ES2239042T3

ES2239042T3 - Nueva combinacion para el tratamiento de la disfuncion sexual.

Info

Publication number: ES2239042T3
Application number: ES00965957T
Authority: ES
Inventors: Erwin Bischoff; Hilmar Bischoff; Francois Giuliano
Original assignee: Bayer Healthcare AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1999-09-15
Filing date: 2000-09-11
Publication date: 2005-09-16
Anticipated expiration: 2020-09-11
Also published as: EP1216039A2; CA2386583A1; WO2001019357A2; WO2001019357A3; US20060189624A1; AU7652400A; DE19944161A1; DE50009813D1; EP1216039B1

Abstract

Preparado de combinación que contiene como componentes farmacéuticamente activos al menos un componente principio activo A y al menos un componente principio activo B, caracterizado porque el componente principio activo A es un inhibidor de PDE V y el componente principio activo B es un hipolipidemiante.

Description

Nueva combinación para el tratamiento de la disfunción sexual.

La presente invención se refiere al campo de la disfunción sexual en hombres y mujeres.

En especial, la presente invención se refiere a un nuevo preparado de combinación para el tratamiento de la disfunción sexual en hombres y mujeres, en especial de la disfunción eréctil. Es por consiguiente objeto de la presente invención también una nueva terapia de combinación en el tratamiento de la disfunción sexual en hombres y mujeres.

Además, la presente invención se refiere al uso de hipolipidemiantes para el refuerzo de la acción de inhibidores de fosfodiesterasa (en lo sucesivo denominados también como sinónimo "inhibidores de PDE") en el tratamiento de la disfunción sexual.

Por el estado de la técnica es conocido que los inhibidores de fosfodiesterasa -en especial los de subtipo V, que se denominan también como sinónimo "inhibidores de GMPc PDE"- son adecuados para el tratamiento de la disfunción sexual, y en concreto en especial para el tratamiento de la disfunción eréctil (véanse p.ej. Molecular Pharmacology, 1999, 56, páginas 124-130; Am. J. Physiol., vol. 264, Febrero 1993, páginas H419-H422; The Journal of Urology, vol. 147, páginas 1650-1655 (Junio 1992); The New England Journal of Medicine, vol. 326(2), páginas 90-94 (9 Enero 1992); International Journal of Impotence Research, 4, supl. 2, página 11 (1992); Drugs, News and Perspectives, 6(3), páginas 150-156 (Abril 1993); Physiological Reviews 75, páginas 191-236 (1995); International J. of Impotence, 9, páginas 17-26 (1997) y TIPS Reviews, vol.11, páginas 150-155 (Abril 1990)).

Para la nomenclatura de los inhibidores de PDE se remite a Beavo y Reifsnyder en Trends in Pharmacol. Sci. 1990, 11, páginas 150-155 y al artículo de TIPS Reviews, vol.11, páginas 150-155 (Abril 1990).

El motivo de la actividad de los inhibidores de PDE, en especial de los inhibidores de GMPc PDE (inhibidores de PDE V) en el tratamiento de la disfunción sexual, preferentemente eréctil, radica en que el neurotransmisor monóxido de nitrógeno NO generado por la estimulación sexual del cuerpo activa la guanilatociclasa, que a su vez transforma el GTP en GMPc, que entonces puede provocar a su vez una relajación del cuerpo cavernoso sin que el GMPc responsable de la relajación del cuerpo cavernoso se hidrolice por la enzima fosfodiesterasa V (PDE V) a 5'-GMP, ya que la actividad de la enzima PDE V se inhibe por el correspondiente inhibidor. Este mecanismo se ilustra en la Fig. 1 adjunta.

Sin embargo se ha comprobado ahora que una terapia de la disfunción eréctil con inhibidores de PDE, en especial inhibidores de GMPc PDE, en algunos pacientes no da resultado o solo limitadamente. Este grupo de pacientes se trata en especial de pacientes con la función endotelial alterada y/o enfermedades metabólicas, como p.ej. hiperlipidemia (p.ej. hipercolesterolinemia), arteriosclerosis, diabetes (en especial del tipo diabetes mellitus), pero también fumadores empedernidos y pacientes de edad. En estos pacientes se observa en la terapia de la disfunción eréctil con las dosis habituales solo un efecto claramente reducido en comparación con otros grupos de pacientes en los que se trata ciertamente una disfunción eréctil pero que no padecen de las enfermedades metabólicas anteriormente
indicadas.

Ahora bien, justamente el grupo de pacientes anteriormente indicado con la función endotelial alterada y/o las enfermedades metabólicas anteriormente indicadas padece frecuentemente por encima de la media de disfunción eréctil, por lo que se dificulta el tratamiento habitual de esta disfunción con inhibidores de PDE. En estos pacientes problemáticos -en comparación con otros grupos de pacientes con disfunción eréctil pero sin las enfermedades metabólicas anteriormente indicadas- deben administrarse dosis de inhibidores de PDE claramente superiores para conseguir un efecto terapéutico. Pero esto conlleva también -al margen de puntos de vista de costes- el inconveniente esencial de que también los efectos secundarios que acompañan a la terapia con inhibidores de PDE se incrementan en el factor de la mayor dosificación. Entre estos efectos secundarios se cuentan por ejemplo una reducción de la capacidad de visión, en especial una visión y percepción de los colores alterada, dolores de cabeza así como dolores musculares. Existe también la posibilidad de efectos secundarios sobre el sistema cardiovascular, p.ej. un descenso de la presión sanguínea.

La solicitante ha encontrado ahora sorprendentemente que el efecto de los inhibidores de PDE, en especial de los inhibidores de PDE V puede reforzarse en la terapia de la disfunción sexual, preferentemente eréctil - en especial en los grupos de pacientes problemáticos anteriormente indicados - si en combinación con los inhibidores de PDE se administra un hipolipidemiante. De este modo pueden evitarse los inconvenientes anteriormente expuestos que se presentan en el tratamiento habitual de la disfunción eréctil solo con inhibidores de PDE en especial en los pacientes problemáticos anteriormente mencionados.

Por consiguiente la presente invención se refiere a un preparado de combinación que contiene

\bullet: como componente principio activo A al menos un inhibidor de PDE V (inhibidor de GMPc PDE); y

\bullet: como componente principio activo B al menos un hipolipidemiante.

El preparado de combinación conforme a la invención es adecuado en especial para la terapia de la disfunción sexual, es decir la terapia de la disfunción eréctil en hombres o de la disfunción sexual en mujeres.

Al mismo tiempo, con el preparado de combinación conforme a la invención también puede tratarse conjuntamente una función endotelial alterada (p.ej. en pacientes de edad o fumadores empedernidos) y/o una enfermedad metabólica, como p.ej. hiperlipidemia (p.ej. hipercolesterolemia), arteriosclerosis o diabetes (en especial del tipo diabetes mellitus).

El término "preparado de combinación" como se emplea en el sentido de la presente invención significa que los dos componentes principio activo A y B pueden utilizarse o bien simultáneamente o bien también escalonadamente en el tiempo (es decir, separados entre sí).

Por consiguiente el término "preparado de combinación" conforme a la invención comprende los componentes A y B o bien en una unidad funcional, es decir como auténtica combinación (p.ej. como mezcla, mixtura o amalgama), o también separados (espacialmente) entre sí, es decir como un llamado "kit de partes".

Es por consiguiente también objeto de la presente invención el uso de hipolipidemiantes para el incremento de la eficacia de inhibidores de PDE V en la terapia de la disfunción sexual, en especial de la disfunción eréctil.

Es por consiguiente también otro objeto de la presente invención una terapia de combinación para la disfunción sexual, en especial para la disfunción eréctil, con un preparado de combinación que comprende al menos un inhibidor de PDE V y al menos un hipolipidemiante.

Mediante la terapia de combinación conforme a la invención puede tratarse conjuntamente al mismo tiempo una función endotelial alterada (p.ej. en pacientes de edad o fumadores empedernidos) y/o una enfermedad metabólica, como p.ej. hiperlipidemia (p.ej. hipercolesterolemia), arteriosclerosis o diabetes (en especial del tipo diabetes mellitus).

Mediante la combinación conforme a la invención de inhibidores de PDE V e hipolipidemiantes -es decir pues, con otras palabras, mediante la terapia de combinación conforme a la invención de la disfunción sexual con una combinación de inhibidores de PDE V e hipolipidemiantes- pueden reducirse nuevamente las dosis de inhibidores de PDE V necesarias para la terapia en los pacientes problemáticos anteriormente indicados a las dosis habituales, como también administrarse a otros pacientes que padezcan de disfunción eréctil pero no de función endotelial alterada o de una enfermedad metabólica. Pero también en pacientes sin trastorno metabólico específico pero que (condicionado por la edad) padezcan de disfunción eréctil puede, conforme a la invención, reducirse la dosis de inhibidores de PDE V administrada para la terapia de la disfunción eréctil mediante la toma combinada de hipolipidemiantes.

