalmente
substituido, el carbamoílo opcionalmente substituido y el ureido
opcionalmente substituido se seleccionan del grupo que consiste en
alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de
carbono substituido por hidroxi y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono
substituido por alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; en donde cuando
el sulfamoílo, el carbamoílo y el ureido están substituidos por dos
substituyentes, los dos substituyentes pueden tomarse junto con el
átomo de nitrógeno adyacente para formar un grupo heterocíclico
saturado monocíclico de 5 a 7 miembros (conteniendo el anillo
heterocíclico de uno a tres átomos seleccionados del grupo que
consiste en átomos de nitrógeno, azufre y oxígeno);
diferente de los compuestos de fórmula
GB-1.125.671;
en donde R' representa hidrógeno,
alquilo inferior o di-(alquil inferior)amino; A' representa
alquileno inferior de 2, 3, 4 ó 5 átomos de carbono, que separa los
átomos de nitrógeno a los que está unido por al menos 2 átomos de
carbono; cada uno de R'_{1} y R'_{2} representa alquilo
inferior o R'_{1} y R'_{2} están combinados y juntos representan
3-oxa-pentametileno o alquileno
inferior de 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono, 4 ó 5 de cuyos átomos
de carbono están en posición anular con el átomo de nitrógeno al
que están unidos; cada de uno de R'_{3} y R'_{4} representa
hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior o halógeno; y Ar'
representa bencilo o un grupo de la
fórmula:
en la que R'_{5} representa
hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior o
cloro.
2. Un derivado de oxindol o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la
reivindicación 1, en donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son
independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono
opcionalmente substituido por halógeno, alquenilo de 2 a 6 átomos
de carbono opcionalmente substituido, alquinilo de 2 a 6 átomos de
carbono opcionalmente substituido, carbamoílo opcionalmente
substituido, halógeno, ciano, nitro, alcanoílo de 1 a 6 átomos de
carbono, alcoxi(de 1 a 6 átomos de
carbono)-carbonilo, alquil(de 1 a 6 átomos de
carbono)-sulfinilo o alquil(de 1 a 6 átomos
de carbono)-sulfonilo, con tal de que la totalidad
de R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} no sean simultáneamente
hidrógeno;
en donde los substituyentes de un grupo alquenilo
de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono o
carbamoílo opcionalmente substituido son como se definen en la
reivindicación 1.
3. Un derivado de oxindol o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la
reivindicación 1, en donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son
independientemente hidrógeno, trifluorometilo, carbamoílo, halógeno,
4-carbamoil-1-butinilo,
4-alquil(de 1 a 6 átomos de
carbono)-carbamoil-1-butinilo,
4-di-alquil(de 1 a 6 átomos
de
carbono)-carbamoil-1-butinilo,
4-morfolinocarbonil-1-butinilo,
-C\equivC-(CH_{2})_{k}-Q, en donde k
es 1 ó 2; Q es hidroxi, alquil(de 1 a 6 átomos de
carbono)-sulfonilo, alcanoil(de 1 a 6 átomos
de carbono)-amino, alquil(de 1 a 6 átomos de
carbono)-ureido,
2-oxo-1-imidazolidinilo
o
2-oxo-1,3-oxazolin-3-ilo,
con tal de que la totalidad de R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4}
no sean simultáneamente hidrógeno.
4. Un derivado de oxindol o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la
reivindicación 3, en donde tanto R^{2} como R^{4} son
hidrógeno.
5. Un derivado de oxindol o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la
reivindicación 1, en donde tanto R^{2} como R^{4} son
hidrógeno; R^{1} es trifluorometilo, cloro o bromo; y R^{3} es
carbamoílo, halógeno,
4-carbamoil-1-butinilo,
4-alquil(de 1 a 6 átomos de
carbono)-carbamoil-1-butinilo,
4-di-alquil(de 1 a 6 átomos
de
carbono)-carbamoil-1-butinilo,
4-morfolinocarbonil-1-butinilo,
-C\equivC-(CH_{2})_{k}-Q, en donde k y
Q son como se definen previamente.
6. Un derivado de oxindol o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la
reivindicación1, en donde tanto R^{2} como R^{4} son hidrógeno;
R^{1} es trifluorometilo, cloro o bromo; y R^{3} es
carbamoílo.
