PL177891B1

PL177891B1 - Sposób wytwarzania florfenikolu, tiamfenikolu i chloramfenikolu

Info

Publication number: PL177891B1
Application number: PL93309393A
Authority: PL
Inventors: Guang-Zhong Wu; Wanda I. Tormos
Original assignee: Schering Corp
Priority date: 1992-12-18
Filing date: 1993-12-15
Publication date: 2000-01-31
Also published as: ATE170835T1; AU676003B2; EP0674618B1; CZ287461B6; WO1994014764A1; CA2152089A1; DE69320986T2; JP3428016B2; FI952872L; UA43331C2; JPH08504819A; HU9501776D0; KR100284216B1; NO952425D0; FI952872A0; DK0674618T3; CZ159895A3; NO952425L; HU225110B1; US5352832A

Abstract

1 . Sposób wytwarzania florfenikolu o wzorze 1, tiamfenikolu o w z o r z e 2 lub chloramfenikolu o wzorze 3, znamienny tym, ze pro- wadzi sie synteze asymetryczna, która obejmuje etapy (c) regio selektywnego otwarcia chiralnego epoksydu o wzorze 11, w którym R oznacza grupe nitrowa lub metanosulfonylowa, za pomoca kolej- nych reakcji z mocna zasada, kwasem Lewisa i dichloroacetomtry lem, z utworzeniem oksazohny o wzorze 12, w którym R ma wyzej podane znaczenie, (d) stereoselektywnej inwersji/izomeracji oksa zoliny z etapu (c) za pomoca kolejnych reakcji: (1) z chlorkiem C 1 -C6alkilosulfonylu i zasada w postaci aminy trzeciorzedowej, (ii) z wodnym roztworem kwasu, (iiii) z wodorotlenkiem metalu alkalicznego, z utworzeniem oksazoliny o wzorze 13, w którym R ma podane wyzej znaczenie i (e) w którym, albo (i) w przypadku, gdy R oznacza grupe metanosulfonylowa, poddaje sie oksazoline z etapu (d) reakcji z odczynnikiem fluorujacym, po czym poddaje sie oksazoline hydrolizie z udzialem kwasu, w wyniku czego otrzymuje sie florfenikol, albo (ii) poddaje sie oksazoline z etapu (d) hydroli- zie z udzialem kwasu, w wyniku czego otrzymuje sie. . . 9. Sposób wedlug zastrz 1, znam ienny tym, ze w etapie regio selektywnego otwarcia epoksydu o wzorze 24 , w którym R1 ozna- cza grupe metanosulfonylowa, grupe nitrowa lub atom wodoru, poddaje sie epoksyd kolejnym reakcjom z etapu (c) a mianowicie reakcjom z mocna zasada, kwasem Lewisa i dichloroacetonitry lem, z utworzeniem oksazoliny o wzorze 33 o stereochemii wzglednej treo, w którym to wzorze R1 oznacza grupe metanosul- fonylowa, grupe nitrowa lub wodór. 12 . Sposób wedlug zastrz 1, znamienny tym, ze przeprowadza sie izomeryzacje izomeru-S,S florfenikolu do izomeru-R,S o wzo- rze 1, podajac ten izomer-S,S kolejnym reakcjom z etapu (d), a mia- nowicie (1) z chlorkiem C 1 -C6alkilosulfonylu i zasada w postaci aminy trzeciorzedowej, (ii) z wodorotlenkiem metalu alkalicznego, (iii) z wodnym roztworem kwasu. WZÓR 1 WZÓR 11 WZÓR 2 WZÓR 12 WZÓR 3 WZÓR 13 PL PL PL PL PL PL PL

Description

Wynalazek niniejszy dotyczy sposobu przeprowadzania stereospecyficznego procesu wytwarzania florfenikolu, tiamfenikolu i chloramfenikolu, o właściwej stereochemii względnej i absolutnej, z achiralnych związków wyjściowych. Wynalazek niniejszy dotyczy także sposobu izomeryzacji enancjomeru S,S florfenikolu do florfenikolu o właściwej stereochemii R,S.

Tlo wynalazku

Florfenikol, o wzorze 1, jest antybiotykiem o szerokim zakresie działania, aktywnym w stosunku do bakterii gramododatnich, gramoujemnych i opornych na tiamfenikol, jak to ujawniono w patencie Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4235892.

Tiamfenikol, o wzorze 2, i chloramfenikol, o wzorze 3, są to znane w tej dziedzinie wiedzy antybiotyki o pokrewnej budowie.

Istnieją doniesienia o różnych podejściach do syntezy florfenikolu, na przykład: Tyson, Chem. Ind., str. 118-122 (1988) i patent Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4743700. Jednakże, metody te typowo obarczone sąwadą niskiej wydajności ogólnej i wymagająwprowadzenia etapu rozszczepiania lub użycia drogich chiralnych związków wyjściowych.

Schumacher i in. [J. Org. Chem., 55,18 str. 5291-5294 (1990)] opisują syntezę florfenikolu z użyciem jako związku wyjściowego handlowo dostępnego związku wyjściowego, takiego jak na przykład, związek o wzorze 4. Związek o wzorze 4 przekształca się w oksazolinę o wzorze 5 aby zabezpieczyć drugorzędową grupę hydroksylową, po czym związek o wzorze 5 przekształca się we fluorek o wzorze 6. Oksazolinową grupę zabezpieczającą usuwa się przez podziałanie kwasem i utworzony tak aminoalkohol o wzorze 7 przekształca się we florfenikol o wzorze 1. Jednakże, metoda Schumacherai in. również wymaga użycia kosztownych chiralnych związków wyjściowych (patrz schemat 1).

