ES2237942T3 - Sintesis de derivados de nucleosidos aciclicos. - Google Patents

Sintesis de derivados de nucleosidos aciclicos.

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ES2237942T3
ES2237942T3 ES99948005T ES99948005T ES2237942T3 ES 2237942 T3 ES2237942 T3 ES 2237942T3 ES 99948005 T ES99948005 T ES 99948005T ES 99948005 T ES99948005 T ES 99948005T ES 2237942 T3 ES2237942 T3 ES 2237942T3
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M. Robert Leanna
Steven M. Hannick
Michael Rasmussen
Jien-Heh J. Tien
Lakshmi Bhagavatula
Pulla Reddy Singam
Bradley D. Gates
Lawrence Kolaczkowski
Ramesh R. Patel
Greg Wayne
Greg Lannoye
Weijiang Zhang
Kirill A. Lukin
Bikshandarkor Narayanan
David A. Riley
Howard Morton
Sou-Jen Chang
Cynthia B. Curty
Daniel Plata
John Bellettini
Bhadra Shellat
Tiffany Spitz
Cheng-Xi Yang
Zhenping Tian
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Abstract

Un compuesto de fórmula: en la que R6 y R7 son alquilo inferior o bencilo o R6 y R7 tomados juntos son ¿CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, o ¿CH2CH2CH2CH2-, R8 es alquilo C1-C21 saturado o monoinsaturado, opcionalmente sustituido, R25 es hidrógeno o ¿C(O)NR27R28 en el que R27 y R28 tomados juntos con el nitrógeno al que están unidos, forman un grupo pirrolidinilo o un grupo piperidinilo y R26 es alquilo inferior, fenilo o bencilo, en el que ¿alquilo inferior¿ representa radicales alquilo de cadena lineal o ramificada que contienen de 1 a 7 átomos de carbono.

Description

Síntesis de derivados de nucleósidos acíclicos.
Campo técnico
Esta invención se refiere al campo de nucleósidos acíclicos y en particular a la síntesis de compuestos útiles frente a infecciones por herpes y retrovirales y a nuevos intermedios de los mismos.
Antecedentes de la invención
Las solicitudes de patentes internacionales WO97/30051 y WO97/30052, ambas publicadas el 21 de agosto de 1997, cuyos contenidos se incorporan en la presente memoria por referencia, describen la preparación y la actividad antiviral de ciertos nucleósidos acíclicos de la fórmula I:
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1 
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en la que
a)
R_{1} substituído -C(O)CH(CH(CH_{3})_{2})NH_{2} o -C(O)CH(CH(CH_{3})CH_{2}CH_{3})NH_{2} y R_{2} es alquilo saturado o monoinsaturado, opcionalmente -C(O)C_{3}-C_{21}; o
b)
R_{1} es alquilo saturado o monoinsaturado, opcionalmente sustituido -C(O)C_{3}-C_{21} y R_{2} es -C(O)CH(CH (CH_{3})_{2})NH_{2} o -C(O)CH(CH(CH_{3})CH_{2}CH_{3})NH_{2}; y R_{3} es OH o H.
La solicitud de patente internacional número WO 98/34917, cuyo contenido se incorpora por referencia en la presente memoria y que se publicó el 13 de agosto de 1998 (es decir después de la fecha de prioridad de la presente solicitud) describe y reivindica varias rutas de síntesis para los compuestos anteriores y nuevos intermedios de los mismos.
Los documentos anteriores incluyen las siguientes preferencias:
Ventajosamente el grupo R_{3} es hidroxilo o su tautómero =O de forma que la parte de base de los compuestos de la invención es la guanina que se da de forma natural, por ejemplo en el caso de que la cadena lateral se rompa in vivo. Alternativamente, R_{3} puede ser hidrógeno definiendo así el derivado generalmente más soluble 6-desoxi que se puede oxidar in vivo (por ejemplo con xantina oxidasa) a la forma de guanina.
El compuesto de fórmula I puede estar presente en forma racémica, es decir una mezcla de los isómeros 2R y 2S. Preferentemente, sin embargo, el compuesto de fórmula I tiene al menos 70%, preferentemente al menos 90% de forma R, por ejemplo más del 95%. Más preferentemente el compuesto de fórmula I es la forma R enantioméricamente pura.
Preferentemente el aminoácido del grupo R_{1}/R_{2} se obtiene de un L-aminoácido.
Preferentemente el ácido graso del grupo R_{1}/R_{2} tiene en total un número regular de átomos de carbono, en particular, decanoilo (C_{10}), laurilo (C_{12}), miristoilo (C_{14}), palmitoilo (C_{16}), estearoilo (C_{18}) o eicosanoilo (C_{20}). Otros grupos R_{1}/R_{2} útiles incluyen butirilo, hexanoilo, octanoilo o behenoilo (C_{22}). Grupos R_{1}/R_{2} útiles adicionales incluyen los que se obtienen de los ácidos miristoleico, miristelaídico, palmitoleico, palmitelaídico, n6-octadecenoico, oleico, elaídico, gandoico, erúcico o brasídico. Los ésteres de ácidos grasos monoinsaturados típicamente tienen el doble enlace en la configuración trans, preferentemente en la posición -6, -9, ó -11, dependiendo de su longitud.
Preferentemente el grupo R_{1}/R_{2} se obtiene de un ácido graso que comprende un alquilo C_{6} a C_{17} saturado, o n:9 monoinsaturado.
El ácido graso saturado o insaturado o R_{1}/R_{2} puede sustituirse opcionalmente con hasta cinco sustituyentes similares o diferentes independientemente seleccionados del grupo formado por hidroxilo, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6} alcoxi C_{1}-C_{6}, alcanoilo C_{1}-C_{6}, amino, halo, ciano, acido, oxo, mercapto y nitro, y similares.