Como se ha mencionado anteriormente, la combinación conforme a la invención puede administrarse, es decir realizarse la terapia de combinación conforme a la invención, de modo que los componentes principio activo A y B se administren simultáneamente. A este respecto los componentes principio activo A y B pueden estar presentes, como se mencionó anteriormente, en una unidad funcional (es decir como auténtica combinación, p.ej. como mezcla, mixtura o amalgama), o también separados (espacialmente) entre sí (es decir como un llamado "kit" o "kit de partes").

Según una forma de realización preferida de la presente invención los componentes principio activo A y B se administran separadamente entre sí, concretamente en especial escalonadamente en el tiempo.

Esto puede efectuarse por ejemplo administrando ya algunos días antes (p.ej. aproximadamente 1 semana o también solamente 1-4 días) de la administración del inhibidor de PDE V una dosis diaria del hipolipidemiante.

También existe la posibilidad de administrar el inhibidor de PDE V en una terapia ya existente con hipolipidemiantes. Así, por ejemplo, según la presente invención se observan resultados mejorados de la terapia de la disfunción eréctil con inhibidores de PDE en hombres con fuerte hipercolesterolemia en los que los niveles de colesterol elevados ya se tratan permanentemente con hipolipidemiantes.

No obstante, sorprendentemente también se observan resultados de la terapia similarmente buenos en aquellos casos en los que el hipolipidemiante se administra solo poco antes (p.ej. solo pocos días) de la toma del inhibidor de PDE V. Esto es sorprendente e indica un efecto sinérgico imprevisible de la combinación conforme a la invención, ya que en los pacientes así tratados, que p.ej. padecen arterosclerosis, debido a la corta duración de la terapia con el hipolipidemiante no puede tener lugar todavía generalmente ningún cambio de su cuadro patológico.

Según una forma de realización preferida de la presente invención, los componentes principio activo A y B del preparado de combinación conforme a la invención se administran entonces temporalmente escalonados, preferiblemente el hipolipidemiante antes, es decir temporalmente antes de la toma del inhibidor de PDE V. Esto puede efectuarse administrando sencillamente poco antes de la toma del inhibidor de PDE V, es decir distribuido varias veces en el transcurso de algunos días o también solamente una vez pocas horas antes, o también administrando el inhibidor de PDE V en una terapia ya existente con un hipolipidemiante. En el último caso la toma del hipolipidemiante puede continuarse también antes y paralelamente a la toma del inhibidor de PDE V.

Sin querer vincularnos con esto a una teoría determinada, la mejora del efecto inhibitorio del inhibidor de PDE mediante la toma simultánea o temporalmente escalonada de hipolipidemiantes puede explicarse presumiblemente porque los hipolipidemiantes mejoran la función endotelial alterada por la generación de monóxido de nitrógeno (NO) (Current Opinion in Lipidology, 1997, vol. 8, páginas 362-368 y Circulation 1998, 97, páginas 1129-1135). El monóxido de nitrógeno es como neurotransmisor nuevamente un importante factor fisiológico para el desarrollo de una erección, puesto que conduce al incremento del nivel de GMPc y finalmente a la relajación del cuerpo cavernoso (International Journal of Impotence Research 1999, 11, páginas 123-132 y 159-165).

Conforme a la presente invención el hipolipidemiante puede ser seleccionado del grupo de:

\bullet: Inhibidores de la HMG-CoA-reductasa,

\bullet: Inhibidores de la escualeno-sintasa,

\bullet: Inhibidores de la absorción de ácidos biliares (también llamados "intercambiadores aniónicos de ácidos biliares" o "secuestrantes de ácidos biliares"),

\bullet: Ácido fibrínico y sus derivados,

\bullet: Ácido nicotínico y sus análogos así como

\bullet: Ácidos grasos \omega3.

Para más detalles de los hipolipidemiantes anteriormente indicados se remite en este contexto al artículo de Gilbert R. Thompson & Rissitaza P. Naoumova "New prospects for lipid-lowering drugs" en Exp. Opin. Invest. Drugs (1998), 7(5), páginas 715-727.

Entre los hipolipidemiantes anteriormente indicados se prefieren conforme a la invención los inhibidores de la HMG-CoA-reductasa. La abreviatura "HMG-CoA" representa aquí "3-hidroximetilglutaril-coenzima A".

Por inhibidores de la HMG-CoA-reductasa se prefiere nuevamente conforme a la invención en especial la clase de substancias de las vastatinas - que, por simplicidad, en la literatura se denominan mayoritariamente solo como "estatinas".

Entre las estatinas son nuevamente conforme a la invención especialmente preferidas

\bullet: Atorvastatina (comercializada bajo la denominación de Lipitor® por Parke-Davis);

\bullet: Cerivastatina (comercializada bajo la denominación de Lipobay® o Baycol® por Bayer);

\bullet: Fluvastatina (comercializada bajo la denominación de Lescol® por Novartis);

\bullet: Lovastatina (comercializada bajo la denominación de Mevacor® por Parke-Davis);

\bullet: Pravastatina (comercializada bajo la denominación de Lipostat® por Bristol-Myers Squibb);

\bullet: Simvastatina (comercializada bajo la denominación de Zocor® por Merck);

\bullet: Itavastatina (también denominada "nisvastatina"; NK-104; nombre sistemático: [S-[R*,S*-(E)]]-7-[2-ciclopropil-4-(4-fluorofenil)-3- quinolinil]-3,5-dihidroxi-6-heptenoico);

\bullet: Dalvastatina;

\bullet: Mevastatina;

\bullet: Dihidrocompactina;

\bullet: Compactina; y

\bullet: Ácido (+)-(3R,5S)-bis-(7-(4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-(N-metil-N-metanosulfonilamino)-pirimidin-5-il)-3,5-dihidroxi-6(E)-heptenoico;

así como sus respectivas sales, hidratos, alcoholatos, ésteres y tautómeros,

siendo de entre ellas muy especialmente preferidas la atorvastatina, cerivastatina, fluvastatina, lovastatina, pravastatina, itavastatina, simvastatina y ácido (+)-(3R,5S)-bis-(7-(4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-(N-metil-N-metanosulfonilamino)-pirimidin-5-il)-3,5-dihidroxi-6(E)-heptenoico así como sus respectivas sales, hidratos, alcoholatos, ésteres y tautómeros.

Entre estas son nuevamente muy especialmente preferidas la cerivastatina y la atorvastatina así como sus respectivas sales, hidratos, alcoholatos, ésteres y tautómeros.

Para más detalles de las estatinas anteriormente indicadas se remite a los informes de Drugs of the Future 1994, 19(6), páginas 537-541 así como 1995, 20(6), página 611 así como 1996, 21(6), página 642.

El término "sal" en el sentido de la presente invención significa respectivas sales fisiológicamente inocuas de los correspondientes compuestos: Estas pueden ser p.ej. sales con ácidos minerales, ácidos carboxílicos o ácidos sulfónicos, en especial con ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido toluenosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido naftalenodisulfónico, ácido acético, ácido propiónico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico o ácido benzoico o también sales mixtas de los mismos. Pero también puede tratarse de sales con bases habituales, como por ejemplo sales de metales alcalinos (p.ej. sales de sodio o potasio), sales de metales alcalinotérreos (p.ej. sales de calcio o magnesio) o sales de amonio, derivadas del amoniaco o de aminas orgánicas como por ejemplo dietilamina, trietilamina, etildiisopropilamina, procaína, dibencilamina, N-metilmorfolina, dihidroabietilamina, 1-efenamina o metilpiperidina así como sales mixtas de las mismas.

Son ejemplos de sales de estatinas utilizables conforme a la invención la fluindostatina (la sal monosódica de la fluvastatina); la sal monopotásica y la sal de calcio de la itavastatina; así como la sal de calcio del ácido(+)-(3R,5S)-bis-(7-(4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-(N-metil-N-metanosulfonilamino)-pirimidin-5-il)-3,5-dihidroxi-6(E)-heptenoico ("ZD 4522" o "S 4522" de las firmas Shionogi o AstraZeneca). Otros ejemplos de sales de estatinas utilizables conforme a la invención son las sales monosódicas y monopotásicas así como las sales de calcio de la cerivastatina, de la atorvastatina y de la pravastatina.

Otros inhibidores de la HMG-CoA-reductasa preferidos están descritos en el documento EP-A-0 325 130 y en el documento EP-A-0-491 226, ambos a nombre de Bayer AG. Son objeto del documento EP-A-0 325 130 piridinas substituidas y en el documento EP-A-0-491 226 están descritos derivados del ácido piridildihidroxiheptenoico y sus sales, entre estos en especial la especialmente preferida conforme a la invención cerivastatina (reivindicación 6 del documento EP-A-0-491 226).

Conforme a la invención son igualmente preferidas las estatinas indicadas en el documento WO-A-99/11263.

Conforme a la invención son igualmente preferidos los inhibidores de la HMG-CoA-reductasa que están indicados en la publicación Bioorganic & Medicinal Chemistry, vol. 5, nº 2, páginas 437-444 (1997).