Ciarki in. [Synthesis, str. 891-894 (1991)] ujawniają sposób przeprowadzania syntezy florfenikolu poprzez stereoselektywnąhydrolizę chlorowodorku estru etylowego D,L-treo-3-(4-metylotiofenylo)seryny, o wzorze 8, z wykorzystaniem enzymów, prowadzącą do otrzymania (2S,3R)-3-(4-metylotiofenylo)seryny o wzorze 10 i nieprzereagowanego chlorowodorku estru

177 891 etylowego (2R,3S)-3-(4-metylotiofenylo)seryny o wzorze 9. Następnie, kwas o wzorze 10 i ester o wzorze 9 przekształca się, poprzez alternatywną, wieloetapową sekwencję reakcji, w R,R-oksazolinę o wzorze 5'. Następnie związek o wzorze 5' przekształca się we florfenikol sposobem podanym przez Schumachera i in., powyżej opisanym (patrz' schemat 2).

Metoda Clarka i in., aczkolwiek pomij a stosowanie drogich chiralnych związków wyj ściowych, to jednak jest chemicznie niewydajna i stosując ten sposób postępowania otrzymuje się mieszaninę chiralnego estru o wzorze 9 i kwasu o wzorze 10. Związki te trzeba osobno przekształcać w związek o wzorze 5'. Tak więc, dotychczasowy stan techniki nie wskazuje na istnienie chemicznie wydajnej stereoselektywnej metody syntezy florfenikolu, pomijającej użycie kosztownych prekursorów chiralnych.

Międzynarodowa publikacja WO92/07824 ujawnia sposób wytwarzania florfenikolu (o wzorze 1) i jego analogów według schematu XIII.

Według tej procedury, związek oksazolinowy o wzorze 29a przekształca się w związek oksazolinowy o wzorze 30a z użyciem czynnika przesuwającego równowagę (korzystnie rozpuszczalnika protolitycznego takiego jak izopropanol, z amoniakiem lub solą amoniową). Związek oksazolinowy o wzorze 30a poddaje się następnie fluorowaniu dla wytwarzania fluorowanego związku oksazolinowego o wzorze 23a, który potem poddaje się hydrolizie z wytworzeniem florfenikolu.

Streszczenie wynalazku

Wynalazek niniejszy obejmuje sposób przeprowadzania asymetrycznej syntezy florfenikolu, tiamfenikolu lub chloramfenikolu, na którą składają się następujące etapy: (c) regioselektywne otwarcie chiralnego epoksydu o wzorze 11, w którym R oznacza grupę nitrową lub metanosulfonylową, za pomocą przeprowadzenia kolejnych reakcji z mocną zasadą, kwasem Lewisa i dichloroacetonitrylem, z utworzeniem oksazoliny o wzorze 12, w którym R ma wyżej podane znaczenie; (d) stereoselektywną inwersja/izomeryzacj a oksazoliny z etapu (c) za pomocą przeprowadzenia kolejnych reakcji z: (i) chlorkiem niskoalkilosulfonylu i zasadą w postaci aminy trzeciorzędowej; (ii) wodnym roztworem kwasu; oraz (iii) wodorotlenkiem metalu alkalicznego, z utworzeniem oksazoliny o wzorze 13, w którym R ma wyżej podane znaczenie; oraz etap:

(e) w którym: albo (i) w przypadku, gdy R oznacza grupę metanosulfonylową, poddaje się oksazolinę z etapu (d) reakcji z odczynnikiem fluorującym, po czym poddaje się oksazolinę hydrolizie z udziałem kwasu, w wyniku czego otrzymuje się florfenikol, albo (ii) poddaje się oksazolinę z etapu (d) hydrolizie z udziałem kwasu, w wyniku czego otrzymuje się: (a) w przypadku, gdy R oznacza grupę metanosulfonylową, tiamfenikol, albo (b) w przypadku, gdy R oznacza grupę nitrową, chloramfenikol.

Korzystnie, chiralny epoksyd z etapu (c) wytwarza się z pochodnej kwasu trans-cynamonowego o wzorze 14, w którym R oznacza grupę nitrową lub metanosulfonylową, za pomocą: (a) przekształcenia kwasu w chlorek kwasowy przy użyciu środka chlorującego i redukcji chlorku kwasowego przy użyciu środka redukującego z otrzymaniem alkoholu trans-allilowego i (b) asymetrycznej epoksydacji alkoholu allilowego z etapu (a), przez poddanie go reakcji z wodoronadtlenkiem tert-butylu w obecności chiralnego katalizatora epoksydacji, wytworzonego z izopropanolanu tytanu (IV) i kwasu L-diizopropylowinowego, w wyniku czego otrzymuje się chiralny epoksyd o wzorze 15, w którym R ma wyżej podane znaczenie.

Korzystny jest ten powyżej opisany sposób, w którym jako środka chlorującego w etapie (a) używa się chlorku tionylu, jako środka redukującego w etapie (a) używa się NaBH₄, jako chlorku niskoalkilosulfonylu w etapie (d) stosuje się MsCl, jako zasady, w postaci aminy trzeciorzędowej, w etapie (d) stosuje się trietyloaminę, jako kwas, w postaci roztworu wodnego, w etapie (d) stosuje się kwas siarkowy; jako wodorotlenek metalu alkalicznego w etapie (d) stosuje się NaOH, jako środek fluorujący w etapie (e) stosuje się CF₃CH(F)CF₂N(C₂H₅)2, ajako kwas w etapie (e) stosuje się AcOH.

Korzystniejszy jest ten wariant powyżej opisanego sposobu, w którym jako mocną zasadę w etapie (c) stosuje się wodorek metalu alkalicznego, korzystnie wodorek sodowy, ajako kwas Lewisa w etapie (c) stosuje się chlorek cynkowy.