Los compuestos más preferidos de fórmula I son aquellos en los que R_{1}-C(O)CH(CH(CH_{3})_{2})NH_{2} o -C(O)CH(CH(CH_{3})CH_{2}CH_{3})NH_{2} y R_{2} es alquilo saturado -C(O)C_{9}-C_{17}.
El término "alquilo inferior" como se usa en la presente memoria se refiere a radicales alquilo de cadena lineal o ramificada que contienen de 1 a 7 átomos de carbono que incluyen pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, secbutilo, t-butilo, n-pentilo, 1-metilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 2-metilpentilo, 2,2-dimetilpropilo, n-hexilo y similares.
El término "alcanoilo" como se usa en la presente memoria se refiere a R_{20}C(O)- en el que R_{20} es un grupo alquilo inferior.
El término "alcoxi" como se usa en la presente memoria se refiere a R_{21}O- en el que R_{21} es un grupo alquilo inferior.
El término "alcoxialquilo" como se usa en la presente memoria se refiere a un grupo alcoxi añadido a un radical alquilo inferior.
El término "grupo N-protector" o "N-protegido" como se usa en la presente memoria se refiere a los grupos que se utilizan para proteger el extremo N terminal de un aminoácido o péptido o para proteger un grupo amino frente a reacciones no deseadas durante los procedimientos sintéticos. Los grupos N- protectores usados comúnmente se describen en Greene, "Protective Groups in Organic Sinthesis" (John Wiley & Sons, Nueva York, 1981), que se incorpora en la presente invención por referencia. Los grupos N-protectores incluyen grupos acilo como formilo, acetilo, propionilo, pivaloilo, t-butilacetilo, 2-cloroacetilo, 2-bromoacetilo, trifluoroacetilo, tricloroacetilo, ftalilo, o-nitrofenoxiacetilo, clorobutirilo, benzoilo, 4-clorobenzoilo, 4-bromobenzoilo, 4-nitrobenzoilo, y similares; grupos sulfonilo como bencenosulfonilo, p-toluenosulfonilo, y similares, grupos formadores de carbamatos como benciloxicarbonilo, p-clorobenciloxi-carbonilo, p-metoxibenciloxicarbonilo, p-nitrobenciloxicarbonilo, 2-nitrobenciloxicarbonilo, p-bromobenciloxicarbonilo, 3,4-dimetoxibencil-oxicarbonilo, 4-metoxibenciloxicarbonilo, 2-nitro-4,5-dimetoxibenciloxi-carbonilo, 3,4,5-trimetoxibenciloxicarbonilo, 1-(p-bifenilil)-1-metiletoxicarbonilo, dimetil-3,5-dimetoxibenciloxicarbonilo, bencidriloxicarbonilo, t-butoxicarbonilo, diisopropilmetoxicarbonilo, isopropiloxicarbonilo, etoxicarbonilo, metoxicarbonilo, aliloxicarbonilo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, fenoxicarbonilo, 4-nitrofenoxicarbonilo, fluorenil-9-metoxicarbonilo, ciclopentiloxicarbonilo, adamantiloxicarbonilo, ciclohexiloxicarbonilo, feniltiocarbonilo, y similares; grupos alquilo como bencilo, trifenilmetilo, benciloximetilo y similares; y grupos sililo como trimetilsililo y similares. Los grupos N-protectores favoritos incluyen formilo, acetilo, benzoilo, pivaloilo, t-butilacetilo, fenilsulfonilo, bencilo, t-butoxicarbonilo (BOC) y benciloxicarbonilo (Cbz).
La invención se refiere particularmente a intermedios nuevos y mejoras en los esquemas de síntesis C y E revelados en las solicitudes de patente internacional descritas anteriormente.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema C
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2 
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Esquema C (continuación)
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3
En referencia al Esquema C, el malonato 1 (R_{4} y R_{5} son alquilo inferior o bencilo o similares) se alquila mediante la reacción con desde aproximadamente 0,5 hasta aproximadamente 2,0 equivalentes molares de acetal 2 (R_{6} y R_{7} son alquilo inferior o bencilo y similares o R_{6} y R_{7} juntos son -CH_{2}CH_{2}- o -CH_{2}CH_{2}CH_{2}- o -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}- y X_{1} es un grupo saliente (por ejemplo, Cl, Br o I, o un sulfonato como metanosulfonato, triflato, p-toluenosulfonato, bencenosulfonato y similares) en presencia de desde aproximadamente 0,5 hasta aproximadamente 2,0 equivalentes molares de una base (por ejemplo, t-butóxido de potasio o etóxido de sodio o NaH o KH o similares) en un disolvente inerte (por ejemplo, DMF, o THF o dioxano o dioxolano o N-metilpirrolidona y similares) a una temperatura de desde aproximadamente -40ºC hasta aproximadamente 190ºC para dar malonato alquilado 3 . El malonato alquilado puede purificarse mediante destilación o primero tratando el malonato alquilado bruto con base acuosa diluida (por ejemplo, KOH acuoso 7%), seguido por la eliminación de las impurezas volátiles mediante destilación.