Otra reseña sobre los inhibidores de la HMG-CoA-reductasa se encuentra en Pharmazie in unserer Zeit, año 28, nº 3, páginas 147-1152 (1999).

Entre los inhibidores de ácidos biliares anteriormente indicados ("secuestrantes de ácidos biliares") son preferidos conforme a la invención la colestiramina (comercializada bajo la denominación de Qestran® por Bristol-Myers Squibb) y el colestipol (comercializado bajo la denominación de Colestid® por Pharmacia & Upjohn) (véase también Exp. Opin. Invest. Drugs (1998), 7(5), páginas 715-727).

Entre los derivados de ácido fibrínico anteriormente indicados son preferidos conforme a la invención el ciprofibrato (comercializado bajo la denominación de Modalim® por Sanofi Winthrop), fenofibrato (comercializado bajo la denominación de Lipantil® por Fournier), gemfibrozilo (comercializado bajo la denominación de Lopid® por Parke-Davis), bezafibrato y clofibrato (véase también Exp. Opin. Invest. Drugs. (1988), 7(5), páginas 715-727).

Entre los análogos del ácido nicotínico anteriormente indicados es preferido conforme a la invención el acipimox (comercializado bajo la denominación de Olbetam® porPharmacia & Upjohn) (véase también Exp. Opin. Invest. Drugs. (1988), 7(5), páginas 715-727).

Entre los ácidos grasos \omega3 conforme a la invención anteriormente indicados es preferido Maxepa (comercializado por Seven Seas) (véase también Exp. Opin. Invest. Drugs. (1988), 7(5), páginas 715-727).

Los inhibidores de fosfodiesterasa preferidos conforme a la invención son inhibidores de GMPc PDE. Entre estos son nuevamente preferidos en especial aquellos que pueden administrarse oralmente y al mismo tiempo muestran también una buena actividad tras la toma oral.

Son ejemplos de inhibidores de GMPc PDE utilizables conforme a la invención y preferidos en especial las pirazolopirimidonas descritas en los documentos EP-A-0 463 756, EP-A-0 526 004, WO-A-94/28902 así como EP-B-0 702 555. Se trata a este respecto en especial de compuestos de la siguiente fórmula general

1

en la que

R^{1}: significa hidrógeno; alquilo C_{1}-C_{3}; perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}; o cicloalquilo C_{3}-C_{5};

R^{2}: representa hidrógeno; alquilo C_{1}-C_{6}, dado el caso substituido con cicloalquilo C_{3}-C_{6}; perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}; o cicloalquilo C_{3}-C_{6};

R^{3}: es alquilo C_{1}-C_{6}, dado el caso substituido con cicloalquilo C_{3}-C_{6}; perfluoroalquilo C_{1}-C_{6}; cicloalquilo C_{3}-C_{6}; alquenilo C_{3}-C_{6}; o alquinilo C_{3}-C_{6};

R^{4}: significa alquilo C_{1}-C_{4}, dado el caso substituido con OH, NR^{5}R^{6}, CN, CONR^{5}R^{6} o CO_{2}R^{7}; alquenilo C_{2}-C_{4}, dado el caso substituido con CN, CONR^{5}R^{6} o CO_{2}R^{7}; alcanoílo C_{2}-C_{4}, dado el caso substituido con NR^{5}R^{6}; (hidroxi)-alquilo C_{2}-C_{4}, dado el caso substituido con NR^{5}R^{6}; (alcoxi C_{2}-C_{3})-alquilo C_{1}-C_{2}, dado el caso substituido con OH o NR^{5}R^{6}, CO_{2}R^{7}; halógeno; NR^{5}R^{6}, NHSO_{2}NR^{5}R^{6}; NHSO_{2}R^{8}; SO_{2}NR^{9}R^{10}; o fenilo, piridilo, pirimidinilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, tienilo o triazolilo, de los cuales cada uno dado el caso está substituido con metilo;

R^{5} y R^{6} representan independientemente entre sí hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}; o junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo pirrolidinilo, piperidino, morfolino, 4-N(R^{11})-piperazinilo o imidazolilo, estando este grupo dado el caso substituido con metilo o OH;

R^{7}: es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4};

R^{8}: significa alquilo C_{1}-C_{3}, dado el caso substituido con NR^{5}R^{6};

R^{9} y R^{10} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo pirrolidinilo, piperidino, morfolino, 4-N(R^{12})-piperazinilo, estando este grupo dado el caso substituido con alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{3}, NR^{13}R^{14} o CONR^{13}R^{14};

R^{11}: representa hidrógeno; alquilo C_{1}-C_{3}, dado el caso substituido con fenilo; (hidroxi)-alquilo C_{2}-C_{3}, o alcanoílo C_{1}-C_{4};

R^{12}: es hidrógeno; alquilo C_{1}-C_{6}, (alcoxi C_{1}-C_{3})-alquilo C_{2}-C_{6}; (hidroxi)-alquilo C_{2}-C_{6}; (R^{13}R^{14}N)-alquilo C_{2}-C_{6}; (R^{13}R^{14}NOC)-alquilo C_{1}-C_{6}; CONR^{13}R^{14}; CSNR^{13}R^{14}, o C(NH)NR^{13}R^{14}; y

R^{13} y R^{14} significan independientemente entre sí hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}; (alcoxi C_{1}-C_{3})-alquilo C_{2}-C_{4}; o (hidroxi)-alquilo C_{2}-C_{4};

así como sus respectivas sales, hidratos, alcoholatos y tautómeros.

Entre estos son muy especialmente preferidos conforme a la invención la 5-[2-etoxi-5-(4-metil-1-piperazinilsulfonil)-fenil]-1-metil-3-n-propil-6,7-dihidro-1H-pirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-ona (otro nombre: 5-[2-etoxi-5-(4-metil-1-piperazinilsulfonil)-fenil]-1-metil-3-n-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-ona, también conocida como "sildenafilo") y sus sales, así p.ej. en especial la sal citrato, que está comercializada bajo la denominación de Viagra^{TM} (véanse en especial el ejemplo 12 y el compuesto 3 de la reivindicación 3 del documento EP-A-0 463 756 así como la reivindicación 6 del documento EP-B-0 702 555).

Como inhibidor de la GMPc PDE son igualmente preferidos conforme a la invención los compuestos descritos en el documento WO-A-99/24433. Se trata a este respecto de imidazotriazinonas 2-fenilsubstituidas de fórmula general

2

en la que

R^{1}: representa hidrógeno o alquilo de cadena lineal o ramificado de hasta 4 átomos de carbono;

R^{2}: representa alquilo de cadena lineal de hasta 4 átomos de carbono;

R^{3} y R^{4} son iguales o distintos y representan hidrógeno o alquenilo o alcoxi de cadena lineal o ramificado de hasta 8 átomos de carbono en cada caso; o

\quad: representa una cadena de alquilo lineal o ramificada de hasta 10 átomos de carbono, que dado el caso está interrumpida por un átomo de oxígeno y que dado el caso está mono- a polisubstituida de modo igual o distinto con trifluorometilo, trifluorometoxi, hidroxi, halógeno, carboxilo, benciloxicarbonilo, alcoxicarbonilo de cadena lineal o ramificado de hasta 6 átomos de carbono y/o con restos de fórmulas -SO_{3}H, -(A)_{a}-NR^{7}R^{8}, -O-CO-NR^{7'}R^{8'}, -S(O)_{b}-R^{9}, -P(O)(OR^{10})(OR^{11}),

3

4

\quad: en las que

\quad: a y b son iguales o distintos y significan un número 0 ó 1,

A: significa un resto CO o SO_{2},

R^{7}, R^{7'}, R^{8} y R^{8'} son iguales o distintos y significan hidrógeno, o

\quad: cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, un heterociclo de 5 a 6 eslabones insaturado, parcialmente insaturado o saturado, dado el caso benzocondensado, con hasta 3 heteroátomos de la serie de S, N y/o O, estando los sistemas cíclicos arriba mencionados dado el caso mono- a polisubstituidos de modo igual o distinto con hidroxi, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, carboxilo, halógeno, alcoxi o alcoxicarbonilo de cadena lineal o ramificado de hasta 6 átomos de carbono en cada caso o con un grupo de fórmula -(SO_{2})_{c}-NR^{12}R^{13},

\quad: en la que

c: significa un número 0 ó 1,

R^{12} y R^{13} son iguales o distintos y significan hidrógeno o alquilo de cadena lineal o ramificado de hasta 5 átomos de carbono,

\quad: o

\quad: R^{7}, R^{7'}, R^{8} y R^{8'} significan alcoxi de cadena lineal o ramificado de hasta 6 átomos de carbono, o

\quad: significan alquilo de cadena lineal o ramificado de hasta 8 átomos de carbono, que dado el caso está mono- o polisubstituido de modo igual o distinto con hidroxi, halógeno, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, alcoxi o alcoxicarbonilo de cadena lineal o ramificado de hasta 6 átomos de carbono en cada caso o con un grupo de fórmula -(CO)_{d}-NR^{14}R^{15},