177 891

Alternatywny wariant sposobu realizacji niniejszego wynalazku obejmuje dokonanie izomeryzacji izomeru S,S florfenikolu do izomeru R,S, o wzorze 1, na drodze kolejnych reakcji: (i) z chlorkiem (C!-C₆)-alkilosulfonylu i zasadą w postaci aminy trzeciorzędowej; (ii) z wodorotlenkiem metalu alkalicznego; (iii) z wodnym roztworem kwasu.

Trzeci wariant sposobu według niniejszego wynalazku obejmuje regioselektywne otwarcie epoksydu o wzorze 16 lub 17, w których to wzorach R1 oznacza grupę metanosulfonylową, nitrową lub wodór, za pomocąkolejnych reakcji z mocną zasadą, kwasem Lewisa i dichloroacetonitrylem, z utworzeniem treooksazoliny o wzorze, odpowiednio 18 lub 19, w których to wzorach R¹ ma wyżej podane znaczenie. Proces otwarcia epoksydu przeprowadzić można przy użyciu albo chiralnych (pokazanych wzorami), albo racemicznych związków wyjściowych. W przypadku użycia związków chiralnych, reakcja jest zarówno regioselektywna jak i stereoselektywna i w rezultacie otrzymuje się oksazoliny chiralne.

Korzystny jest ten sposób wytwarzania oksazoliny, jak powyżej opisano, w którym jako mocnązasadę stosuje się wodorek metalu alkalicznego, korzystnie wodorek sodowy, a jako kwas Lewisa stosuje się chlorek cynkowy.

Sposób według niniejszego wynalazku nie jest obarczony wadami cechującymi sposoby z dotychczasowego stanu techniki. Jest on chemicznie wydajny, przebiega z wysokimi wydajnościami i pozwala uniknąć problemów związanych ze stosowaniem drogich chiralnych związków wyjściowych dzięki wykorzystaniu nadającego się do wielokrotnego użycia chiralnego środka pomocniczego do wprowadzenia aktywności optycznej.

Opis szczegółowy

W niniejszym opisie stosuje się następujące określenia:

„Środek fluorujący”: to jest odczynnik lub kombinacja odczynników zdolna do przekształcenia alkoholu pierwszorzędowego w analogiczny fluorek. Do korzystnych środków fluorujących należą: α,α-difluoroalkiloaminowe środki fluorujące ujawnione w patencie Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4876352, takie jak N-(1,1,2,3,3,3-heksafluoropropylo)dietyloamina; HF; fluorki fosforu; 2-chloro-1,1,2-trifluorotrietyloamina, oraz fluorek nieorganiczny, taki jakLiF, w poliolu jako rozpuszczalniku. Najkorzystniejszym środkiem jest N-(1,1,2,3,3,3-heksafluoropropylo)dietyloamina.

„Niższa grupa alkilowa”: oznacza nasycony łańcuch węglowodorowy o 1 do 6 atomów węgla, przy czym jest to łańcuch prosty lub rozgałęziony.

„Wodorotlenek metalu alkalicznego”: oznacza wodorotlenek sodowy, litowy lub potasowy, korzystnie NaOH.

„Mocna zasada”: oznacza niewodnązasadę wybranąz grupy obejmującej wodorek metalu alkalicznego, alkoholan metalu alkalicznego i niskoalkilolit.

„Wodorek metalu alkalicznego”: oznacza wodorek sodowy, litowy lub potasowy, korzystnie wodorek sodowy.

„Alkoholan metalu alkalicznego”: oznacza sól niższego alkoholu alkilowego z metalem alkalicznym. Korzystnymi alkoholanami metali alkalicznych sąmetanolany, etanolany, izopropanolany i tert-butanolany metali alkalicznych. Najkorzystniejszymi są: tert-butanolan potasowy, metanolan potasowy, metanolan sodowy i etanolan sodowy.

„Niskoalkilolit”: oznacza alkilolit, wybrany spośród n-butylolitu, sec-butylolitu i tert-butylolitu.

„Wodny roztwór kwasu”: oznacza roztwór kwasu protonogenowego, wybranego spośród kwasów nieorganicznych, takich jak H2SO4 lub HCl, i kwasów organicznych, takich jak AcOH, w wodzie.

„Kwas Lewisa”: oznacza sól nieorganiczną wybraną z grupy obejmującej chlorek cynkowy, chlorek magnezowy i chlorek manganawy;

„Środek chlorujący”: oznacza odczynnik zdolny do przekształcenia kwasu karboksylowego w analogiczny chlorek kwasowy, taki jak SOCl₂ lub chlorek oksalilu, korzystnie SOCl₂; oraz

177 891 „Środek redukujący”: oznacza odczynnik, zdolny do przekształcenia skoniugowanego chlorku kwasowego w alkohol allilowy, taki jakNaBHł lub cyjanotrihydroboran sodowy, korzystnie NaBH4.

Wymieniane w niniejszym opisie następujące odczynniki zidentyfikowano podanymi poniżej oznaczeniami skrótowymi:

Sulfid dimetylowy: DMS

Kwas L-diizopropylowinowy: L-DIPT

Tetrahydrofuran: THF

Octan etylu: EtOAc

Keton izobutylowo-metylowy: MIBK

Chlorek metanosulfonylu: MsCl

Etanol: EtOH

Kwas octowy: AcOH.

Zgodnie z jedną z cech charakterystycznych niniejszego wynalazku, wariant sposobu wytwarzania nazwany Metoda A, obejmuje przekształcenie p-R-podstawionej pochodnej kwasu E-cynamonowego, w której podstawnik o symbolu R stanowi grupę nitrową lub metanosulfonylową, we florfenikol, tiamfenikol lub chloramfenikol według schematu reakcji III. Proces tenjest stereospecyficzny i prowadzi do otrzymania florfenikolu, tiamfenikolu lub chloramfenikolu o żądanej stereochemii absolutnej, na przykład R,S w przypadku florfenikolu i R,R w przypadku tiamfenikolu i chloramfenikolu (patrz schemat III).