La reducción de 3 con desde aproximadamente 0,5 hasta aproximadamente 0,4 equivalentes molares de un éster a agente reductor de alcohol (por ejemplo, LiBH_{4} o Ca(BH_{4}) o NaBH_{4} o LiAlH_{4} y similares) en un disolvente inerte (por ejemplo, THF o metil t-butil éter o t-BuOH y similares) a una temperatura de desde aproximadamente -20ºC hasta aproximadamente 100ºC da diol el 4 . La esterificación enzimática de 4 mediante la reacción con desde aproximadamente 1,0 hasta aproximadamente 20,0 equivalentes molares de un éster de vinilo 5 (R_{8} es alquilo C_{1}-C_{21} saturado o monoinsaturado, opcionalmente sustituido) en presencia de una lipasa (por ejemplo, Lipasa PS-30 o Lipasa PPL o Lipasa CCL y similares) o una fosfolipasa (por ejemplo fosfolipasa D y similares) da el esteroisómero deseado del éster 6 . Esta reacción se puede llevar a cabo en ausencia de disolvente o en presencia de un disolvente inerte (por ejemplo, metil t-butil éter o tolueno o hexano y similares). La reacción se lleva a cabo a una temperatura de desde aproximadamente -20ºC hasta aproximadamente 80ºC.
El sustituyente alcohol de 6 se convierte en un grupo saliente (por ejemplo, un halógeno o un sulfonato) mediante la reacción con un agente halogenante (por ejemplo NBS/P(Ph)_{3} o NCS/P(Ph)_{3} o POCl_{3} o NCS/P(Ph)_{3}/NaI en acetona y similares) en un disolvente inerte (por ejemplo, cloruro de metileno o tolueno o acetato de etilo o similares) o mediante reacción con desde aproximadamente 0,8 equivalentes molares hasta aproximadamente 2,0 equivalentes molares de un haluro de sulfonilo (por ejemplo bencenosulfonilcloruro, toluenosulfonilcloruro o metano sulfonilcloruro y similares) en presencia de desde aproximadamente 1,0 hasta aproximadamente 4,0 equivalentes molares de una base (por ejemplo, trietilamina o carbonato de potasio o piridina o dimetilaminopiridina o etildiisopropilamina y similares) en un disolvente inerte (por ejemplo cloruro de metileno o tolueno o acetato de etilo o piridina o metil t-butil éter y similares) a una temperatura de desde aproximadamente -25ºC hasta aproximadamente 100ºC para dar el éster 7 (X_{2} es un grupo saliente halógeno o sulfonato).
La reacción de 7 con desde aproximadamente 0,9 hasta aproximadamente 2,0 equivalentes molares de 2-amino-6-cloropurina 8 en presencia de desde aproximadamente 1,0 hasta aproximadamente 6,0 equivalentes molares de una base (por ejemplo, carbonato de potasio o LiH o NaH o KH o NaOH o KOH o diisopropilamida de litio o LiN(Si(CH_{3})_{3})_{2} y similares) en un disolvente inerte (por ejemplo, DMF o THF o acetonitrilo o N-metilpirrolidona o etanol o DMSO y similares) a una temperatura de desde aproximadamente -25ºC hasta aproximadamente 140ºC da purina sustituida 9 . Alternativamente, la base puede ser una base amina estéricamente voluminosa (por ejemplo, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-ene (DBU), 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (Daboo), 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-ene (DBN), tetrametilguanidina, N,N-diisopropiletilamina y similares) o una base fosfazina estéricamente voluminosa (por ejemplo, terc-butilimino-tri(pirrolidino)-fosforano, terc-butilimino-tri(dimetilamino)fosforano, terc-octilimino-tri(dimetilamino)fosforano y similares) en un disolvente inerte (por ejemplo, THF o DMF o DMSO y similares). Para explicaciones adicionales, véanse los ejemplos del documento WO 00/08025 (que es la primera publicación de la solicitud subyacente a la presente patente).
Alternativamente, el acoplamiento Mitsunobu (por ejemplo P(Ph)_{3}/dietil azidocarboxilato) del alcohol 6 con 2-amino-6-cloropurina 8 da 9.
La reacción de 9 con desde aproximadamente 2,0 hasta aproximadamente 20 equivalentes molares de un alcohol R_{9}OH (R_{9} es un grupo protector del alcohol como bencilo o difenilmetilo y similares) en presencia de desde aproximadamente 1,0 hasta aproximadamente 6,0 equivalentes molares de una base (por ejemplo, t-butóxido de potasio o carbonato de potasio o NaH o KH o diisopropilamida de litio y similares) en un disolvente inerte (por ejemplo, THF o DMF y similares) a una temperatura de desde aproximadamente -25ºC hasta aproximadamente 150ºC da el alcohol 10.
La eliminación del grupo protector del alcohol R_{9} de 10 (por ejemplo, por hidrogenación catalítica en un disolvente inerte como etanol o bencil alcohol o metanol o THF y similares en presencia de un catalizador de hidrogenación como Pd/C o Pd(OH)_{2} y similares) da la guanina sustituida 11.
La esterificación de 11 mediante la reacción con a) desde aproximadamente 0,8 hasta aproximadamente 2,0 equivalentes molares de R_{10}COOH y un agente acoplante (por ejemplo DCC/DMAP) y similares en un disolvente inerte (por ejemplo THF o DMF y similares) o b) desde aproximadamente 0,8 hasta aproximadamente 2,0 equivalentes molares de un derivado activado de R_{10}COOH (por ejemplo, el cloruro de ácido o éster de N-hidroxisuccinimida o R_{10}C(O)OS(O)_{2}R_{30} (R_{30} es alquilo inferior, fenilo o toluilo) o R_{10}C(O)OC(O)R_{10} o R_{10}C(O)OC(O)R_{10a} (R_{10a} es alquilo inferior y similares) en presencia de desde aproximadamente 0 hasta aproximadamente 3,0 equivalentes molares de una base (por ejemplo, piridina o dimetilaminopiridina o trietilamina o etildiisopropilamina o N-metilmorfolina o DBU o carbonato de potasio y similares) en un disolvente inerte (por ejemplo, cloruro de metileno o THF o piridina o acetonitrilo o DMF y similares) a una temperatura de desde aproximadamente -25ºC hasta aproximadamente 100ºC da el éster 12. R_{10} es un alquilo C_{3}-C_{21} saturado o monoinsaturado opcionalmente sustituido.