\quad: en la que

\quad: R^{14} y R^{15} son iguales o distintos y significan hidrógeno o alquilo de cadena lineal o ramificado de hasta 4 {}\hskip0,7cm átomos de carbono,

\quad: y

d: significa un número 0 ó 1,

\quad: o

\quad: R^{7} y R^{8} y/o R^{7'} y R^{8'} junto con el átomo de nitrógeno forman un heterociclo saturado de 5 a 7 eslabones, que {}\hskip0,7cm dado el caso puede contener aún otro heteroátomo de la serie de S o O o un resto de fórmula -NR^{16},

\quad: en la que

R^{16}: significa hidrógeno, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, bencilo, un heterociclo de 5 a 7 eslabones aromático o saturado con hasta 3 heteroátomos de la serie de S, N y/o O, que dado el caso está substituido con metilo,

\quad: o

\quad: significa alquilo de cadena lineal o ramificado de hasta 6 átomos de carbono, que dado el caso está substituido con hidroxi,

R^{9}: significa arilo de 6 a 10 átomos de carbono, o

\quad: significa alquilo de cadena lineal o ramificado de hasta 4 átomos de carbono,

\quad: R^{10} y R^{11} son iguales o distintos y significan hidrógeno o alquilo de cadena lineal o ramificado de hasta 4 átomos {}\hskip0,7cm de carbono,

\quad: y/o la cadena de alquilo anteriormente mencionada bajo R^{3}/R^{4} está dado el caso substituida con cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono o con un heterociclo de 5 a 7 eslabones parcialmente insaturado, saturado o insaturado, dado el caso benzocondensado, que puede contener hasta 4 heteroátomos de la serie de S, N; O o un resto de fórmula -NR^{17},

\quad: en la que

R^{17}: significa hidrógeno, hidroxi, formilo, trifluorometilo, acilo o alcoxi de cadena lineal o ramificado de hasta 4 átomos de carbono en cada caso,

\quad: o significa alquilo de cadena lineal o ramificado de hasta 6 átomos de carbono, que dado el caso está mono- a polisubstituido de modo igual o distinto con hidroxi, o alcoxi de cadena lineal o ramificado de hasta 6 átomos de carbono,

\quad: y estando el arilo y el heterociclo dado el caso mono-a polisubstituido de modo igual o distinto con nitro, halógeno, -SO_{3}H, alquilo o alcoxi de cadena lineal o ramificado de hasta 6 átomos de carbono en cada caso, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi y/o con un resto de fórmula -SO_{2}NR^{18}R^{19},

\quad: en la que

\quad: R^{18} y R^{19} son iguales o distintos y significan hidrógeno o alquilo de cadena lineal o ramificado de hasta 6 átomos {}\hskip0,8cm de carbono,

y/o

R^{3} o R^{4} representa un grupo de fórmula -NR^{20}R^{21},

\quad: en la que

\quad: R^{20} y R^{21} tienen el significado anteriormente indicado de R^{18} y R^{19} y son iguales o distintos a estos,

y/o

R^{3} o R^{4} representan adamantilo, o

\quad: representan restos de fórmulas

5

\quad: o representan cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono o un heterociclo de 5 a 7 eslabones parcialmente insaturado, saturado o insaturado, dado el caso benzocondensado, que puede contener hasta 4 heteroátomos de la serie de S, N; O o un resto de fórmula -NR^{22},

\quad: en la que

R^{22}: tiene el significado anteriormente indicado de R^{16} y es igual o distinto a este, o

\quad: significa carboxilo, formilo o acilo de cadena lineal o ramificado de hasta 5 átomos de carbono,

\quad: y estando el cicloalquilo, arilo y/o el heterociclo dado el caso mono- a polisubstituido de modo igual o distinto con halógeno, triazolilo, trifluorometilo, trifluorometoxi carboxilo, acilo o alcoxicarbonilo de cadena lineal o ramificado de hasta 6 átomos de carbono en cada caso, nitro y/o con grupos de fórmulas -SO_{3}H, -OR^{23}, (SO_{2})_{e}NR^{24}R^{25}, -P(O)(OR^{26})(OR^{27}),

\quad: en las que

e: significa un número 0 ó 1,

R^{23}: significa un resto de fórmula

6

\quad: significa cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, o

\quad: significa hidrógeno o alquilo de cadena lineal o ramificado de hasta 4 átomos de carbono, que dado el caso está substituido con cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, benciloxi, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, alcoxi o alcoxicarbonilo de cadena lineal o ramificado de hasta 6 átomos de carbono en cada caso, carboxilo, benciloxicarbonilo o fenilo, que a su vez puede estar mono- a polisubstituido de modo igual o distinto con alcoxi de cadena lineal o ramificado de hasta 4 átomos de carbono, hidroxi o halógeno,

\quad: y/o el alquilo está dado el caso substituido con restos de fórmulas -CO-NR^{28}R^{29} o -CO-R^{30},

\quad: en las que

\quad: R^{28} y R^{29} son iguales o distintos y significan hidrógeno o alquilo de cadena lineal o ramificado de hasta 8 {}\hskip0,8cm tomos de carbono, o

\quad: R^{28} y R^{29} junto con el átomo de nitrógeno forman un heterociclo saturado de 5 a 7 eslabones, que dado {}\hskip0,8cm el caso puede contener otro heteroátomo de la serie de S o O,

\quad: y

R^{30}: significa fenilo o adamantilo,

\quad: R^{24} y R^{25} tienen el significado anteriormente indicado de R^{18} y R^{19} y son iguales o distintos a estos,

\quad: R^{26} y R^{27} tienen el significado anteriormente indicado de R^{10} y R^{11} y son iguales o distintos a estos,

\quad: y/o el cicloalquilo, arilo y/o el heterociclo están dado el caso substituidos con alquilo de cadena lineal o ramificado de hasta 6 átomos de carbono, que dado el caso está substituido con hidroxi, carboxilo, con un heterociclo de 5 a 7 eslabones con hasta 3 heteroátomos de la serie de S, N y/o O o con grupos de fórmula -SO_{2}-R^{31}, P(O)(OR^{32})(OR^{33}) o -NR^{34}R^{35},

\quad: en las que

R^{31}: significa hidrógeno o tiene el significado anteriormente indicado de R^{9} y es igual o distinto a este,

\quad: R^{32} y R^{33} tienen el significado anteriormente indicado de R^{10} y R^{11} y son iguales o distintos a estos,

\quad: R^{34} y R^{35} son iguales o distintos y significan hidrógeno o alquilo de cadena lineal o ramificado de hasta 6 átomos {}\hskip0,7cm de carbono, que dado el caso está substituido con hidroxi o alcoxi de cadena lineal o ramificado de hasta {}\hskip0,7cm 4 átomos de carbono, o

\quad: R^{34} y R^{35} junto con el átomo de nitrógeno forman un heterociclo saturado de 5 a 6 eslabones, que puede contener {}\hskip0,7cm otro heteroátomo de la serie de S o O o un resto de fórmula -NR^{36},

\quad: en la que

R^{36}: significa hidrógeno, hidroxi, alcoxicarbonilo de cadena lineal o ramificado de hasta 7 átomos de carbono o alquilo de cadena lineal o ramificado de hasta 5 átomos de carbono, que dado el caso está substituido con hidroxi,

o

R^{3} y R^{4} junto con el átomo de nitrógeno forman un heterociclo de 5 a 7 eslabones insaturado o saturado o parcialmente {}\hskip0,7cm insaturado, dado el caso benzocondensado, que dado el caso puede contener hasta 3 heteroátomos de la serie de {}\hskip0,7cm S, N, O o un resto de fórmula -NR^{37},

\quad: en la que

R^{37}: significa hidrógeno, hidroxi, formilo, trifluorometilo, acilo, alcoxi o alcoxicarbonilo de cadena lineal o ramificado de hasta 4 átomos de carbono en cada caso,

\quad: o significa alquilo de cadena lineal o ramificado de hasta 6 átomos de carbono, que dado el caso está mono- a polisubstituido de modo igual o distinto con hidroxi, trifluorometilo, carboxilo o alcoxi o alcoxicarbonilo de cadena lineal o ramificado de hasta 6 átomos de carbono en cada caso o con grupos de fórmula -(D)_{f}-NR^{38}R^{39}, -CO-(CH_{2})_{g}-O-CO-R^{40}, -CO-(CH_{2})_{h}-OR^{41} o -P(O)(OR^{42})(OR^{43}),

\quad: en las que

\quad: g y h son iguales o distintos y significan un número 1, 2, 3 ó 4,

\quad: y

f: significa un número 0 ó 1,

D: significa un grupo de fórmula -CO o -SO_{2},

\quad: R^{38} y R^{39} son iguales o distintos y tienen el significado anteriormente indicado de R^{7} y R^{8},

R^{40}: significa alquilo de cadena lineal o ramificado de hasta 6 átomos de carbono,