Zgodnie z Metodą A, w etapie III-1 schematu III, pochodną kwasu E-cynamonowego o wzorze 20 poddaje się reakcji ze środkiem chlorującym, takimjak sOc1₂, w obecności właściwego rozpuszczalnika, na przykład CH2CI2, w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną, w ciągu 30-90 minut, korzystnie w ciągu około godziny, w wyniku czego tworzy się analogiczny chlorek kwasowy. Następnie chlorek kwasowy poddaje się reakcji ze środkiem redukującym, takim j ak NaBH4, w środowisku rozpuszczalnika typu alkoholu, na przykład w EtOH, w temperaturze od -10 do 25°C, korzystnie w temperaturze od -5 do 10°C, w ciągu 30-90 minut, korzystnie w ciągu około godziny, po czym całość wlewa się do mieszaniny wody z lodem i odpowiedniego kwasu, takiego jak HCl, a następnie wyodrębnia się wytworzoną pochodną alkoholu E-allilowego o wzorze 21 za pomocą ekstrakcji przy użyciu CH₂Cl₂

W etapie III-2, pochodną alkoholu E-allilowego o wzorze 21 z etapu III-1 poddaje się epoksydowaniu z zastosowaniem tak zwanej „epoksydacji Sharplessa”, opisanej przez Sharplessa i in. w J. Amer. Chem. Soc., 102. 5974 (1980). Katalizator Sharplessa wytwarza się za pomocą połączenia równomolowych ilości L-DIPT i izopropanolanu tytanu (IV) w obecności sita molekularnego 4 A i mieszania tak otrzymanej mieszaniny w temperaturze około -20°C w ciągu około 1/2 godziny. Następnie, do zawierającej katalizator mieszaniny dodaje się powoli, korzystnie przez wkroplenie, w temperaturze około -20°C, roztwór pochodnej alkoholu allilowego o wzorze 21 z etapu III-1 w CH2CI2 oraz 3 M roztwór wodoronadtlenku tert-butylu w 2,2,4-trimetylopentanie, po czym reakcję prowadzi się w ciągu 2 do 6 godzin, korzystnie w ciągu około 4 godzin. Następnie mieszaninę zadaje się DMS, po czym sączy i do przesączu dodaje się nasycony roztwór NaF w wodzie i po upływie około 16 godzin w temperaturze pokojowej przeprowadza się powtórne sączenie, przy użyciu pomocy filtracyjnej, takiej jak Celite®. Otrzymany przesącz poddaje się ekstrakcji przy użyciu CH2CI2, w wyniku czego wyodrębnia się wytworzony epoksyd jako izomer S,S o wzorze 11, o wysokiej czystości optycznej.

Alternatywnie, chiralny epoksyd o wzorze 11 wytworzyć można z wykorzystaniem sposobów dobrze znanych fachowcom w tej dziedzinie techniki.

W etapie III-3, epoksyd o wzorze 11 z etapu III-2, w postaci roztworu w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak THF, dodaje się powoli, korzystnie przez wkroplenie, do zawiesiny NaH w THF, w temperaturze -10°C do 20°C, korzystnie w temperaturze od 0°C do 10°C, najkorzystniej w temperaturze około 5°C, i prowadzi się reakcję w ciągu około 1/2 godziny. Do tak utworzonej mieszaniny, po jej oziębieniu, wprowadza się roztwór bezwodnego ZnCl2 w THF. Po upływie około 1/2 godziny w temperaturze od -10°C do 20°C, korzystnie w temperaturze od 0° do 10°C,

177 891 najkorzystniej w temperaturze około 5°C, dodaje się roztwór dichloroacetonitrylu w THF, wraz z sitem molekularnym 4 A, po czym otrzymanąmieszaninę miesza się w ciągu około 15 minut. Następnie mieszaninę tę ogrzewa się w ciągu około 16 godzin w temperaturze od 30° do 80°C, korzystnie w temperaturze od 50° do 60°C, a najkorzystniej w temperaturze około 55°C. Otrzymaną mieszaninę ochładza się do temperatury pokojowej, zadaje wodnym roztworem NaHCO₃ i poddaje ekstrakcji przy użyciu stosownego rozpuszczalnika, takiego jak EtOAc, w wyniku czego otrzymuje się produkt surowy. Po rozbełtaniu w izopropanolu, przesączeniu i wysuszeniu otrzymuje się wyodrębniony związek, stanowiący chiralną oksazolinę o wzorze 12.

W etapie III-4, do oksazoliny o wzorze 12 z etapu III-3 dodaj e się trialkiloaminę, korzystnie trietyloaminę, oraz pirydynę, w temperaturze pokojowej. Otrzymaną mieszaninę oziębia się do temperatury -20° do 20°C, korzystnie do temperatury od 0° do 10°C, a najkorzystniej do temperatury około 5°C, po czym dodaje się do niej powoli (korzystnie przez wkroplenie) chlorek alkilosulfonylu, korzystnie MsCl, i całość miesza się w ciągu około 2 godzin. Następnie pH mieszaniny doprowadza się do wartości od 1,9 do 4,0, korzystnie do około 2,0, za pomocą dodania wodnego roztworu kwasu, korzystnie H2SO4, a najkorzystniej za pomocą dodania około 3,0 N H2SO4. W celu utworzeniajednorodnej mieszaniny dodaje się THF. Po ogrzaniu do temperatury pokojowej w ciągu 10 minut, do mieszaniny wprowadza się wodorotlenek metalu alkalicznego, korzystnie NaOH, a najkorzystniej wprowadza się 50% wodny roztwór NaOH, w celu doprowadzenia pH do wartości>9,5, korzystnie około 12,5. Po zatężeniu mieszaniny i poddaniu jej ekstrakcji przy użyciu stosownego rozpuszczalnika, takiego jak EtOAc, otrzymuje się zizomeryzowany związek stanowiący oksazolinę o wzorze 13.