El sustituyente acetal de 12 se desprotege y el aldehído resultante se reduce reaccionando primero 12 con desde aproximadamente 0,1 hasta aproximadamente 10,0 equivalentes molares de un ácido (por ejemplo, ácido tríflico o HCl o ácido fórmico o ácido acético/ácido fórmico o ácido sulfúrico y similares) en un disolvente inerte (por ejemplo, THF/H_{2}O o cloruro de metileno/H_{2}O o acetato de etilo/H_{2}O o etanol/H_{2}O o metanol/H_{2}O o agua y similares) a una temperatura de desde aproximadamente -25ºC hasta aproximadamente 100ºC. A la mezcla de reacción cruda se le añade desde 0,1 hasta aproximadamente 10,0 equivalentes molares de una base (por ejemplo, bicarbonato de sodio o carbonato de potasio o trietilamina o piridina o KOH y similares), (opcionalmente se añade disolvente inerte adicional (por ejemplo, THF y o cloruro de metileno o acetato de etilo o metil t-butil éter o isopropanol y similares)) y desde aproximadamente 0,3 hasta aproximadamente 5,0 equivalentes molares de un agente reductor de aldehído (por ejemplo, borohidruro de sodio o RaNi/H_{2} o complejo de borano t-butilamina y similares) a una temperatura de desde aproximadamente -25ºC hasta aproximadamente 100ºC para dar el alcohol 13. La pureza óptica del compuesto 13 puede aumentarse mediante la reacción con ácidos orgánico sulfónicos ópticamente activos como ácido (S)-(+)-canforsulfónico y similares. Un ácido sulfónico preferido para este fin es el ácido (S)-(+)-canfor-
sulfónico.
Alternativamente, el sustituyente acetal de 12 puede hidrolizarse mediante la reacción en un disolvente inerte con una resina ácida (por ejemplo, resina Amberlyst 15, resina Nafion NR50, resina Dowex 50WX4 - 200 R o resina Amberlite 120 y similares) para dar el aldehído correspondiente. El aldehído puede aislarse antes de la reducción a alcohol 13 como se describe anteriormente o el aldehído bruto se puede reducir directamente in situ.
La reacción de 13 con desde aproximadamente 0,8 hasta aproximadamente 3,0 equivalentes molares de aminoácido N-protegido P_{1}NHCH(R_{11})COOH o un derivado activado de éste (P_{1} es un grupo N-protector (por ejemplo, benciloxicarbonilo, t-butiloxicarbonilo, aliloxicarbonilo y similares) y R_{11} es isopropilo o isobutilo) en un disolvente inerte (por ejemplo, THF o dioxano o dioxolano o DMF o cloruro de metileno y similares) a una temperatura de desde aproximadamente 25ºC hasta aproximadamente 100ºC da el alcohol 14.
La N-desprotección de 14 da el compuesto de la invención de fórmula I en el que R_{3} es -OH. Por ejemplo, cuando el grupo protector puede eliminarse por hidrogenación, como cuando el grupo protector es Cbz, se prefiere la hidrogenación en presencia de Pd/C en etanol o Pd/BaCO_{3} o Pd/BaSO_{4} y similares en THF o isopropanol/THF.
Alternativamente, el compuesto 13 puede hacerse reaccionar con el anhídrido simétrico que se obtiene de P_{1}NHCH(R_{11})COOH (es decir, P_{1}NHCH(R_{11})C(O)O-C(O)CH(R_{11})NHP_{1}) para dar 14. El anhídrido puede prepararse in situ o puede prepararse separadamente antes de la reacción con 13.
Alternativamente 11 puede prepararse mediante hidrólisis del éster de 9 a un alcohol (por ejemplo mediante la reacción con una base como K_{2}CO_{3}, Li_{2}CO_{3}, Na_{2}CO_{3}, KHCO_{3}, LiOH, NaOH o KOH y similares en un disolvente inerte como metanol, etanol, isopropanol, THF, agua o mezclas de éstos y similares, lo más preferentemente con K_{2}CO_{3} en MeOH/H_{2}O y similares), seguida por la conversión directa del grupo cloro a un -OH (por ejemplo, mediante reacción con una base inorgánica como KOH o NaOH y similares en H_{2}O con calentamiento y similares).
En otro procedimiento alternativo, 11 puede prepararse directamente mediante hidrólisis del cloro-éster 9 (por ejemplo, mediante la reacción con una base inorgánica como KOH o NaOH y similares en H_{2}O con calentamiento y similares).
En otra alternativa, el éster de 9 puede hidrolizarse mediante una esterasa en agua o un tampón acuoso, con o sin la presencia de un disolvente orgánico añadido como un alcohol (por ejemplo, etanol o isopropanol o similares), THF, DMF o DMSO y similares.
En otro procedimiento alternativo, 11 puede prepararse a partir de 9 (o a partir del compuesto hidroxilo que se obtiene de la hidrólisis del éster en 9) mediante la reacción con una base inorgánica (por ejemplo, NaOH, LiOH, KOH y similares, preferentemente, NaOH) y trimetilamina en un disolvente acuoso.
En otro procedimiento alternativo más, 11 puede prepararse directamente mediante la hidrólisis del cloro-éster 9 (por ejemplo, mediante la reacción con 1-3 equivalentes de una base como metóxido de sodio (y similares) en presencia de mercaptoetanol en un disolvente mixto de agua y metanol o dioxano (y similares) a una temperatura de desde aproximadamente 20ºC hasta aproximadamente reflujo o similares).