7. Un derivado de oxindol o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera
de la reivindicación 1 a la reivindicación 6, en donde R^{5} es
fenilo opcionalmente substituido o 2-naftilo
opcionalmente substituido; en donde los substituyentes del fenilo
opcionalmente substituido o el 2-naftilo
opcionalmente substituido se seleccionan del grupo que consiste en
halógeno, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, un grupo heteroarilo
mono- o bi-cíclico de 5 a 7 miembros que contiene de
uno a tres átomos de carbono seleccionados del grupo que consiste
en átomos de nitrógeno, azufre y oxígeno, alquilo de 1 a 6 átomos
de carbono opcionalmente substituido, alquenilo de 2 a 6 átomos de
carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, amino opcionalmente
substituido, ciano, nitro, hidroxi, mercapto, alcoxi de 1 a 6 átomos
de carbono, alcanoílo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi(de
1 a 6 átomos de carbono)-carbonilo, carboxi,
sulfamoílo opcionalmente substituido, carbamoílo opcionalmente
substituido, alquil(de 1 a 6 átomos de
carbono)-sulfamoilamino, alquil(de 1 a 6
átomos de carbono)-sulfinilo, alquil(de 1 a
6 átomos de carbono)-sulfonilo, alquil(de 1 a
6 átomos de carbono)-sulfonilamino y
alcanoil(de 1 a 6 átomos de carbono)-amino; y
en donde los substituyentes del alquilo de 1 a 6 átomos de carbono
opcionalmente substituido, el amino opcionalmente substituido, el
sulfamoílo opcionalmente substituido y el carbamoílo opcionalmente
substituido son como se definen en la reivindicación 1.
8. Un derivado de oxindol o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera
de la reivindicación 1 a la reivindicación 6, en donde R^{5} es
fenilo opcionalmente substituido por halógeno o halógenos y/o
trifluorometilo o trifluorometilos o 2-naftilo
opcionalmente substituido por halógeno o halógenos y/o
trifluorometilo o trifluorometilos.
9. Un derivado de oxindol o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera
de la reivindicación 1 a la reivindicación 8, en donde R^{6} y
R^{7} son independientemente alquilo de 1 a 6 átomos de carbono
opcionalmente substituido o cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono
opcionalmente substituido; o R^{6} y R^{7} se toman junto con
el átomo de nitrógeno adyacente para formar un anillo heterocíclico
saturado monocíclico de 5 a 7 miembros opcionalmente substituido que
contiene de uno a tres átomos seleccionados del grupo que consiste
en átomos de nitrógeno, azufre y oxígeno;
en donde los substituyentes de un grupo alquilo
de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente substituido, un grupo
cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono opcionalmente substituido y
un grupo heterocíclico saturado monocíclico de 5 a 7 miembros
opcionalmente substituido son como se definen en la reivindicación
1.
10. Un derivado de oxindol o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera
de la reivindicación 1 a la reivindicación 9, en donde uno de
W^{1} y W^{2} es hidrógeno o -CONHR^{10} y el otro de
W^{1} y W^{2} es
en donde n, m, R^{6}, R^{7},
R^{8}, R^{9} y R^{10} son como se definen en la
reivindicación
1.
11. Un derivado de oxindol o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera
de la reivindicación 1 a la reivindicación 9, en donde uno de
W^{1} y W^{2} es hidrógeno y el otro de W^{1} y W^{2} es
\vskip1.000000\baselineskip
en donde p es un número entero de 2
a 7; y R^{12} y R^{13} son independientemente alquilo de 1 a 6
átomos de carbono opcionalmente
substituido;
en donde los substituyentes de un grupo alquilo
opcionalmente substituido son como se definen en la reivindicación
1.
12. Un derivado de oxindol o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera
de la reivindicación 1 a la reivindicación 9, en donde
(1) W^{1} es hidrógeno; y W^{1}
es
(2) W^{2} es hidrógeno; y W^{1}
es
en donde p1 es un número
entero de 2 a 7; p2 es un número entero de 3 a 7; y R^{12} y
R^{13} son independientemente alquilo de 1 a 6 átomos de carbono
opcionalmente
substituido;
en donde los substituyentes de un grupo alquilo
de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente substituido son como se
definen en la reivindicación 1.
13. Un derivado de oxindol o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la
reivindicación 11 o la reivindicación 12, en donde R^{12} y
R^{13} son independientemente metilo o etilo.
14. Un isómero óptico de un derivado de oxindol
de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes,
del que la configuración en la posición C-3 es
equivalente a la de
(+)-1-dietilaminoetil-4-trifluorometil-6-carbamoil-3-hidroxi-3-(2-clorofenil)oxindol,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
15. Un medicamento que contiene un derivado de
oxindol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo
con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes y un portador
o diluyente farmacéuticamente aceptable.
16. Un derivado de oxindol o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera de
la reivindicación 1 a la reivindicación 14, para usar en
terapia.