W etapie III-5(i), w celu wytworzeniu florfenikolu, zizomeiyzowanąoksazolinę o wzorze 13, w którym R oznacza grupę metanosulfonylową, z etapu III-4, poddaje się fluorowaniu sposobem ujawnionym w patencie Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4876352, a następnie hydrolizie przez podziałanie kwasem. Fluorowanie korzystnie przeprowadza się za pomocąpoddania oksazoliny o wzorze 13 reakcji z N-(1,1,1,2,3,3-heksafiuoropropylo)dietyloaminąw środowisku odpowiedniego rozpuszczalnika, na przykład CH2O2, w bombie, w temperaturze około 110°C. Hydrolizę utworzonego tak związku pośredniego, fluorooksazoliny przeprowadza się, korzystnie, za pomocą dodania 1N wodnego roztworu H2SO4 z doprowadzeniem pH do wartości 6,5 - 6,0, z następującym po tym dodaniem AcOH i dalszym zakwaszeniem mieszaniny do pH około 5,5 - 5,0.

W etapach III-5(iia) i III-5(iib), w celu wytworzenia, odpowiednio, tiamfenikolu i chloramfenikolu, zizomeryzowaną oksazolinę o wzorze 13 z etapu III-4 poddaje się hydrolizie przez poddanie działaniu kwasu, w wyniku czego otrzymuje się: (a) w przypadku, gdy R oznacza grupę metanosulfonylową, tiamfenikol; albo (b) w przypadku, gdy R oznacza grupę nitrową, chloramfenikol. Hydrolizy oksazoliny korzystnie dokonuje się zapomocądodania 1N wodnego roztworu H2SO4, z doprowadzeniem pH do wartości 6,5 - 6,0, z następującym po tym dodaniem AcOH i dalszym zakwaszeniem mieszaniny do pH około 5,5 - 5,0.

Związki wyjściowe o wzorze 20 można wytworzyć sposobami dobrze znanymi fachowcom w tej dziedzinie techniki, na przykład wykorzystując sposób postępowania opisany w zamieszczonym w dalszej części niniejszego opisu Sposobie wytwarzania 1.

Zgodnie z inną, alternatywną cechą charakterystyczną niniejszego wynalazku, wariant sposobu wytwarzania nazwany Metoda B, obejmuje, jak to przedstawiono na schemacie reakcji IV, przekształcenie izomeru S,S florfenikolu, o wzorze 22, [który można łatwo wytworzyć sposobami znanymi ze związków pośrednich ujawnionych przez Clarka i in. w Synthesis, str. 891 - 894 (1991)] we właściwy izomer R,S o wzorze 1. Izomeryzacja zachodzi w sposób stereospecyficzny i przebiega poprzez oksazolinowy związek pośredni o wzorze 23, którego nie wyodrębnia się, ale przekształca bezpośrednio we florfenikol 1.

Zgodnie z Metodą B, izomeryzację przeprowadza się z zastosowaniem sposobu postępowania podobnego do sposobu opisanego w przypadku Metody A, etap III-4. Do izomeru S,S florfenikolu dodaje się trialkiloaminę, korzystnie trietyloaminę i pirydynę, w temperaturze pokojowej. Otrzymaną mieszaninę oziębia się do temperatury od -20° do 20°C, korzystnie do temperatury

177 891 od 0° do 10°C, a najkorzystniej do temperatury około 5°C, po czym dodaje się powoli (korzystnie przez wkroplenie) do otrzymanej mieszaniny chlorek alkilosulfonylu, korzystnie MsCl i całość miesza się w ciągu około 2 godzin. Następnie do mieszaniny dodaje się wodorotlenek metalu alkalicznego, korzystnie NaOH, a najkorzystniej 50% wodny roztwór NaOH, w celu doprowadzenia pH do wartości około 12,5, w wyniku czego otrzymuje się oksazolinowy związek pośredni o wzorze 23. Oksazolinę o wzorze 23 poddaje się działaniu wodnego roztworu kwasu, takiego jak AcOH, w temperaturze pokojowej, w wyniku czego otrzymuje się właściwy izomer R,S florfenikolu o wzorze 1 (patrz schemat IV).

Zgodnie z trzecią cechą charakterystyczną niniejszego wynalazku, dotyczy on przedstawionego na schemacie reakcji V i nazwanego Metoda C sposobu regioselektywnego otwarcia epoksydu o wzorze 24, w którym R¹ ma wyżej podane znaczenie, z utworzeniem oksazoliny o wzorze 18, w którym Ri ma wyżej podane znaczenie. Proces tenjest regiospecyficzny i prowadzi do otrzymania związków typu oksazoliny. W przeciwieństwie do tego, w dotychczasowym stanie techniki wskazuje się na to, że otwarcie epoksydów o wzorze 24 zachodzi poprzez atak przy benzylowym atomie węgla (patrz schemat V).

(Stereochemia pokazana odnośnie do związku o wzorze 18 odzwierciedla, w zamiarze, jedynie stereochemię względną. Jednakże, w przypadku użycia epoksydu chiralnego, na przykład związku o wzorze 16 lub 17, stereochemia oksazoliny wskazana na schemacie, jest to zarówno stereochemia względna, jak i stereochemia absolutna, jak to pokazano odnośnie do związków o wzorach 18 i 19).

Otwarcia epoksydu (Metoda C) dokonuje się z wykorzystaniem sposobu postępowania opisanego w etapie III-3 Metody A.