En otro procedimiento alternativo más, antes de la conversión de 9 a 10 ó 11, el éster de 9 puede hidrolizarse al alcohol como se describe anteriormente. El alcohol puede entonces reesterificarse y purificarse (por ejemplo, a partir de metil t-butil éter y similares). Este procedimiento conduce a un aumento en el exceso enantiomérico (es decir, pureza) del éster resultante 9. Preferentemente, el alcohol se reesterifica para dar el acetato, que se purifica a partir de metil t-butil éter.
En otro procedimiento alternativo más, 13 puede prepararse mediante la reacción de 9 (en el que R_{8}=R_{9}) con ácido fórmico, opcionalmente con calentamiento, seguida por la reducción del aldehído para dar 13.
En otra alternativa más, 13 puede prepararse a partir de 11 sin aislamiento de intermedios y con generación del agente de esterificación in situ, aumentando así la pureza del producto resultante y dando lugar a un aumento de la conversión en el procedimiento.
Una alternativa adicional implica la esterificación enzimática del alcohol 4 con el vinil éster CH_{2}=CH-OC(O)R_{10} (es decir, R_{8}=R_{10} en el Esquema C) para incorporar directamente en 6, el éster del ácido carboxílico deseado del producto final I. Esto permite la eliminación de la hidrólisis del éster y la reesterificación implicadas en pasar de 9 a 12.
Otro procedimiento más para preparar compuestos de fórmula I se muestra en el Esquema E.
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Esquema E
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4
La esterificación enzimática de 4 (véase Esquema C) mediante la reacción con desde aproximadamente 1,0 hasta aproximadamente 20,0 equivalentes molares de un vinil éster 24 (R_{10} es alquilo C_{3}-C_{21} saturado o monoinsaturado opcionalmente sustituido) en presencia de una lipasa (por ejemplo, Lipasa PS-30 o Lipasa PPL o Lipasa CCL o similares) o una fosfolipasa (por ejemplo fosfolipasa D y similares) da el esteroisómero deseado del éster 25. Esta reacción puede llevarse a cabo en ausencia de disolvente o en presencia de un disolvente inerte (por ejemplo, metil t-butil éter o tolueno o hexano y similares). La reacción se lleva a cabo a una temperatura de desde aproximadamente -20ºC hasta aproximadamente 80ºC.
El sustituyente alcohol de 25 se convierte en un grupo saliente (por ejemplo, un halógeno o un sulfonato) mediante la reacción con un agente halogenante (por ejemplo NBS/P(Ph)_{3} o NCS/P(Ph)_{3} o POCl_{3} o NCS/P(Ph)_{3}/NaI en acetona y similares) en un disolvente inerte (por ejemplo, cloruro de metileno o tolueno o acetato de etilo y similares) o mediante la reacción con desde aproximadamente 0,8 equivalentes molares hasta aproximadamente 2,0 equivalentes molares de un haluro de sulfonilo (por ejemplo, bencenosulfonilcloruro, toluenosulfonilcloruro o metano sulfonilcloruro y similares) en presencia de desde aproximadamente 1,0 hasta aproximadamente 4,0 equivalentes molares de una base (por ejemplo, trietilamina o carbonato de potasio o piridina o dimetilaminopiridina o etildiisopropilamina y similares) en un disolvente inerte (por ejemplo cloruro de metileno o tolueno o acetato de etilo o piridina o metil t-butil éter o similares) a una temperatura de desde aproximadamente -25ºC hasta aproximadamente 100ºC para dar el éster 26 (X_{2} es un grupo saliente halógeno o sulfonato).
El sustituyente acetal de 26 se hidroliza al aldehído 27 haciendo reaccionar 26 con un ácido (por ejemplo, ácido trifluoroacético, ácido tríflico o HCl o ácido fórmico o ácido acético/ácido fórmico o ácido sulfúrico y similares) en un disolvente inerte (por ejemplo, THF/H_{2}O o cloruro de metileno/H_{2}O o acetato de etilo/H_{2}O o etanol/H_{2}O o metanol/H_{2}O o agua y similares) a una temperatura de desde aproximadamente -25ºC hasta aproximadamente 100ºC.
Al aldehído 27 en un disolvente inerte (por ejemplo, THF y o cloruro de metileno o acetato de etilo o metil t-butil éter o isopropanol y similares) se añade un agente reductor de aldehído a alcohol (por ejemplo, borohidruro de sodio o RaNi/H_{2} o complejo de borano t-butilamina y similares) a una temperatura de desde -25ºC hasta aproximadamente 100ºC para dar el alcohol correspondiente.
La reacción del alcohol resultante con desde aproximadamente 0,8 hasta aproximadamente 3,0 equivalentes molares de aminoácido N-protegido P_{1}NHCH(R_{11})COOH o un derivado activado de éste (P_{1} es un grupo N-protector (por ejemplo, benciloxicarbonilo, t-butiloxicarbonilo, aliloxicarbonilo, tricloroetilcarbonilo y similares) y R_{11} es isopropilo o isobutilo) en un disolvente inerte (por ejemplo, THF o dioxano o dioxolano o DMF o cloruro de metileno y similares) a una temperatura de desde aproximadamente 25ºC hasta aproximadamente 100ºC da el diéster 28.
Alternativamente, el alcohol puede hacerse reaccionar con el anhídrido simétrico que se obtiene de P_{1}NHCH(R_{11})COOH (es decir, P_{1}NHCH(R_{11})C(O)O-C(O)CH(R_{11})NHP_{1}) para dar 28.