R^{41}: significa alquilo de cadena lineal o ramificado de hasta 6 átomos de carbono,

\quad: R^{42} y R^{43} son iguales o distintos y significan hidrógeno o alquilo de cadena lineal o ramificado de hasta 4 {}\hskip0,7cm átomos de carbono,

\quad: o

R^{37}: significa un resto de fórmula -(CO)_{i}-E,

\quad: en la que

i: significa un número 0 ó 1,

E: significa cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o bencilo,

\quad: significa arilo de 6 a 10 átomos de carbono o un heterociclo aromático de 5 a 6 eslabones con hasta 4 heteroátomos de la serie de S, N y/o O, estando los sistemas cíclicos arriba mencionados dado el caso mono- a polisubstituidos de modo igual o distinto con nitro, halógeno, -SO_{3}H, alcoxi de cadena lineal o ramificado de hasta 6 átomos de carbono, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi o con un resto de fórmula -SO_{2}-NR^{44}R^{45},

\quad: en la que

\quad: R^{44} y R^{45} tienen el significado anteriormente indicado de R^{18} y R^{19} y son iguales o distintos a estos,

\quad: o

\quad: E significa restos de fórmulas

7

8

\quad: y el heterociclo formado junto con el átomo de nitrógeno mencionado bajo R^{3} y R^{4} está dado el caso mono- a polisubstituido de modo igual o distinto, dado el caso también geminalmente, con hidroxi, formilo, carboxilo, acilo o alcoxicarbonilo de cadena lineal o ramificado de hasta 6 átomos de carbono en cada caso, nitro y grupos de fórmulas -P(O)(OR^{46})(OR^{47}),

9

\quad: en las que

\quad: R^{46} y R^{47} tienen el significado anteriormente indicado de R^{10} y R^{11} y son iguales o distintos a estos,

R^{48}: significa hidroxi o alcoxi de cadena lineal o ramificado de hasta 4 átomos de carbono,

j: significa un número 0 ó 1,

\quad: y

\quad: R^{49} y R^{50} son iguales o distintos y tienen el significado anteriormente indicado de R^{14} y R^{15},

\quad: y/o el heterociclo formado junto con el átomo de nitrógeno mencionado bajo R^{3} y R^{4} está dado el caso sustituido con alquilo de cadena lineal o ramificado de hasta 6 átomos de carbono, que dado el caso está mono- a polisubstituido de modo igual o distinto con hidroxi, halógeno, carboxilo, cicloalquilo o cicloalcoxi de 3 a 8 átomos de carbono en cada caso, alcoxi o alcoxicarbonilo de cadena lineal o ramificado de hasta 6 átomos de carbono en cada caso o con un resto de fórmula -SO_{3}H, -NR^{51}R^{52} o -P(O)OR^{53}OR^{54},

\quad: en las que

\quad: R^{51} y R^{52} son iguales o distintos y significan hidrógeno, fenilo, carboxilo, bencilo o alquilo o alcoxi de cadena lineal o ramificado de hasta 6 átomos de carbono en cada caso,

\quad: R^{53} y R^{54} son iguales o distintos y tienen el significado anteriormente indicado de R^{10} y R^{11},

\quad: y/o el alquilo está dado el caso substituido con arilo de 6 a 10 átomos de carbono, que a su vez puede estar mono- a polisubstituido de modo igual o distinto con halógeno, hidroxi, alcoxi de cadena lineal o ramificado de hasta 6 átomos de carbono, o con un grupo de fórmula -NR^{51'}R^{52'},

\quad: en la que

\quad: R^{51'} y R^{52'} tienen el significado anteriormente indicado de R^{51} y R^{52} y son iguales o distintos a estos,

\quad: y/o el heterociclo formado junto con el átomo de nitrógeno mencionado bajo R^{3} y R^{4} está dado el caso sustituido con arilo de 6 a 10 átomos de carbono o con un heterociclo de 5 a 7 eslabones saturado, parcialmente insaturado o insaturado con hasta 3 heteroátomos de la serie de S, N y/o O, dado el caso enlazado también a través de una función N, pudiendo estar los sistemas cíclicos a su vez substituidos con hidroxi o con alquilo o alcoxi de cadena lineal o ramificado de hasta 6 átomos de carbono en cada caso,

o

R^{3} y R^{4} junto con el átomo de nitrógeno forman restos de fórmulas

10

11

R^{5} y R^{6} son iguales o distintos y representan hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificado de hasta 6 átomos de {}\hskip0,8cm carbono, hidroxi o alcoxi de cadena lineal o ramificado de hasta 6 átomos de carbono,

así como sus respectivas sales, hidratos, alcoholatos y tautómeros.

Entre los compuestos indicados en el documento WO-A-99/24433 son muy especialmente preferidos conforme a la invención la 2-[2-etoxi-5-(4-etil-piperazin-1-sulfonil)-fenil]-5-metil-7-propil-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-ona (ej. 19 del documento WO-A-99/24433) y sus sales, así p.ej. el clorhidrato (ej. 20 del documento WO-A-99/24433), en especial en la forma del trihidrato (ej. 336 del documento WO-A-99/24433).

Otros inhibidores de PDE V conforme a la invención son (a) el zaprinast (Am. J. Physiol., vol. 264, Febrero 1993, páginas H419-H422; The Journal of Urology, vol. 147, páginas 1650-1655 (Junio 1992); The New England Journal of Medicine, vol. 326(2), páginas 90-94 (9 Enero 1992)); (b) la propentofilina (documento JP-A-03/044324), y (c) la pentoxifilina (Postgraduate Medicine, vol. 93, nº 3, Impotence, 15 Febrero 1993, páginas 65-72; J.A.G.S., 41, páginas 363-366, 1993).

Otros inhibidores de PDE V preferidos conforme a la invención se dan a conocer en las siguientes publicaciones:

\bullet Pirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-onas 5-substituidas conforme al documento EP-A-0 201 188;

\bullet Derivados del ácido griseólico conforme a los documentos EP-A-0 214 708 y EP-A-0 319 050;

\bullet Derivados de 2-fenilpurinona conforme al documento EP-A-0 293 063;

\bullet Derivados de fenilpiridona conforme al documento EP-A-0 347 027;

\bullet Derivados de pirimidina condensados conforme al documento EP-A-0 347 146;

\bullet Derivados de pirimidina condensados conforme al documento EP-A-0 349 239;

\bullet Derivados de pirimidopirimidina conforme al documento EP-A-0 351 058;

\bullet Compuestos de purina conforme al documento EP-A-0 352 960;

\bullet Derivados de quinazolina conforme al documento EP-A-0 371 731;

\bullet Derivados de fenilpirimidona conforme al documento EP-A-0 395 328;

\bullet Derivados de imidazoquinoxalinona o sus análogos aza conforme al documento EP-A-0 400 583;

\bullet Derivados de fenilpirimidona conforme al documento EP-A-0 400 799;

\bullet Derivados de fenilpiridona conforme al documento EP-A-0 428 268;

\bullet Derivados de pirimidopirimidina conforme al documento EP-A-0 442 204;

\bullet Derivados de 4-aminoquinazolin conforme al documento EP-A-0 579 496;

\bullet Derivados de 4,5-dihidro-4-oxo-pirrolo-[1,2-a]-quinoxalina y sus análogos aza conforme al documento EP-A-0 584 487,

\bullet Derivados de guanina policíclicos conforme al documento WO-A-91/19717;

\bullet Heterociclos que contienen nitrógeno conforme al documento WO-A-93/07124;

\bullet Derivados de 2-bencil-guanina policíclicos conforme al documento WO-A-94/19351;

\bullet Derivados de quinazolina conforme al documento US-A-4 060 615;

\bullet 6-Heterociclil-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-4-onas conforme al documento US-A-5 294 612;

\bullet Bencimidazoles conforme al documento JP-A 5-222000;

\bullet Cicloheptimidazol conforme a European Journal of Pharmacology 1994, 251, página 1;

\bullet Heterociclos que contienen N conforme al documento WO-A-94/22855.

Otros inhibidores de PDE utilizables y preferidos conforme a la invención son:

\bullet Derivados tetracíclicos conforme al documento WO-A-95/19978;

\bullet Derivados de pirazolopirimidina conforme al documento EP-A-0 636 626;

\bullet Derivados de 4-aminopirimidina conforme al documento EP-A-0 640 599;

\bullet Derivados de imidazoquinazolina conforme al documento EP-A-0 668 280;

\bullet Derivados de quinazolina conforme al documento EP-A-0 669 324;

\bullet Derivados de 4-aminoquinazolina conforme al documento US-A-5 436 233.

Otros inhibidores de PDE utilizables e igualmente preferidos conforme a la invención son los compuestos conforme a los documentos EP-A-0 579 496; WO-A-93/07124; US-A-5 294 612 y WO-A-94/22855.