Sposób według niniejszego wynalazku objaśniają następujące sposoby wytwarzania i przykłady.

Sposób wytwarzania 1 (schemat VI) (wzór 25, wzór 26).

Tworzy się mieszaninę złożonąz 312 g (2,99 mola) kwasu malonowego, 596 ml pirydyny, 30 ml piperydyny i 300 g (1,49 mola) p-metylosulfonylobenzaldehydu. Mieszaninę tę ogrzewa się w temperaturze do 95 - 100°C w ciągu 4 godzin. Po oziębieniu mieszaniny do temperatury pokojowej wlewa się jąpowoli do 3 litrów mieszaniny HCl, wody i lodu. Utworzony osad zbiera się za pomocą odsączenia i suszy, w wyniku czego otrzymuje się 340 g (wydajność 83%) pochodnej kwasu E-cynamonowego o wzorze 26. Temperatura topnienia: 294 - 296°C.

¹HNMR (DMSO-d₆, ppm): 7,96 (s, 4H); 7,78 (d, J=16 Hz, 1H); 6,71 (d, J = 16 Hz, 1H); 3,5 (szeroki s, 1H); 3,25 (s, 3H).

Przykład 1 (schematy VII - XI).

Etap A (schemat VID, (wzór 26, wzór 27).

Tworzy się mieszaninę złożonąz 96 ml (1,35 mola) SOCl₂ i 50 g (0,225 mola) związku wytworzonego według sposobu wytwarzania 1. Mieszaninę tę ogrzewa się pod chłodnicązwrotnąw ciągu godziny. Oddestylowuje się nadmiar SOCl₂, po czym dodaje się 100 ml CH₂Cl₂. Utworzony roztwór wkrapla się do wstępnie oziębionej (do temperatury-5°C) mieszaniny 42 g (1,1 mola) NaBH i 500 ml EtOH. Otrzymaną mieszaninę miesza się w ciągu godziny w temperaturze 10°C, po czym szybko wlewa do mieszaniny HCl, wody i' lodu, anastępnie poddaje ekstrakcji 3 razy po 3 00 ml CH2O2. Otrzymane ekstrakty łączy się, zatęża i sączy, w wyniku czego otrzymuje się 28 g (wydajność 74%) pochodnej alkoholu allilowego o wzorze 27.

Temperatura topnienia: 126 - 127°C.

¹H NMR (CDCl₃, ppm): 7,85 (d, J=9 Hz, 2H); 6,52 (d z t, J = 16 Hz, 5H, 1H); 4,3 8 (d z d, J= 5 Hz, 1Hz, 2H);'3,05 (s, 3H); 1,93 (szeroki s, 1H).

Etap B (schemat VIII) (wzór 27, wzór 28).

W warunkach bezwodnych, w temperaturze -20°C, tworzy się mieszaninę złożonąz 8 g sita molekularnego A, 1,74 g (7,4 mmola) L-DIPT i 2,16 g (7,4 mmola) izopropanolanu tytanu (IV). Mieszaninę tę miesza się w ciągu 30 minut. Następnie wkrapla · się roztwór 8,1 g (37 mmoli) pochodnej alkoholu allilowego z etapu A w 500 ml CH2O2 oraz 13,4 ml 3,0 M roztworu wodoronadtlenku tert-butylu w 2,2,4-trimetylopentanie. Utworzoną mieszaninę miesza się w tem177 891 peraturze -20°C w ciągu 4 godzin, po czym szybko zadaje 6,0 ml DMS. Mieszaninę sączy się, po czym dodaje do otrzymanego przesączu 250 ml nasyconego wodnego roztworuNaF i całość miesza w ciągu 16 godzin w temperaturze 25°C. Po przesączeniu przez Celite;®, przesącz poddaje się ekstrakcji 3 razy po 100 ml CH₂Cl₂. Otrzymane ekstrakty łączy się i przemywa 2 razy po 100 ml wody, po czym zatęża i sączy, w wyniku czego otrzymuje się 7,15 g (wydajność 82%) S,S-epoksydu o wzorze 28 o czystości optycznej 97% (nadmiar enancjomeru).

Temperatura topnienia: 104 - 106°C.

*H NMR (CDCla): 7,92 (d, J = 8 Hz, 2H); 7,49 (d, J = 8 Hz, 2H); 4,10 (d z d, J = 17 Hz, 3Hz, 1H);4,04(s, 1H);3,85(dzd, J= 17Hz, 1H); 3,20-3,17 (m, 1H);3,05(s,3H); 1,88 (szeroki s, 1H).

Czystość optyczną epoksydu o wzorze 28 oznacza się metodą chiralnej HPLC (kolumna Chiracel® OJ, 25 cm x 4,6 mm (średnica wewnętrzna), 25°C, mieszanina 1: 1 heksan/izopropanol z zawartością 1% acetonitrylu).

Etap C (schemat IX). (wzór 28, wzór 29)

Tworzy się zawiesinę, złożoną z 6,1 g (153 mmoli) NaH (60% zawiesina w oleju) i 90 ml THF. Otrzymaną zawiesinę chłodzi się do temperatury 5°C. Następnie wkrapla się roztwór 30 g (128 mmoli) epoksydu z etapu B w 300 ml THF, po czym utworzoną mieszaninę miesza się w temperaturze 5°C w ciągu 30 minut. Następnie wkrapla się 17,8 g (128 mmoli) bezwodnego ZnCl₂ w postaci roztworu w 250 ml THF i całość miesza w temperaturze 5°C w ciągu 30 minut. Następnie wkrapla się 17,0 g (153 mmoli) CHCl₂CN w postaci roztworu w 10 ml THF, po czym wprowadza się 1 g 4 A sita molekularnego i mieszanie kontynuuje się w temperaturze 5°C w ciągu 15 minut. Mieszaninę ogrzewa się do temperatury 55 °C, miesza w ciągu 16 godzin, a następnie ochładza do temperatury pokojowej i szybko zadaje NaHCOj (uwodnionym). Przeprowadza się ekstrakcję 4 razy po 400 ml EtOAc, po czym łączy się ekstrakty i zatęża, w wyniku czego otrzymuje się pozostałość, którąbełta się z izopropanolem. Po przesączeniu i wysuszeniu osadu otrzymuje się 16,0 g oksazoliny o wzorze 29. Oksazolinę o wzorze 29 poddaje się rekrystalizacji z MIBK, w wyniku czego otrzymuje się oczyszczoną oksazolinę (czystość 97%).