17. Uso de un derivado de oxindol de Fórmula 1 o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
en
donde
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son iguales o
diferentes y cada uno es independientemente hidrógeno, alquilo de 1
a 6 átomos de carbono opcionalmente substituido, alquenilo de 2 a 6
átomos de carbono opcionalmente substituido, alquinilo de 2 a 6
átomos de carbono opcionalmente substituido, arilo de 6 a 10 átomos
de carbono opcionalmente substituido, un grupo heteroarilo mono- o
bi-cíclico de 5 a 7 miembros opcionalmente
substituido que contiene de uno a tres átomos seleccionados del
grupo que consiste en átomos de nitrógeno, azufre y oxígeno,
halógeno, ciano, nitro, hidroxi, amino opcionalmente substituido,
alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 6 átomos de
carbono, alcoxi(de 1 a 6 átomos de
carbono)-carbonilo, sulfamoílo opcionalmente
substituido, carbamoílo opcionalmente substituido, alquil(de
1 a 6 átomos de carbono)-tio, alquil(de 1 a 6
átomos de carbono)-sulfinilo, alquil(de 1 a
6 átomos de carbono)-sulfonilo, alquil(de 1 a
6 átomos de carbono)-sulfonilamino o
alcanoil(de 1 a 6 átomos de carbono)-amino,
con tal de que la totalidad de R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4}
no sean simultáneamente hidrógeno;
R^{5} es arilo de 6 a 10 átomos de carbono
opcionalmente substituido o un grupo heteroarilo mono- o
bi-cíclico de 5 a 7 miembros opcionalmente
substituido que contiene de uno a tres átomos seleccionados del
grupo que consiste en átomos de nitrógeno, azufre y oxígeno;
Z es -O- o -NH-;
uno de W^{1} y W^{2} es hidrógeno, alquilo o
-Y-CON(R^{10})R^{11};
el otro de W^{1} y W^{2} es
n es 1, 2 ó 3; m es 0, 1, 2 ó
3;
Y es un enlace sencillo o alquileno de 1 a 3
átomos de carbono;
R^{6} y R^{7} son iguales o diferentes y cada
uno es independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de
carbono opcionalmente substituido o cicloalquilo de 3 a 8 átomos de
carbono opcionalmente substituido; o R^{6} y R^{7} se toman
junto con el átomo de nitrógeno adyacente para formar un anillo
heterocíclico saturado monocíclico de 5 a 7 miembros opcionalmente
substituido que contiene de uno a tres átomos seleccionados del
grupo que consiste en átomos de nitrógeno, azufre y oxígeno;
R^{8} y R^{9} son iguales o diferentes y cada
uno es independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de
carbono opcionalmente substituido; o R^{8} y R^{9} se toman
junto con el átomo de carbono adyacente para formar un cicloalcano
de 3 a 8 átomos de carbono opcionalmente substituido o un anillo
heterocíclico monocíclico de 5 a 7 miembros opcionalmente
substituido que contiene de uno a tres átomos seleccionados del
grupo que consiste en átomos de nitrógeno, azufre y oxígeno;
R^{8} y R^{6} pueden tomarse juntos para
formar alquileno de 1 a 5 átomos de carbono, en cuyo caso R^{7}
es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente
substituido o cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono opcionalmente
substituido y R^{9} es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de
carbono opcionalmente substituido;
R^{10} y R^{11} son iguales o diferentes y
cada uno es independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos
de carbono; R^{10} y R^{11} se toman junto con el átomo de
nitrógeno adyacente para formar un anillo heterocíclico saturado
monocíclico de 5 a 7 miembros opcionalmente substituido que
contiene de uno a tres átomos seleccionados del grupo que consiste
en átomos de nitrógeno, azufre y oxígeno;
en donde:
los substituyentes de un grupo alquilo de 1 a 6
átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono o alquinilo
de 2 a 6 átomos de carbono opcionalmente substituido se seleccionan
independientemente del grupo que consiste en halógeno, amino
opcionalmente substituido, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono,
alcoxi(de 1 a 6 átomos de
carbono)-carbonilo, arilo de 6 a 10 átomos de
carbono, hidroxi, carboxi, carbamoílo opcionalmente substituido,
alcanoílo de 1 a 6 átomos de carbono, aril(de 6 a 10 átomos
de carbono)-carbonilo, heteroaril(mono- o
bi-cíclico de 5 a 7
miembros)-carbonilo (conteniendo el grupo
heteroarilo de uno a tres átomos seleccionados del grupo que
consiste en átomos de nitrógeno, azufre y oxígeno), un (grupo
heterocíclico saturado monocíclico de 5 a 7
miembros)-carbonilo (conteniendo el anillo