Son ejemplos de inhibidores de PDE especialmente preferidos conforme a la invención de las publicaciones anteriormente indicadas los siguientes compuestos:

\bullet 1,3-Dimetil-5-bencilpirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-ona (preparación conforme al documento EP-A-0 201 188, ejemplo 1);

\bullet 2-(2-Propoxifenil)-6-purinona (preparación conforme al documento EP-A-0 293 063; ejemplo 1);

\bullet 6-(2-Propoxifenil)-1,2-dihidro-2-oxipiridin-3-carboxamida (preparación conforme al documento EP-A-0 347 027; ejemplo 2);

\bullet 2-(2-Propoxifenil)-pirido-[2,3-d]-pirimid-4(3H)-ona (preparación conforme al documento EP-A-0 347 146;
ejemplo 1);

\bullet 7-Metiltio-4-oxo-2-(2-propoxifenil)-3,4-dihidropirimido-[4,5-d]-p\murimidina (preparación conforme al documento EP-A-0 351 058; ejemplo 1);

\bullet 6-Hidroxi-2-(propoxifenil)-pirimidin-4-carboxamida (preparación conforme al documento EP-A-0 395 328; ejemplo 15);

\bullet 1-Etil-3-metilimidazo[1,5-a]-quinoxalin-4(5H)-ona (preparación conforme al documento EP-A-0 400 583);

\bullet 4-Fenilmetilamino-6-cloro-2-(1-imidazolil)-quinoxalina (preparación conforme al documento EP-A-0 579 496; ejemplo 5(c));

\bullet 5-Etil-8-[3-(N-ciclohexil-N-metilcarbamil)-propiloxi]-4,5-dihidro-4-oxo-pirido-[3,2-e]-pirrolo-[1,2-a]-pirazina (preparación conforme al documento EP-A-0 584 487; ejemplo 1);

\bullet 5'-Metil-3'-(fenilmetil)-espiro-[ciclopentano-1,7'(8'H)-(3'H)-imidazo[2,1-b]-purina]-4'(5'H)-ona (preparación conforme al documento WO-A-91/19717; ejemplo 9A3);

\bullet Ácido 1-[6-cloro-4-(3,4-metilendioxibencil)-aminoquinazolin-2-il)-piperidin-4-carboxílico (preparación conforme al documento WO-A-93/97124);

\bullet (6aR,9aS)-2-(4-Trifluorometilfenil)-metil-5-metil-3,4,5,6a,7,8,9,9a-octahidrociclopent-[4,5]-imidazo-[2,1-b]purin-4-ona (preparación conforme al documento WO-A-94/19351; ejemplo 14);

\bullet 1-terc-Butil-3-fenilmetil-6-(4-piridil)-pirazolo-[3,4-d]-pirimid-4-ona (preparación conforme al documento US-A-5 294 612; ejemplo 90);

\bullet 1-Ciclopentil-3-metil-6-(4-piridil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo-[3,4-d]-pirimid-4-ona (preparación conforme al documento US-A-5 294 612; ejemplo 83);

\bullet 2-Butil-1-(2-clorobencil)-6-etoxicarbonilbencimidazol (preparación conforme al documento JP-A-5 222000);

\bullet 2-(4-Carboxipiperidino)-4-(3,4-metilendioxibencil)-amino-6-nitroquinazolina (preparación conforme al documento WO-A-94/22855, ejemplo II);

\bullet 2-Fenil-8-etoxicicloheptimidazol (KT2-734);

\bullet Ácido 1-[6-cloro-4-(3,4-metildioxibencil)-aminoquinazolin-2-il]-piperidin-4-carboxílico (preparación conforme al documento WO-A-93/07124);

Otros inhibidores de GMPc PDE utilizables conforme a la invención son los siguientes compuestos:

\bullet Derivados de pirazolopirimidina conforme al documento EP-A-0 636 626;

\bullet Derivados de 4-aminopirimidina conforme al documento EP-A-0 640 599;

\bullet Derivados de imidazoquinazolina conforme al documento WO-A-95/06648;

\bullet Derivados de ácido antranílico conforme al documento WO-A-95/18097;

\bullet Derivados de 4-Aminoquinazolina conforme al documento US-A-5 436 233;

\bullet Derivados tetracíclicos conforme al documento WO-A-95/19978;

\bullet Derivados de imidazoquinazolina conforme al documento EP-A-0 668 280;

\bullet Compuestos de quinazolina conforme al documento EP-A-0 669 324.

Otros inhibidores de PDE preferidos conforme a la invención, en especial inhibidores de GMPc PDE, se dan a conocer en las siguientes publicaciones, cuyo contenido se incluye por ello como referencia:

\bullet Derivados de quinolona conforme al documento WO-A-98/53819;

\bullet Derivados de pirazolo[4,3-d]pirimidina conforme al documento EP-A-911333;

\bullet Derivados de pirazolopirimidonas conforme al documento WO-A-98/49166;

\bullet Compuestos conforme al documento WO-A-96/16644;

\bullet Heterociclos bicíclicos conforme al documento WO-A-96/16657;

\bullet Pirazolopirimidonas conforme al documento WO-A-93/06104;

\bullet Pirazolopirimidonas conforme al documento WO-A-93/07149;

\bullet Quinazolinas conforme al documento WO-A-93/12093;

\bullet Purinonas conforme al documento WO-A-94/00453;

\bullet Piridopirimidinonas conforme al documento WO-A-94/05661;

\bullet Compuestos conforme a los documentos US-A-5 272 147 y US-A-5 250 534; y

\bullet Quinazolinonas conforme al documento WO-A-93/12095.

Otros inhibidores de PDE V preferidos conforme a la invención están seleccionados del grupo de:

\bullet 4-(3-Cloro-4-metoxibencil)amino-1-(4-hidroxipiperidino)-6-ftalazincarbonitrilo y sus sales, tautómeros, alcoholatos e hidratos, en especial clorhidrato de 4-(3-cloro-4-metoxibencil)amino-1-(4-hidroxipiperidino)-6-ftalazincarbonitrilo;

\bullet Ácido 1-[4-[(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)amino]-6-cloro-2- quinazolil]-4-piperidincarboxílico y sus sales, tautómeros, alcoholatos e hidratos, en especial la sal sódica;

\bullet 4-Bromo-6-[3-(4-clorofenil)propoxi]-5-[(3-piperidinilmetil)amino]- 3(2H)-piridazinona y sus sales, tautómeros, alcoholatos e hidratos, en especial el clorhidrato de 4-bromo-6-[3-(4-clorofenil)propoxi]-5-[(3-piperidinilmetil)amino]-3(2H)-piridazinona.

\bullet Derivados de carbazol y sus sales conforme al documento WO-A-99/21831 (Fujisawa);

\bullet Derivados de dihidropirazolopirimidinona conforme a los documentos WO-A-98/40384 (BAYER) y DE-A-197 09 877 (BAYER);

\bullet Derivados de purina y pirazolopirimidina conforme al documento DE-A-197 09 126 (BAYER);

\bullet Derivados de isoquinolinona conforme al documento WO-A-98/38168 (Tanabe);

\bullet Compuestos de azaindol substituidos conforme al documento JP-A-10120681 (Fujisawa);

\bullet Compuestos de indozilina conforme al documento JP-A-10120680 (Fujisawa);

\bullet Derivados de ácidos (amino-tieno-pirimidinil)-heterocíclicos conforme a los documentos DE-A-196 44 228 (Merck) y WO-A-98/17668 (Merck);

\bullet Derivados de 2-amino-tiofen-3-carboxamida conforme a los documentos DE-A-196 42 451 (Merck) y WO-A-98/16521 (Merck);

\bullet Derivados de piridocarbazol conforme al documento WO-A-97/45427 (Mochida);

\bullet Derivados de purinona conforme al documento EP-A-771799 (BAYER);

\bullet Derivados de N-bencil-3-indenilacetamida conforme al documento WO-A-99/31065 (Baverstock/Cell Pathways/Univ. Arizona State);

\bullet Compuestos de piridocarbazol conforme al documento WO-A-99/26946 (Mochida);

\bullet Derivados de tienopirimidina conforme a los documentos DE-A-197 52 952 (Merck) y WO-A-99/28325 (Merck);

\bullet Derivados de indol conforme al documento WO-A-98/15530 (Fujisawa);

\bullet Pirazolopiridazinonas conforme al documento WO-A-98/14448 (Kyorin);

\bullet Derivados de fenilalquiltienopirimidina conforme a los documentos DE-A-196 32 423 (Merck) y WO-A-98/
06722 (Merck);

\bullet Compuestos conforme al documento WO-A-96/21435 (Euroceltique);

\bullet Dihidropirazolopirroles conforme al documento WO-A-95/19362 (Pfizer);

\bullet Compuestos conforme al documento WO-A-95/00516 (Euroceltique).

Además de los dos componentes principio activo A y B anteriormente indicados, el preparado de combinación conforme a la invención puede contener además otros principios activos discrecionales en tanto estos no sean contrarios al campo de indicaciones y no afecten a la actividad del inhibidor de PDE V y del hipolipidemiante.