Temperatura topnienia: 156,5 - 157,5°C.

Ή NMR (CDCl₃): 7,93 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 7,60 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 6,26 (sw, 1H); 5,14 (d, J=4 Hz, 1H); 4,57 (d z d z d, J=8,7 Hz, 7,9 Hz, 4,0 Hz, 1H); 4,46 (d z d, J=9,7 Hz, 7,9 Hz, 1H);

4,28 (d z d, J = 9,7 Hz, 8,7 Hz, 1H); 3,05 (s, 3H); 2,60 (szeroki s, 1H).

Etap D (schemat X) (wzór 29, wzór 30)

Tworzy się mieszaninę złożoną z 3,5 g (10 mmoli) oksazoliny z etapu C, 5 ml pirydyny i 2,8 ml trietyloaminy, w temperaturze 25°C. Mieszaninę tę ochładza się do temperatury 5°C, po czym wkrapla się do niej 0,95 ml (12 mmoli) MsCl. Następnie mieszaninę miesza się w temperaturze 5°C w ciągu 2 godzin, po czym dodaje się 3,0 N wodny roztwór kwasu siarkowego w celu doprowadzenia pH do wartości 2. Następnie dodaje się 5 ml THF, po czym mieszaninę ogrzewa się do temperatury pokojowej i miesza w ciągu 10 minut. Następnie dodaje się 50% wodny roztwór NaOH w celu doprowadzenia pH do wartości 12,5. Mieszaninę zatęża się i poddaje ekstrakcji 3 razy po 40 ml EtO Ac. Otrzymane ekstrakty łączy się i zatęża, w wyniku czego otrzymuje się produkt o wzorze 30 o czystości optycznej >99,9%. Po chromatografii na żelu krzemionkowym otrzymuje się produkt oczyszczony (wzór 30).

Temperatura topnienia: 144 - 145°C.

'H NMR (DMSO-d₆): 8,00 (d, J = 8,3 Hz, 2H); 7,26 (s, 1H); 7,60 (d, J = 8,3 Hz, 2H); 5,75 (d, J=6,4 Hz, 1H); 5,18 (t, J=5,6 Hz, 1H); 4,10 - 4,05 (m, 1H); 3,75 - 3,65 (m, 1H); 3,60 - 3,55 (m, 1H); 3,23 (s, 3H).

Czystość optyczną powyższej oksazoliny oznacza się metodą chiralnej HPLC (kolumna Chiracel® OJ, 25 cm x 4,6 mm (średnica wewnętrzna), 25 C, mieszanina 69:30:1 heksan/izopropanol/acetonitryl).

Etap E (schemat XI)

Oksazolinę z etapu D poddaje się fluorowaniu zgodnie ze sposobem ujawnionym w patencie Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4876352. Następnie wytworzoną tak fluorooksazolinę

177 891 poddaje się hydrolizie przez podziałanie 1 N H2SO4, a potem AcOH, z zastosowaniem sposobu postępowania opisanego w przykładzie 2.

Przykład 2 (schemat XII), (wzory 22, 32, 23, 1)

Tworzy się mieszaninę złożonąz 3,0 g (8,4 mmola) izomeru S,S florfenikolu, 3 ml THF, 3 ml pirydyny i 2,3 ml trietyloaminy. Mieszaninę tę miesza się przy ochładzaniu do temperatury 10 - 15°C. Do mieszaniny, przy mieszaniu i utrzymywaniu temperatury 10 - 15°C, wkrapla się powoli roztwór 1,9 g (16,8 mmola) MsCl w 2 ml THF. Otrzymanątak mieszaninę miesza się w temperaturze 10°Cwciągu30 minut, po czym ogrzewa do temperatury pokojowej i mieszawciągu godziny. W tym czasie reakcja tworzenia się metanosulfonianowego związku pośredniego o wzorze 32 zachodzi do końca. Następnie dodaje się 10 ml wody, mieszaninę ochładza się do temperatury 10°C, po czym powoli wkrapla się roztwór 2,7 g 50% wodnego roztworu NaOH rozcieńczony w 5 ml wody. Całość miesza się w temperaturze 10°C w ciągu 10 minut, po czym wprowadza się jeszcze 0,5 g 50% NaOH i mieszanie kontynuuje w ciągu 10 minut, w celu zapewnienia zajścia tworzenia się oksazolinowego związku pośredniego o wzorze 23 do końca. Następnie do mieszaniny dodaje się 1,0 N wodny roztwór H2SO4 w celu doprowadzenia pH do wartości 6,5 - 6,0, po czym zakwaszanie prowadzi się dalej za pomocą dodawania AcOH, aż do momentu, gdy pH osiąga wartość 5,5 - 5,0. W tym momencie wytrąca się osad. Następnie dodaje się aceton w celu rozpuszczenia osadu i całą mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 16 godzin. Mieszaninę zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem w celu usunięcia THF, pirydyny i acetonu, po czym utworzoną w wyniku tego mieszaninę miesza się w ciągu 30 minut w temperaturze pokojowej. Po przesączeniu, a następnie wysuszeniu osadu, otrzymuje się 2,5 g wytworzonego florfenikolu o właściwej stereochemii względnej i absolutnej.