La conversión de 27 a 28 puede realizarse con o sin aislamiento/purificación del alcohol intermedio. Un agente reductor de aldehído a alcohol preferido es el complejo borano t-butilamina. Un agente de esterificación preferido es el anhídrido simétrico.
La reacción de 28 con purina 29 en presencia de una base (por ejemplo carbonato de potasio o LiH o NaH o KH o NaOH o KOH o diisopropilamida de litio o LiN(Si(CH_{3})_{3})_{2} y similares) en un disolvente inerte (por ejemplo, DMF y similares) da 30. La purina 29 se prepara a partir de 6-cloro-2-amino purina mediante la reacción con R_{9}OH en un disolvente inerte (por ejemplo, tolueno o THF y similares) en presencia de una base (por ejemplo, NaH o KH o NaOH o KOH o t-butóxido de potasio y similares). Un procedimiento preferido para la preparación de purina 29 implica la reacción de 2-amino-6-cloropurina con 'R_{9}-OH ordenado en presencia de una base como NaOH o KOH o t-butóxido de potasio y similares. La purina sustituida 30 se desprotege para dar el compuesto de fórmula I.
Alternativamente, en la reacción de 28 con 29, la base puede ser una base amina estéricamente voluminosa (por ejemplo, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]-undec-ene (DBU), 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (Dabco), 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-ene (DBN), tetrametilguanidina, N,N-diisopropiletilamina y similares) o una base fosfazina estéricamente voluminosa (por ejemplo, terc-butilimino-tri(pirrolidino)-fosforano, terc-butilimino-tri(dimetilamino)fosforano, terc-octilimino-tri(dimetilamino)fosforano y similares) en un disolvente inerte (por ejemplo, THF o DMF o DMSO y simi-
lares).
Breve descripción de la invención
Según un primer aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula:
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5 
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en la que R_{6} y R_{7} son alquilo inferior o bencilo o R6 y R7 tomados juntos son -CH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}- o -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-, R_{8} es alquilo C_{1}-C_{21} saturado o monoinsaturado opcionalmente sustituido, R_{25} es hidrógeno o -C(O)NR_{27}R_{28} en el que R_{27} y R_{28} se seleccionan independientemente de un alquilo inferior, fenilo y bencilo o R_{27} y R_{28} tomados juntos con el nitrógeno al que están unidos, forman un grupo pirrolidinil o un grupo piperidinil y R_{26} es alquilo inferior, fenilo o bencilo, en el que el término "alquilo inferior" representa radicales alquilo de cadena lineal o ramificados que contienen de 1 a 7 átomos de carbono.
Preferentemente, el compuesto es un compuesto, en el que R_{6} y R_{7} son -CH_{3} o -CH_{2}CH_{3}, o R_{6} y R_{7} juntos son -CH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}- o -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-, y R_{8} es CH_{3}.
Preferentemente, el compuesto es un compuesto, en el que R_{6} y R_{7} son -CH_{2}CH_{3} y R_{8} es CH_{3}.
Preferentemente, el compuesto es un compuesto, en el que R_{6} y R_{7} son -CH_{3} o -CH_{2}CH_{3} o R_{6} y R_{7} juntos son -CH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}- o -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-, y R_{8} es (CH_{2})_{16}CH_{3}.
Preferentemente, el compuesto es un compuesto, en el que R_{6} y R_{7} son -CH_{2}CH_{3} y R_{8} es -(CH_{2})_{16}CH_{3}.
Preferentemente, el compuesto es un compuesto en el que R_{8} es -(CH_{2})_{16}CH_{3} o -CH_{3}, R_{25} es hidrógeno, y R_{26} es -CH_{3}.
Preferentemente, el compuesto es un compuesto, en el que R_{8} es -(CH_{2})_{16}CH_{3} o -CH_{3}, R_{25} es -C(O)N(fenil)_{2}, y R_{26} es -CH_{3}.
Un segundo aspecto de la invención proporciona un procedimiento para la preparación del compuesto del primer aspecto, comprendiendo el procedimiento la etapa de hacer reaccionar un compuesto de fórmula
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6 
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en la que R_{25} y R_{26} son según se define en la reivindicación 1, con un compuesto de fórmula:
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7 
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en la que R_{6}, R_{7}, R_{8}, y R_{9} son según se define en la reivindicación 1, y en la que X_{2} es un grupo saliente como grupo saliente halógeno o sulfonato.
Preferentemente, el procedimiento es un procedimiento, en el que R_{8} es -(CH_{2})_{15}CH_{3} o -CH_{3}, y X_{2} es p-toluenosulfoniloxi, en el que dicha etapa de reacción es en presencia de una base, en el que la base es carbonato de potasio, LiH, NaH, KH, NaOH, KOH, diisopropilamida de litio, LiN(Si(CH_{3})_{3})_{2}, o una base amina estéricamente volu-
minosa.
Preferentemente, el procedimiento es un procedimiento en el que la base amina estéricamente voluminosa es 1,8-diazabiciclo[5.4.0.]undec-7-ene, 1,4-diazabiciclo[2.2.2]-octano, 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-ene, tetrametilguanidina, N,N-diisopropiletilamina, o una base fosfazina estéricamente voluminosa, en particular en el que la base fosfazina voluminosa se selecciona de terc-butilimino-tri(dimetilamino)-fosforano, terc-butilimino-tri(pirrolidino)fosforano y terc-octilimino-tri(dimetilamino)fosforano.
Preferentemente, la base fosfazina voluminosa es terc-butiliminotri pirrolidino)fosforano.
Un esquema de reacción típico según el segundo aspecto de la invención se muestra en el Esquema G.