Estos otros principios activos dado el caso presentes pueden estar presentes - como ya los componentes principio activo A y B - bien como una auténtica mezcla junto con A y/o B pero también espacialmente separados de estos. Su administración puede realizarse paralelamente o simultáneamente o escalonadamente en el tiempo respecto al/a los componente(s) principio activo A y/o B.

Entre los otros principios activos dado el caso presentes del preparado de combinación conforme a la invención se cuentan por ejemplo:

\bullet Otros principios activos mejoradores de la capacidad de erección que no pertenecen a la clase de los inhibidores de PDE, así p.ej.: antagonistas \alpha-adrenérgicos como p.ej. yohimbina o Vasomax® de la firma Zonagen; o también substancias tales como las indicadas en el documento WO-A-98/52569 cuyo contenido está incluido por ello como referencia; o prostaglandinas E1; o antagonistas de serotonina;

\bullet Principios activos del campo de indicaciones cardiovascular;

\bullet Principios activos del campo de indicaciones del SNC y cerebral;

\bullet Vitaminas;

\bullet Minerales;

\bullet Oligoelementos.

Para la administración de los dos componentes principio activo A y B (y de los otros principios activos dado el caso presentes) se consideran respectivamente todas las formas de administración habituales. Preferiblemente la administración se realiza por vía oral, perlingual, sublingual, nasal, transdérmica, bucal, intravenosa, rectal, inhalativa o parenteral. Preferiblemente la administración se realiza por vía oral, sublingual o nasal. Es muy especialmente preferida la administración oral.

Además es posible administrar los dos componentes principio activo A y B en administración espacialmente separada o temporalmente desplazada en distintas formas de administración.

Los dos componentes principio activo A y B pueden - juntos o espacialmente separados - transformarse de modo conocido de por sí en las formulaciones habituales, como comprimidos, grageas, píldoras, granulados, aerosoles, jarabes, emulsiones, suspensiones y soluciones, utilizando vehículos o disolventes inertes, no tóxicos, farmacéuticamente adecuados. A este respecto los componentes terapéuticamente activos A y B deberán estar presentes en una concentración de aproximadamente 0,5 a 90% en peso de la mezcla total, es decir en cantidades que sean suficientes para alcanzar la amplitud de dosificación indicada.

Las formulaciones se preparan por ejemplo por corte de los dos componentes principio activo A y B con disolventes y/o vehículos, dado el caso utilizando emulsionantes y/o dispersantes, pudiéndose utilizar p.ej. en el caso de la utilización de agua como diluyente dado el caso disolventes orgánicos como disolvente coadyuvante.

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Para la aplicación en seres humanos en administración oral se administran dosificaciones de 0,001 a 50 mg/kg, preferentemente de 0,001 mg/kg a 20 mg/kg, en especial de 0,001 a 10 mg/kg de peso corporal, con especial preferencia de 0,001 mg/kg a 5 mg/kg, del respectivo componente principio activo A o B para la consecución de resultados eficaces y significativos.

Sin embargo puede ser preciso dado el caso desviarse de las cantidades indicadas, y concretamente en función del peso corporal o del tipo de vía de administración, del comportamiento individual frente al preparado de combinación, del tipo de formulación y del momento o intervalo a los que se realice la administración. Así, en algunos casos puede ser suficiente con menos de la cantidad mínima antes indicada, mientras que en otros casos deben sobrepasarse los límites superiores anteriormente indicados.

En el caso de la administración de cantidades mayores puede ser recomendable dividir esta en varias tomas individuales a lo largo del día.

La presente invención se ilustra con el siguiente ejemplo de realización.

Ejemplo

En un estudio con control de placebo se trataron doce conejos macho adultos, de la cepa de animales Watanables HsdHHL, con un peso corporal de 3-5 kg, que padecían a causa de la cría de hipercolesterinemia y arteriosclerosis, con un inhibidor selectivo de PDE V (3 mg/kg, intravenosamente).

Los animales tenían libre acceso al agua y podían acceder al pienso 2 horas al día. Los animales se mantuvieron en un ritmo de 10/14 horas de día-noche (luz encendida a partir de las 8,00 horas) y la temperatura ambiente ascendió a 22 a 24ºC.

Como inhibidor selectivo de PDE V se utilizó el clorhidrato de 2-[2-etoxi-5-(4-etil-piperazin-1-sulfonil)-fenil]-5-metil-7-propil-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-ona trihidratado (ejemplo 336 del documento WO-A-99/24433).

Para la inyección intravenosa se disolvió el inhibidor de PDE en solución salina fisiológica (al 0,9% en volumen).

A seis de los doce conejos se les administró diariamente durante 7 días antes del tratamiento con el inhibidor de PDE, es decir 7 días sucesivos, subcutáneamente un hipolipidemiante, concretamente cerivastatina sódica (es decir la sal monosódica de la cerivastatina) (1 mg/kg de peso corporal, cerivastatina sódica disuelta en solución salina fisiológica).

A los otros seis conejos se les administró subcutáneamente en su lugar una solución salina fisiológica (control).

Los seis conejos tratados previamente con cerivastatina sódica recibieron el inhibidor de PDE respectivamente 1 día y 3 días después de la finalización del tratamiento previo de 7 días con cerivastatina sódica.

Los otros seis conejos no tratados previamente con cerivastatina sódica recibieron el inhibidor de PDE 1 día después de la finalización de la toma subcutánea de 7 días de la solución salina fisiológica (control).

La erección se valoró midiendo la longitud del pene sobresaliente con un pie de rey. La medición se llevó a cabo respectivamente 5, 10, 15, 30, 45, 60 y 120 minutos tras la administración del inhibidor de PDE. Para ello los animales se sacaron cada vez de la jaula, se sujetaron del pellejo del pescuezo y de las patas traseras, se les dio la vuelta sobre el lomo y se les midió. En condiciones de reposo, es decir en estado no erecto, el pene del conejo no es visible en la región del pubis y está totalmente cubierto por la piel del pene.

Como ilustra la fig. 2 adjunta, los seis conejos tratados previamente con el hipolipidemiante cerivastatina sódica (curva superior y central) mostraron tras la toma del inhibidor de PDE sorprendentemente una erección claramente más intensa que los seis conejos que no habían sido tratados previamente con el hipolipidemiante (curva inferior).

Una comparación de la curva superior y central de la fig. 2 muestra también que la mejora de la capacidad de erección en los animales tratados previamente disminuye nuevamente tras suspender el tratamiento con el hipolipidemiante. Así, la erección 1 día después de la finalización del tratamiento previo con cerivastatina sódica fue todavía más intensa que ya 3 días después de la finalización del tratamiento previo con cerivastatina sódica. Esto también justifica que la sorprendente mejora de la actividad del inhibidor de PDE que tiene lugar es de atribuir causalmente al hipolipidemiante.

Como muestra el ensayo, un tratamiento previo con el hipolipidemiante que se implanta solo poco antes de la toma del inhibidor de PDE trae ya consigo de forma totalmente inesperada un refuerzo de la erección provocada por el inhibidor de PDE. La actividad mejorada de este modo del inhibidor de PDE es tanto más sorprendente porque a la vista del breve intervalo de tratamiento previo con el hipolipidemiante no se había producido todavía absolutamente ninguna mejora (significativa) de la hipercolesterinemia, ni mucho menos de la arteriosclerosis.

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Sin que se quiera vincularse a una determinada teoría, el efecto sinérgico del inhibidor de PDE junto con el hipolipidemiante puede explicarse posiblemente por una mejora de la función endotelial como ya se ha discutido anteriormente en la descripción general. Este efecto sinérgico no era sin embargo previsible en modo alguno para el técnico en la materia y debe valorarse por consiguiente como totalmente sorprendente.

El ejemplo de realización documenta contundentemente la mejora del efecto inhibitorio de PDE del inhibidor de PDE mediante el hipolipidemiante administrado en combinación de tal manera.

Claims

1. Preparado de combinación que contiene como componentes farmacéuticamente activos al menos un componente principio activo A y al menos un componente principio activo B, caracterizado porque el componente principio activo A es un inhibidor de PDE V y el componente principio activo B es un hipolipidemiante.

2. Preparado de combinación conforme a la reivindicación 1 para el tratamiento de la disfunción sexual en hombres o mujeres.

3. Preparado de combinación conforme a la reivindicación 2 para el tratamiento de la disfunción eréctil.

4. Preparado de combinación conforme a una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque los dos componentes principio activo A y B se utilizan o bien simultáneamente o bien escalonadamente en el tiempo.

5. Preparado de combinación conforme a una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque los componentes principio activo A y B están presentes como unidad funcional, en especial en forma de una mezcla, una mixtura o una amalgama.

6. Preparado de combinación conforme a una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque los componentes principio activo A y B están presentes separados (espacialmente) entre sí, en especial como "kit de partes".