heterocíclico de uno a tres átomos seleccionados del grupo que
consiste en átomos de nitrógeno, azufre y oxígeno),
alcanoil(de 1 a 6 átomos de carbono)-amino,
alquil(de 1 a 6 átomos de
carbono)-sulfonilamino, ureido opcionalmente
substituido, alcoxi(de 1 a 6 átomos de
carbono)-carbonilamino, un grupo heterocíclico
saturado monocíclico de 5 a 7 miembros opcionalmente substituido
(conteniendo el anillo heterocíclico de uno a tres átomos
seleccionados del grupo que consiste en átomos de nitrógeno, azufre
y oxígeno) y sulfamoílo opcionalmente substituido;
los substituyentes de un arilo de 6 a 10 átomos
de carbono opcionalmente substituido, un grupo heteroarilo mono- o
bi-cíclico de 5 a 7 miembros opcionalmente
substituido que tiene de uno a tres átomos seleccionados del grupo
que consiste en átomos de nitrógeno, azufre y oxígeno, un grupo
cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono opcionalmente substituido o
un grupo cicloalcano de 3 a 8 átomos de carbono opcionalmente
substituido se seleccionan independientemente del grupo que
consiste en halógeno, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, un grupo
heteroarilo mono- o bi-cíclico de 5 a 7 miembros
que contiene de uno a tres átomos seleccionados del grupo que
consiste en átomos de nitrógeno, azufre y oxígeno, alquilo de 1 a 6
átomos de carbono opcionalmente substituido, alquenilo de 2 a 6
átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, amino
opcionalmente substituido, ciano, nitro, hidroxi, mercapto, alcoxi
de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 6 átomos de carbono,
alcoxi(de 1 a 6 átomos de
carbono)-carbonilo, carboxi, sulfamoílo
opcionalmente substituido, carbamoílo opcionalmente substituido,
alquil(de 1 a 6 átomos de
carbono)-sulfamoilamino, alquil(de 1 a 6
átomos de carbono)-sulfinilo, alquil(de 1 a 6
átomos de carbono)-sulfonilo, alquil(de 1 a
6 átomos de carbono)-sulfonilamino,
alcanoil(de 1 a 6 átomos de
carbono)-amino;
los substituyentes de un grupo heterocíclico
saturado monocíclico de 5 a 7 miembros opcionalmente substituido se
seleccionan del grupo que consiste en halógeno, arilo de 6 a 10
átomos de carbono, heteroarilo mono- o bi-cíclico de
5 a 7 miembros (conteniendo el grupo heteroarilo de uno a tres
átomos seleccionados del grupo que consiste en átomos de nitrógeno,
azufre y oxígeno), alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1
a 6 átomos de carbono substituido por halógeno, alcoxi de 1 a 6
átomos de carbono y/o hidroxi, alquenilo de 2 a 6 átomos de
carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, amino opcionalmente
substituido, ciano, nitro, hidroxi, mercapto, alcoxi de 1 a 6
átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 6 átomos de carbono,
alcoxi(de 1 a 6 átomos de
carbono)-carbonilo, carboxi, sulfamoílo
opcionalmente substituido, carbamoílo opcionalmente substituido,
alquil(de 1 a 6 átomos de
carbono)-sulfamoilamino, alquil(de 1 a 6
átomos de carbono)-sulfinilo, alquil(de 1 a 6
átomos de carbono)-sulfonilo, alquil(de 1 a
6 átomos de carbono)-sulfonilamino,
alcanoil(de 1 a 6 átomos de carbono)-amino y
oxo;
los substituyentes del amino opcionalmente
substituido se seleccionan del grupo que consiste en alquilo de 1 a
6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono substituido
por hidroxi y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono substituido por
alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, y
los substituyentes del sulfamoílo opcionalmente
substituido, el carbamoílo opcionalmente substituido y el ureido
opcionalmente substituido se seleccionan del grupo que consiste en
alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de
carbono substituido por hidroxi y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono
substituido por alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; en donde cuando
el sulfamoílo, el carbamoílo y el ureido están substituidos por dos
substituyentes, los dos substituyentes pueden tomarse junto con el
átomo de nitrógeno adyacente para formar un grupo heterocíclico
saturado monocíclico de 5 a 7 miembros (conteniendo el anillo
heterocíclico de uno a tres átomos seleccionados del grupo que
consiste en átomos de nitrógeno, azufre y oxígeno);
para la fabricación de un medicamento que es un
liberador de la hormona del crecimiento.
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