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Esquema G
8
La alquilación de 32 con 7 en presencia de una base (por ejemplo, carbonato de potasio, LiH, NaH y similares) en un disolvente inerte (por ejemplo, DMF, THF y similares) da 33. R_{25} es hidrógeno o -C(O)NR_{27}R_{28} en el que R_{27} y R_{28} se seleccionan independientemente de alquilo inferior, fenilo y bencilo o R_{27} y R_{28}, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un grupo pirrolidinilo o un grupo piperidinilo. R_{26} es alquilo inferior, fenilo o bencilo.
La hidrólisis de 33 a 11 se puede realizar bajo condiciones básicas (por ejemplo, con KOH en agua y similares).
Alternativamente, 32 puede alquilarse con 7 usando una base amina estéricamente voluminosa (por ejemplo, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-ene (DBU), 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (Dabco), 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-ene (DBN), tetrametilguanidina, N,N-diisopropiletilamina y similares) o una base fosfazina estéricamente voluminosa (por ejemplo, terc-butilimino-tri(pirrolidino)-fosforano, terc-butilimino-tri(dimetilamino)fosforano, terc-octilimino-tri(dimetilamino)fosforano y similares) en un disolvente inerte (por ejemplo, THF o DMF o DMSO y similares), análogamente a los ejemplos en el documento WO 00/08025 (que es la primera publicación de la solicitud subyacente a la patente presente).
Descripción detallada de la invención Ejemplo 1 Preparación de (R)-9-[4,4-dietoxi-2-(hidroximetil)butil]-guanina a) 2-N-Acetil-6-O-difenilcarbamoil-(R)-9-[4,4-dietoxi-2-(acetoximetil)butil]-guanina
A un matraz de base redonda de 50 mL se añadió 2-N-acetil-6-O-difenilcarbamoilguanina (1,10 g, 2,83 mmol) y DMF anhidro (10 mL). Se añadió DBU (423 \muL, 2,83 mmol) y el sólido se disolvió después de agitar durante 5 minutos. Se añadió una solución del producto del Ejemplo 14 d) del documento WO98/34917 (1,0 g, 2,6 mmol) en DMF anhidro (5,0 mL) y la solución resultante se agitó a 45ºC bajo nitrógeno durante 28 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (40 mL) y agua (20 mL). La capa orgánica se separó y se lavó con una solución de KHSO_{4} al 5%, una solución de bicarbonato de sodio saturada y salmuera y después se secó sobre sulfato de sodio. El disolvente se evaporó bajo vacío para dar un aceite amarillo claro, que se purificó por cromatografía en gel de sílice (heptano 5% en acetato de etilo) para dar el producto deseado como un sólido amarillo claro (460 mg).
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) 1,05-1,18 (m, 6H), 1,55-1,68 (m, 2H), 1,92 (s, 3H), 2,40-2,52 (m, 1H), 2,47 (s, 3H), 3,32-3,46 (m,2H), 3,48-3,62(m,2H), 3,89-4,02 (m, 2H), 4,10-4,25 (m, 2H), 4,52 (t, J=5,4 Hz, 1H), 7,05-7,42 (m, 10H), 7,91 (s, 1H), 8,11 (s, 1H) ESI (-) EM m/z 603 (M-H)^{-}.
b) (R)-9-[4,4-dietoxi-2-(hidroximetil)butil]-guanina
Al producto del Ejemplo 1a)(100 mg, 0,165 mmol) se añadió KOH (62 mg, 0,972 mmol) y agua (10 mL) en un matraz de base redonda de 25 mL. La suspensión se llevó a reflujo durante 20 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se acidificó hasta pH 5 usando ácido acético. El disolvente se evaporó bajo presión reducida para dar el producto deseado como un sólido blanco.
Ejemplo 2 2-N-acetil-(R)-9-[4,4-dietoxi-2-(acetoximetil)butil]-guanina
A un matraz de base redonda de 50 mL, se añadió 2-N-acetil-guanina (547 mg, 2,83 mmol) y el producto del Ejemplo 14 d) del documento WO98/34917 (1,0 g, 2,6 mmol). Se añadió DMSO anhidro (10 mL), seguido por DBU (430 \muL, 2,88 mmol). La disolución resultante se agitó a 40ºC bajo nitrógeno durante 24 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con cloroformo (50 mL) y agua (20 mL). La capa orgánica se separó y se lavó con agua (2x) y salmuera y después se secó sobre sulfato de sodio. El disolvente se evaporó bajo vacío para dar un aceite amarillo claro, que se purificó por cromatografía en gel de sílice (metanol 10% en acetato de etilo) para dar el producto deseado como una espuma blanca (280 mg).
Isómero N-7
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,10-1,31 (m, 6H), 1,62-1,85 (m, 2H), 2,06 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,50-2,68 (m, 1H), 3,40-3,56 (m, 2H), 3,57-3,73 (m, 2H), 3,96-4,20 (m, 2H), 4,32-4,55 (m, 2H), 4,62 (t, J=5,5 Hz, 1 H), 7,82 (s, 1H), 11,60 (s, 1H), 12,40 (s, 1H)
Isómero N-9
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,10-1,28 (m, 6H), 1,66-1,72 (m, 2H), 2,02 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,38-2,52 (m, 1H), 3,38-3,53 (m, 2H), 3,54-3,70 (m, 2H), 3,93-4,15 (m, 4H), 4,58 (t, J=5,3 Hz, 1H), 4,58 (t, J=5,3 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 10,67 (s, 1H), 12,23 (s, 1H).