7. Preparado de combinación conforme a una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque el hipolipidemiante (componente principio activo B) está seleccionado del grupo de (a) inhibidores de la HMG-CoA-reductasa; (b) inhibidores de la escualeno-sintasa; (c) inhibidores de la absorción de ácidos biliares ("secuestrantes de ácidos biliares"); (d) ácido fibrínico y sus derivados; (e) ácido nicotínico y sus análogos; (f) ácidos grasos \omega3.

8. Preparado de combinación conforme a la reivindicación 7, caracterizado porque el hipolipidemiante (componente principio activo B) es un inhibidor de la HMG-CoA-reductasa y en especial está seleccionado del grupo de las estatinas, preferiblemente del grupo de atorvastatina, cerivastatina, fluvastatina, lovastatina, pravastatina, itavastatina, simvastatina y ácido (+)-(3R,5S)-bis-(7-(4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-(N-metil-N-metanosulfonilamino)-pirimidin-5-il)-3,5-dihidroxi-6(E)-heptenoico, así como sus respectivas sales, hidratos, alcoholatos, ésteres y tautómeros.

9. Preparado de combinación conforme a la reivindicación 8, caracterizado porque el hipolipidemiante (componente principio activo B) es atorvastatina o su sal, hidrato, alcoholato, éster y tautómero.

10. Preparado de combinación conforme a la reivindicación 8, caracterizado porque el hipolipidemiante (componente principio activo B) es cerivastatina o su sal, hidrato, alcoholato, éster y tautómero.

11. Preparado de combinación conforme a una de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque el inhibidor de PDE V (componente principio activo A) está seleccionado del grupo de las pirazolopirimidonas de la siguiente fórmula general

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12

\vskip1.000000\baselineskip

en la que

R^{7}: es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4};

así como sus respectivas sales, hidratos, alcoholatos y tautómeros.

12. Preparado de combinación conforme a una de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque el inhibidor de PDE V (componente principio activo A) está seleccionado del grupo de las imidazotriazinonas 2-fenilsubstituidas de fórmula general

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13

\vskip1.000000\baselineskip

en la que

R^{2}: representa alquilo de cadena lineal de hasta 4 átomos de carbono;

\quad: representa una cadena de alquilo lineal o ramificada de hasta 10 átomos de carbono, que dado el caso está interrumpida por un átomo de oxígeno y que dado el caso está mono- a polisubstituida de modo igual o distinto con trifluorometilo, trifluorometoxi, hidroxi, halógeno, carboxilo, benciloxicarbonilo, alcoxicarbonilo de cadena lineal o ramificado de hasta 6 átomos de carbono y/o con restos de fórmulas -SO_{3}H, -(A)_{a}-NR^{7}R^{8}, -O-CO- NR^{7'}R^{8'}, -S(O)_{b}-R^{9}, -P(O)(OR^{10})(OR^{11}),

14

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\quad: en las que

\quad: a y b son iguales o distintos y significan un número 0 ó 1,

A: significa un resto CO o SO_{2},

\quad: en la que

c: significa un número 0 ó 1,

\quad: R^{12} y R^{13} son iguales o distintos y significan hidrógeno o alquilo de cadena lineal o ramificado de hasta 5 átomos de carbono,

\quad: o

\quad: en la que

\quad: y

d: significa un número 0 ó 1,

\quad: o

\quad: R^{7} y R^{8} y/o R^{7'} y R^{8'} junto con el átomo de nitrógeno forman un heterociclo saturado de 5 a 7 eslabones, que {}\hskip0,8cm dado el caso puede contener aún otro heteroátomo de la serie de S o O o un resto de fórmula -NR^{16},

\quad: en la que

\quad: o

R^{9}: significa arilo de 6 a 10 átomos de carbono, o

\quad: R^{10} y R^{11} son iguales o distintos y significan hidrógeno o alquilo de cadena lineal o ramificado de hasta 4 átomos {}\hskip0,8cm de carbono,

\quad: en la que

\quad: en la que

y/o

R^{3} o R^{4} representa un grupo de fórmula -NR^{20}R^{21},

\quad: en la que

y/o

R^{3} o R^{4} representan adamantilo, o

\quad: representan restos de fórmulas

15

\quad: o representan cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono o un heterociclo de 5a 7 eslabones parcialmente insaturado, saturado o insaturado, dado el caso benzocondensado, que puede contener hasta 4 heteroátomos de la serie de S, N; O o un resto de fórmula -NR^{22},

\quad: en la que

\quad: en las que

e: significa un número 0 ó 1,

R^{23}: significa un resto de fórmula

16

\vskip1.000000\baselineskip

\quad: significa cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, o

\quad: en las que

\quad: R^{28} y R^{29} son iguales o distintos y significan hidrógeno o alquilo de cadena lineal o ramificado de hasta 8 {}\hskip0,7cm átomos de carbono, o

\quad: R^{28} y R^{29} junto con el átomo de nitrógeno forman un heterociclo saturado de 5 a 7 eslabones, que dado el {}\hskip0,7cm caso puede contener otro heteroátomo de la serie de S o O,

\quad: y

R^{30}: significa fenilo o adamantilo,

\quad: en las que

R^{32} y R^{33} tienen el significado anteriormente indicado de R^{10} y R^{11} y son iguales o distintos a estos,

R^{34} y R^{35} son iguales o distintos y significan hidrógeno o alquilo de cadena lineal o ramificado de hasta 6 átomos de carbono, que dado el caso está substituido con hidroxi o alcoxi de cadena lineal o ramificado de hasta 4 átomos de carbono, o

R^{34} y R^{35} junto con el átomo de nitrógeno forman un heterociclo saturado de 5 a 6 eslabones, que puede contener otro heteroátomo de la serie de S o O o un resto de fórmula -NR^{36},

\quad: en la que

o

\quad: en la que

\quad: en las que

\quad: son iguales o distintos y significan un número 1, 2, 3 ó 4,

\quad: y

f: significa un número 0 ó 1,

D: significa un grupo de fórmula -CO o -SO_{2},

R^{42} y R^{43} son iguales o distintos y significan hidrógeno o alquilo de cadena lineal o ramificado de hasta 4 átomos de carbono,

\quad: o

R^{37}: significa un resto de fórmula -(CO)_{i}-E,

\quad: en la que

i: significa un número 0 ó 1,

E: significa cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o bencilo,

\quad: en la que

\quad: o

E: significa restos de fórmulas

17

18

\quad: en las que

j: significa un número 0 ó 1,

\quad: y

\quad: en las que

\quad: en la que

o

R^{3} y R^{4} junto con el átomo de nitrógeno forman restos de fórmulas

19

R^{5} y R^{6} son iguales o distintos y representan hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificado de hasta 6 átomos de carbono, hidroxi o alcoxi de cadena lineal o ramificado de hasta 6 átomos de carbono,

así como sus respectivas sales, hidratos, alcoholatos y tautómeros.

13. Preparado de combinación conforme a una de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque el inhibidor de PDE V (componente principio activo A) está seleccionado del grupo de (a) 5-[2-etoxi-5-(4-metil-1-piperazinilsulfonil)-fenil]-1-metil-3-n-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-ona (sildenafilo) así como sus sales, hidratos, alcoholatos y tautómeros; y (b) 2-[2-etoxi-5-(4-etil-piperazin-1-sulfonil)-fenil]-5-metil-7-propil-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-ona así como sus sales, hidratos, alcoholatos y tautómeros.

14. Preparado de combinación conforme a la reivindicación 13, caracterizado porque el inhibidor de PDE V (componente principio activo A) es el citrato de 5-[2-etoxi-5-(4-metil-1-piperazinilsulfonil)-fenil]-1-metil-3-n-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo-[4,3-d]-pirimidin-7-ona (citrato de sildenafilo, Viagra^{TM}) o el clorhidrato de 2-[2-etoxi-5-(4-etil-piperazin-1-sulfonil)-fenil]-5-metil-7-propil-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-ona trihidratado.

15. Uso de hipolipidemiantes para el incremento de la eficacia de inhibidores de PDE V.

16. Uso conforme a la reivindicación 15 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la disfunción sexual en hombres y mujeres, en especial en el tratamiento de la disfunción eréctil.

17. Uso conforme a la reivindicación 15 ó 16, caracterizado porque el hipolipidemiante y el inhibidor de PDE V se aplican simultáneamente o también temporalmente escalonados.

18. Uso conforme a una de las la reivindicaciones 15 a 17, caracterizado porque el hipolipidemiante y el inhibidor de PDE V están presentes como unidad funcional, en especial en forma de una mezcla, una mixtura o una amalgama.

19. Uso conforme a una de las la reivindicaciones 15 a 17, caracterizado porque el hipolipidemiante y el inhibidor de PDE V están presentes separados (espacialmente) entre sí, en especial como "kit de partes"

20. Uso conforme a una de las la reivindicaciones 15 a 19, caracterizado porque el hipolipidemiante está seleccionado de los compuestos definidos en las reivindicaciones 7 a 10.

21. Uso conforme a una de las la reivindicaciones 15 a 20, caracterizado porque el inhibidor de PDE V está seleccionado de los compuestos definidos en las reivindicaciones 11 a 14.