Claims

1. Sposób wytwarzania florfenikolu o wzorze 1, tiamfenikolu o wzorze 2 lub chloramfenikolu o wzorze 3, znamienny tym, że prowadzi się syntezę asymetryczną, która obejmuje etapy:

(c) regioselektywnego otwarcia chiralnego epoksydu o wzorze 11, w którym R oznacza grupę nitrową lub metanosulfonylową, za pomocą kolejnych reakcji z mocną zasadą, kwasem Lewisa i dichloroacetonitrylem, z utworzeniem oksazoliny o wzorze 12, w którym R ma wyżej podane znaczenie, (d) stereoselektywnej inwersji/izomeracji oksazoliny z etapu (c) za pomocą kolejnych reakcji:

(i) z chlorkiem C₁-C₆alkilosulfonylu i zasadą w postaci aminy trzeciorzędowej;

(ii) z wodnym roztworem kwasu;

(iii) z wodorotlenkiem metalu alkalicznego, z utworzeniem oksazoliny o wzorze 13, w którym R ma podane wyżej znaczenie i (e) w którym: albo (i) w przypadku, gdy R oznacza grupę metanosulfonylową, poddaje się oksazolinę z etapu (d) reakcji z odczynnikiem fluorującym, po czym poddaje się oksazolinę hydrolizie z udziałem kwasu, w wyniku czego otrzymuje się florfenikol, albo (ii) poddaje się oksazolinę z etapu (d) hydrolizie z udziałem kwasu, w wyniku czego otrzymuje się:

(a) w przypadku, gdy R oznacza grupę metanosulfonylową, tiamfenikol, lub (b) w przypadku, gdy R oznacza grupę nitrową, chloramfenikol.

2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że chiralny epoksyd z etapu (c) wytwarza się z pochodnej kwasu trans-cynamonowego o wzorze 20, w którym R oznacza grupę nitrową lub metanosulfonylową, za pomocą:

(a) przekształcenia kwasu w chlorek kwasowy przy użyciu środka chloruj ącego i redukcj i chlorku kwasowego przy użyciu środka redukującego z otrzymaniem pochodnej alkoholu trans-allilowego o wzorze 21, i (b) asymetrycznej epoksydacji pochodnej alkoholu allilowego z etapu (a), z utworzeniem chiralnego epoksydu o wzorze 11, w którym R ma podane wyżej znaczenie.

3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że w etapie (b) pochodną alkoholu allilowego o wzorze 21 poddaje się epoksydacji przez poddanie go reakcji z wodoronadtlenkiem tert-butylu w obecności chiralnego katalizatora epoksydacji, wytworzonego z izopropanolanu tytanu (IV) i kwasu L-diizopropylowinowego, w wyniku czego otrzymuj e się chiralny epoksyd.

4. Sposób według zastrz. 2 albo 3, znamienny tym, że jako środek chlorujący w etapie (a) stosuje się chlorek tionylu, a jako środek redukujący w etapie (a) stosuje się borowodorek sodu (NaBH₄).

5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako chlorek C_rC₆alkilosulfonylu w etapie (d) stosuje się chlorek metanosulfonylowy (MsCl); jako zasadę w postaci aminy trzeciorzędowej w etapie (d) stosuje się trietyloaminę; jako kwas, w postaci roztworu wodnego, w etapie (d) stosuje się kwas siarkowy; jako wodorotlenek metalu alkalicznego w etapie (d) stosuje się wodorotlenek sodu (NaOH); jako środek fluorujący w etapie (a) stosuje się N-(1,1,2,3,3,3-heksafluoropropylo)-dietyloaminę [CF₃CH(F)CF2-N(C₂H5)2], a jako kwas w etapie (e) stosuje jako kwas octowy (AcOH).

177 891

6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w etapie (d) stosuje się kwas, w postaci roztworu wodnego, w ilości dostatecznej do doprowadzenia pH do wartości 1.9 do 4.0 oraz wodorotlenek metalu alkalicznego w ilości dostatecznej do doprowadzenia pH do wartości>9.5.

7. Sposób według zastrz. 12,3,5 albo 6, znamienny tym, że jako mocną zasadę stosuje się wodorek metalu alkalicznego, a jako kwas Lewisa stosuje się chlorek cynkowy.

8. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że jako wodorek metalu alkalicznego stosuje się wodorek sodu (NaH).

9. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w etapie regioselektywnego otwarcia epoksydu o wzorze 24, w którym R¹ oznacza grupę metanosulfonylową, grupę nitrową lub atom wodoru, poddaje się epoksyd kolejnym reakcjom z etapu (c) a mianowicie reakcjom z mocną zasadą, kwasem Lewisa i dichloroacetonitrylem, z utworzeniem oksazoliny o wzorze 33 o stereochemii względnej treo, w którym to wzorze Ri oznacza grupę metanosulfonylową, grupę nitrową lub wodór.

10. Sposób według zastrz. 9, znamienny tym, że jako mocną zasadę stosuje się wodorek metalu alkalicznego, a jako kwas Lewisa stosuje się chlorek cynkowy.

11. Sposób według zastrz. 10, znamienny tym, że jako wodorek metalu alkalicznego stosuje się wodorek sodu (NaH).

12. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że przeprowadza się izomeryzację izomeru-S,S florfenikolu do izomeru-R,S o wzorze 1, podając ten izomer-S,S kolejnym reakcjom z etapu (d), a mianowicie:

(i) z chlorkiem C1-C₆alkilosulfonylu i zasadą w postaci aminy trzeciorzędowej;

(ii) z wodorotlenkiem metalu alkalicznego;

(iii) z wodnym roztworem kwasu.