Ejemplo 3 Preparación del intermedio a) Preparación de (2R)-4,4-dietoxi-2-estearoiloximetil-butanol
Se cargó estearato de vinilo (3202 g, 9,375 moles) en un matraz Morton de 4 cuellos de 12 litros con entrada de nitrógeno y agitado mecánico. Se aplicó calor mediante un baño de agua de 50ºC. Cuando el estearato de vinilo se fundió, la temperatura del baño de agua se disminuyó hasta 35ºC y se comenzó la agitación. La agitación y el calentamiento se continuaron hasta que el estearato de vinilo se fundió por completo. Entonces se añadieron el producto del Ejemplo 14 b) del documento WO98/34917 (1800 g, 9,375 moles) y la Lipasa PS30 (45 g, 2,5% en peso). La suspensión se agitó a 35-37ºC durante 22 horas. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de metil t-butil éter 37,5% en heptano (2,5 L). La mezcla se filtró entonces sobre celite y el celite se lavó con metil t-butil éter 37,5% en heptano (12 L). Los filtrados orgánicos se combinaron y se lavaron con agua (10L) y solución NaCl 23% (10L). La solución orgánica se evaporó hasta la mitad de su volumen original. Se añadieron 4L adicionales de cloruro de metileno y la solución se dejó reposar a 5ºC toda la noche.
b) Preparación de (2S)-4,4-Dietoxi-2-estearoiloximetil-butil toluenosulfonato
9
La solución de producto de cloruro de metileno que resulta del Ejemplo 3a) se añadió a un matraz de 50 L de base redonda equipado con agitación mecánica, condensador de agua, entrada de nitrógeno y una sonda de temperatura. Se añadieron 4L adicionales de cloruro de metileno, seguidos por trietilamina (2349 g, 23,2 moles) y cloruro de p-toluenosulfonilo (2654 g, 13,92 mol). La mezcla de reacción se agitó durante 6 horas sin calentamiento o enfriamiento externo. Se añadió agua (1,8 L) a la mezcla de reacción y se agitó vigorosamente durante 17 horas. La capa orgánica se separó y se lavó con agua (10 L). La capa acuosa se extrajo con cloruro de metileno (1L). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución de bicarbonato de sodio 7% (10 L) y solución de NaCl 23% (10L). El disolvente se evaporó para dar el producto deseado como un aceite espeso (5947 g).

Claims (14)

1. Un compuesto de fórmula:
10
en la que R_{6} y R_{7} son alquilo inferior o bencilo o R_{6} y R_{7} tomados juntos son -CH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-, o -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-, R_{8} es alquilo C_{1}-C_{21} saturado o monoinsaturado, opcionalmente sustituido, R_{25} es hidrógeno o -C(O)NR_{27}R_{28} en el que R_{27} y R_{28} tomados juntos con el nitrógeno al que están unidos, forman un grupo pirrolidinilo o un grupo piperidinilo y R_{26} es alquilo inferior, fenilo o bencilo, en el que "alquilo inferior" representa radicales alquilo de cadena lineal o ramificada que contienen de 1 a 7 átomos de carbono.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R_{6} y R_{7} son -CH_{3} o -CH_{2}CH_{3}, o R_{6} y R_{7} tomados juntos son -CH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}- o -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-, y R_{8} es CH_{3}.
3. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R_{6} y R_{7} son -CH_{2}CH_{3} y R_{8} es CH_{3}.
4. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R_{6} y R_{7} son -CH_{3} o -CH_{2}CH_{3}, o R_{6} y R_{7} tomados juntos son -CH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}- o -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-, y R_{8} es -(CH_{2})_{16}CH_{3}.
5. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R_{6} y R_{7} son -CH_{2}CH_{3} y R_{8} es -(CH_{2})_{16}CH_{3}.
6. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R_{8} es -(CH_{2})_{16}CH_{3} o -CH_{3}, R_{25} es hidrógeno, y R_{26} es CH_{3}.
7. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R_{8} es -(CH_{2})_{16}CH_{3} o -CH_{3}, R_{25} es -C(O)N(fenil)_{2}, y R_{26} es -CH_{3}.
8. Un procedimiento para la preparación del compuesto de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, comprendiendo el procedimiento la etapa de hacer reaccionar un compuesto de fórmula
11
en la que R_{25} y R_{26} son como se definen en la reivindicación 1, con un compuesto de fórmula:
12
en la que R_{6}, R_{7}, R_{8} y R_{9} son como se han definido en la reivindicación 1, y en la que X_{2} es un grupo saliente, como un grupo saliente halógeno o sulfonato.
9. El procedimiento de la reivindicación 8, en el que R_{8} es -(CH_{2})_{16}CH_{3} o -CH_{3}, y X_{2} es p-toluenosulfoniloxi.
10. El procedimiento de la reivindicación 8, en el que la etapa de hacer reaccionar es en presencia de una base.
11. El procedimiento de la reivindicación 10, en el que la base es carbonato de potasio, LiH, NaH, KH, NaOH, KOH, diisopropilamida de litio, LiN(Si(CH_{3})_{3})_{2}, o una base amina estéricamente voluminosa.
12. El procedimiento de la reivindicación 11, en el que la base amina estéricamente voluminosa es 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-ene, 1,4-diazabiciclo[2.2.2]-octano, 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-ene, tetrametilguanidina, N,N-diisopropiletilamina, o una base de fosfazina estéricamente voluminosa.
13. El procedimiento de la reivindicación 12, en el que la base fosfazina estéricamente voluminosa se selecciona de terc-butilimino-tri(dimetilamino)-fosforano, terc-butilimino-tri(pirrolidino)fosforano y terc-octilimino-tri(dimetilamino)fosforano.
14. El procedimiento de la reivindicación 13, en el que la base fosfazina voluminosa es terc-butiliminotri(pirrolidino)fosforano.
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